專利名稱：一種制備前列地爾脂質(zhì)體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種前列地爾脂質(zhì)體的制備方法。
背景技術(shù)：
前列地爾，也稱為前列腺素E1(簡稱PGE1)，已經(jīng)被廣泛作為內(nèi)源性的心血管藥物使用。目前的制劑有凍干粉針、注射用乳劑、尿道塞入栓劑等。
上述的制劑中，凍干粉針以及注射用乳劑均存在藥物穩(wěn)定性差的缺陷，同時(shí)，凍干粉針在注射時(shí)還存在注射處疼痛等副作用。為此，藥學(xué)專家采用環(huán)糊精包合PEG1的方法，解決其溫度穩(wěn)定性，但是未解決注射處疼痛的問題。
發(fā)明人在專利，申請?zhí)?200410053577.5)中公開了一種將PEG1先制備成為乳劑，然后凍干的方法，以解決穩(wěn)定性問題。另外，專利CN1449759A報(bào)道采用在空白脂質(zhì)體中加入PEG1溶液制備注射用PEG1脂質(zhì)體的方法，但是，其包封率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種制備前列地爾脂質(zhì)體的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。
本發(fā)明的方法包括如下步驟將磷脂、前列地爾用乙醇或異丙醇溶解，然后加入支撐劑，攪拌混合，使磷脂、前列地爾和乙醇或異丙醇溶液均勻涂布于支撐劑晶體的表面，然后在40～50℃下干燥，揮去乙醇或異丙醇，獲得含有前列地爾的脂膜；乙醇或異丙醇的用量并不是十分關(guān)鍵，只要能夠溶解即可；將上述的脂膜加入水中水化，加壓至20～100kg/cm2，然后使其通過具有80～120nm小孔的濾膜或?yàn)V板，獲得前列地爾脂質(zhì)體，采用常規(guī)的方法凍干，即獲得產(chǎn)品；水化的用水量并不是十分關(guān)鍵，只要能夠溶解即可；所說的磷脂優(yōu)選卵磷脂；所說的乙醇或異丙醇的體積濃度為75～100％，優(yōu)選無水乙醇；所說的支撐劑選自甘露醇、山梨醇或乳糖，優(yōu)選甘露醇；前列地爾∶磷脂∶支撐劑＝1∶1～1000∶1～5000，重量比。
本發(fā)明的方法，具有十分顯著的效果，在制備過程中，脂質(zhì)成膜容易。脂質(zhì)膜加水水化后不必采用超聲，一則可以減少藥物的破壞，二則易大量生產(chǎn)，易于工業(yè)化，同時(shí)PEG1在成膜、水化時(shí)的時(shí)間短，故大大提高了其穩(wěn)定性；脂質(zhì)膜在水化后，將其在高壓下通過80～120nm的小孔，從而制備成為平均粒徑為80～120nm的均勻的真正的脂質(zhì)體。
本發(fā)明采用一步法制備含有藥物的脂質(zhì)體，可以使PEG1大量進(jìn)入磷脂的雙分子中，使其包封率達(dá)到真正脂質(zhì)體所要求的85％以上，由于大量的PEG1被包含在磷脂中，其穩(wěn)定性也就大大提高。


圖1為粒徑分布圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將1g前列地爾、100g卵磷脂用1000g無水乙醇溶解，然后加入500g甘露醇，攪拌混合，然后在45℃下噴霧干燥，揮去乙醇，獲得含有前列地爾的脂膜；
將上述的脂膜加入水中水化，加壓至50kg/cm2，然后使其通過具有80nm小孔的濾膜，獲得前列地爾脂質(zhì)體，凍干，即獲得產(chǎn)品。粒徑分布見圖1。由圖1可見，脂質(zhì)體粒徑小于100nm的粒子占50％以上，小于200nm的粒子占96％以上，其包封率為92.66％。
實(shí)施例2將1g前列地爾、800g卵磷脂用2000g無水乙醇溶解，然后加入4000g山梨醇，攪拌混合，然后在45℃下噴霧干燥，揮去乙醇，獲得含有前列地爾的脂膜；將上述的脂膜加入水中水化，加壓至100kg/cm2，然后使其通過具有120nm小孔的濾板，獲得前列地爾脂質(zhì)體，凍干，即獲得產(chǎn)品。其包封率為92.57％。
實(shí)施例3將1g前列地爾、10g卵磷脂用1000g體積濃度為95％的乙醇溶解，然后加入20g乳糖，攪拌混合，然后在45℃下將其涂布于平板成膜，揮去乙醇，獲得含有前列地爾的脂膜；將上述的脂膜加入水中水化，加壓至20kg/cm2，然后使其通過具有100nm小孔的濾板，獲得前列地爾脂質(zhì)體，凍干，即獲得產(chǎn)品。其包封率為92.50％。
實(shí)施例4采用中國藥典2005年版二部附錄規(guī)定的方法，對實(shí)施例1、2和3的產(chǎn)物進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，加速試驗(yàn)結(jié)果見表1，長期試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表1

表2

從表2可見，本發(fā)明的脂質(zhì)體在4～8℃條件下，保存1年時(shí)，含量、有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定，而市售產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)，已經(jīng)大大超標(biāo)準(zhǔn)，見表3。

實(shí)施例5按照新藥指導(dǎo)原則，采用實(shí)施例1的產(chǎn)物。
(1)動(dòng)物刺激試驗(yàn)對家兔耳緣靜脈局部刺激試驗(yàn)采用臨床推薦劑量1μg/ml/kg，每天一次，連續(xù)三天，試驗(yàn)顯示，本發(fā)明對家兔耳緣血管無明顯的與藥物相關(guān)的刺激反應(yīng)。
(2)對豚鼠的過敏反應(yīng)采用臨床推薦劑量1μg/ml/kg，隔日腹腔注射試液，0.5ml/只，連續(xù)注射3次后的第14天，以及第21天，從腔靜脈注射試液1ml，在給藥后15分鐘內(nèi)未見明顯的過敏反應(yīng)；(3)溶血試驗(yàn)將實(shí)施例1的產(chǎn)物與2％的紅細(xì)胞混懸液混合后，在37℃下保溫1小時(shí)，1000r/min離心5分鐘，紅血球全部下沉，上層液體無色澄明，未出現(xiàn)紅染現(xiàn)象。紅血球易于分散，未見凝集現(xiàn)象，紅血球形態(tài)也未見明顯異常，成陰性反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種制備前列地爾脂質(zhì)體的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將磷脂、前列地爾用乙醇或異丙醇溶解，然后加入支撐劑，混合，然后在40～50℃下干燥，揮去乙醇或異丙醇，獲得含有前列地爾的脂膜；(2)將上述的脂膜加入水中水化，加壓至20～100kg/cm2，然后使其通過80～120nm的小孔，獲得前列地爾脂質(zhì)體，凍干，即獲得產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的磷脂為卵磷脂；所說的乙醇或異丙醇的體積濃度為75～100％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，乙醇為無水乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的支撐劑選自甘露醇、山梨醇或乳糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，前列地爾∶磷脂∶支撐劑＝1∶1～1000∶1～5000，重量比。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備前列地爾脂質(zhì)體的方法。包括如下步驟(1)將磷脂、前列地爾用乙醇或異丙醇溶解，然后加入支撐劑，混合，然后干燥，獲得含有前列地爾的脂膜；(2)將上述的脂膜加入水中水化，加壓至20～100kg/cm
文檔編號(hào)A61P9/00GK1813764SQ20051011092
公開日2006年8月9日 申請日期2005年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月29日
發(fā)明者賀芬, 侯惠民 申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司