專利名稱：抗病毒中藥制劑及其制備方法、質(zhì)控方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種抗病毒中藥制劑及其制備方法、質(zhì)控方法和應(yīng)用，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
感冒，是由多種病毒引起的上呼吸道感染，俗稱“傷風”，是四季均可發(fā)生的常見呼吸道疾病。病毒性感冒即上呼吸道感染，又簡稱上感，是由多種病毒引起的常見呼吸道傳染病。雖然市場上用于治療感冒的藥物很多，但西藥普遍存在副作用大的問題，而中成藥是根據(jù)不同病因，結(jié)合中醫(yī)理論用以治療疾病的藥物，例如風寒感冒、風熱感冒等，都是需要選擇不同的藥物進行治療的。并且目前市面上西藥類感冒藥存在頭暈、嗜睡、四肢無力等讓人不快反應(yīng)的弊端；而純中藥感冒藥又存在起效慢等缺點。為了達到更好的防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些優(yōu)秀的治療產(chǎn)品；如專利申請?zhí)枮?00410048399.7、名稱為“一種抗病毒口腔崩解片及其制備方法”的專利申請，它用于感冒方面的疾病有起效快的作用；但是在深入研究中發(fā)現(xiàn)，采用藥味多的大組方，其制劑的成分復(fù)雜，并且使患者服藥量大，在此基礎(chǔ)上本申請人采用了黃芩、淫羊藿為藥物，減小了組方，不僅能減少患者的服用量，采用合理工藝除去藥材提取物中的一些毒副作用較強成分，提高了制劑的安全性和質(zhì)量的可控性，極大地提高療效，而且更有利于制劑的成型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種抗病毒的中藥制劑及其制備方法和應(yīng)用；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，在實驗篩選的基礎(chǔ)上，采用黃芩、淫羊藿配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝；得到的產(chǎn)品，特別是注射制劑和舌下含片制劑產(chǎn)品能起到吸收快、生物利用度高、起效快、避免肝臟的首過效應(yīng)的作用。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量百分比計算，它是由黃芩1～99％、淫羊藿99～1％，或者相應(yīng)重量份藥材的提取物，加適當?shù)妮o料制作而成。優(yōu)選為按照重量百分比計算，它是由黃芩20～80％、淫羊藿80～20％，或者相應(yīng)重量份藥材的提取物，加適當?shù)妮o料制作而成。準確的說按照重量百分比計算，它是由黃芩40～60％、淫羊藿60～40％，或者相應(yīng)重量份藥材的提取物，加適當?shù)妮o料制作而成。
所述的制劑可以是藥劑學上任何可以接受的劑型直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片或分散片劑。準確的說所述的制劑可以是各種注射劑、滴丸、舌下含片、口崩片、分散片、軟膠囊、膠囊、普通片。
所述制劑中含有黃酮類成分，其中注射劑中的黃酮類成分含量不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的25％。
所述抗病毒中藥制劑的制備方法取黃芩藥材，加水或乙醇提取，提取液進行適當濃縮后得黃芩粗提物，也可進一步采用醇沉法、酸堿沉淀法、柱層析法、溶劑萃取法中的一種或幾種方法混合使用進行精制得黃芩精制提取物；取淫羊藿藥材，加水或乙醇提取，提取液進行適當濃縮后得淫羊藿粗提物，也可進一步采用醇沉法、柱層析法、溶劑萃取法中的一種或幾種方法混合使用進行精制得淫羊藿精制提取物；將黃芩粗提物或精制提取物與淫羊藿粗提物或精制提取物混合，加入輔料后以不同的方法制成不同的制劑。所述的制劑可以在將黃芩提取物、淫羊藿提取物中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
所述的抗病毒中藥制劑的制備方法A、黃芩提取物是這樣制備的黃芩粉碎，加入5-10倍體積30-90％乙醇回流提取1-5次，每次0.1-3小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮，加入1-8倍體積水溶解，濾過，濾液過大孔樹脂柱，先用3-10倍水沖洗，再用30-90％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥得黃芩提取物；B、淫羊藿提取物是這樣制備的淫羊藿切成0.5-2cm左右小段，加入5-15倍體積30-95％乙醇回流提取1-5次，每次0.1-3小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮，加入1-8倍量水，攪拌溶解，濾過，濾液過聚酰胺柱，先用3-10倍體積水洗滌，棄去洗脫液，再用3-10倍體積30-95％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥得淫羊藿提取物；將提取物混合，加入輔料后以不同的方法制成不同的制劑。
所述的制劑輔料可以是乳糖、半乳糖、甘露醇、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、檸檬酸、檸檬酸鈉、硬脂酸鎂、色素、乙酰乙酸衍生物、甜味劑、香料、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、羥丙基-β-環(huán)糊精、泊洛沙姆中的一種或幾種。
所述制劑中的注射用無菌塊狀物這樣制備取黃芩、淫羊藿的提取物，按藥物與輔料用量比1∶2.2加入甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.3％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為3小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-18℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2小時；第三階段繼續(xù)降溫至-60℃，約需2小時，保持此溫度3小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-65℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～3℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為8小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為10～12小時，保持30℃以上干燥5小時，壓蓋，即得注射用無菌塊狀物。
所述舌下含片是這樣制備取黃芩、淫羊藿的提取物混合，加入15％的乳糖、20％的玉米淀粉、15％聚乙烯吡咯烷酮K30，過30目篩，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得舌下含片。舌下含片的輔料可以是如下的一種或幾種乳糖、甘露醇、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、檸檬酸、檸檬酸鈉、硬脂酸鎂、黃色色素、乙酰乙酸衍生物、甜味劑、檸檬香料。
所述制劑中的前體脂質(zhì)體這樣制備取黃芩提取物、淫羊藿提取物中的一種或兩種，加磷酸緩沖液溶解，加入豆磷脂、膽固醇和十八胺混勻的熔融液中，攪拌均勻，超聲處理，低溫冷凍，得到的干粉過篩，即得。
所述的質(zhì)量控制方法包括如下方法中的部分或全部(1)抗病毒藥物組合物的指紋圖譜測試，包括以黃芩成分特征為主的指紋圖譜和以淫羊藿成分特征為主的指紋圖譜中的一種或幾種；(2)黃芩藥材、淫羊藿藥材、黃芩苷、黃芩苷元、白楊黃素、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鮮淫羊藿苷A，B，C、寶藿苷I，II，VI、槲皮素中全部或部分成分的含量測試方法；(3)黃芩苷、黃芩苷元、白楊黃素、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鮮淫羊藿苷A，B，C、寶藿苷I，II，VI、槲皮素、總黃酮中全部或部分成分的含量測試方法；所述的制劑用于制備治療肺炎、呼吸道感染、流感、禽流感、SARS、哮喘、提高機體免疫力等疾病的藥物。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請人進行了一系列實驗；實驗例1對不同配比藥效學比較研究通過肺炎雙球菌感染小鼠保護作用的實驗，對不同比例的處方進行了系統(tǒng)的篩選試驗，其中取18～22gKM種小鼠隨機分組，每組21只，雌雄兼用，①配方1空白對照組等量生理鹽水；②配方2模型對照組，等量生理鹽水；③配方3黃芩提取物/淫羊藿提取物＝99/1；④配方4黃芩提取物/淫羊藿提取物＝80/20；⑤配方5黃芩提取物/淫羊藿提取物＝40/60；⑥配方6黃芩提取物/淫羊藿提取物＝60/40；⑦配方7黃芩提取物/淫羊藿提取物＝20/80；⑧配方8黃芩提取物/淫羊藿提取物＝1/99。各組小鼠按1次/天×6天給藥，第3天給藥1小時后，腹腔注射肺炎雙球菌菌液0.5ml/只鼠(除空白對照組外)，繼續(xù)給藥3天，觀察各組動物7日內(nèi)死亡情況。結(jié)果見表1表1組方研究結(jié)論

由實驗結(jié)果可知，黃芩提取物∶淫羊藿提取物的最佳配伍范圍＝40～60％∶60～40％。
實驗例2成型工藝研究2.1注射劑填充劑種類及用量的選擇本申請人在研制中發(fā)現(xiàn)，適當?shù)奶畛鋭?、填充劑用量是粉針制劑成型和穩(wěn)定的重要因素，為了提高該粉針制劑的質(zhì)量，首先，本申請人對填充劑的種類進行了考察。結(jié)果見下表。
2.1.1不同填充劑種類篩選表2不同填充劑凍干效果比較

可見，由于甘露醇的共熔點高，水溶性好，利于本品的凍干和成型，而其他的填充劑均不適合本品，故選擇甘露醇為填充劑。
2.1.2甘露醇用量的篩選然后本申請人對甘露醇與藥物有效成分的重量比進行考察，結(jié)果見下表。
表3不同填充劑配比對凍干效果的影響

可見，藥物∶甘露醇＝1∶2.2時，產(chǎn)品成型效果好，從經(jīng)濟角度考慮，確定藥物∶甘露醇＝1∶2.2。
2.2舌下含片填充劑種類及用量的選擇2.2.1不同填充劑種類篩選舌下含片則是由舌下黏膜直接吸收而發(fā)揮全身作用的片劑藥物。舌下含片可防止胃腸道破壞藥物的有效成份，也可避免藥物影響肝臟功能。解決了原劑型崩解性差，溶出緩慢的缺點。
考察因素與水平通過預(yù)實驗，將對抗病毒組方的快速釋放吸收及療效有明確影響的因素乳糖粉(A)玉米淀粉(B)和聚乙烯吡咯烷酮K30(C)及用量作為可變因素進行考察，各因素所取水平見下表。選用L9(43)正交表進行實驗。
表4正交試驗因素水平表

以對金黃色葡萄球菌感染小鼠的存活率作為指標，具體實驗為取18～22g，KM種小鼠隨機分組，每組21只，雌雄兼用，各組給藥1次/天×6天，第3天給藥1小時后，腹腔注射金黃色葡萄球菌菌液0.5ml/只鼠，繼續(xù)給藥3天，觀察各組動物7日內(nèi)死亡情況。實驗分組及結(jié)果見下表表5正交試驗安排和結(jié)果

可見，輔料選用15％的乳糖、20％的玉米淀粉、15％聚乙烯吡咯烷酮K30，產(chǎn)品藥效好。
實驗例3制劑藥效學實驗3.1體內(nèi)抗菌作用對金黃色葡萄球菌感染小鼠的保護作用取18～22g，KM種小鼠隨機分組，每組21只，雌雄兼用，①空白對照組等量生理鹽水；②模型對照組，等量生理鹽水；③抗病毒顆粒3g/kg；④本發(fā)明注射液組3g/kg；⑤本發(fā)明舌下含片組3g/kg。以上各組給藥1次/天×6天，第3天給藥1小時后，腹腔注射金黃色葡萄球菌菌液0.5ml/只鼠(除空白對照組外)，繼續(xù)給藥3天，觀察各組動物7日內(nèi)死亡情況，結(jié)果見表。
表6抗病毒制劑對金黃色葡萄球菌感染小鼠的保護作用

由實驗結(jié)果可知，本發(fā)明藥物制劑對金黃色葡萄球菌感染小鼠的存活率較抗病毒顆粒高，本發(fā)明藥物制劑對金黃色葡萄球菌有抑制作用。
3.2體內(nèi)抗病毒實驗體內(nèi)抗病毒作用病毒感染小鼠半數(shù)致死量(LD50)測定取KM種小鼠49只，體重11～13g，雌雄兼用，隨機分成7組，每組7只，取增毒3次的病毒尿囊液，以10倍稀釋，每組滴一個病毒濃度，各組小鼠在乙醚淺麻醉下以病毒尿囊液30ul滴鼻，觀察14天內(nèi)死亡數(shù)，按Reed Muench法計算，LD50為2.88。
對甲型流感病毒感染小鼠的保護作用取KM種小鼠，體重11～13g，雌雄各半，隨機分成組，每組21只(1)空白對照組，等量生理鹽水；(2)模型對照組，等量生理鹽水；(3)利巴韋林組75mg/kg；(4)本發(fā)明注射液組3g/kg；(5)本發(fā)明舌下含片組3g/kg。以上各組小鼠給藥1次/×6天，于給藥第天各組小鼠(除空白對照組外)在乙醚淺麻醉下以增毒3次的病毒尿囊液滴鼻感染小鼠，每鼠30ul(20個LD50攻擊量)觀察動物感染后發(fā)病癥狀，記錄感染14天后死亡數(shù)，并計算保護率及平均存活天數(shù)，結(jié)果見表表7抗病毒制劑對甲型流感病毒感染小鼠的保護作用

由實驗結(jié)果可知，本發(fā)明藥物制劑對甲型流感病毒感染小鼠具有明顯保護作用，本發(fā)明藥物制劑對甲型流感病毒有抑制作用較好。
具體的實施方式本發(fā)明的實施例1黃芩50g淫羊藿50gA、黃芩提取物的制備方法為黃芩粉碎，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍體積水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔樹脂柱，先用6倍水沖洗，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，真空干燥得黃芩提取物。
B、淫羊藿提取物的制備方法為淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成50℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍量水，攪拌溶解，濾過，濾液過聚酰胺柱，先用8倍體積水洗滌，棄去洗脫液，再用8倍體積70％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮成50℃時測定相對密度為1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。
取黃芩、淫羊藿的提取物，按藥物與輔料用量比1∶2.2加入甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.3％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為3小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-18℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2小時；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2小時，保持此溫度3小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，緩慢升溫，2～3℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為8小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為10～12小時，保持30℃以上干燥5小時，壓蓋，即得注射用無菌塊狀物，靜脈注射，一日一次，一次一支。該制劑中總黃酮的含量占扣除輔料量和水分量后的總固體量的28％。
本發(fā)明的實施例2黃芩50g淫羊藿50gA、黃芩提取物的制備方法為黃芩粉碎，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍體積水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔樹脂柱，先用6倍水沖洗，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，真空干燥得黃芩提取物。
B、淫羊藿提取物的制備方法為淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成50℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍量水，攪拌溶解，濾過，濾液過聚酰胺柱，先用8倍體積水洗滌，棄去洗脫液，再用8倍體積70％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮成50℃時測定相對密度為1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。
取黃芩、淫羊藿的提取物混合，加入15％的乳糖、20％的玉米淀粉、15％聚乙烯吡咯烷酮K30，過30目篩，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得舌下含片。該制劑中總黃酮含量為54％。
本發(fā)明的實施例3黃芩40g淫羊藿60gA、黃芩提取物的制備方法為黃芩粉碎，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍體積水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔樹脂柱，先用6倍水沖洗，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，真空干燥得黃芩提取物。
B、淫羊藿提取物的制備方法為淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成50℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍量水，攪拌溶解，濾過，濾液過聚酰胺柱，先用8倍體積水洗滌，棄去洗脫液，再用8倍體積70％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮成50℃時測定相對密度為1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。
取黃芩、淫羊藿的提取物，按藥物與輔料用量比1∶2.2加入甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.3％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為3小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-18℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度3小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，緩慢升溫，2～3℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為8小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為10～12小時，保持30℃以上干燥5小時，壓蓋，即得注射用無菌塊狀物。
本發(fā)明的實施例4黃芩60g淫羊藿40gA、黃芩提取物的制備方法為黃芩粉碎，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍體積水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔樹脂柱，先用6倍水沖洗，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，真空干燥得黃芩提取物。
B、淫羊藿提取物的制備方法為淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成50℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍量水，攪拌溶解，濾過，濾液過聚酰胺柱，先用8倍體積水洗滌，棄去洗脫液，再用8倍體積70％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮成50℃時測定相對密度為1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。
取黃芩、淫羊藿的提取物混合，加入乳糖、甘露醇、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、檸檬酸、檸檬酸鈉、硬脂酸鎂、黃色色素、乙酰乙酸衍生物、甜味劑、檸檬香料中的一種或幾種，過30目篩，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得舌下含片。
本發(fā)明的實施例5黃芩70g淫羊藿30gA、黃芩提取物的制備方法為黃芩粉碎，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍體積水溶解，濾過，濾液用鹽酸調(diào)pH值至2，攪拌均勻，放置過夜，濾過，沉淀用水洗滌，抽干，減壓干燥得黃芩提取物。
B、淫羊藿提取物的制備方法為淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成50℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍量水，攪拌溶解，濾過，濾液過聚酰胺柱，先用8倍體積水和5倍體積10％乙醇洗滌，棄去洗脫液，再用8倍體積60％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮成50℃時測定相對密度為1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。
取以上提取物加入適量注射用水溶解，加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.3％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，再用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，滅菌即得葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實施例6黃芩80g淫羊藿20gA、黃芩提取物的制備方法為黃芩粉碎，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍體積水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔樹脂柱，先用6倍水和5倍15％乙醇沖洗，棄掉洗脫液；再用60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，真空干燥得黃芩提取物。
B、淫羊藿提取物的制備方法為淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成50℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍量水，攪拌溶解，濾過，濾液過D-101大孔樹脂柱，先用8倍體積水和5倍體積25％乙醇洗滌，棄去洗脫液，再用6倍體積50％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮成50℃時測定相對密度為1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。
將以上提取物混合均勻，加入2.5倍量糊精，0.4％的甜菊甙，1.5％的微晶纖維素，用適量乙醇溶液制軟材，制粒，65℃鼓風干燥，制粒，整粒，即得顆粒劑。
本發(fā)明的實施例7黃芩90g淫羊藿10g
A、黃芩提取物的制備方法為黃芩粉碎，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍體積水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔樹脂柱，先用6倍水和5倍20％乙醇沖洗，棄掉洗脫液；再用60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.0～1.05，用鹽酸調(diào)pH值至2，攪拌均勻，放置過夜，濾過，沉淀用水洗滌，抽干，真空干燥得黃芩提取物。
B、淫羊藿提取物的制備方法為淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成50℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍體積水攪拌溶解，濾過，濾液濃縮成50℃時測定相對密度為1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。
將以上提取物混合均勻，加入等量的糊精，混合均勻，制粒，裝膠囊，即得膠囊劑。
本發(fā)明的實施例8黃芩99g淫羊藿1gA、黃芩提取物的制備方法為黃芩粉碎，加入5倍體積30％乙醇回流提取1次，每次0.1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮，加入1倍體積水溶解，濾過，濾液過大孔樹脂柱，先用3倍水沖洗，再用30％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥得黃芩提取物；B、淫羊藿提取物的制備方法為淫羊藿切成0.5cm左右小段，加入5倍體積30％乙醇回流提取1次，每次0.1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮，加入1倍量水，攪拌溶解，濾過，濾液過聚酰胺柱，先用3倍體積水洗滌，棄去洗脫液，再用3倍體積30％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥得淫羊藿提取物；將以上提取物混合均勻，加入蒸餾水，反復(fù)濾過，至濾液澄清為止。加蔗糖于濾液中，攪拌溶解后用脫脂棉濾過，自濾器上添加蒸餾水適量，搖勻，即得糖漿劑。
本發(fā)明的實施例9黃芩1g淫羊藿99gA、黃芩提取物的制備方法為黃芩粉碎，加入10倍體積90％乙醇回流提取5次，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮，加入8倍體積水溶解，濾過，濾液過大孔樹脂柱，先用10倍水沖洗，再用90％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥得黃芩提取物；B、淫羊藿提取物的制備方法為淫羊藿切成2cm左右小段，加入15倍體積95％乙醇回流提取5次，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮，加入8倍量水，攪拌溶解，濾過，濾液過聚酰胺柱，先用10倍體積水洗滌，棄去洗脫液，再用10倍體積95％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥得淫羊藿提取物；將以上提取物混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.15M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，低溫冷凍干燥后，過180目篩，無菌分裝，即得前體脂質(zhì)體粉針劑。
本發(fā)明的實施例10黃芩10g淫羊藿90gA、黃芩提取物的制備方法為黃芩粉碎，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍體積水溶解，濾過，濾液用鹽酸調(diào)pH值至2，攪拌均勻，放置過夜，濾過，沉淀用水洗滌，抽干，減壓干燥得黃芩提取物。
B、淫羊藿提取物的制備方法為淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成50℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍量水，攪拌溶解，濾過，濾液過D-101大孔樹脂柱，先用8倍體積水和5倍體積25％乙醇洗滌，棄去洗脫液，再用6倍體積50％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮成50℃時測定相對密度為1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。
將以上提取物混合均勻，將與主藥比例是1.8∶1的硬脂酸鈉置不銹鋼容器內(nèi)，加入提取物，混合均勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保溫，機械高速攪拌15min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～75℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入30～35℃的煤油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除煤油，包裝，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例11黃芩20g淫羊藿80gA、黃芩提取物的制備方法為黃芩粉碎，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍體積水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔樹脂柱，先用6倍水和5倍15％乙醇沖洗，棄掉洗脫液；再用60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，真空干燥得黃芩提取物。
B、淫羊藿提取物的制備方法為淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成50℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入4倍體積水攪拌溶解，濾過，濾液濃縮成50℃時測定相對密度為1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。
取以上提取物，加入5％的低取代羥丙基纖維素和1.5％山梨醇，壓制成片，即得口崩片。
本發(fā)明的實施例12黃芩30g淫羊藿70gA、黃芩提取物的制備方法為黃芩粉碎，加入8倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍體積水溶解，濾過，濾液過AB-8大孔樹脂柱，先用6倍水和5倍20％乙醇沖洗，棄掉洗脫液；再用60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇，濃縮至60℃時測定相對密度為1.0～1.05，用鹽酸調(diào)pH值至2，攪拌均勻，放置過夜，濾過，沉淀用水洗滌，抽干，真空干燥得黃芩提取物。
B、淫羊藿提取物的制備方法為淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成50℃時測定相對密度為1.05～1.15，加入3倍量水，攪拌溶解，濾過，濾液過聚酰胺柱，先用8倍體積水和5倍體積10％乙醇洗滌，棄去洗脫液，再用8倍體積60％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮成50℃時測定相對密度為1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。
取以上提取物，混勻，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.3％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，5℃冷藏過夜，粗濾、精濾，在進風溫度為135℃，出風溫度為60℃，氣流速度為20m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得注射用無菌粉末。
本發(fā)明的實施例13黃芩提取物50g淫羊藿提取物50g取黃芩、淫羊藿的提取物，按藥物與輔料用量比1∶2.2加入甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.3％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為3小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-18℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2小時；第三階段繼續(xù)降溫至-60℃，約需2小時，保持此溫度3小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-65℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～3℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為8小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為10～12小時，保持30℃以上干燥5小時，壓蓋，即得注射用無菌塊狀物。其中，黃芩提取物中的總黃酮含量90％左右；淫羊藿提取物中的總黃酮含量85％左右。
本發(fā)明的實施例14黃芩提取物50g淫羊藿提取物50g取黃芩、淫羊藿的提取物混合，加入乳糖、甘露醇、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、檸檬酸、檸檬酸鈉、硬脂酸鎂、黃色色素、乙酰乙酸衍生物、甜味劑、檸檬香料中的一種或幾種，過30目篩，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得舌下含片。其中，黃芩提取物中的總黃酮含量65％左右；淫羊藿提取物的總黃酮含量65％左右。
本發(fā)明的實施例15本發(fā)明注射制劑的質(zhì)控方法采用如下方法(1)抗病毒藥物組合物的指紋圖譜測試，包括以黃芩成分特征為主的指紋圖譜和以淫羊藿成分特征為主的指紋圖譜；(2)黃芩苷、淫羊藿苷的鑒別測試方法；(3)黃芩苷、淫羊藿苷、總黃酮的含量測試方法。
權(quán)利要求
1.一種抗病毒中藥制劑，其特征在于按照重量百分比計算，它是由黃芩1～99％、淫羊藿99～1％，或者相應(yīng)重量份藥材的提取物，加適當?shù)妮o料制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的抗病毒中藥制劑，其特征在于按照重量百分比計算，它是由黃芩20～80％、淫羊藿80～20％，或者相應(yīng)重量份藥材的提取物，加適當?shù)妮o料制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的抗病毒中藥制劑，其特征在于按照重量百分比計算，它是由黃芩40～60％、淫羊藿60～40％，或者相應(yīng)重量份藥材的提取物，加適當?shù)妮o料制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項所述的抗病毒中藥制劑，其特征在于所述的制劑可以是藥劑學上任何可以接受的劑型直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片和分散片劑等藥劑學上所有能接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的抗病毒中藥制劑，其特征在于所述的制劑可以是各種注射劑、滴丸、舌下含片、口崩片、分散片、軟膠囊、膠囊、普通片。
6.如權(quán)利要求1～5中任意一項所述的抗病毒中藥制劑，其特征在于所述制劑中含有黃酮類成分，其中注射劑中的黃酮類成分含量不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的25％。
7.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的抗病毒中藥制劑的制備方法，其特征在于取黃芩藥材，加水或乙醇提取，提取液進行適當濃縮后得黃芩粗提物，也可進一步采用醇沉法、酸堿沉淀法、柱層析法、溶劑萃取法中的一種或幾種方法混合使用進行精制得黃芩精制提取物；取淫羊藿藥材，加水或乙醇提取，提取液進行適當濃縮后得淫羊藿粗提物，也可進一步采用醇沉法、柱層析法、溶劑萃取法中的一種或幾種方法混合使用進行精制得淫羊藿精制提取物；將黃芩粗提物或精制提取物與淫羊藿粗提物或精制提取物混合，加入輔料后以不同的方法制成不同的制劑。
8.按照權(quán)利要求4或5所述的抗病毒中藥制劑，其特征在于所述的制劑可以在將黃芩提取物、淫羊藿提取物中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
9.按照權(quán)利要求7所述的抗病毒中藥制劑的制備方法，其特征在于A、黃芩提取物是這樣制備的黃芩粉碎，加入5-10倍體積30-90％乙醇回流提取1-5次，每次0.1-3小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮，加入1-8倍體積水溶解，濾過，濾液過大孔樹脂柱，先用3-10倍水沖洗，再用30-90％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥得黃芩提取物；B、淫羊藿提取物是這樣制備的淫羊藿切成0.5-2cm左右小段，加入5-15倍體積30-95％乙醇回流提取1-5次，每次0.1-3小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮，加入1-8倍量水，攪拌溶解，濾過，濾液過聚酰胺柱，先用3-10倍體積水洗滌，棄去洗脫液，再用3-10倍體積30-95％乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮，真空干燥得淫羊藿提取物；將提取物混合，加入輔料后以不同的方法制成不同的制劑。
10.按照權(quán)利要求1～3、7或9中任意一項所述的抗病毒中藥制劑，其特征在于輔料可以是乳糖、半乳糖、甘露醇、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、檸檬酸、檸檬酸鈉、硬脂酸鎂、色素、乙酰乙酸衍生物、甜味劑、香料、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、羥丙基-β-環(huán)糊精、泊洛沙姆中的一種或幾種。
11.按照權(quán)利要求7或9所述的抗病毒中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射用無菌塊狀物這樣制備取黃芩、淫羊藿的提取物，按藥物與輔料用量比1∶2.2加入甘露醇，加1800ml注射用水，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.3％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為3小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-18℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2小時；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2小時，保持此溫度3小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，緩慢升溫，2～3℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為8小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為10～12小時，保持30℃以上干燥5小時，壓蓋，即得注射用無菌塊狀物。
12.按照權(quán)利要求7或9任意一項所述的抗病毒中藥制劑的制備方法，其特征在于所述舌下含片是這樣制備取黃芩、淫羊藿的提取物混合，加入15％的乳糖、20％的玉米淀粉、15％聚乙烯吡咯烷酮K30，過30目篩，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得舌下含片。
13.按照權(quán)利要求8所述的抗病毒中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的前體脂質(zhì)體這樣制備取黃芩提取物、淫羊藿提取物中的一種或兩種，加磷酸緩沖液溶解，加入豆磷脂、膽固醇和十八胺混勻的熔融液中，攪拌均勻，超聲處理，低溫冷凍，得到的干粉過篩，即得。
14.如權(quán)利要求1～13中任意一項所述的抗病毒中藥制劑的質(zhì)控方法，其特征在于所述的質(zhì)量控制方法包括如下方法中的部分或全部(1)抗病毒藥物組合物的指紋圖譜測試，包括以黃芩成分特征為主的指紋圖譜和以淫羊藿成分特征為主的指紋圖譜中的一種或幾種；(2)黃芩藥材、淫羊藿藥材、黃芩苷、黃芩苷元、白楊黃素、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鮮淫羊藿苷A，B，C、寶藿苷I，II，VI、槲皮素中全部或部分成分的含量測試方法；(3)黃芩苷、黃芩苷元、白楊黃素、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鮮淫羊藿苷A，B，C、寶藿苷I，II，VI、槲皮素、總黃酮中全部或部分成分的含量測試方法；
15.如權(quán)利要求1～3中任意一項所述的抗病毒中藥制劑的應(yīng)用，其特征在于所述的制劑用于制備治療肺炎、呼吸道感染、流感、禽流感、SARS、哮喘、提高機體免疫力等疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥復(fù)方制劑，它由黃芩和淫羊藿組方，制成注射劑、膠囊、片劑、分散片、舌下含片、顆粒劑、口服液體制劑、滴丸劑等藥劑學上允許的劑型，本發(fā)明制劑療效確切、穩(wěn)定性好，毒副作用低，用于治療肺炎、呼吸道感染、流感、禽流感、SARS、哮喘、提高機體免疫力等疾病。
文檔編號A61K9/20GK1969952SQ20051012399
公開日2007年5月30日 申請日期2005年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月24日
發(fā)明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所