專利名稱：高純度水飛薊賓的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種治療肝病藥物水飛薊賓的制備方法。
背景技術：
水飛薊賓(Silibinin)系從菊科水飛薊屬植物水飛薊(Silybum marianum)果實中提取分離而得的一種黃酮類化合物。早在公元I世紀在希臘及羅馬的經曲著作中已有記載水飛薊種子含有新型黃酮類物質，主要活性成分即為水飛薊賓；水飛薊賓有保護肝細胞膜，改善肝功能、增強肝細胞再生的作用，能預防多種肝臟毒物所致的肝損傷，對急慢性肝炎、肝硬化及代謝中毒性肝損傷等均有較好療效。臨床用于急、慢性肝炎病人，對癥狀、體征、肝功能均有明顯改善。文獻報道水飛薊賓的精制純化工藝主要有乙酸乙酯-石油醚重 結晶法、乙醇重結晶法、丙酮-石油醚重結晶法、堿提酸沉法，文獻工藝均有一定的缺點，例如產品質量不高，雜質多。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種新的水飛薊賓精制方法，該方法是將用現(xiàn)有方法制備的水飛薊賓粗品，經過一系列精制純化步驟，制得高純的水飛薊賓產品。本發(fā)明的水飛薊賓精制工藝，包括下列步驟(I)以丙酮為溶劑，將粗品水飛薊賓溶解；(2)過濾，濾液濃縮；(3)濃縮液加醇；(4)冷卻攪拌結晶；(5)過濾，醇洗，抽干；(6)濾餅干燥。其中步驟(I)需要進行加熱溶解；根據(jù)粗品質量情況也可加活性炭；步驟(2)中的過濾為趁熱過濾，濾液濃縮可以減壓也可常壓；步驟(3)濃縮液攪拌下加甲醇或乙醇；步驟(4)冷卻攪拌結晶溫度為5_30°C，時間為1-8小時；步驟(5)醇洗采用乙醇；步驟(6)中濾餅在60-85 °C的條件下干燥。具體步驟可以是(I)采用丙酮為溶劑，加入粗品水飛薊賓進行加熱溶解，加熱至回流；(2)根據(jù)粗品質量情況，加少許活性炭(1% -5% )保溫脫色半小時；(3)熱濾，濾液在35_55°C下濃縮掉丙酮原量的40-70% ；(4)濃縮液攪拌下加甲醇或乙醇；
(5)5_30°C冷卻攪拌析晶，冷至15度以下，攪拌1_8小時；(6)過濾，95%乙醇洗滌，抽干；(7)濾餅在60_85°C干燥6-12小時。優(yōu)選的是(I)采用丙酮為溶劑，加入粗品水飛薊賓進行加熱溶解，加熱至回流；(2)根據(jù)粗品質量情況，加少許活性炭保溫脫色半小時；(3)熱濾，濾液在40°C下濃縮掉丙酮原量的50% ；
(4)濃縮液攪拌下加乙醇；(5)20°C冷卻攪拌析晶，冷至15度以下，攪拌5小時；(6)過濾，95%乙醇洗滌，抽干；(7)濾餅在70 V干燥8小時。使用本發(fā)明的新精制工藝，將購買得到的含量97%上下的粗品，制得非常純的水飛薊賓，產品為類白色的粉末，純度可以達到99. 5% -99. 9%。本發(fā)明的優(yōu)點在于I.操作簡便可行，條件溫和，精制溶劑均為低毒且可回收套用；2.產品外觀顏色由淡黃色變?yōu)轭惏咨?.產品純度由97. 0%提高至99. 5%以上；4.有關物質由2. 5%降至0. 3%以下；本發(fā)明的水飛薊賓精制方法，選用低毒溶劑對水飛薊賓粗品進行精制，操作簡單、易于工業(yè)化，精制后產品外觀、含量、有關物質均得到較大改善，比現(xiàn)有精制方法效果好。本發(fā)明的溶劑選擇是經過篩選獲得的，篩選過程如下
溶劑種類析晶溫度攪拌時間純度
乙醇結晶溫度為20°C， 時間5小時99.2
丙酮結晶溫度為20°C， 時間5小時99.6
乙酸乙酯結晶溫度為20°C， 時間5小時98.9
乙酸結晶溫度為20°C， 時間5小時98.6
丙二醇結晶溫度為20°C， 時間5小時99.具體實施例方式以下通過實施例，進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例I在反應爸中加入15kg丙酮,攪拌下加入水飛薊賓粗品1kg。攪拌加熱至全溶,加入活性炭0.01kg，回流脫色30分鐘。趁熱過濾，濾液濃縮，蒸餾出丙酮6kg。濃縮液進入結晶釜，加入3kg甲醇，冷卻攪拌析晶，冷至15度，攪拌4小時過濾，95%乙醇洗滌，得類白色固體，60-70°C真空干燥8小時，得水飛薊賓成品0. 86kg，收率86. 0%。產品顏色為類白色，經HPLC檢測，含量為99. 7%。實施例2
在反應爸中加入15kg丙酮,攪拌下加入水飛薊賓粗品1kg。攪拌加熱至全溶,加入活性炭0.05kg，回流脫色30分鐘。趁熱過濾，濾液濃縮，蒸餾出丙酮10kg。濃縮液進入結晶釜，加入5kg甲醇，冷卻攪拌析晶，冷至25度，攪拌6小時過濾，95%乙醇洗滌，得類白色固體，75-85°C真空干燥6小時，得水飛薊賓成品0. 88kg，收率88. 0%。產品顏色為類白色，經HPLC檢測，含量為99. 6 %。實施例3在反應爸中加入15kg丙酮,攪拌下加入水飛薊賓粗品1kg。攪拌加熱至全溶,加入活性炭0.02kg，回流脫色30分鐘。趁熱過濾，濾液濃縮，蒸餾出丙酮9kg。濃縮液進入結晶釜，加入5kg乙醇，冷卻攪拌析晶，冷至15度，攪拌4小時過濾，95%乙醇洗滌，得類白色固體，60-70°C真空干燥8小時，得水飛薊賓成品0. 85kg，收率85. 0%。產品顏色為類白色，經HPLC檢測，含量為99. 8%。 實施例4在反應爸中加入8kg丙酮,攪拌下加入水飛薊賓粗品lkg。攪拌加熱至全溶,加入活性炭0.02kg，回流脫色30分鐘。趁熱過濾，濾液濃縮，蒸餾出丙酮3. 2kg。濃縮液進入結晶釜，加入2kg乙醇，冷卻攪拌析晶，冷至15度，攪拌4小時過濾，95 %乙醇洗滌，得類白色固體，60-70°C真空干燥8小時，得水飛薊賓成品，0. 85kg，收率85. 0%。產品顏色為類白色，經HPLC檢測，含量為99. 7 %。實施例5在反應釜中加入IOkg丙酮，攪拌下加入水飛薊賓粗品lkg。攪拌加熱至全溶，力口入活性炭0.01kg，回流脫色30分鐘。趁熱過濾，濾液濃縮，蒸餾出丙酮7kg。濃縮液進入結晶釜,加入6kg乙醇，冷卻攪拌析晶，冷至5度，攪拌I小時過濾，95%乙醇洗滌，得類白色固體，60°C真空干燥12小時，得水飛薊賓成品，0.86kg，收率86.0%。產品顏色為類白色，經HPLC檢測，含量為99. 8%。實施例6在反應爸中加入16kg丙酮,攪拌下加入水飛薊賓粗品lkg。攪拌加熱至全溶,加入活性炭0.05kg，回流脫色30分鐘。趁熱過濾，濾液濃縮，蒸餾出丙酮10kg。濃縮液進入結晶釜，加入6kg乙醇，冷卻攪拌析晶，冷至30度，攪拌8小時過濾，95%乙醇洗滌，得類白色固體，85°C真空干燥6小時，得水飛薊賓成品，0. 87kg，收率87. 0%。產品顏色為類白色，經HPLC檢測，含量為99. 6%。
權利要求
1.一種高純度水飛薊賓的制備方法，其特征在于，包括下列步驟 (1)以丙酮為溶劑，將粗品水飛薊賓溶解； (2)過濾，濾液濃縮； (3)濃縮液加醇； (4)冷卻攪拌結晶； (5)過濾，醇洗，抽干； (6)濾餅干燥。
2.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于， 其中 步驟(I)需要進行加熱溶解，根據(jù)粗品質量情況也可加活性炭； 步驟(2)中的過濾為趁熱過濾，濾液濃縮可以減壓也可常壓； 步驟(3)濃縮液攪拌下加甲醇或乙醇； 步驟(4)冷卻攪拌結晶溫度為5-30°C，時間為1-8小時； 步驟(5)醇洗采用乙醇； 步驟(6)濾餅在60-85 °C的條件下干燥。
3.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于， (1)采用丙酮為溶劑，加入粗品水飛薊賓進行加熱溶解，加熱至回流，其中丙酮與粗品的質量比為8-16 I ； (2)根據(jù)粗品質量情況，加1-5%活性炭保溫脫色半小時； (3)熱濾，濾液在35-55°C下濃縮掉丙酮原量的40-70%； (4)濃縮液攪拌下加甲醇或乙醇，用量為粗品質量的2-6倍； (5)5-30°C冷卻攪拌析晶，冷至15°C以下，攪拌1-8小時； (6)過濾，95%乙醇洗滌，抽干； (7)濾餅在60-85°C干燥6-12小時。
4.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于， (1)采用丙酮為溶劑，加入粗品水飛薊賓進行加熱溶解，加熱至回流，其中丙酮與粗品的質量比為8-16 I ； (2)根據(jù)粗品質量情況，加少許活性炭保溫脫色半小時； (3)熱濾，濾液在40°C下濃縮掉丙酮原量的50%； (4)濃縮液攪拌下加乙醇，用量為粗品質量的2-6倍； (5)20°C冷卻攪拌析晶，冷至15°C以下，攪拌5小時； (6)過濾，95%乙醇洗滌，抽干； (7)濾餅在70°C干燥8小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度水飛薊賓的制備方法，包括下列步驟(1)以丙酮為溶劑，將粗品水飛薊賓溶解；(2)過濾，濾液濃縮；(3)濃縮液加醇；(4)冷卻攪拌結晶；(5)過濾，醇洗，抽干；(6)濾餅干燥。
文檔編號C07D407/04GK102746283SQ20111009985
公開日2012年10月24日 申請日期2011年4月20日 優(yōu)先權日2011年4月20日
發(fā)明者朱占元, 李步良, 楊國軍, 黃春森 申請人:江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司