專利名稱：一種抗結(jié)核的速——緩釋復(fù)方藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗結(jié)核的新劑型速-緩釋復(fù)方藥物，特別是涉及到抗結(jié)核藥復(fù)方利福平(異煙肼+利福平)的速-緩雙釋制劑。
背景技術(shù)：
當(dāng)前，在全球傳染性疾病中，結(jié)核病已成為第一大殺手和最大死因。對于結(jié)核病疫情日趨嚴(yán)重的事實，WHO于1993年就向全世界宣布，全球處于結(jié)核病緊急狀態(tài)；每年的3月24日定為世界防治結(jié)核病日；我國衛(wèi)生部1996年也將原列為丙類傳染病管理的結(jié)核病上升為乙類管理。目前，結(jié)核病的再度流行并呈日趨嚴(yán)重趨勢，一般來說有如下幾方面原因1、近20年各國對結(jié)核病的忽視及發(fā)展中國家經(jīng)濟(jì)相對落后；2、結(jié)核桿菌有極易產(chǎn)生耐藥性的生物學(xué)特性；3、治療方案中使用單藥及患者的依從性較差。其中針對結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性問題，WHO在多年前就組織推薦DOTS治療方案，具體地說，就是為患者確定一個至少6個月的“短程化療方案”治療開始的2個月里，一般選用3-4種抗結(jié)核藥聯(lián)合使用，在痰檢結(jié)核桿菌呈陰性后，改用2-3種抗結(jié)核藥，繼續(xù)鞏固治療4-6個月。為了保證病患者能夠做到“全程”用藥，在治療用藥過程中還提倡“直接面視下的督導(dǎo)化療”，即醫(yī)生對病人“送藥到手，看藥進(jìn)口，記錄再走”；為了提高結(jié)核病人的依從性，7 0年代美國的制藥公司就將多種抗結(jié)核藥物制成“復(fù)方”制劑，如美國Merre11 Dow公司研制的“二聯(lián)”(利福平+異煙肼)、“三聯(lián)”(利福平+異煙肼+吡嗪酰胺)片劑及膠囊在美、英等國臨床治療結(jié)核病應(yīng)用多年，取得良好效果；法國1981年開始對結(jié)核病進(jìn)行6個月聯(lián)合用藥方案，認(rèn)為在療效上有突出表現(xiàn)；東非、新加坡、香港、臺灣等地完成的結(jié)核病治療臨床研究顯示6個月聯(lián)合用藥治療可達(dá)98％的痰轉(zhuǎn)陰率、治愈率達(dá)95％以上，且少有復(fù)發(fā)者。自從1982年美國將預(yù)防心絞痛發(fā)作的藥物硝酸甘油貼膏用于臨床后，新的給藥系統(tǒng)在世界各國廣泛應(yīng)用。20世紀(jì)90年代以來，藥物劑型和制劑已成為藥學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。許多專家預(yù)計這將成為21世紀(jì)的時代制劑?？诜忈尶蒯屜到y(tǒng)是以要求平穩(wěn)血藥濃度達(dá)到提高病人在疾病狀態(tài)下的藥效為目標(biāo)的。目前在國外有些公司已生產(chǎn)出復(fù)方緩釋及控釋制劑，在這些制劑中多數(shù)僅對其中一種藥物進(jìn)行控釋，而另一藥物系以速釋組分存在于制劑中。也有將制劑中的部份藥量制成緩釋，另一部份制成速釋，使該制劑能達(dá)到起效快，又能維持較長時間的有效血藥濃度，減少“峰-谷”波動現(xiàn)象。目前國內(nèi)外抗結(jié)核藥多為普通制劑，更無將抗結(jié)核復(fù)方利福平(利福平+異煙肼)制成“速-緩雙釋”制劑的研究報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種抗結(jié)核的速一緩釋復(fù)方藥物。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的，其處方是由利福平、異煙肼兩種原料按21比例配比，并配以藥劑學(xué)上可接受的輔料制成速、緩雙釋顆粒。其中輔料由骨架材料、崩解劑組成。再采用藥劑學(xué)上可接受的制備方法而制成藥劑學(xué)上可接受的口服固體制劑。
骨架材料，作為本發(fā)明藥的阻滯劑，有延緩藥物釋放的作用。骨架材料可以選用各種不同型號的羥丙基甲基纖維素，也可以同時使用1種或1種以上。
崩解劑可促進(jìn)藥物的崩解，以保證藥物的釋放速度。崩解劑可以選用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，Naso410H2O、處理瓊脂、淀粉及其衍生物，還包括各種制劑書上提到的有崩解作用的崩解劑。崩解劑可以同時使用1種或1種以上。
其中原輔料按重量份計的配比范圍是利福平2份異煙肼1份崩解劑0.08--0.3份骨架材料 0.2--2份其中原輔料按重量份計的優(yōu)選配比范圍是利福平2份異煙肼1份崩解劑0.09--0.2份骨架材料 0.3--1.5份其中原輔料按重量份計的優(yōu)選配比范圍是利福平2份異煙肼1份崩解劑0.11--0.18份骨架材料 0.4--1.0份其中原輔料按重量份計的最佳配比范圍是利福平2份異煙肼1份崩解劑0.14份骨架材料 0.6份本發(fā)明藥的有益作用1、本發(fā)明藥體外釋放度試驗表明，其能達(dá)到速-緩釋的效果。(見表1、

圖1、圖2)，而普通制劑的溶出度只是在30分鐘最大溶出為標(biāo)示量的75％以上。
見說明書附圖圖1、本發(fā)明藥物三批樣品中異煙肼的釋放曲線2、本發(fā)明藥物三批樣品中利福平的釋放曲線圖表1本發(fā)明藥三批樣品的累積釋放百分率結(jié)果(n＝6)


2、本發(fā)明藥物制劑動物藥代動力學(xué)試驗表明，在保證同等的體內(nèi)藥物吸收量和血藥濃度的情況下，本發(fā)明藥物比普通劑型具有更快的起效時間，及更長的體內(nèi)滯留時間。
實驗方法取beagle犬12只，按性別隨機(jī)分為兩組，每組6只，雌雄各半。早八點空腹給藥，一組每只動物給予本發(fā)明藥膠囊一粒，另一組每只動物給予同等規(guī)格的普通膠囊一粒，服藥后4小時統(tǒng)一進(jìn)食。采用雙周期交叉法進(jìn)行實驗，洗脫期為1周。
血樣采集服藥后兩組采血樣間隔都為0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12，24，48hr。于犬前肢頭靜脈采血3ml，肝素鈉70IU/mL抗凝，3000r/min離心10min分離血漿，于-20℃保存。
異煙肼血藥濃度測定色譜條件Alltima C18色譜柱(4.6×250mm，5μm)，流動相為0.02mol/L磷酸二氫鉀(PH4)-乙腈(50∶50)，流速1ml/min，檢測波長340nm，柱溫40℃。
血漿樣品處理取血漿0.3ml加入20％三氯乙酸0.3ml，在渦旋振蕩器上振蕩1分鐘，于10000r/min離心10min，取上清液0.3ml加入1％桂皮醛甲醇溶液15ml，渦旋混合后，在室溫放置15min，取20μl進(jìn)樣，以外標(biāo)法峰面積定量。
利福平血藥濃度測定色譜條件Lichrospher 100 RP-8(4×250mm，5μm)，流動相為乙腈-甲醇-0.2mol/L磷酸二氫鉀(311∶89∶630)的混合液(磷酸調(diào)PH4.8)，流速1.5ml/min，檢測波長254nm，柱溫37℃。
血漿樣品處理取血漿0.2ml，加入乙腈0.4ml，渦旋振蕩約1分鐘后，于10000r/min離心10分鐘，取上清液20μl進(jìn)樣，以外標(biāo)法峰面積定量。
實驗結(jié)果單次給藥，本發(fā)明藥物制劑組異煙肼與普通制劑組異煙肼比較，MRT(0-t)值延長，其余藥動參數(shù)差異不大。本發(fā)明藥物制劑組利福平與普通制劑組利福平比較Tmax明顯縮短，MRT(0-t)值延長，Cmax，AUC(0-t)沒變化。可見在保證同等的體內(nèi)藥物吸收量及血藥濃度的情況下，本發(fā)明藥物制劑具有更快的起效時間，及更長的體內(nèi)滯留時間。見表2。
表2、本發(fā)明藥物制劑與普通制劑藥代動力學(xué)參數(shù)比較(n＝12，X±SD)(單次給藥)

實施例1利福平 2份異煙肼 1份交聯(lián)聚維酮 0.14份羥丙基甲基纖維素0.5份按藥劑學(xué)上可接受的制備方法，制成片劑。
實施例2利福平 2份異煙肼 1份羧甲基淀粉鈉0.14份羥丙基甲基纖維素0.7份按藥劑學(xué)上可接受的制備方法，制成干混懸劑。
實施例3利福平 2份異煙肼 1份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 0.13份羥丙基甲基纖維素0.52份按藥劑學(xué)上可接受的制備方法，制成膠囊劑。
權(quán)利要求
1.一種抗結(jié)核的速--緩釋復(fù)方藥物，其特征在于它是由利福平、異煙肼兩種原料按2∶1比例配比，并配以藥劑學(xué)上可接受的輔料制成速、緩雙釋顆粒。其中輔料由骨架材料、崩解劑組成。再采用藥劑學(xué)上可接受的制備方法而制成藥劑學(xué)上可接受的口服固體制劑。其中原輔料按重量份計的配比范圍是利福平2份異煙肼1份崩解劑0.08——0.3份骨架材料 0.2——2份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于其原輔料按重量份計的配比范圍是利福平2份異煙肼1份崩解劑0.09——0.2份骨架材料 0.3——1.5份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于其原輔料按重量份計的配比范圍是利福平2份異煙肼1份崩解劑0.11——0.18份骨架材料 0.4——1.0份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于其原輔料按重量份計的配比范圍是利福平2份異煙肼1份崩解劑0.14份骨架材料 0.6份。
全文摘要
在全球結(jié)核病已成為傳染性疾病最大死因的今天，研究抗結(jié)核藥物新的劑型是廣大科研人員的愿望。為了克服普通制劑給藥出現(xiàn)的峰－谷現(xiàn)象，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，本發(fā)明研究了一種抗結(jié)核的新劑型速－緩釋復(fù)方藥物。其處方是由利福平、異煙肼兩種原料按2∶1比例配比，并配以藥劑學(xué)上可接受的輔料制成速、緩雙釋顆粒。其中輔料由骨架材料、崩解劑組成。再采用藥劑學(xué)上可接受的制備方法而制成藥劑學(xué)上可接受的口服固體制劑。本發(fā)明藥物的有益作用表現(xiàn)為體外釋放度試驗表明，其能達(dá)到速－緩釋的效果。動物藥代動力學(xué)試驗表明，在保證同等的體內(nèi)藥物吸收量和血藥濃度的情況下，本發(fā)明藥物比普通劑型具有更快的起效時間，及更長的體內(nèi)滯留時間。
文檔編號A61P31/06GK1954816SQ20051011892
公開日2007年5月2日 申請日期2005年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月26日
發(fā)明者余華, 陳新菊, 曾文麗, 郭晟, 肖小華, 利家平, 方鋁, 朱令元 申請人:江西萬基藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司