專利名稱：血栓通軟膠囊及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別是涉及血栓通軟膠囊的劑型改造，經(jīng)過工藝改造制成血栓通軟膠囊，該軟膠囊劑是由三七總皂苷制成的。
背景技術(shù)：
血栓通軟膠囊是在血栓通膠囊的基礎(chǔ)上經(jīng)改變劑型而來的，血栓通膠囊標準編號WS-10696(ZD-0696)-2002。
血栓通軟膠囊的主要成分為三七總皂苷。藥理實驗結(jié)果表明，三七總皂苷能增加動脈血流量，擴張血管、降低動脈血壓及心肌耗氧量，提高機體功能及對缺氧的耐受力，并有抑制血小板聚集、降低血粘度等作用。三七總皂苷用于中風偏癱、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腦栓塞、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞等的治療，療效顯著，安全性好，深受廣大患者和醫(yī)生的歡迎。
血栓通膠囊原劑型為硬膠囊，有一定的療效，但由于硬膠囊劑釋藥速度較慢，生物利用度較低，臨床反映療效不穩(wěn)定。軟膠囊是將三七總皂苷溶解在聚乙二醇400中，使其成為均勻一致的溶液后作為內(nèi)容物填充在膠囊中，每粒膠囊所含藥物誤差小，同時，藥物經(jīng)溶于聚乙二醇400后制成軟膠囊可以獲得良好的血藥濃度，藥物釋放較快，生物利用度良好，故能很好的滿足用藥要求。另外，軟膠囊劑具有可塑性和彈性，可防潮、防氧化、避光，并可提高藥物的穩(wěn)定性；劑量準確、攜帶與使用方便；外觀精美，易受病人接受。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種血栓通軟膠囊制劑，該軟膠囊由藥物活性成分和可藥用的輔料以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中藥物活性成分為三七總皂苷，可藥用的輔料如，聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，蜂蠟等，優(yōu)選的輔料是聚乙二醇400和丙二醇的混合物。其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠，水，增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。
本發(fā)明的軟膠囊，其軟膠囊內(nèi)容物由三七總皂苷，聚乙二醇400和丙二醇組成，內(nèi)容物優(yōu)選的配比如下三七總皂苷50-200g聚乙二醇400100-400g丙二醇15-60g最優(yōu)選的為三七總皂苷100g聚乙二醇400200g丙二醇30g制成1000粒以上配比的原料可制成軟膠囊制劑1000粒。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克或毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。
本發(fā)明配方中的三七總皂苷可以從市場上買到，也可以用三七或富含三七總皂苷的其他中藥為原料通過提取加工得到，提取方法可以使用現(xiàn)有技術(shù)的任何一種，如中國藥典或藥品標準中的技術(shù)，或?qū)＠夹g(shù)，或教科書中的技術(shù)。其標準符合國家藥品標準即可。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的軟膠囊制劑的制備方法，其步驟包括取三七總皂苷，加至聚乙二醇400中，攪拌使溶解，加入丙二醇，混勻，壓制軟膠囊，干燥，制成1000粒，即得。
本發(fā)明的處方和制備工藝是對不同的輔料進行了篩選，通過試驗結(jié)果，優(yōu)選出來的。
本發(fā)明最優(yōu)選的配方列在本發(fā)明實施例1中。最優(yōu)選的配方篩選過程如下處方篩選1、處方中各輔料的作用見表1表1處方中各輔料的作用

2、軟膠囊內(nèi)容物的處方篩選
(1)稀釋劑的選擇軟 膠囊常用的稀釋劑有大豆油和聚乙二醇400等，本方中三七總皂苷在聚乙二醇400中溶解性較好，在植物油中不溶解，容易分層析出。故選擇聚乙二醇400作為稀釋劑。
(2)稀釋劑用量的選擇 稀釋劑的用量直接影響到軟膠囊的裝量及裝量差異。由于本品含藥量較少，稀釋劑比例過低，則藥液的流動性不好，對生產(chǎn)設(shè)備要求也高，可造成灌裝困難、裝量差異比較大。稀釋劑比例過大，則會導致生產(chǎn)成本增高，造成患者服用過多輔料。因此篩選了不同比例的稀釋劑，從而確定最佳比例范圍。取三七總皂苷10g，分別加至不同量的聚乙二醇400中，混勻，攪拌使溶解，觀察三七總皂苷的溶解情況、藥液流動性等，結(jié)果見下表。
表2稀釋劑比例的選擇試驗結(jié)果

由表中結(jié)果可知，當三七總皂苷和稀釋劑的比例為1∶2.0～2.5時，三七總皂苷在藥液中完全溶解，藥液均勻透明，流動性好，氣泡少，易消除。
根據(jù)少用輔料的原則，故選擇藥粉和稀釋劑的比例為1∶2.0。
(3)丙二醇用量選擇 由于聚乙二醇400對囊殼有硬化作用，根據(jù)文獻報道，加入適量丙二醇以降低硬度，改善聚乙二醇對膠殼的吸水作用，并對丙二醇的用量進行考察。分別取三七總皂苷100g，加入聚乙二醇400 200g，加熱使三七總皂苷溶解，放冷，加入丙二醇適量，混勻，壓制軟膠囊。取所得軟膠囊，在溫度37ε～40ε，相對濕度75％(置氯化鈉飽和水溶液的容器中)的恒溫箱中放置20天，考察不同丙二醇用量的軟膠囊的硬度、崩解情況。結(jié)果見表3表3結(jié)果表明，不加丙二醇的軟膠囊，在上述條件中，隨著貯藏時間的延長，產(chǎn)品崩解時間明顯延長，囊殼硬度加大；加入丙二醇后，產(chǎn)品的穩(wěn)定性明顯增強，且用量10％比用量5％效果好，故選擇丙二醇加入量為10％(三七總皂苷與聚乙二醇400用量和的10％)。
表3 丙二醇用量選擇

注“+”越多表示囊殼越硬。丙二醇用量以三七總皂苷和聚乙二醇400的用量之和為基數(shù)計算，以下同。
(4)軟膠囊裝量確定 上述考察結(jié)果表明，當藥物與聚乙二醇400比例為1∶2.0、丙二醇用量為10％時，藥液流動性好，穩(wěn)定，可滿足軟膠囊壓制法的要求；此時的裝量為每粒裝330mg，計算公式為每粒裝量＝100mg×3×1.10＝330mg3、軟膠囊囊殼處方配比篩選(1)囊殼基礎(chǔ)處方選擇 囊殼基礎(chǔ)處方采用軟膠囊常用的明膠、純化水配方，兩者用量比例為明膠∶水＝100∶100(2)增塑劑選擇 加入增塑劑的目的在于增加軟膠囊的可塑性，保證軟膠囊制品的良好涂展性；長期保持其硬度，使其不易變形。
選擇軟膠囊中常用的甘油作為本品的增塑劑，甘油與明膠的用量比例選擇常用的0.35∶1，用量太小則囊殼硬、脆，可塑性差，用量太大則囊殼較軟，比較容易吸潮及受擠壓變形，并會加長軟膠囊干燥時間。
(3)崩解劑選擇 研究表明，在囊殼處方中加入明膠量5％的聚乙二醇400作為輔助崩解劑，可以有效地縮短崩解時間，故選擇在囊殼配方中加入明膠量5％的聚乙二醇400作為輔助崩解劑。
(4)遮蔽劑選擇 加入明膠量的0.2％的棕氧化鐵為遮蔽劑，使囊膜不透明，以減少軟膠囊囊殼透射性，增加藥物的穩(wěn)定性；并使軟膠囊更加美觀。
(5)防腐劑選擇 由于明膠由動物骨頭制備而來，當軟膠囊存放在水分過多或濕度較大的環(huán)境中，可引起腐敗變質(zhì)，故加入羥苯乙酯和羥苯丙酯作為防腐劑，用量分別為明膠量的0.2％。
(6)小結(jié) 小試及中試生產(chǎn)表明，以上述組成所制成的囊殼壓制軟膠囊，生產(chǎn)過程順利，產(chǎn)品外形美觀；穩(wěn)定性試驗表明，以該組成為囊殼的軟膠囊，在貯藏期間，內(nèi)容物穩(wěn)定，產(chǎn)品崩解良好，詳見資料17。
綜上所述，軟膠囊囊殼處方比例確定為明膠100g純化水100g 甘油35g 聚乙二醇4005g棕氧化鐵0.2g羥苯乙酯0.2g羥苯丙酯0.2g按制成1000g計，囊殼處方為明膠416g純化水416g 甘油145.6g 聚乙二醇40020.8g棕氧化鐵0.832g 羥苯乙酯0.832g 羥苯丙酯0.832g制成1000g本發(fā)明還提供本發(fā)明的血栓通軟膠囊的質(zhì)量控制方法。經(jīng)過鑒別，含量測定等步驟。其中各步驟的詳細情況如下鑒別取本品內(nèi)容物0.5g，加甲醇10ml，超聲處理10分鐘，取出，作為供試品溶液。另取人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1及三七皂苷R1對照品適量，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正丁醇-乙酸乙酯-水(4∶1∶5)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈為流動相A，以水為流動相B，進行梯度洗脫(見表2)；檢測波長為203nm；柱溫為30℃。理論板數(shù)按人參皂苷Rg1峰計算應(yīng)不低于5000。
表2 流動相梯度表


對照品溶液的制備分別精密稱取在60℃真空干燥2小時的三七皂苷R1、人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1對照品適量，加甲醇制成每1ml含三七皂苷R10.1mg、人參皂苷Rg10.5mg和人參皂苷Rb10.4mg的混合溶液，即得。
供試品溶液的制備取裝量差異項下的內(nèi)容物，混勻，取約0.1g，精密稱定，置25ml量瓶中，加甲醇20ml，超聲處理(功率250W，頻率40KHz)20分鐘，取出，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，用微孔濾膜(0.45μm)濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
本品每粒含人參皂苷Rg1(C42H72O14)不得少于30.0mg、人參皂苷Rb1(C54H92O23)不得少于20.0mg、三七皂苷R1(C47H80O18)不得少于5.0mg，且人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1和三七皂苷R1的總量不得少于60.0mg。
穩(wěn)定性試驗資料按照新藥(中藥)質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求及血栓通軟膠囊的質(zhì)量標準草案，進行本品穩(wěn)定性的研究工作，考察樣品在室溫留樣試驗條件下，各項指標的變化情況。血栓通軟膠囊三批樣品(20031201，20031202，20031203)按本品質(zhì)量標準草案有關(guān)規(guī)定進行了18個月室溫留樣穩(wěn)定性考察，對其性狀、檢查、鑒別、有效成分含量和微生物限度進行了考察試驗，試驗結(jié)果表明，本品在上述試驗條件下，性質(zhì)穩(wěn)定，各項指標無明顯變化。
經(jīng)研究，血栓通軟膠囊生產(chǎn)工藝合理，質(zhì)量可控，性質(zhì)穩(wěn)定。血栓通軟膠囊的開發(fā)是在對原產(chǎn)品生產(chǎn)工藝無質(zhì)的改變的基礎(chǔ)上，在服用藥量不變的前提下，提高了藥物的生物利用度，增強了藥物的療效，特別是本發(fā)明優(yōu)選的配方組成，具有特別好的穩(wěn)定性和生物利用度。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1(1)處方三七總皂苷100g聚乙二醇400200g丙二醇30g制成1000粒
(2)制法取三七總皂苷，加至聚乙二醇400中，攪拌使溶解，加入丙二醇，混勻，壓制軟膠囊，干燥，制成1000粒，即得。
實施例(1)處方三七總皂苷200g聚乙二醇400400g丙二醇60g制成1000粒(2)制法取三七總皂苷，加至聚乙二醇400中，攪拌使溶解，加入丙二醇，混勻，壓制軟膠囊，干燥，制成1000粒，即得。
實施例3(1)處方三七總皂苷50g 聚乙二醇400100g丙二醇15g制成1000粒(2)制法取三七總皂苷，加至聚乙二醇400中，攪拌使溶解，加入丙二醇，混勻，壓制軟膠囊，干燥，制成1000粒，即得。
權(quán)利要求
1.一種血栓通軟膠囊，該軟膠囊由藥物活性成分和可藥用的輔料以及制造軟膠囊殼的材料組成。
2.權(quán)利要求1的軟膠囊，其特征在于，該軟膠囊的藥物活性物質(zhì)為三七總皂苷。
3.權(quán)利要求1的軟膠囊，其特征在于，所述可藥用的輔料選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，蜂蠟。
4.權(quán)利要求1的軟膠囊，其特征在于，該軟膠囊的內(nèi)容物由七總皂苷，聚乙二醇400，丙二醇組成，其配比為三七總皂苷50-200g，聚乙二醇400 100-400g，丙二醇15-60g，該配比可制成1000粒軟膠囊。
5.權(quán)利要求1的軟膠囊，其特征在于，所述活性物質(zhì)是通過加工三七得到，如通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到。
6.權(quán)利要求4的軟膠囊，其特征在于，其中所述活性物質(zhì)是浸膏形式的物質(zhì)。
7.權(quán)利要求1的軟膠囊，其特征在于，其內(nèi)容物原輔料組成如下三七總皂苷100g，聚乙二醇400200g，丙二醇30g，共制成1000粒軟膠囊。
8.權(quán)利要求7的軟膠囊的制備方法其特征在于，經(jīng)過以下步驟取三七總皂苷，加至聚乙二醇400中，攪拌使溶解，加入丙二醇，混勻，壓制軟膠囊，干燥，制成1000粒，即得。
9.權(quán)利要求7的軟膠囊的質(zhì)量控制方法，其特征在于，經(jīng)過產(chǎn)品鑒別，產(chǎn)品含量測定步驟。
10.權(quán)利要求9的質(zhì)量控制方法，其特征在于，其中所述鑒別經(jīng)過以下步驟鑒別方法如下鑒別取本品內(nèi)容物0.5g，加甲醇10ml，超聲處理10分鐘，取出，作為供試品溶液。另取人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1及三七皂苷R1對照品適量，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正丁醇-乙酸乙酯-水(4∶1∶5)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑點顯色清晰，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；含量測定方法如下照高效液相色譜法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI D)測定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈為流動相A，以水為流動相B，進行梯度洗脫；檢測波長為203nm；柱溫為30℃。理論板數(shù)按人參皂苷Rg1峰計算應(yīng)不低于5000，對照品溶液的制備分別精密稱取在60℃真空干燥2小時的三七皂苷R1、人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1對照品適量，加甲醇制成每1ml含三七皂苷R10.1mg、人參皂苷Rg10.5mg和人參皂苷Rb10.4mg的混合溶液，即得，供試品溶液的制備取裝量差異項下的內(nèi)容物，混勻，取約0.1g，精密稱定，置25ml量瓶中，加甲醇20ml，超聲處理(功率250W，頻率40KHz)20分鐘，取出，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，用微孔濾膜(0.45μm)濾過，取續(xù)濾液，即得，測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得，本品每粒含人參皂苷Rg1(C42H72O14)不得少于30.0mg、人參皂苷Rb1(C54H92O23)不得少于20.0mg、三七皂苷R1(C47H80O18)不得少于5.0mg，且人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1和三七皂苷R1的總量不得少于60.0mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種血栓通軟膠囊及其制備，特別是涉及血栓通軟膠囊的劑型改造，經(jīng)過工藝改造制成血栓通軟膠囊，該軟膠囊劑是由三七總皂苷制成的。
文檔編號A61K36/185GK1762373SQ200510114559
公開日2006年4月26日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日
發(fā)明者和芳, 胡玉霞, 何渭清 申請人:北京創(chuàng)立科創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司