專利名稱：一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及內(nèi)酯類軟膠囊，特別是一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊。
背景技術(shù)：
膠囊劑一般可分為硬膠囊劑、軟膠囊劑和腸溶膠囊劑，供口服用。硬膠囊劑系指將一定量的藥物加輔料制成均勻的粉末或顆粒充填于空心膠囊中制成，或?qū)⑺幬镏苯臃盅b于空心膠襄中制成。軟膠囊劑系指將一定量的藥液密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊材中，可用滴制法或壓制法制備。亦稱彈性膠囊，是由膠囊用明膠、甘油或適宜的藥用材料制成。腸溶膠囊劑系指硬膠囊或軟膠囊經(jīng)藥用高分子材料處理或用其他適宜方法加工而成，其囊殼不溶于胃液，但能在腸液中崩解而釋放活性成分。軟膠囊藥品、保健食品多用從動植物中提取出來的天然療效成分，其純度高、營養(yǎng)保健價值大，而且攜帶與服用方便。軟膠囊制劑的優(yōu)勢在于具有生物利用度好，密封、安全，藥劑穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，外形美觀，攜帶和使用方便等特點。
最早的軟膠囊制劑有維生素A、D膠丸，自1933年發(fā)明了旋轉(zhuǎn)沖模包囊機(jī)，使產(chǎn)量大大提高，成本大幅下降，歐美各國紛紛采用，并不斷對機(jī)械設(shè)備作出改進(jìn)，使膠囊不僅能填裝液體、糊狀軟體藥物，又發(fā)展到能填裝團(tuán)體粉末，額粒等，品種和產(chǎn)量不斷增加。軟膠囊制劑由于軟膠囊品從根本上突破了傳統(tǒng)的安培瓶、片劑、丸劑、膏劑，是直接盛裝內(nèi)容物包裝形式，因此它具有一些特殊的優(yōu)點，也越來越受到消費(fèi)者的青睞，國內(nèi)外市場前景廣闊，發(fā)展?jié)摿薮?。正因為以上?yōu)點，所以近年來，阿拉斯加深海魚油、卵磷脂、鋅鈣雙丸沖擊著大陸市場，這些營養(yǎng)品都做成外觀漂亮、口感好的軟膠囊制劑的形式，得到眾多消費(fèi)者的青睞。國外非常流行軟膠囊藥品保健食品，大約有2000多個品種，我國每年要從國外進(jìn)口2億多美元的軟膠囊。軟膠囊成為包裝新趨勢。國際市場流行的包裝是以軟膠囊為主，既便于攜帶又衛(wèi)生。近年來世界上對軟膠囊的開發(fā)和研究非常重視，軟膠囊制劑也在不斷發(fā)展。目前全世界擁有轉(zhuǎn)模式軟膠囊制造機(jī)近萬臺，年產(chǎn)量7兆億粒。美國是世界上最大的軟膠囊生產(chǎn)商，在十幾個國家設(shè)有近二十家子公司，銷售額約占全世界軟膠囊市場的70％。銷售額較大的還有德國和英國的公司。目前全球軟膠囊銷售額約4億美元，其中滋補(bǔ)營養(yǎng)品占的比例較大，最多時達(dá)70％以上，在發(fā)達(dá)國家中有著廣闊的市場。
由于軟膠囊制劑是一種相對較難生產(chǎn)的劑型，技術(shù)設(shè)備要求高，專業(yè)性強(qiáng)，因此從事生產(chǎn)軟膠囊制劑的藥廠較少。國外該產(chǎn)品都由專業(yè)性軟膠囊生產(chǎn)廠來承擔(dān)，藥廠或其它廠都以委托加工形式開展業(yè)務(wù)，其處方工藝與專利均保密，因此一定程度上使軟膠囊制劑生產(chǎn)受到影響。我國于六十年代開始生產(chǎn)軟膠囊，七十年代以前軟膠囊制劑生產(chǎn)設(shè)備后，產(chǎn)品質(zhì)量差，生產(chǎn)停滯不前。七十年代末，我國開始引進(jìn)和消化國外較先進(jìn)的轉(zhuǎn)模機(jī)、設(shè)備、生產(chǎn)能力和技術(shù)水平有了很大提高，目前我國已擁有軟膠囊制造機(jī)70余臺，約占世界的10％，其中有半數(shù)是從美國、日本、英國、意大利和澳大利亞等國進(jìn)口的。生產(chǎn)廠家有40多家，年產(chǎn)量70多億粒，約占世界10％，但品種較少，只有40余個，占世界1％左右。品種也比較單調(diào)，主要生產(chǎn)品種有脈通膠丸、維生素E膠丸、月見草膠丸、多烯康膠丸等，且各廠重復(fù)生產(chǎn)。此外，在外觀形狀，不同用途品種，產(chǎn)品質(zhì)量和工藝處方等方面的開發(fā)研究和國外相比還存在不少差距。
川芎系傘形科多年生草本植物L(fēng)igusticum wallichii Franch的根莖。主要產(chǎn)于四川、河北、內(nèi)蒙古、甘肅等地。川芎是臨床最常用的中藥之一，該藥可活血行氣，走表趨風(fēng)入里開瘀，藥性以多面性而著稱。川芎可明顯地擴(kuò)張冠脈，增加冠脈容量及心肌供血量，使心肌供氧量增加，降低心肌耗氧，對于緩解冠心病、心絞痛有較好療效。川芎對多種革蘭氏陰性腸道菌有抑制作用。川芎所含生物堿、阿魏酸、川芎嗪及川芎內(nèi)酯均有平滑肌解痙作用。川芎內(nèi)酯可解除乙酰膽堿組織胺引起的氣管平滑肌痙攣，阻止免疫復(fù)合物的形成，對炎癥有抑制作用，用于哮喘持續(xù)狀態(tài)療效顯著。我們從川芎原藥材中分離鑒定了數(shù)種內(nèi)酯類化學(xué)成分，其中川芎內(nèi)酯類成分約占川芎生藥的1.6％，是川芎的主要成分。
采用離體心臟恒壓灌流方法，以0.5毫升/分鐘的灌流速度，濃度分別為0.0125毫克/毫升、0.025毫克/毫升和0.05毫克/毫升的川芎內(nèi)酯A與K-H灌流液同時灌流大鼠心臟10分鐘，然后全心停灌30分鐘，復(fù)灌60分鐘。結(jié)果顯示，川芎內(nèi)酯類成分預(yù)處理可提高心臟缺血再灌期的冠脈流量和心肌收縮力，降低室顫和室速的發(fā)生率，使心肌勻漿的乳酸脫氫酶(LDH)、丙二醛(MDA)含量降低，超氧化物歧化酶(SOD)活性增強(qiáng)。證實川芎內(nèi)酯類成分(4，5-二氫-3-丁烯基苯肽)對大鼠離體心臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，能夠增加冠脈流量和心肌收縮力，不但降低心律失常的發(fā)生率，而且推遲心律失常的發(fā)生時間，縮短持續(xù)時間和恢復(fù)時間。對LDH、MDA和SOD的釋放有明顯的改善作用。通過對缺血預(yù)處理對心臟的保護(hù)作用主要表現(xiàn)在縮小心肌梗死范圍、抗缺血再灌注性心律失常、改善心肌收縮、舒張功能以及生化物質(zhì)的釋放等。因此，川芎內(nèi)酯類成分對缺血預(yù)處理及心臟的保護(hù)作用的證明為尋找更有效的防治缺血再灌注損傷的措施提供了新思路。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于設(shè)計一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，它對心臟缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，能夠增加冠脈流量和心肌收縮力，降低心律失常的發(fā)生率，推遲心律失常的發(fā)生時間，縮短持續(xù)時間和恢復(fù)時間；該制劑還能有效透過人體血腦屏障，直達(dá)腦梗病灶，縮小梗死范圍、抗缺血再灌注、改善微循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能以及調(diào)節(jié)生化物質(zhì)的釋放等。
本發(fā)明的技術(shù)方案一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于軟膠囊包括主藥川芎內(nèi)酯類成分及以分散介質(zhì)為主的包括增塑劑、崩解劑、著色劑、遮光劑和其它相關(guān)組分的輔藥，所說的主藥與輔藥的比例為0.01％-80％∶99.99％-20％。
所說的主藥川芎內(nèi)酯類成分主要來自與川芎藥材；動物實驗證明進(jìn)入動物腦組織中最多的川芎化學(xué)成分是內(nèi)酯類化合物。對川芎原藥材進(jìn)行了提取處理，水提取物經(jīng)萃取后獲得化學(xué)組分。采用高效液相—質(zhì)譜聯(lián)用法(HPLC-MS)分析發(fā)現(xiàn)，用HPLC-MS能對指紋圖譜的主要特征峰對應(yīng)的內(nèi)酯類化學(xué)成分進(jìn)行鑒定(見附圖1、附圖2、附圖3)。

上述所說的主藥川芎內(nèi)酯類成分(4，5-二氫-3-丁烯基苯和異構(gòu)體)在軟膠囊中的優(yōu)選比例為0.05％-50％，更優(yōu)選比例為0.1％-40％。
上述所說的在輔藥中為主的分散介質(zhì)占軟膠囊重量為20％-99.99％，優(yōu)選約50％-99.95％，更優(yōu)選約60％-99.9％。
所說的分散介質(zhì)即分散劑，可使主藥均勻地分布在基質(zhì)內(nèi)部，保證其含量準(zhǔn)確和制劑穩(wěn)定性，從而確保藥物的安全有效性。
上述所說的分散介質(zhì)包括但不限于聚乙二醇類(PEG400-20000)和PVP，PEG 400-20000對囊殼有硬化作用，加入或不加入5％～10％甘油或丙二醇，改善聚乙二醇對膠殼的吸水作用；將藥物溶解在PEG中制成軟膠囊給藥，起到很好的稀釋作用，稀釋主藥后制成溶液后成囊，保證了其含量的準(zhǔn)確性。
上述所說的分散介質(zhì)所取的聚乙二醇類(PEG400-20000)及各種植物油，包括但不限于橄欖油、茶籽油、氫化大豆油、短鏈植物油，PEG-40氫化蓖麻油，PEG-60氫化蓖麻油，PEG-35蓖麻油，壬基酚聚氧乙烯醚-14、礦物油以及它們之間的組合。常用10％～80％油蠟混合物，一般處方為氫化大豆油2份，褐煤酸酯蠟1份，，短鏈植物油(熔點33～38℃)5份。油量多觸變值低，流動性好，但易于滲漏；油量少，穩(wěn)定性好，但流動性差，不易壓丸。油類能增加甾體藥物的溶解度，低粘度的油類可增加膠囊內(nèi)容物的流動性。
上述所說的輔藥中可有的成分增塑劑占軟膠囊重量約0.01％-85％，優(yōu)選約0.05％-60％，更優(yōu)選約0.1％-40％；所說的增塑劑包括但不限于甘油、多元醇、木糖醇、山梨醇、氫化玉米漿以及它們之間的組合。
所說的增塑劑是指能使聚合物材料增加塑性的物質(zhì)，它們通常是沸點高、較難揮發(fā)的液體或低熔點的固體。加入增塑劑的目的在于增加軟膠囊的可塑性，保證軟膠囊制品的良好涂展性；長期保持其硬度，使其不易變形。增塑劑的組成對軟膠囊內(nèi)液體“微粘度”的影響很大，能影響物質(zhì)的遷移。
上述所說的輔藥中可有的成分崩解劑占軟膠囊重量為0.01％-50％，優(yōu)選為0.05％-30％，更優(yōu)選為0.1％-20％；加入或不加入的各種崩解劑包括但不限于纖維素類、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)度的羧甲基纖維素(CMC)、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及淀粉類如羧甲基淀粉鈉、羥甲基淀粉鈉(DST)、可壓性淀粉，PEG400-20000、環(huán)糊精、山梨醇、枸櫞酸、山梨醇酐以及它們之間的組合。
所說的崩解劑是指在囊殼中少量使用能提高軟膠囊的溶出速度的物質(zhì)。
上述所說的輔藥中可有的成分著色劑占軟膠囊重量0.001％-10％，優(yōu)選約0.002％-5％，更優(yōu)選約0.005％-2％；著色劑包括但不限于姜黃素、各種醫(yī)藥級染料以及它們之間的組合。
所說的著色劑是指，口服軟膠囊中，需在囊殼中加入或不加入適量的著色劑以抑制光線通過，使內(nèi)容物成分穩(wěn)定。另外，有時也是基于易于辨別品種或予以患者精神欣慰感的考慮。
上述所說的輔藥中可有的成分遮光劑占軟膠囊重量0.0001％-15％，優(yōu)選約0.0002％-10％，更優(yōu)選約0.0005％-5％；包括但不限于紅、黃和棕色氧化鐵、二氧化鈦以及它們之間的組合。
所說的遮光劑是指，加入遮光劑使囊殼不透明，減少軟膠囊囊殼透射性的方法之一。
上述所說的輔藥中可有成分的其它相關(guān)組分包括潤濕劑、助懸劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、防腐劑；潤濕劑一般是表面活性劑，如聚氧乙烯醚單油酸山梨醇酯(吐溫系列20，40，60，80)，單油酸失水山梨醇酯(司盤系列20，40，60，80)等；助懸劑可選用能增加分散媒介粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等；調(diào)味劑可任選；抗氧化劑可選用維E、維C等；防腐劑常用對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；所說的其它相關(guān)組分占軟膠囊重量為0％-15％，優(yōu)選0％-10％，更優(yōu)選約0％-5％。
所說的作為潤濕劑的聚甘油酯、蔗糖酯等表面活性劑，制成軟膠囊以達(dá)到高效的目的。助懸劑的加入能提高主藥在分散介質(zhì)中的分散狀態(tài)?？寡趸瘎┑募尤?，軟膠囊水分過多或存放于濕度較大的環(huán)境中，可加速明膠的氧化，使囊壁老化加快，導(dǎo)致崩解時間延長，因此有時須加入適量的抗氧化劑。調(diào)味劑的加入，調(diào)味劑如蔗糖，能增加甜味，可口嚼，并調(diào)節(jié)硬度。防腐劑的加入，常用對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯。
所說的川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊的制造是利用軟膠囊的常規(guī)制造設(shè)備和軟膠囊的常規(guī)制造方法。
它采用本技術(shù)領(lǐng)域的相關(guān)軟膠囊的生產(chǎn)設(shè)備制備軟膠囊機(jī)主要技術(shù)指標(biāo)
1.封裝內(nèi)容物種類液體、軟膏、片劑、粉粒及相互組合2.滾模尺寸Φ103×180mm(區(qū)別于6英寸滾模Φ103×152mm)3.滾模轉(zhuǎn)速0-6rpm無級變速4.流體單柱塞供給量0-2ml(0-3ml特殊定貨)5.成品膠囊裝量精度液體±2％其他±5％洗丸機(jī)清洗能力4-5萬粒/小時清洗液種類無水酒精等有機(jī)溶劑清洗液用量，80升清洗液更換間隔4-6小時設(shè)備功率2kW 380V/50Hz干燥機(jī)主要技術(shù)指標(biāo)(1)轉(zhuǎn)籠尺寸Φ450×600mm；(2)轉(zhuǎn)籠轉(zhuǎn)速15rpm；(3)電機(jī)功率4×0.1kW；(4)風(fēng)機(jī)風(fēng)量55m^3/min；(5)風(fēng)機(jī)風(fēng)壓300Pa；(6)風(fēng)機(jī)功率2×0.4kW；其他設(shè)備軟膠囊滾模、真空攪拌桶、保溫貯存桶。
本發(fā)明中的內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下1.本發(fā)明中軟膠囊在生產(chǎn)與儲藏期間符合下列有關(guān)規(guī)定。
1.1小劑量藥物，用適宜的稀釋劑衡釋，膠囊內(nèi)容物混合均勻。
1.2軟膠囊表面整潔，無粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，無異臭。
1.3密封儲存。
2.裝量差異軟膠囊的裝量差限度，符合以下規(guī)定。
3.檢查法取供試品20粒，分別精密稱定重量后，傾出內(nèi)容物，精密稱定囊殼重量，求出每粒內(nèi)容物的裝量與平均裝量。每粒的裝量與平均裝量相比較，超出差異限度的膠囊不多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。
4.崩解時限取供試品6粒，照片劑崩解時限項下的方法，各粒均在30分鐘內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng)(囊殼碎片除外)5.附注5.1人工胃液取稀鹽酸16.4ml，加水約800ml與胃蛋白酶10g，搖勻后，加水衡釋至100ml，即得。
5.2人工腸液取磷酸二氫鉀6.8g，加水500ml使溶解，用0.4％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至6.8另取胰酶10g，加水量使溶解，將兩液混合后，加水稀釋至1000ml即得。
本發(fā)明的優(yōu)越性在于1、能有效透過血腦屏障，直達(dá)病灶，縮小梗死范圍、抗缺血再灌注、改善微循環(huán)，保護(hù)細(xì)胞功能以及調(diào)節(jié)生化物質(zhì)的釋放等，開發(fā)了內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的又一新型軟膠囊劑型的藥物；2、產(chǎn)品外觀形式新穎、色彩豐富誘人，易吞咽，對消費(fèi)者有吸引力及新奇感，可有效防止假冒；3、產(chǎn)品一次成型，在使用中不會出現(xiàn)二次膠囊污染，包裝精小，其凈含量可被設(shè)計為一次用量，保證了消費(fèi)者每次使用產(chǎn)品的潔凈度；4、攜帶安全，配合使用此類產(chǎn)品的方便包裝物，使外出的人們根據(jù)用量分開攜帶成為可能；5、軟膠囊不易破碎，攜帶安全，在適于消費(fèi)者日常居家使用的同時，更適于人們在外出度假、旅游及野外工作時使用；6、是中藥西制的開發(fā)新成果，具有廣大的商業(yè)開發(fā)前景。


圖1對川芎原藥材進(jìn)行了提取處理，提取物經(jīng)萃取后獲得化學(xué)組分。1-阿魏酸、2-6川芎內(nèi)酯類成分(Fig.1 Chromatograms of waterextract from Chuanxiong 1-ferulic acid，2-Senkyunolide I，3-Senkyunolide H，4-IsomSenkyunolide 5-butylidene-phthalide，6-Ligustilide)。
圖2采用高效液相—質(zhì)譜聯(lián)用法(HPLC-MS)對其主要碎片離子峰進(jìn)行了分析，用HPLC-MS分析川芎萃取相，總離子流圖中主要色譜峰3對應(yīng)的化學(xué)成分有相同的分子離子峰[M+H]+(m/z 225)，分子易失去一分子水，形成碎片離子207(Fig.2 MS spectra of peaks 3 inbenzene extracts chromatogram)。
圖3采用高效液相—質(zhì)譜聯(lián)用法(HPLC-MS)對其主要碎片離子峰進(jìn)行了分析，闡明川芎內(nèi)酯類成分(藁本內(nèi)酯)指紋圖譜的特征峰，分子離子峰[M+H]+(m/z 225)(Fig.3 Mass spectrum of compoundcollected at peak 6)。
圖4在270nm檢測波長，大鼠給藥2hr后的空白血清、給藥血清的HPLC色譜圖分別如圖4(a，b)；其中紫外檢測波長270nm，其余色譜條件相同，阿魏酸，2-5川芎內(nèi)酯類成分；4(a)在空白血清無川芎內(nèi)酯類成分色譜峰的保留時間，與川芎標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜成分保留時間相對應(yīng)，4-(a)為空白血清大鼠血清色譜圖；4(b)給藥血清出現(xiàn)川芎內(nèi)酯類成分色譜峰；4-(b)為服藥2hr后實驗大鼠血清色譜圖。
圖5在270nm檢測波長，大鼠給藥2hr后的空白腦勻漿、給藥后腦勻漿的HPLC色譜圖分別如圖5(a，b)；其中2，3，5川芎內(nèi)酯類成分5(a)在空白腦勻漿無川芎內(nèi)酯類成分色譜峰的保留時間，與川芎標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜成分保留時間相對應(yīng)，5-(a)為空白腦勻漿色譜圖；5(b)給藥后腦勻漿出現(xiàn)川芎內(nèi)酯類成分色譜峰，5-(b)為服藥2hr后實驗大鼠腦勻漿色譜圖。
圖6在320nm檢測波長，大鼠給藥2hr后的空白血清、給藥血清的HPLC色譜圖分別如圖6(a，b)；其中紫外檢測波長320nm，其余條件同前1-阿魏酸，5-降解物；6(a)在空白血清無川芎內(nèi)酯類成分色譜峰的保留時間，與川芎標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜成分保留時間相對應(yīng)，6-(a)為空白血清大鼠血清色譜圖；6(b)給藥血清出現(xiàn)川芎內(nèi)酯類成分色譜峰，6-(b)為服藥2hr后實驗大鼠血清色譜圖。
圖7在320nm檢測波長，大鼠給藥2hr后的空白腦勻漿、給藥后腦勻漿的HPLC色譜圖分別如圖7(a，b)；其中1-阿魏酸，5-川芎內(nèi)酯類成分；7(a)在空白腦勻漿無川芎內(nèi)酯類成分色譜峰的保留時間，與川芎標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜成分保留時間相對應(yīng)，7-(a)為空白腦勻漿色譜圖；7(b)給藥后腦勻漿出現(xiàn)川芎內(nèi)酯類成分色譜峰，7-(b)為服藥2hr后實驗大鼠腦勻漿色譜圖。
圖8實驗給藥前后動物血清和腦勻漿中川芎內(nèi)酯類成分的時間變化規(guī)律動物給藥后，取不同時間點(0.5、1、2、4、6、8h)血清和腦勻漿進(jìn)行分析，川芎內(nèi)酯類成分的HPLC色譜峰保留時間，繪出實驗動物血清和腦勻漿中川芎內(nèi)酯類成分濃度隨時間變化的工作曲線；8-(a)為服藥后血清中川芎內(nèi)酯類成分峰面積(濃度)時間變化曲線；8-(b)為腦勻漿中川芎內(nèi)酯類成分峰面積(濃度)時間變化曲線。
具體實施例方式實施例1川芎內(nèi)酯類成分軟膠囊下列實施例說明本發(fā)明的具體實施方案，軟膠囊制備的各組分進(jìn)行混合，化膠、配料→軟膠囊壓丸機(jī)→流化床軟膠囊預(yù)干機(jī)→超聲波軟膠囊清洗機(jī)地面供料機(jī)→履帶式全自動干燥機(jī)→半自動膠囊片劑檢視機(jī)→鋁塑內(nèi)包裝和外包裝。
實施例2川芎內(nèi)酯類成分軟膠囊軟膠囊制備的各組分進(jìn)行混合，化膠、配料→軟膠囊壓丸機(jī)→流化床軟膠囊預(yù)干機(jī)→超聲波軟膠囊清洗機(jī)地面供料機(jī)→履帶式全自動干燥機(jī)→半自動膠囊片劑檢視機(jī)→鋁塑內(nèi)包裝和外包裝
實施例3生物篩選法研究川芎內(nèi)酯類成分透過血腦屏障，達(dá)到治療效果的時間工作曲線1.色譜條件選擇HPLC色譜柱Nova-PakC18(3.9×150mm)；流動相甲醇-水-乙酸(35∶65∶0.5，V/V/V)；流速0.8mL/min；紫外檢測波長270nm、320nm；進(jìn)樣量20μL。
MS大氣壓化學(xué)電離(APCI)；掃描間隔1.00s；質(zhì)量范圍m/z 100-300；AP+檢測。
2.實驗結(jié)果在270nm檢測大鼠灌胃2hr后的血清、腦勻漿與空白血清、空白腦漿的HPLC色譜圖分別如圖4和圖5所示。在血清和腦勻漿中川芎內(nèi)酯類成分色譜峰的保留時間與川芎標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜成分保留時間相對應(yīng)(見附圖4、附圖5)。
當(dāng)用320nm進(jìn)行檢測時，大鼠灌胃2hr后的血清、腦勻漿與空白血清、空白腦漿的HPLC色譜圖分別如圖6，圖7所示。可見，服藥后阿魏酸(FA)也進(jìn)入了腦勻漿中。從圖6(b)和圖7(b)可以看出進(jìn)入血清和腦勻漿中的FA和色譜峰5的相對含量發(fā)生了變化。在血清中，F(xiàn)A大大地高于峰5(降解物)，這與藥材中的情況是一致的；而在腦勻漿中，峰5明顯地多于FA，證明大腦屏障對進(jìn)入腦內(nèi)的藥物成分是具有一定選擇性的。從結(jié)構(gòu)可知峰5的脂溶性比FA大，更易于穿過大腦屏障。該結(jié)果與人體吸收藥物的一般規(guī)律是吻合的(見附圖6、附圖7即實驗動物血清和腦勻漿中川芎內(nèi)酯類成分的時間變化規(guī)律)。
通過分析，動物給藥后取不同時間點(0.5、1、2、4、6、8h)血清和腦勻漿中川芎內(nèi)酯類成分對應(yīng)的HPLC色譜峰面積，繪出實驗動物血清和腦勻漿中川芎內(nèi)酯類成分濃度隨時間變化的工作曲線(見附圖8)。
通過生物篩選法，證明川芎內(nèi)酯類成分吸收進(jìn)入到動物血液中，并選擇性透過血腦屏障，有效成分進(jìn)入動物腦組織達(dá)到治療效果。
權(quán)利要求
1.一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于軟膠囊包括主藥川芎內(nèi)酯類成分及以分散介質(zhì)為主的包括增塑劑、崩解劑、著色劑、遮光劑和其它相關(guān)組分的輔藥，所說的主藥與輔藥的比例為0.01％-80％∶99.99％-20％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于所說的主藥川芎內(nèi)酯類成分(4，5-二氫-3-丁烯基苯和異構(gòu)體)在軟膠囊中的優(yōu)選比例為0.05％-50％，更優(yōu)選比例為0.1％-40％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于所說的在輔藥中為主的分散介質(zhì)占軟膠囊重量為20％-99.99％，優(yōu)選約50％-99.95％，更優(yōu)選約60％-99.9％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所說的一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于所說的分散介質(zhì)包括但不限于聚乙二醇類(PEG400-20000)和PVP，PEG 400-20000對囊殼有硬化作用，加入或不加入5％～10％甘油或丙二醇，改善聚乙二醇對膠殼的吸水作用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所說的一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于所說的分散介質(zhì)所取的聚乙二醇類(PEG400-20000)及各種植物油，包括但不限于橄欖油、茶籽油、氫化大豆油、短鏈植物油，PEG-40氫化蓖麻油，PEG-60氫化蓖麻油，PEG-35蓖麻油，壬基酚聚氧乙烯醚-14、礦物油以及它們之間的組合，常用10％～80％油蠟混合物，一般處方為氫化大豆油2份，褐煤酸酯蠟1份，短鏈植物油(熔點33～38℃)5份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于所說的輔藥中可有的成分增塑劑占軟膠囊重量約0.01％-85％，優(yōu)選約0.05％-60％，更優(yōu)選約0.1％-40％；所說的增塑劑包括但不限于甘油、多元醇、木糖醇、山梨醇、氫化玉米漿以及它們之間的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于所說的輔藥中可有的成分崩解劑占軟膠囊重量為0.01％-50％，優(yōu)選為0.05％-30％，更優(yōu)選為0.1％-20％；加入或不加入的各種崩解劑包括但不限于纖維素類、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)度的羧甲基纖維素(CMC)、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及淀粉類如羧甲基淀粉鈉、羥甲基淀粉鈉(DST)、可壓性淀粉，PEG400-20000、環(huán)糊精、山梨醇、枸櫞酸、山梨醇酐以及它們之間的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于所說的輔藥中可有的成分著色劑占軟膠囊重量0.001％-10％，優(yōu)選約0.002％-5％，更優(yōu)選約0.005％-2％；著色劑包括但不限于姜黃素、各種醫(yī)藥級染料以及它們之間的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于所說的輔藥中可有的成分遮光劑占軟膠囊重量0.0001％-15％，優(yōu)選約0.0002％-10％，更優(yōu)選約0.0005％-5％；包括但不限于紅、黃和棕色氧化鐵、二氧化鈦以及它們之間的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于所說的所說的輔藥中可有成分的其它相關(guān)組分包括潤濕劑、助懸劑、調(diào)味劑、抗氧化劑、防腐劑；潤濕劑一般是表面活性劑，如聚氧乙烯醚單油酸山梨醇酯(吐溫系列20，40，60，80)，單油酸失水山梨醇酯(司盤系列20，40，60，80)等；助懸劑可選用能增加分散媒介粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等；調(diào)味劑可任選用；抗氧化劑可選用維E、維C等；防腐劑常用對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；所說的其它相關(guān)組分占軟膠囊重量為0％-15％，優(yōu)選0％-10％，更優(yōu)選約0％-5％。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于主藥川芎內(nèi)酯類成分5％，輔藥氫化大豆油、短鏈植物油60.0％，PEG-400/丙二醇32.0％，乙基纖維素2.0％，雙咪唑烷基脲/對羥基苯甲酸甲酯1.0％。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于主藥川芎內(nèi)酯類成分5％，橄欖油、短鏈植物油65.0％，PEG-400/棕櫚酸異丙酯27.0％，維生素E2.0％，對羥基苯甲酸丙酯1.0％。
全文摘要
一種川芎內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的軟膠囊，其特征在于軟膠囊包括主藥川芎內(nèi)酯類成分及以分散介質(zhì)為主的包括增塑劑、崩解劑、著色劑、遮光劑和其它相關(guān)組分的輔藥，所說的主藥與輔藥的比例為0.01％－80％∶99.99％－20％。本發(fā)明的優(yōu)越性在于能有效透過血腦屏障，直達(dá)病灶，縮小梗死范圍、抗缺血再灌注、改善微循環(huán)，保護(hù)細(xì)胞功能以及調(diào)節(jié)生化物質(zhì)的釋放等，開發(fā)了內(nèi)酯類成分治療心腦血管病的又一新型軟膠囊劑型的藥物；產(chǎn)品外觀形式新穎、色彩豐富誘人，易吞咽；產(chǎn)品一次成型，在使用中不會出現(xiàn)二次膠囊污染；軟膠囊不易破碎，攜帶安全；是中藥西制的開發(fā)新成果，具有廣大的商業(yè)開發(fā)前景。
文檔編號A61K36/236GK1823762SQ200510122519
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者魏海, 丁明玉, 楊學(xué)東, 呂琨 申請人:國家納米技術(shù)產(chǎn)業(yè)化基地