專(zhuān)利名稱：水飛薊賓微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備技術(shù)，確切地說(shuō)它是一種采用液相中乳化溶劑擴(kuò)散法將難溶性藥物水飛薊賓制成微丸的新方法新工藝。
背景技術(shù)：
水飛薊賓幾乎不溶于水，屬難溶性藥物，因此制備它們的片劑、膠囊劑、顆粒劑和散劑應(yīng)解決其制劑溶出低的問(wèn)題。通常提高難溶性藥物的溶出采用的方法有固體分散技術(shù)、藥物微粉化、環(huán)糊精包合技術(shù)、藥物與表面活性劑或親水性輔料共同研磨等(沈嵐，等.口服固體速釋制劑的研究進(jìn)展.中國(guó)中藥雜志，2005；30(2)90)。其中提高難溶性藥物生物利用度的有效方法是制備固體分散體。目前常用的方法是熔融法和溶劑法，這些方法常需要加熱，制備的分散物需要進(jìn)一步粉碎，制粒，然后再制成所需的其他劑型，如片劑、膠囊等。
本發(fā)明采用乳化溶劑擴(kuò)散法，在液相中一步制成水飛薊賓微丸，可直接裝入膠囊，大大簡(jiǎn)化生產(chǎn)工序。迄今在國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有見(jiàn)到液相中制備水飛薊賓固體分散體的報(bào)道，更沒(méi)有液相中制備水飛薊賓固體分散體微丸的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種液相中制備水飛薊賓固體分散體的速釋微丸及緩釋微丸的新方法，采用本方法制備水飛薊賓固體分散體微丸，藥物在制劑中以無(wú)定形分散，微丸中均勻散布孔道，釋藥速度恒定。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下方案實(shí)現(xiàn)的微丸的制備將水飛薊賓與高分子材料加入于良溶劑和液體架橋劑的混合液中溶解，待藥物和高分子材料完全溶解后再加入微粉硅膠等不溶性材料均勻混懸。
其中良溶劑為水溶性有機(jī)溶劑，選擇乙醇、丙酮、異丙醇、甲醇等的單溶劑或混合溶劑，優(yōu)選乙醇、丙酮；不良溶劑為蒸餾水以及其水性介質(zhì)；液體架橋劑為水不溶性有機(jī)溶劑，選擇二氯甲烷、氯仿、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，優(yōu)選氯仿、二氯甲烷；表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH-40)、Cremophor EL、Solutol HS-15(polyethyleneglycol-15-hydroxystearate)、十二烷基硫酸鈉(SLS)、Tween 80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它們的混合物等；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、蓖麻油中的一種。
其中高分子材料選用丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)或/和纖維素衍生物類(lèi)；其中丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)選自丙烯酸樹(shù)脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一種或幾種，優(yōu)選丙烯酸樹(shù)脂Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100；纖維素衍生物類(lèi)選自羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸脂、醋酸纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；不溶性材料選用微粉硅膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種。
本研究采用上述胃溶或腸溶性高分子材料作為固體分散體的理由是這些高分子材料與藥物具有類(lèi)似的疏水性，可以找到共同的液體架橋劑、良溶劑和不良溶劑系統(tǒng)，即藥物與上述高分子材料溶解在良溶劑和液體架橋劑的混合液中形成溶液，說(shuō)明藥物與高分子材料以分子狀態(tài)混合，高分子材料的比例越大固化時(shí)不利于藥物結(jié)晶的成長(zhǎng)，而有利于藥物晶核的高度分散；上述高分子材料可溶解于胃液，當(dāng)微丸中分散載體溶解在胃液時(shí)，分散在其中的藥物暴露，提供極大的表面積而提高溶出速率。
在藥物-高分子材料溶液中加入多孔型微粉硅膠的目的是使乳滴中析出的藥物與高分子材料沉積在微粉硅膠的內(nèi)外空隙表面，有助于藥物的進(jìn)一步分散而且有效地防止半固狀乳滴的粘連和粘壁等。當(dāng)分散載體(高分子材料與硅膠的總量)與藥物的比例大于4時(shí)，藥物結(jié)晶峰消失，說(shuō)明固體分散體形成。根據(jù)藥物的性質(zhì)以及所需釋放速度選擇適當(dāng)比例。
液相中制備微丸時(shí)溶劑系統(tǒng)的選擇是關(guān)鍵，本研究需要三個(gè)溶劑系統(tǒng)，即良溶劑——能溶解藥物和高分子材料載體，并能與不良溶劑互溶；不良溶劑——能析出藥物和高分子材料；液體架橋劑——對(duì)藥物和高分子材料具有親和性，使其聚結(jié)成粒。本研究根據(jù)藥物高分子材料的性質(zhì)以及毒性選擇了適宜的溶劑系統(tǒng)。藥物與本研究選擇的胃溶、腸溶、阻滯劑等高分子材料能共同溶解與優(yōu)選的良溶劑與液體架橋劑的混合溶劑中?！八幬锶芤骸痹诓涣既軇?水)中形成乳滴時(shí)，良溶劑可擴(kuò)散到不良溶劑中，殘留的液體架橋劑(處于游離狀態(tài))聚結(jié)析出的藥物與高分子材料、微粉硅膠等固體成分，在攪拌的作用下形成球性顆粒。
制備裝置帶有推進(jìn)式攪拌的反應(yīng)器，反應(yīng)器可以是圓狀，也可以是柱狀，只要攪拌均勻，攪拌速度穩(wěn)定、可以調(diào)節(jié)即可。使用柱狀反應(yīng)器時(shí)，在器壁上裝有數(shù)個(gè)擋板以增強(qiáng)縱向運(yùn)動(dòng)，即邊徑向運(yùn)動(dòng)邊縱向旋轉(zhuǎn)，提高顆粒的球形度。攪拌速度在600～800rpm時(shí)，多數(shù)微丸的粒度范圍的20～60目。
微丸的制備溫度溫度太高時(shí)，高分子材料發(fā)粘不易固化，易成大團(tuán)，溫度太低時(shí)，高分子材料固化過(guò)快，顆粒形狀各異，不成球形。在本發(fā)明的處方范圍內(nèi)制備微丸時(shí)應(yīng)適當(dāng)選擇0～40℃中的溫度，優(yōu)選20～25℃，即可形成球形顆粒。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明采用乳化溶劑擴(kuò)散法在液相中一步制成水飛薊賓固體分散微丸可直接裝入膠囊，大大簡(jiǎn)化生產(chǎn)工序，方法簡(jiǎn)單可靠，重現(xiàn)性好，收率高。
下面結(jié)合附圖和實(shí)例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)描述。
四

圖1水飛薊賓速釋微丸的X射線衍射圖。
圖2水飛薊賓速釋微丸的結(jié)構(gòu)特征。
圖3實(shí)施例1制備的水飛薊賓速釋微丸的溶出速率曲線。
圖4實(shí)施例2，3，4制備的水飛薊賓緩釋微丸體外釋放曲線。
五具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1水飛薊賓速釋微丸的制備將水飛薊賓(1.0g)，Eu E100(2.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷1～10ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(1～3.0g)均勻混懸，制成“藥物溶液”。將100～200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器，溫度控制在20～25℃，在推進(jìn)式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補(bǔ)加100～200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40～60分鐘，固化成球形顆粒，過(guò)濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃干燥4～6h。過(guò)篩稱重。20～60目微丸收率達(dá)91.5％。藥物在制劑中以無(wú)定形分散(見(jiàn)圖1)，水飛薊賓速釋微丸的結(jié)構(gòu)特征見(jiàn)圖2，圖中釋藥孔道在微丸中均勻散布。將微丸按水飛薊賓35mg標(biāo)示量裝入膠囊中。
按照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第二法)，以pH1.2的人工胃液(或pH6.8的磷酸鹽緩沖液)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速(100±1)rmin，水浴溫度(37±0.5)℃。依法操作，于45min取樣6ml，0.45μm濾膜過(guò)濾，同時(shí)補(bǔ)充同溫度6ml的溶出介質(zhì)，濾液直接或稀釋后，在288nm處測(cè)定，45分鐘內(nèi)的溶出量均達(dá)70％以上。
實(shí)施例2水飛薊賓緩釋微丸的制備將水飛薊賓(1.0g)，Eu RS(2.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(分別1.0g～3.0g)均勻混懸，制成“藥物溶液”。將100～200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器，溫度控制在20～25℃，在推進(jìn)式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補(bǔ)加100～200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴(kuò)散到水中，乳滴內(nèi)的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內(nèi)外表面上，并在乳滴內(nèi)殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RS、微粉硅粉聚結(jié)在一起形成球形顆粒，過(guò)濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃干燥6h。過(guò)篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率達(dá)為92.4％，制得微丸的掃描電鏡結(jié)果見(jiàn)圖4。將微丸按水飛薊賓35mg裝入硬膠囊中。
按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以PH6.8磷酸鹽緩沖液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。水飛薊賓的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的20～50％；6小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的45～75％；12小時(shí)內(nèi)釋放藥量大于標(biāo)示量的75％。
實(shí)施例3水飛薊賓緩釋微丸的制備將水飛薊賓(1.0g)，Eu RL(2.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(分別1.0～6.0g)均勻混懸，制成“藥物溶液”。將100～200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器，溫度控制在20～25℃，在推進(jìn)式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補(bǔ)加含0.5％十二烷基硫酸鈉作表面活性劑的100～200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴(kuò)散到水中，乳滴內(nèi)的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內(nèi)外表面上，并在乳滴內(nèi)殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RL、微粉硅粉聚結(jié)在一起形成球形顆粒，過(guò)濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃干燥6h。過(guò)篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率為70.6～89.2％。將微丸按水飛薊賓35mg裝入膠囊。
按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以PH6.8磷酸鹽緩沖液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。水飛薊賓的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的20～50％；6小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的45～75％；12小時(shí)內(nèi)釋放藥量大于標(biāo)示量的75％。
實(shí)施例4水飛薊賓緩釋微丸的制備將水飛薊賓1.0g，乙基纖維素或羥丙甲纖維素酞酸酯或醋酸纖維素2.0g置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇2.5～15ml和氯仿或二氯甲烷2.5～15ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(分別1.0～8.0g)均勻混懸，制成“藥物溶液”，將120～200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器中(內(nèi)裝有擋板)，溫度控制在20～25℃，在推進(jìn)式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”。
將100～200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器，溫度控制在20～25℃，在推進(jìn)式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補(bǔ)加含0.5％Tween 80作表面活性劑的100～200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴(kuò)散到水中，乳滴內(nèi)的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內(nèi)外表面上，并在乳滴內(nèi)殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RL、微粉硅粉聚結(jié)在一起形成球形顆粒，過(guò)濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃干燥6h。過(guò)篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率為67.5～90.8％，將微丸按水飛薊賓17.5mg裝入膠囊。
按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以PH6.8磷酸鹽緩沖液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。水飛薊賓的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的20～50％；6小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的45～75％；12小時(shí)內(nèi)釋放藥量大于標(biāo)示量的75％。
實(shí)施例5水飛薊賓緩釋微丸的制備將水飛薊賓(1.0g)，Eu RS(4.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇5～30ml和氯仿或二氯甲烷5～30ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(分別4.0g～12.0g)均勻混懸，制成“藥物溶液”。將100～200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器，溫度控制在20～25℃，在推進(jìn)式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補(bǔ)加100～200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴(kuò)散到水中，乳滴內(nèi)的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內(nèi)外表面上，并在乳滴內(nèi)殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RS、微粉硅粉聚結(jié)在一起形成球形顆粒，過(guò)濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃干燥6h。過(guò)篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率達(dá)為90.3％。將微丸按水飛薊賓17.5mg裝入硬膠囊中。
按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以PH6.8磷酸鹽緩沖液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。水飛薊賓的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的20～50％；6小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的45～75％；12小時(shí)內(nèi)釋放藥量大于標(biāo)示量的75％。
實(shí)施例6水飛薊賓緩釋微丸的制備將水飛薊賓(0.5g)，Eu RS(4.0g)置于50ml燒杯中，加入乙醇或甲醇5～30ml和氯仿或二氯甲烷5～30ml置快速混合器攪拌溶解，待完全溶解后再加入微粉硅膠(分別4.0g～15.0g)均勻混懸，制成“藥物溶液”。將100～200ml蒸餾水置于柱形反應(yīng)器，溫度控制在20～25℃，在推進(jìn)式攪拌漿的攪拌下(300～800rpm)緩緩加入“藥物溶液”形成O/W半乳滴。攪拌20分鐘，補(bǔ)加100～200ml蒸餾水，并繼續(xù)攪拌40～60分鐘，在攪拌作用下乙醇或甲醇不斷擴(kuò)散到水中，乳滴內(nèi)的藥物與高分子材料析出沉積在微粉硅膠的內(nèi)外表面上，并在乳滴內(nèi)殘留的液體架橋劑氯仿或二氯甲烷的架橋作用下，使藥物、Eu RS、微粉硅粉聚結(jié)在一起形成球形顆粒，過(guò)濾，水洗至顆粒不相互粘連，50℃干燥6h。過(guò)篩稱重。粒度在20～60目間的微丸收率達(dá)為84.5％。將微丸按水飛薊賓70mg裝入硬膠囊中。
按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以PH6.8磷酸鹽緩沖液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。水飛薊賓的緩釋制劑釋放度的釋放范圍為2小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的20～50％；6小時(shí)內(nèi)釋放藥量為標(biāo)示量的45～75％；12小時(shí)內(nèi)釋放藥量大于標(biāo)示量的75％。
權(quán)利要求
1.一種在液相中制備水飛薊賓微丸的方法，其特征是將水飛薊賓和高分子材料溶解在溶劑中形成藥物—高分子材料溶液，再把不溶性材料均勻混懸于藥物—高分子材料溶液中，加入不良溶劑，一步完成水飛薊賓球形顆粒的成形。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的溶劑為良溶劑和液體架橋劑的混合溶劑。為了改善微丸的成丸效果可加入適量的增塑劑。在所述的不良溶劑中，還含有一定量的表面活性劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所采用的反應(yīng)裝置為帶有推進(jìn)式攪拌的反應(yīng)器。所采用的制備微丸的溫度為0～40℃，優(yōu)選20～25℃。攪拌速度為300～800rpm，制得的微丸粒度較均勻，20～60目收率達(dá)60以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，高分子材料選用丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)或/和纖維素衍生物類(lèi)；其中丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)選自Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S中的一種或幾種，優(yōu)選Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100；纖維素衍生物類(lèi)選自羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸脂、醋酸纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種；不溶性材料選用微粉硅膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于需要三種溶劑系統(tǒng)，即良溶劑、不良溶劑、液體架橋劑，其中，良溶劑為乙醇、丙酮、異丙醇、甲醇等的單溶劑或混合溶劑，優(yōu)選乙醇、丙酮；不良溶劑為蒸餾水及其水性介質(zhì)；液體架橋劑為二氯甲烷、氯仿、醋酸異丙酯、醋酸乙酯、乙醚、苯等，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿；表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、Cremophor RH-40、Cremophor EL、polyethylene glycol-15-hydroxystearate、十二烷基硫酸鈉、Tween 80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗糖脂肪酸酯或它們的混合物等，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉、Tween 80、泊洛沙姆；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、蓖麻油中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于制備微丸時(shí)各種溶劑的比例是良溶劑∶液體架橋劑∶不良溶劑＝(2.5～15)∶(1～15)∶(100～300)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于表面活性劑在不良溶劑中的含量范圍是0.05％～0.15％，增塑劑在溶劑中的含量范圍是3％～20％左右。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微丸，制成膠囊或片劑，單位劑量含水飛薊賓為17.5，35，70mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是將難溶性藥物水飛薊賓在液相中制備成微丸的新方法。將水飛薊賓和高分子材料溶解在溶劑中形成藥物—高分子材料溶液，再把不溶性材料均勻混懸于藥物—高分子材料溶液中，加入不良溶劑，以藥物—高分子材料溶液為內(nèi)相，以不良溶劑為外相形成亞穩(wěn)定態(tài)的乳劑，隨著乳滴中良溶劑的不斷擴(kuò)散，在乳滴內(nèi)藥物與高分子材料同時(shí)析出并沉淀在分散劑內(nèi)外表面，在液體架橋劑的架橋作用與攪拌下一步完成球形顆粒。本發(fā)明采用乳化溶劑擴(kuò)散法，在液相中一步制成固體分散體微丸，藥物在制劑中以無(wú)定形分散，制備的速釋微丸釋藥迅速，緩釋微丸釋藥恒定(見(jiàn)附圖)，制備的微丸可直接裝入膠囊，大大簡(jiǎn)化生產(chǎn)工序，方法簡(jiǎn)單可靠，重現(xiàn)性好，收率高。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1957936SQ200510119768
公開(kāi)日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2005年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月5日
發(fā)明者胡容峰, 朱家壁, 彭代銀, 陳光亮, 孫玉亮, 許向陽(yáng), 梅康康 申請(qǐng)人:安徽中醫(yī)學(xué)院