專利名稱：一種治療心、腦血管疾病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于中藥技術領域，涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，具體地說是一種由高含量丹參多酚酸鹽和銀杏葉提取物組成的藥物組合物。
背景技術：
近年來，心血管疾病的發(fā)病率逐年增加，正在逐漸成為危害人民健康的“第一殺手”。傳統中藥在心血管疾病治療方面顯示了較強的優(yōu)越性，其中較為長用的有丹參或銀杏及其制劑。丹參是傳統的活血化瘀中藥之一，有長期的臨床應用基礎。丹參注射液是臨床上治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、缺血性中風等疾病的常用藥物，銀杏具有益心斂肺、平喘止痛之功。臨床上主要用于心腦血管系統缺血性疾病，改善器質性神經癥狀、并可防治老年癡呆和改善末梢血管循環(huán)障礙等。
現有的治療心腦血管疾病的中藥品種由于物質基礎與療效不夠明確，質量控制指標不嚴格等使得中藥在治療使用中受到很大限制，已不符合中藥現代化和走向國際化的要求。鑒于這些情況，尋找一種治療效果理想、毒副作用低的有效治療藥物已成為本領域關注的熱點。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于為臨床提供一種治療效果理想、毒副作用低的用于治療心、腦血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明提出的藥物組合物，是由從丹參中提取出的高含量丹參多酚酸鹽和從銀杏葉中提取出的有效物質組成。本發(fā)明所述從丹參中提取的丹參多酚酸鹽，其中含丹參乙酸鎂50％以上，所述銀杏葉提取物中總黃酮醇苷含量高于24％，萜內酯含量高于6.0％，銀杏酸低于10ppm。。
本發(fā)明藥物組合物既能益心斂肺、又能活血化瘀，提高人體免疫力，其活性成分產生協同作用，使療效顯著提高。本發(fā)明配伍合理，制備簡單易行，制劑的質量有保證，藥物不良反應小，可供病人長期使用。
本發(fā)明所用原料的重量配比為從丹參中提取的丹參多酚酸鹽1份，從銀杏中提取出的有效物質0.1-9份。
本發(fā)明所用原料的優(yōu)選重量配比為從丹參中提取的丹參多酚酸鹽9份，從銀杏中提取出的有效物質0.1-1份。
本發(fā)明所用原料的優(yōu)選重量配比為從丹參中提取的丹參多酚酸鹽0.1-5.0份，從銀杏中提取出的有效物質5.1-9.9份。
本發(fā)明所用原料的優(yōu)選重量配比為從丹參中提取的丹參多酚酸鹽5.1-9.9份，從銀杏中提取出的有效物質0.1-5.0份。
本發(fā)明所用原料的最佳重量配比為從丹參中提取的丹參多酚酸鹽1份，從銀杏中提取出的有效物質1份。
本發(fā)明藥物組合物可制成藥劑學上可以接受的劑型，包括注射液、輸液、分診、滴丸、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑和/或顆粒劑。
本發(fā)明藥物用于治療心腦血管疾病，主要包括冠心病、缺血性中風、腦血栓、腦缺血、心肌缺血、心絞痛或心律失常。
本發(fā)明中藥物組合物采用丹參和銀杏的提取物按上述配比，再加以相應的各種藥物輔料，均勻混合后，按現有的制劑工藝制成各種劑型。
本發(fā)明藥物中的活性成分通過下述方法制備；1丹參的提取純化取丹參藥材粉碎后，依次以丹參生藥重量的不同倍數的水先后煎煮三次，每次2小時，合并三次提取液，冷至室溫，離心過濾，將濾液緩緩流過大孔樹脂吸附柱，吸附完畢后，先用水洗去糖、蛋白質及無機鹽；再以乙醇除去非丹參乙酸鹽的丹參多酚酸鹽類化合物，用薄層檢測控制收集富含丹參乙酸鹽的50％乙醇洗脫液；將50％乙醇洗脫液，減壓濃縮后，攪拌下徐徐加入無水乙醇，靜置兩小時后，離心棄去沉淀；濾液濃縮至一定量后，加入無水乙醇，靜置兩小時，作為第二次醇沉，離心棄去沉淀，濾液減壓濃縮至干，制得丹參多酚酸鹽，所述丹參多酚酸鹽為高含量丹參多酚酸鹽，經測，其中丹參乙酸鎂的含量為50％-95％，丹參多酚酸鹽有效部位含量接近100％。
2銀杏的提取純化銀杏藥材粉碎后，選用40％-80％的乙醇為提取溶劑，采取以下三種提取方法滲漉法、浸漬法、回流提取法，在此基礎上選定乙醇濃度、提取方法、乙醇用量作為考察的3個因素。進行三因素三水平試驗。
將銀杏藥材粉碎后，加入一定量乙醇浸泡后，回流提取數次，合并提取液，冷至室溫，離心過濾，將濾液緩緩流過大孔樹脂吸附柱。以一定濃度的乙醇洗脫，洗脫液減壓濃縮，制得銀杏提取物。
本發(fā)明藥物的療效通過以下藥效學試驗采用丹參多酚酸鹽、銀杏提取物、及兩者不同配比樣品，以頸內動脈線栓法制備大鼠局灶性腦缺血再灌注(MCAO)模型，測定腦含水量和腦梗塞率。觀察藥物對麻醉犬腦循環(huán)和冠脈流量的影響，結果顯示，丹參多酚酸鹽、銀杏提取物及兩者的不同配比能明顯降低實驗動物的腦梗塞率，改善實驗動物的冠脈流量，證實本發(fā)明藥物對心腦血管疾病有較好的治療作用。
具體實施例方式
實施例1 采用頸內動脈線栓法制備大鼠局灶性腦缺血再灌注(MCAO)模型雄性SD大鼠80只，均衡隨機分為8組，每組10只，大鼠靜脈給藥30min后，以10％水合氯醛麻醉(350mg/kg，ip)，仰位固定于手術臺上，頸部正中切口，切開皮膚后，鈍性分離牽開頸部肌肉，分離出頸總動脈(CCA)，繼續(xù)向下分離并結扎頸外動脈(ECA)及頸外動脈各分支(枕動脈、甲狀腺上動脈、舌動脈和面動脈)，輕輕剝離迷走神經，分離出頸內動脈(ICA)和翼腭動脈，ECA近心端備線，用動脈夾夾閉ICA和CCA，在ECA距ICA2mm處剪一小口，將一尼龍栓子(參照文獻方法，將一長50mm，直徑0.24mm的尼龍線的一端加熱熔成光滑的球形，并在距球端18.0mm處標記，酒精擦拭后備用)插入ECA并進入CCA，輕扎備線，防止出血，剪斷ECA，松開ICA的動脈夾，牽引ECA，使其和ICA約成一直線，輕輕回抽尼龍線，使其順入ICA，繼續(xù)向下推進(注意避免尼龍線進入翼腭動脈)，直至有輕微阻力。此時可見ICA伸展，尼龍線插入深度約為18mm，表明尼龍線已經穿過大腦中動脈(MCA)起始段，到達大腦前動脈(ACA)近端，阻斷了MCA的所有血供來源，包括來自ICA和ACA及大腦后動脈的血液供應。松開CCA動脈夾，扎緊備線，外留1cm長線頭，縫合皮膚，回籠飼養(yǎng)。
缺血3h后再灌注，再灌注時輕拉尼龍線，使尼龍線拔出顱外，血流再通，修剪尼龍線，縫合皮膚，回籠自然喂養(yǎng)。以上過程均在室溫恒定(24～25℃)情況下進行，以利于評價腦缺血情況。
參考Bederson等的方法對術后動物的行為缺陷進行分級評分，等級分數越高，表明動物的行為缺陷越嚴重。
MCAO后24小時斷頭取腦，將腦置冰冷的生理鹽水中(2～3℃)10min，去除嗅球、小腦和低位腦干后，用生理鹽水沖洗大腦使表面不留血污，吸干周圍水分后，沿冠狀切四刀，切成五片。將腦片經TTC染色后，正常腦組織呈玫瑰紅色，而梗塞組織呈白色，且界限分明。溫孵完畢后將腦片照相，剪下紅白顏色區(qū)稱重計算之。根據重量求面積法，求出梗塞區(qū)面積占半球總面積的百分比，即梗塞率。
動物處死后，取出大腦稱取腦濕重后將腦組織置于115℃電熱干燥箱中烘至恒重，稱取干重，按下列公式計算腦含水量含水量(％)＝(濕重-干重)/濕重×100％。
表1為大鼠局灶性腦缺血再灌注(MCAO)模型的腦含水量和腦梗塞率測定結果。
表1

注與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001實施例2 對麻醉犬腦循環(huán)的影響實驗取健康雜種犬42只，雌雄兼用，均衡隨機分為7組，由犬前肢隱小靜脈用3％戊巴比妥鈉1ml/kg(30mg/kg)麻醉后，仰臥固定于手術臺上。頸部剪毛，沿頸部正中線切口，沿氣管右部分離出右頸總動脈，以粗絲線提起頸總動脈并略向外牽引，沿頸總動脈向胸鎖乳突肌方向分離，以手指觸摸出頸部最下的橫突，在這一突出向中線1cm向下肢方向1.5cm有一凹陷，能觸摸到搏動明顯的動脈即為椎動脈，以小彎止血鉗椎動脈與周圍結締組織分離，以左手手指為引導，以長止血鉗輕輕夾起椎動脈，并穿線，即分離一側椎動脈和同側頸總動脈，依次結扎甲狀腺動脈、舌動脈、枕動脈、頸外動脈以及頸總動脈上的其他分支，僅留頸內動脈；在椎動脈和頸總動脈掛上合適口徑的電磁血流量計探頭，分別連接于2臺電磁血流量計(MFV-3200型，日本光電)測量椎動脈血流量(VAF)和頸內動脈血流量(ICAF，在頸總動脈上測定)。
實驗結束后處死動物，開顱，枕骨大孔橫斷腦干，切除嗅腦，取出全腦稱重，按下列公式計算腦血流量(ICF)，并采用組間t檢驗法與生理鹽水組進行顯著性測定比較。

表2是實驗動物腦血流量測定結果。
表2

與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
實施例3 對麻醉犬冠脈流量的影響取健康雜種犬42只，雌雄兼用，均衡隨機分為7組，每組六只，將犬用3％戊巴比妥鈉(30mg/kg)麻醉。右側臥位固于手術臺上，分離股靜脈，插入靜脈插管，經靜脈緩慢輸入生理鹽水，以備給藥。分離氣管，插入氣管插管連接呼吸機行正壓人工呼吸，頻率22次/min。分離頸總動脈插管以測動脈血壓。在左側第4～5肋間打開胸腔，用開胸器撐開胸腔切口，暴露心臟?？v向切開心包膜，做心包吊籃。分離左冠狀動脈前降支上部，放置電磁流量計探頭(內徑為2mm～3mm)，測定每搏冠脈流量。針狀電極插入犬四肢皮下，用八導生理記錄儀(日本光電產RM-6000型)記錄，導聯ECG，測量心率。實驗結束取出心臟稱重。腹部正中切口，分離腹壁肌肉，切開腹膜，十二指腸切口，插管以備給藥。手術完畢，動物穩(wěn)定20min，測定每搏冠脈流量。
冠脈血流量(ml/min.100g)＝每搏冠脈流量(ml)×心率/心臟重量(g)×100表3是對實驗動物冠脈流量測定結果。
表3

與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
實施例4按本發(fā)明所述有效成分提取方法，分別從丹參中提取丹參多酚酸鹽，從銀杏中提取出有效物質，取丹參多酚酸鹽1份與銀杏提取物0.1-9份的重量份，加以相應的藥物輔料，均勻混合后，按現有的制劑工藝制成各種藥劑學上可以接受的劑型。
實施例5按本發(fā)明所述有效成分提取方法，分別從丹參中提取丹參多酚酸鹽，從銀杏中提取出有效物質，取丹參多酚酸鹽9份與銀杏提取物0.1-1份的重量份，加以相應的藥物輔料，均勻混合后，按現有的制劑工藝制成各種藥劑學上可以接受的劑型。
實施例6按本發(fā)明所述有效成分提取方法，分別從丹參中提取丹參多酚酸鹽，從銀杏中提取出有效物質，取丹參多酚酸鹽1份與銀杏提取物1份的重量份，加以相應的藥物輔料，均勻混合后，按現有的制劑工藝制成各種藥劑學上可以接受的劑型。
權利要求
1.一種治療心、腦血管疾病的藥物組合物，其特征是由丹參提取物丹參多酚酸鹽和銀杏葉提取物為活性成分，加藥物輔料制成，所述的丹參多酚酸鹽其中含丹參乙酸鎂50％以上，所述的銀杏葉提取物中總黃酮醇苷含量高于24％，萜內酯含量高于6.0％，銀杏酸低于10ppm。
2.根據權利要求1所述的治療心、腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的活性成分丹參多酚酸鹽與銀杏提取物的重量份配比為1∶0.1-9。
3.根據權利要求1所述的治療心、腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的活性成分丹參多酚酸鹽與銀杏提取物的重量份配比為9∶0.1-1。
4.根據權利要求1所述的治療心、腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的活性成分丹參多酚酸鹽與銀杏提取物的重量份配比為1∶1。
5.根據權利要求1或2或3或4所述的治療心、腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于制成藥劑學上可接受的劑型，包括注射液、輸液、分診、滴丸、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑和/或顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心、腦血管疾病的藥物組合物，它是由從丹參中提取出的高含量丹參多酚酸鹽和從銀杏葉中提取出的有效物質按一定比例組合而成。本藥物藥效實驗結果顯示，能明顯降低實驗動物的腦梗塞率，改善實驗動物的冠脈流量，證實其活性成分產生協同作用，既能益心斂肺、又能活血化瘀，提高人體免疫力，對心腦血管疾病有較好的治療作用，本發(fā)明配伍合理，制備簡單易行，制劑質量有保證，藥物不良反應小，可供病人長期使用。
文檔編號A61P9/10GK1985887SQ20051011199
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月23日 優(yōu)先權日2005年12月23日
發(fā)明者劉梅英, 孟慶國, 袁紅, 毛士龍, 王茵, 李廷釗, 吳云鳴 申請人:綠谷(集團)有限公司, 上海綠谷制藥有限公司, 上海綠谷生命園醫(yī)藥有限公司