專利名稱：多形貌超細(xì)萘普生藥物顆粒制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及萘普生藥物顆粒的制備方法，特別是采用反應(yīng)結(jié)晶法制備多形貌超細(xì)萘普生藥物顆粒的方法。
背景技術(shù)：
萘普生(Naproxen)屬芳基丙酸類藥物。由于分子結(jié)構(gòu)中羧基的存在，使其呈弱酸性。芳基丙酸類藥物是環(huán)氧化酶的可逆性抑制劑，通過抑制環(huán)氧化酶介導(dǎo)的花生四烯酸向血栓烷素及各種前列腺素的轉(zhuǎn)化而起作用。目前市場(chǎng)上芳基丙酸類藥物的主要?jiǎng)┬桶ㄆ瑒⒒鞈覄?、注射劑、顆粒劑、栓劑、凝膠劑、緩釋劑、膠囊劑等。
處方設(shè)計(jì)前的工作是對(duì)關(guān)系到劑型穩(wěn)定、有效和安全的理化性質(zhì)的測(cè)定和評(píng)價(jià)，使一種藥物達(dá)到最佳條件的過程。其中，藥物晶型、晶體的大小與形狀是影響其生物利用度及物理化學(xué)穩(wěn)定性的重要因素之一，是產(chǎn)品開發(fā)過程中選擇最佳劑型所需考慮的重要參數(shù)。
當(dāng)藥物的內(nèi)部結(jié)構(gòu)相同時(shí)，晶體的外形因受重結(jié)晶溶劑、表面活性劑、濃度、溫度等因素的影響，其差異很大。晶體形狀可能影響的性質(zhì)有顆粒強(qiáng)度、粘附性能、流動(dòng)性、可壓性、潤(rùn)濕性能、懸浮穩(wěn)定性、通針性、溶出速度等。不同的劑型對(duì)藥物顆粒的性質(zhì)有不同的要求。片劑要壓制成形和保證成形后的穩(wěn)定性，因此對(duì)粘附及強(qiáng)度等性質(zhì)有一定的要求，另外片劑顆粒應(yīng)具備好的流動(dòng)性，因此顆粒應(yīng)接近于球形。此外片狀顆粒比針狀顆粒能夠更好的通過注射器針孔。不同的顆粒形貌依據(jù)它們的表面積不同也會(huì)有不同的溶出速率，對(duì)藥物的溶出速度也會(huì)產(chǎn)生影響。例如球形、立方形顆粒溶解速度各個(gè)方向都保持相同，而其它形貌的顆粒在溶解時(shí)由于形貌因素的差異也改變了溶出速度。
萘普生是應(yīng)用廣泛、市場(chǎng)銷售前景廣闊的芳基丙酸類消炎鎮(zhèn)痛藥之一。Gordon M.S.等(Gordon M.S.，Chowhan Z.T.Drug Development andIndustrial Pharmacy.1990(16)1279-1290)采用球形結(jié)晶技術(shù)制備了萘普生藥物顆粒，具體步驟如下先將萘普生溶于25～30℃的丙酮中，配制成濃度為12g/100mL的藥物溶液，在攪拌的條件下將該藥物溶液與5倍于其體積的室溫下的水溶液混合，攪拌1分鐘后加入室溫下的“聚并溶液”(己醇、辛醇或甲苯)，將混合溶液攪拌5～10分鐘后過濾、干燥、過篩，得到粒徑為200μm的團(tuán)狀萘普生顆粒，并證明其有較好的流動(dòng)性與可壓性。Pozarnsly等(G.A.Pozarnsky，E. Journal of Colloid andInterface Science.1997(125)47-52)利用萘普生在堿性條件下可溶而在酸性條件下析出的性質(zhì)，采用反應(yīng)結(jié)晶法制備了單分散萘普生藥物顆粒。具體步驟如下將表面活性劑聚乙烯吡咯烷酮(0.2～1.0g/100mL)溶于0.04mol/L氫氧化鈉溶液中，將一定質(zhì)量的萘普生溶于該氫氧化鈉溶液，配制成0.02mol/L的藥物溶液，取20cm3該藥物溶液，在攪拌的條件下以1mL/min的速度滴加0.08mol/L的鹽酸溶液(3～10mL)，得到藥物的懸浮液，將該懸浮液在常溫密閉的容器中陳化兩天或在60℃下加熱12小時(shí)，然后將懸浮液過濾，洗滌、干燥得到萘普生藥物顆粒。結(jié)果證明，沒有經(jīng)過陳化或加熱的懸浮液最終得到的藥物顆粒形貌為10μm不規(guī)則團(tuán)狀顆粒，加熱或陳化后得到長(zhǎng)徑1μm、短徑0.3～0.4μm的萘普生棒狀顆粒。由該方法得到1μm以下的萘普生棒狀顆粒需要長(zhǎng)時(shí)間的陳化或高溫加熱，不利于維持藥物性質(zhì)的穩(wěn)定和藥效；殘留的表面活性劑也有可能影響藥效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相同之處在于都是采用反應(yīng)結(jié)晶法，將含有萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液，與鹽酸溶液攪拌混合，藥物結(jié)晶析出，得到含有萘普生藥物微粒的懸浮液，經(jīng)干燥，最終得到萘普生藥物顆粒，本發(fā)明的技術(shù)特征在于(1)在氫氧化鈉水溶液中加入或不加入表面活性劑，然后再加入萘普生藥物，配制成含有0.15～0.9g/100mL的萘普生藥物溶液，表面活性劑為聚乙烯基吡咯烷酮或聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯，表面活性劑在溶液中的濃度為0.5～6.0g/100mL；(2)在上述溶液中，以0.5mL/min的速度滴加或一次性加入鹽酸溶液；(3)結(jié)晶溫度在5℃～25℃；(4)得到納米級(jí)或微米級(jí)的萘普生藥物顆粒，形貌為六邊形片狀、棒狀、球狀、花瓣?duì)?、針狀、立方體或絮狀。
本發(fā)明方法，氫氧化鈉水溶液的濃度為0.04mol/L，鹽酸溶液的濃度為0.08mol/L，氫氧化鈉水溶液與鹽酸溶液的體積比為2∶1。
本發(fā)明方法，混合時(shí)的攪拌速度為100～2100r/min。
本發(fā)明方法，在含有0.15～0.9g/100mL的萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液中，不加入表面活性劑；以0.5mL/min的速度滴加鹽酸溶液；結(jié)晶溫度在15℃；得到一維為納米級(jí)的六邊形片狀萘普生藥物顆粒。
本發(fā)明方法，在含有0.6g/100mL的萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液中，加入分子量10000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性劑，表面活性劑在溶液中的濃度為0.5g/100mL；以0.5mL/min的速度滴加鹽酸溶液；結(jié)晶溫度在15℃；得到二維為鈉米級(jí)的棒狀萘普生藥物顆粒。
本發(fā)明方法，在含有0.6g/100mL的萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液中，加入分子量10000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性劑，表面活性劑在溶液中的濃度為0.5g/100mL；一次性加入鹽酸溶液；結(jié)晶溫度在25℃；得到微米級(jí)花瓣?duì)钶疗丈幬镱w粒。
本發(fā)明方法，在含有0.6g/100mL的萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液中，加入分子量10000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性劑，表面活性劑在溶液中的濃度為0.5g/100mL；一次性加入鹽酸溶液；結(jié)晶溫度在5℃；得到微米級(jí)球狀萘普生藥物顆粒。
本發(fā)明方法，在含有0.6g/100mL的萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液中，加入分子量30000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性劑，表面活性劑在溶液中的濃度為0.5g/100mL；一次性加入鹽酸溶液；結(jié)晶溫度在15～25℃；得到萘普生藥物形貌為絮狀。
本發(fā)明方法，在含有0.6g/100mL的萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液中，加入聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯表面活性劑，表面活性劑在溶液中的濃度為5.0～6.0g/100mL；一次性加入鹽酸溶液；結(jié)晶溫度在25℃；得到微米級(jí)針狀萘普生藥物顆粒。如果將針狀萘普生藥物顆粒懸浮液在室溫下靜置48小時(shí)，得到納米級(jí)萘普生藥物顆粒為立方體。
本發(fā)明利用萘普生在堿性溶液中可溶而在酸性環(huán)境中析出的性質(zhì)，采用反應(yīng)結(jié)晶法，在無表面活性劑或表面活性劑存在的條件下，通過對(duì)結(jié)晶條件，包括表面活性劑、溫度、攪拌速度、酸堿比例、酸性溶液添加速度，制備了多形貌超細(xì)萘普生藥物顆粒。本發(fā)明的方法可以歸納為以下四種操作方法
(1)先配制0.04mol/L的氫氧化鈉水溶液，再加入萘普生藥物，配制成含有0.15～0.9g/100mL萘普生的藥物溶液，在攪拌的條件下，以0.5mL/min的速度滴加50mL 0.08mol/L的鹽酸溶液，結(jié)晶溫度為15℃，攪拌速度為100～2100r/min，得到藥物顆粒懸浮液，經(jīng)過干燥得到藥物顆粒，用掃描電鏡觀察其形貌，為六邊形片狀的萘普生藥物顆粒。
(2)先配制0.04mol/L的氫氧化鈉水溶液，再依次加入表面活性劑聚乙烯基吡咯烷酮和萘普生藥物，配制成萘普生藥物溶液，其中表面活性劑的濃度為0.5g/100mL、藥物濃度為0.6g/100mL；攪拌速度為100～2100r/min，結(jié)晶溫度為5～25℃，再加入50mL 0.08mol/L的鹽酸，鹽酸的加入方式按0.5mL/min的速度或一次性加入，得到藥物顆粒懸浮液，經(jīng)過干燥得到藥物顆粒。用掃描電鏡觀察其形貌，為棒狀、花瓣?duì)?、刺球狀或絮狀的萘普生藥物顆粒。
(3)先配制0.04mol/L的氫氧化鈉水溶液，再依次加入表面活性劑聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯和萘普生藥物，配制成藥物溶液，其中表面活性劑的濃度為5.0～6.0g/100mL、藥物濃度為0.6g/100mL；攪拌速度為100～2100r/min，結(jié)晶溫度為25℃，再加入50mL 0.08mol/L的鹽酸，鹽酸的加入方式為一次性加入，得到藥物顆粒懸浮液，經(jīng)過干燥得到藥物顆粒。用顯微鏡觀察其形貌，為針狀。
(4)先配制0.04mol/L的氫氧化鈉水溶液，再依次加入表面活性劑聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯和萘普生藥物，配制成藥物溶液，其中表面活性劑的濃度為5.0～6.0g/100mL、藥物濃度為0.6g/100mL；攪拌速度為100～2100r/min，結(jié)晶溫度為25℃，再加入50mL 0.08mol/L的鹽酸，鹽酸的加入方式為一次性加入，得到藥物顆粒懸浮液，室溫靜置48小時(shí)，經(jīng)過干燥得到藥物顆粒。用掃描電鏡觀察其形貌，為立方體形的藥物顆粒。
本發(fā)明的方法中，氫氧化鈉溶液與鹽酸溶液的濃度和比例可參考文獻(xiàn)(G.A.Pozarnsky，E. Journal of Colloid and Interface Science.1997(125)47-52)，但本發(fā)明人通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氫氧化鈉溶液與鹽酸溶液的濃度和比例對(duì)結(jié)晶顆粒的形貌影響不大，而是主要影響結(jié)晶的收率。僅改變攪拌速度(攪拌速度分別在300，900，1200，2100r/min)，得到的顆粒具有不同的懸浮性質(zhì)，在低轉(zhuǎn)速下制備的顆粒沉降在溶液底部，而在高轉(zhuǎn)速下制備的顆粒浮于溶液液面上，表明轉(zhuǎn)速影響顆粒表面性質(zhì)。結(jié)晶溫度為15℃時(shí)，所得顆粒的粒徑隨著攪拌速度升高首先降低，當(dāng)攪拌速度高于300r/min時(shí)又逐漸增大。本發(fā)明采用聚乙烯基吡咯烷酮表面活性劑時(shí)，其分子量對(duì)藥物顆粒形貌有影響，采用較高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮得到絮狀產(chǎn)物，采用較低分子量聚乙烯基毗咯烷酮?jiǎng)t得到表面是刺形的球狀顆粒。
本發(fā)明方法采用聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯作為表面活性劑控制萘普生藥物顆粒形貌，聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯的商品名吐溫80，是一種非離子型水溶性表面活性劑，該表面活性劑的濃度在5.0～6.0g/100mL范圍內(nèi)才可以得到形貌均一的針狀萘普生藥物顆粒。聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯的濃度小于2.5g/100mL時(shí)，結(jié)晶顆粒為不規(guī)則片狀；聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯的濃度在3.0～4.0g/100mL時(shí)得到針狀顆粒，但顆粒的短徑分布不均一；當(dāng)聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯的濃度達(dá)到10.0g/100mL時(shí)，誘導(dǎo)時(shí)間過長(zhǎng)，反應(yīng)15分鐘后也沒有結(jié)晶顆粒析出。
本發(fā)明方法在不加任何表面活性劑的條件下也可以制備出六邊形片狀微米級(jí)萘普生顆粒，不使用表面活性劑可以降低藥物微粉化過程的成本，減少表面活性劑殘留。另外，本發(fā)明的方法不需要陳化或高溫過程即可制備出粒徑小于或等于2μm的藥物顆粒，而文獻(xiàn)(G.A.Pozarnsky，E. Journal of Colloid and Interface Science.1997(125)47-52)中所得的萘普生藥物顆粒為10μm，本發(fā)明的方法能獲得粒度更小的藥物顆粒，有利于進(jìn)一步增大藥物的溶出速率和生物利用度。


圖1是實(shí)施例1制得的六邊形片狀萘普生顆粒的掃描電鏡(SEM)照片。
圖2是實(shí)施例8得到的結(jié)晶顆粒的掃描電鏡照片。
圖3是實(shí)施例9得到的萘普生顆粒的掃描電鏡照片。
圖4是實(shí)施例10得到的萘普生顆粒的掃描電鏡照片。
圖5是實(shí)施例11得到的萘普生顆粒的掃描電鏡照片。
圖6是實(shí)施例13得到的萘普生顆粒的顯微鏡照片。
圖7是實(shí)施例14得到的萘普生顆粒的掃描電鏡照片。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1稱取萘普生0.6g溶于100mL濃度為0.04mol/L的氫氧化鈉水溶液中，并加入攪拌釜中，以1500r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，在15℃溫度下，將50mL0.08mol/L鹽酸溶液以0.5mL/min的滴加速度加入到攪拌釜中，得到萘普生藥物顆粒的懸浮液，用滴管吸取少量懸浮液并將其滴加于載玻片上，用濾紙吸干溶劑，得到干燥的藥物顆粒，用電子掃描電鏡觀察，萘普生藥物顆粒為六邊形片狀，如圖1掃描電鏡(SEM)照片所示，萘普生藥物顆粒的平均長(zhǎng)徑為2.89μm，平均短徑為1.28μm，厚度在200～300nm。
實(shí)施例2操作步驟與實(shí)施例1相同，除攪拌轉(zhuǎn)速為300r/min、萘普生的用量為0.15g以外，其它條件同實(shí)施例1，所得藥物顆粒形貌與實(shí)施例1相同為六邊形片狀，萘普生藥物顆粒的平均長(zhǎng)徑為1.68μm，平均短徑為0.78μm。
實(shí)施例3操作步驟與實(shí)施例1相同，除攪拌轉(zhuǎn)速為300r/min外，其它條件同實(shí)施例1，所得藥物顆粒形貌與實(shí)施例1相同為六邊形片狀，平均長(zhǎng)徑為2.02μm，平均短徑為1.15μm。
實(shí)施例4操作步驟與實(shí)施例1相同，除攪拌轉(zhuǎn)速為轉(zhuǎn)速300r/min、萘普生的量為0.9g外，其它條件同實(shí)施例1，所得藥物顆粒形貌與實(shí)施例1相同為六邊形片狀，平均長(zhǎng)徑為2.67μm，平均短徑為1.20μm。
實(shí)施例5操作步驟與實(shí)施例1相同，除攪拌轉(zhuǎn)速為轉(zhuǎn)速100r/min外，其它條件同實(shí)施例1，所得藥物顆粒形貌與實(shí)施例1相同為六邊形片狀，平均長(zhǎng)徑為5.62μm，平均短徑為2.32μm。
實(shí)施例6操作步驟與實(shí)施例1相同，除攪拌轉(zhuǎn)速為轉(zhuǎn)速900r/min外，其它條件同實(shí)施例1，所得藥物顆粒形貌與實(shí)施例1相同為六邊形片狀，平均長(zhǎng)徑為2.82μm，平均短徑為1.20μm。
實(shí)施例7操作步驟與實(shí)施例1相同，除攪拌轉(zhuǎn)速為轉(zhuǎn)速2100r/min外，其它條件同實(shí)施例1，所得藥物顆粒形貌與實(shí)施例1相同為六邊形片狀，平均長(zhǎng)徑為3.23μm，平均短徑為1.21μm。
實(shí)施例8稱取0.5g聚乙烯基吡咯烷酮和0.6g萘普生，依次溶于100mL濃度為0.04mol/L的氫氧化鈉水溶液中，并將該溶液加入攪拌釜中，以1500r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，在15℃溫度下，將50mL 0.08mol/L鹽酸溶液以0.5mL/min的滴加速度加入到攪拌釜中，當(dāng)鹽酸溶液滴加量達(dá)到17mL時(shí)溶液開始變混濁得到懸浮液，取少量懸浮液滴加于載玻片上，用濾紙吸干溶劑，得到萘普生藥物顆粒，用電子掃描電鏡觀察，萘普生藥物顆粒為不規(guī)則多面體，粒徑在200～500nm，鹽酸滴加完畢反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將懸浮液過濾干燥，用電子掃描電鏡觀察，萘普生藥物顆粒為多個(gè)棒狀顆粒在一端聚集的團(tuán)聚體，如圖2掃描電鏡照片所示，棒狀顆粒的短徑約為200nm，長(zhǎng)徑約為2μm。
實(shí)施例9操作步驟與實(shí)施例8相同，稱取0.5g聚乙烯基吡咯烷酮(分子量為10000)和0.6g萘普生，依次溶于100mL濃度為0.04mol/L的氫氧化鈉水溶液中，并將該溶液加入攪拌釜中，以1500r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，在25℃溫度下，將50mL 0.08mol/L鹽酸溶液一次性加入到攪拌釜中，得到萘普生藥物顆粒的懸浮液，將懸浮液過濾干燥，用電子掃描電鏡觀察，如圖3掃描電鏡照片所示，萘普生藥物顆粒為花瓣?duì)?，平均粒徑?μm。
實(shí)施例10操作步驟與實(shí)施例9相同，除結(jié)晶溫度為5℃外，其它條件同實(shí)施例9，得到萘普生藥物顆粒，用電子掃描電鏡觀察如，圖4掃描電鏡照片所示，萘普生藥物顆粒為刺球形，平均粒徑為2μm。
實(shí)施例11操作步驟與實(shí)施例9相同，用高分子量(分子量為30000)的聚乙烯基吡咯烷酮替代實(shí)施例9中的聚乙烯基吡咯烷酮，結(jié)晶溫度為15℃，其它條件同實(shí)施例9，得到萘普生藥物顆粒，用電子掃描電鏡觀察，如圖5掃描電鏡照片所示，萘普生藥物顆粒為絮狀。
實(shí)施例12操作步驟與實(shí)施例9相同，用高分子量(30000)的聚乙烯基吡咯烷酮替代實(shí)施例9中的聚乙烯基吡咯烷酮，結(jié)晶溫度為25℃，其它條件同實(shí)施例9，得到萘普生藥物顆粒，用電子掃描電鏡觀察，萘普生藥物顆粒為絮狀同圖5。
實(shí)施例13操作步驟與實(shí)施例9相同，用含有5.0g/100mL聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯的氫氧化鈉水溶液替代實(shí)施例9中0.5g/100mL聚乙烯基吡咯烷酮的氫氧化鈉水溶液，其它條件同實(shí)施例9，得到萘普生藥物顆粒懸浮液，取少量懸浮液滴加于載玻片上，用濾紙吸干溶劑，得到萘普生藥物顆粒，用顯微鏡觀察，如圖6顯微鏡照片所示，萘普生藥物顆粒為針狀，平均長(zhǎng)徑為30μm、短徑為1μm。
實(shí)施例14取少量實(shí)施例13得到的針狀萘普生藥物顆粒懸浮液，滴加于載玻片上，并用蓋玻片覆蓋液滴，24小時(shí)后，將蓋玻片去掉，再經(jīng)24小時(shí)用電子掃描電鏡觀察，如圖7掃描電鏡照片所示，萘普生藥物顆粒為立方體，平均粒徑為500nm。
實(shí)施例15操作步驟與實(shí)施例13相同，除用聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯的濃度為6.0g/100mL外，其它條件同實(shí)施例13，得到萘普生藥物顆粒，用顯微鏡觀察，萘普生藥物顆粒為針狀。
權(quán)利要求
1.一種多形貌超細(xì)萘普生藥物顆粒的制備方法，采用反應(yīng)結(jié)晶法，將含有萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液與鹽酸溶液攪拌混合，藥物結(jié)晶析出，得到含有萘普生藥物顆粒的懸浮液，經(jīng)干燥，最終得到萘普生藥物顆粒，其特征在于(1)在氫氧化鈉水溶液中加入或不加入表面活性劑，然后再加入萘普生藥物，配制成含有0.15～0.9g/100mL的萘普生藥物溶液，表面活性劑為聚乙烯基吡咯烷酮或聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯，表面活性劑在溶液中的濃度為0.5～6.0g/100mL；(2)在上述溶液中，以0.5mL/min的速度滴加或一次性加入鹽酸溶液；(3)結(jié)晶溫度在5℃～25℃；(4)得到納米級(jí)或微米級(jí)的萘普生藥物顆粒，形貌為六邊形片狀、棒狀、球狀、花瓣?duì)?、針狀、立方體或絮狀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于氫氧化鈉水溶液的濃度為0.04mol/L，鹽酸溶液的濃度為0.08mol/L，氫氧化鈉水溶液與鹽酸溶液的體積比為2∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于混合時(shí)的攪拌速度為100～2100r/min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在含有0.15～0.9g/100mL萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液中，不加入表面活性劑；以0.5mL/min的速度滴加鹽酸溶液；結(jié)晶溫度在15℃；得到一維為納米級(jí)的六邊形片狀萘普生藥物顆粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在含有0.6g/100mL萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液中，加入分子量10000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性劑，表面活性劑在溶液中的濃度為0.5g/100mL；以0.5mL/min的速度滴加鹽酸溶液；結(jié)晶溫度在15℃；得到二維為鈉米級(jí)的棒狀萘普生藥物顆粒。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在含有0.6g/100mL萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液中，加入分子量10000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性劑，表面活性劑在溶液中的濃度為0.5g/100mL；一次性加入鹽酸溶液；結(jié)晶溫度在25℃；得到微米級(jí)花瓣?duì)钶疗丈幬镱w粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在含有0.6g/100mL萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液中，加入分子量10000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性劑，表面活性劑在溶液中的濃度為0.5g/100mL；一次性加入鹽酸溶液；結(jié)晶溫度在5℃；得到微米級(jí)球狀萘普生藥物顆粒。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在含有0.6g/100mL萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液中，加入分子量30000的聚乙烯基吡咯烷酮表面活性劑，表面活性劑在溶液中的濃度為0.5g/100mL；一次性加入鹽酸溶液；結(jié)晶溫度在15～25℃；得到萘普生藥物形貌為絮狀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在含有0.6g/100mL萘普生藥物的氫氧化鈉水溶液中，加入聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯表面活性劑，表面活性劑在溶液中的濃度為5.0～6.0g/100mL；一次性加入鹽酸溶液；結(jié)晶溫度在25℃；得到微米級(jí)針狀萘普生藥物顆粒。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于將針狀萘普生藥物顆粒懸浮液在室溫下靜置48小時(shí)，得到納米級(jí)萘普生藥物顆粒為立方體。
全文摘要
本發(fā)明多形貌超細(xì)萘普生藥物顆粒制備方法，采用反應(yīng)結(jié)晶法，其技術(shù)特征在于(1)在氫氧化鈉水溶液中加入或不加入表面活性劑，然后再加入萘普生藥物，配制成含有0.15～0.9g/100ml的萘普生藥物溶液，表面活性劑為聚乙烯基吡咯烷酮或聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯，表面活性劑在溶液中的濃度為0.5～6.0g/100mL；(2)以0.5mL/min的速度滴加或一次性加入的鹽酸溶液；(3)結(jié)晶溫度在5℃～25℃；(4)得到納米級(jí)或微米級(jí)的萘普生藥物顆粒，形貌為六邊形片狀、棒狀、球狀、花瓣?duì)睢⑨槧睢⒘⒎襟w或絮狀。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1954810SQ20051011671
公開日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日
發(fā)明者陳建峰, 楊芳, 沈志剛 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué)