專利名稱：血塞通制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種血塞通制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、高血壓、腦梗塞等均是當(dāng)今世界上最常見和危害最大的疾病之一，還可引發(fā)心、腦、腎等器官的損傷，引起如腦卒中、心功能衰竭、腎功能衰竭等疾病，嚴(yán)重威脅人類的健康和生命，據(jù)報(bào)告，近年來的發(fā)病率有逐年增高趨勢，而且中、青年患者不斷增加。為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究工作，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如血塞通片、血塞通膠囊、血塞通顆粒，但是劑型落后，產(chǎn)品質(zhì)量不夠理想，劑型品種不夠豐富，適用人群范圍窄，更重要的是產(chǎn)品生物利用度、藥物穩(wěn)定性不佳；血塞通注射液安全性、穩(wěn)定性不夠理想，過敏反應(yīng)多；鑒于這些情況，尋找一種治療效果理想，質(zhì)量穩(wěn)定可控的有效治療藥物制劑就成了人們急需解決的事情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種血塞通制劑及其制備方法；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，提供的微丸、分散片，崩解性好，解決了生物利用度低的問題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，微丸采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；本發(fā)明提供的軟膠囊、滴丸，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用。特別是滴丸和分散片與傳統(tǒng)劑型相比，滴丸具有表面積大、溶出速度快、胃腸刺激作用小、服用方便等優(yōu)點(diǎn)；分散片與普通片相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)分散狀態(tài)佳、崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速；吸收快、生物利用度高；服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其適合老人、中風(fēng)患者及吞服困難的患者服用，在冠心病、心絞痛等的急性發(fā)作時(shí)更能顯示出優(yōu)勢。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是由五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的根中提取的總皂甙加適量賦形劑制成的制劑，所述的制劑包括注射劑和口服制劑，其中注射劑包括水針、粉針、大輸液，口服制劑包括凝膠劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。準(zhǔn)確的說取三七總皂苷5～150g，加適宜的輔料，以不同的方法制備成分散片、軟膠囊劑、微丸、滴丸。
所述制劑中的分散片劑這樣制備取三七總皂苷50g、磷酸氫鈣50g、微晶纖維素100g，以及交聚維酮8g，分別過100目篩后混和均勻，用60％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，60℃干燥，取出，過30目篩整粒，加入過100目篩的滑石粉2g、微粉硅膠2g，以及交聚維酮8g，混和均勻，壓片，即得。壓片的壓力在35～50N間，干燥溫度為60℃，顆粒的含水量在3～5％間。
所述制劑中的滴丸劑這樣制備將聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入三七總皂苷細(xì)粉10g，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保溫，機(jī)械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入冷卻劑中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻劑，包裝，即得。聚乙二醇4000與主藥的重量比例是1.8∶1；滴頭口徑為2.7mm/3.1mm；20～30℃的二甲硅油為冷卻劑，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分。
所述制劑中的微丸劑這樣制備取三七總皂苷50g，加入與藥粉重量比例為1∶1的淀粉，過篩混勻，加適量50～90％乙醇制成軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板，孔徑0.9mm擠成細(xì)條狀，擠出轉(zhuǎn)速100r·min-1，置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時(shí)間6min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，篩分后，以18～24目的微丸進(jìn)行包衣，甘草炭為包衣材料，包衣鍋轉(zhuǎn)速為35轉(zhuǎn)/min。
所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取三七總皂苷50g，粉碎成粗粉，再按藥物∶基質(zhì)＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80？，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70？保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，提供的微丸、分散片、崩解性好，解決了溶解性差的成分生物利用度問題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，微丸采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；本發(fā)明提供的軟膠囊、滴丸，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用。
本申請人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑具有有效的治療效果。
實(shí)驗(yàn)例1成型工藝研究1.1分散片劑成型工藝研究由于三七皂苷引濕性較強(qiáng)，再加上分散片對于藥物分散的時(shí)間有很高的要求，所以本申請人對其輔料的選擇、工藝條件的控制進(jìn)行了詳細(xì)的考察。
1.1.1處方篩選
1.1.1.1主藥性質(zhì)三七總皂苷為淡黃色無定形粉末，味苦、微甘；本品易溶于甲醇、乙醇和水，難溶于丙酮、乙醚和苯；易吸濕。
1.1.1.2基礎(chǔ)處方篩選由于三七皂苷引濕性較強(qiáng)，且本品為分散片劑型，故選擇無引濕性、防潮性能好的硫酸鈣以及具有良好可壓性、對藥物容納量大，且兼具粘合、助流、崩解作用的微晶纖維素作為稀釋劑組成基礎(chǔ)處方，并以崩解時(shí)間為指標(biāo)進(jìn)行壓片試驗(yàn)，考察其用量，結(jié)果見表下。
基礎(chǔ)處方篩選

從上表可知，處方1和處方5崩解時(shí)間最短，由于單獨(dú)使用微晶纖維素成本較高，故選擇處方5作為基礎(chǔ)處方。
1.1.1.3崩解劑選擇分散片常用的崩解劑有交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等。它們作為崩解劑具有很強(qiáng)的吸水膨脹性，性能優(yōu)良，且有堆密度小、比表面積大、流動(dòng)性好、在處方中易于分散等特點(diǎn)。故初步選擇此二物質(zhì)作為本品的崩解劑，并進(jìn)一步考察其在本制劑中的用法用量。分別取三七總皂苷10g、硫酸鈣10g、微晶纖維素20g，各加入交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉適量，進(jìn)行壓片，試驗(yàn)結(jié)果見下表。
由表可知，單獨(dú)使用交聚維酮比單獨(dú)使用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解效果略好；兩者聯(lián)合使用的效果與單獨(dú)使用交聚維酮的效果相似；崩解劑內(nèi)外加比單獨(dú)內(nèi)加或單獨(dú)外加效果好；崩解劑用量8％(處方9～17)比5％(處方1～8)崩解效果好，其中，選用交聚維酮內(nèi)外加各半(處方11)的效果以及使用混合崩解劑內(nèi)外加各半(處方15)的崩解效果最好，但單獨(dú)用聚維酮生產(chǎn)操作較為簡便，故確定選用聚維酮為崩解劑，用量為8％，內(nèi)外各加4％。
注崩解劑百分含量以“三七總皂苷、硫酸鈣、微晶纖維素”用量之和為基數(shù)計(jì)算，以下同。
1.1.1.4粘合劑選擇按處方稱取原輔料，平均分成三等份，分別以純化水、60％乙醇、5％聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液(簡稱5％pvp)制粒，按制法整粒，壓片，考察顆粒情況、片的外觀及崩解時(shí)間，結(jié)果見下表。
由表可知，以60％乙醇為潤濕劑，所得軟材粘性適中，制粒過篩容易，干燥后顆粒硬度適宜，片面顏色均勻，崩解時(shí)間最短，故選擇用60％乙醇制粒。
崩解劑選擇

粘合劑選擇

1.1.1.5助流劑用量選擇微粉硅膠可有效改善顆粒或細(xì)粉的流動(dòng)性，故選其作為本品的助流劑，并進(jìn)一步考察其在本品中的作用和用量。取處方量的原輔料，按制法制粒、干燥、整粒，將所得顆粒平均分成三份，分別加入微粉硅膠0％、1％、2％，混合均勻，測定顆粒休止角及壓片后的片重，結(jié)果見下表。
表4助流劑用量選擇

上表結(jié)果表明，當(dāng)不加微粉硅膠時(shí)，顆粒流動(dòng)性差，沖模中顆粒填充不滿，片重偏小；當(dāng)加入微粉硅膠后，顯著改善了顆粒的流動(dòng)性，片重明顯增加，但微粉硅膠用量1％與2％差別不大，故選擇微粉硅膠加入量為1％。
1.1.1.6潤滑劑用量選擇取處方量的原輔料，按制法制粒、干燥、整粒，將所得顆粒平均分成三份，分別加入滑石粉0％、1％、2％，混合均勻，壓片，觀測片的外觀及崩解時(shí)間，結(jié)果如下表。
潤滑劑用量選擇

上表表明，當(dāng)使用滑石粉后，片面光滑、美觀，同時(shí)崩解時(shí)間變化不大，但用量為1％與2％差別不大，故選擇加入滑石粉用量為1％。
1.1.1.7小結(jié)上述考察結(jié)果表明，當(dāng)藥物與硫酸鈣、微晶纖維素的比例為1∶1∶2，采用8％交聯(lián)羧甲基吡咯烷酮作為崩解劑，1％微粉硅膠為助流劑、1％滑石粉作為潤滑劑，以60％乙醇適量制粒，所制成的顆粒流動(dòng)性好，片的可壓性好且崩解時(shí)間小于3分鐘，可滿足分散片的要求，又可以使成品的含藥量適宜，此時(shí)的片重為0.22g/片，方便患者服用，故確定本品處方為取三七總皂苷50g、磷酸氫鈣50g、微晶纖維素100g，以內(nèi)加交聚維酮8g，滑石粉2g、微粉硅膠2g，以及外加交聚維酮8g。
1.1.2成型工藝研究1.1.2.1制粒、整粒篩網(wǎng)孔徑選擇按處方，分別取原輔料適量，以不同孔徑的篩網(wǎng)制粒、整粒，壓片，考察所得片的重量差異及崩解情況，結(jié)果見下表。
制粒、整粒篩網(wǎng)孔徑選擇

上表表明，以20目篩制粒、30目篩整粒，所得片重量差異小，崩解時(shí)間短。故選擇以20目篩制粒、30目篩整粒。
1.1.2.2壓片壓力選擇取樣品顆粒適量，分別以不同的壓力壓片，測定片的崩解時(shí)間，考察片的外觀，結(jié)果見下表壓片壓力選擇

從上表可知，本品的崩解度對壓力很敏感，當(dāng)壓力大于50N時(shí)，崩解時(shí)間迅速增加，故應(yīng)控制壓片的壓力在35～50N間。
1.1.2.3干燥溫度選擇取樣品顆粒適量，分別以不同的溫度干燥，壓片，考察干燥所需時(shí)間(按所得干顆粒含水量3～5％計(jì)算)、干燥后的顆粒情況以及片的外觀，結(jié)果見下表。
干燥溫度選擇

上表表明，當(dāng)顆粒干燥溫度為60℃，顆粒硬度適宜，干燥時(shí)間較短，成品片面顏色均勻美觀。故選擇顆粒干燥溫度為60℃。
1.1.2.4干顆粒含水量選擇分別以不同含水量的顆粒壓片，結(jié)果表明，當(dāng)顆粒的含水量在3～5％間時(shí)，片的可壓性好，壓片時(shí)無裂片、松片、粘沖現(xiàn)象，片的硬度符合要求，見下表。
干顆粒含水量選擇

綜上所述所述制劑中的分散片劑這樣制備取三七總皂苷50g、磷酸氫鈣50g、微晶纖維素100g，以及交聚維酮8g，分別過100目篩后混和均勻，用60％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，60℃干燥，取出，過30目篩整粒，加入過100目篩的滑石粉2g、微粉硅膠2g，以及交聚維酮8g，混和均勻，壓片，壓片的壓力在35～50N間，干燥溫度為60℃，顆粒的含水量在3～5％間。
1.2微丸劑成型工藝研究1.2.1制備工藝本實(shí)驗(yàn)測定微丸的平面臨界角，即將一定量微丸置一平板上，將平板一側(cè)抬起，測量在微丸開始滾動(dòng)前傾斜平面與水平面的夾角(φ)，該角越小，微丸的圓整度越好。

結(jié)果表明，最佳工藝為擠出轉(zhuǎn)速100r·min-1，置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時(shí)間6min。
1.2.2包衣工藝

綜上，微丸的工藝為取三七總皂苷50g，加入與藥粉比例為1∶1的微晶纖維素，過篩混勻，加適量水制成軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板，孔徑0.9mm擠成細(xì)條狀，擠出轉(zhuǎn)速100r·min-1，置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時(shí)間6min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，篩分后，以18～24目的微丸進(jìn)行包衣，甘草炭為包衣材料，包衣鍋轉(zhuǎn)速為35轉(zhuǎn)/min。
1.3滴丸劑本申請人在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，滴丸在制備時(shí)最大的難度是，需要在保證成型性的基礎(chǔ)上有盡可能大的載藥量，于是本申請人在降低輔料用量從而減少患者每次服用量方面作了大量的研究工作。
1.3.1制劑處方設(shè)計(jì)和篩選選擇常用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000進(jìn)行比較試驗(yàn)。將不同型號(hào)的聚乙二醇置小燒杯內(nèi)，加熱至80-90℃，待全部熔融后，加入三七總皂苷，考察基質(zhì)與三七總皂苷的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件料溫75℃，冷卻劑為二甲基硅油，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)，結(jié)果見下表。
基質(zhì)與主藥的融合情況比較


上述結(jié)果表明，處方3溶融藥液的流動(dòng)性好，載藥量較大，滴丸成型性好光滑、圓潤，丸重差異小，溶散較快，故選3號(hào)處方。
1.3.2滴制條件選擇1.3.2.1冷卻劑選擇取三七總皂苷10g，聚乙二醇4000 18g，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，取適量，分別滴入二甲硅油和液體石蠟冷卻劑中，觀察滴丸成型情況，結(jié)果見下表。
冷卻劑選擇

上表表明，以二甲硅油為冷卻劑滴丸圓整度好，成型好。
1.3.2.2冷卻劑溫度選擇取三七總皂苷10g，聚乙二醇4000 18g，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，取適量，分別滴入不同溫度的二甲硅油冷卻劑中，觀察滴丸成型情況，結(jié)果見下表。
冷卻劑溫度選擇

注梯度冷卻方法為上部30～40℃，中部為15～30℃，下部5～15℃。
上表表明，在上述三種冷卻溫度下，本品的成型性均良好，為簡便操作，故選擇冷卻劑溫度為20～30℃。
1.3.2.3滴頭口徑選擇取三七總皂苷10g，聚乙二醇4000 18g，按制法制得熔融藥液，分別以不同口徑的滴頭滴制，考察所得滴丸的平均丸重與目標(biāo)丸重(28mg/丸)的接近程度，結(jié)果見下表。
滴頭口徑選擇

上述結(jié)果表明，滴頭口徑為2.7/3.1(內(nèi)/外mm/mm)的滴頭所滴制的滴丸丸重與目標(biāo)丸重最接近，故選擇滴頭口徑為2.7/3.1(內(nèi)/外mm/mm)。
1.3.2.4滴距選擇取三七總皂苷10g，聚乙二醇4000 18g，按制法制得熔融藥液，分別以不同的滴距滴制，考察所得滴丸的丸重差異和外觀形狀，結(jié)果見下表。
滴距選擇

上表表明，當(dāng)?shù)尉嘣?～7cm時(shí)，滴丸外觀圓整，表面光滑，重量差異小，故選擇滴距為3～7cm。
1.3.2.5熔融藥液溫度(料溫)、滴制速度選擇取三七總皂苷和聚乙二醇4000的熔融藥液，按下表的料溫和滴制速度(其余條件按制法)進(jìn)行滴制，結(jié)果見下表。
由表可知，當(dāng)選用滴速30～40d/min、料溫70～80℃時(shí)，所得丸重與目標(biāo)丸重最接近，同時(shí)重量差異小、滴丸外觀圓整、美觀。故選擇滴速30～40d/min、料溫70～80℃。
熔融藥液溫度(料溫)、滴制速度選擇


結(jié)果表明，滴丸劑最佳制備工藝是將聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入三七總皂苷細(xì)粉10g，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保溫，機(jī)械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入冷卻劑中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻劑，包裝(其中聚乙二醇4000與主藥比例是1.8∶1；滴頭口徑為2.7mm/3.1mm；20～30℃的二甲硅油為冷卻劑，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)。
1.4軟膠囊本申請人在研究軟膠囊的過程發(fā)現(xiàn)，稀釋劑是十分關(guān)鍵的因素，于是對不同的稀釋劑對藥物沉降的影響進(jìn)行了考察。

結(jié)果表明，大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)最適合本產(chǎn)品。
實(shí)驗(yàn)例2對比實(shí)驗(yàn)2.1崩解時(shí)限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，取6片，觀察通過篩網(wǎng)的情況，通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。

2.2釋放度實(shí)驗(yàn)人工胃液-95％乙醇(3∶2)為溶媒，37±0.5℃100轉(zhuǎn)/分。取血塞通顆粒、本發(fā)明分散片，置轉(zhuǎn)籃中分別于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min時(shí)取6ml溶媒，立即置離心管中以4千轉(zhuǎn)/分離心5min，取上清液5ml，加水稀釋至10ml，用高效液相法測定總皂苷的含量，計(jì)算釋放累積百分率。

結(jié)果表明，本發(fā)明制劑性能良好。
實(shí)驗(yàn)例3藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(1)對大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌缺血的保護(hù)作用SD大鼠50只，wt，175±24g，雌雄兼用，隨機(jī)分組，麻醉固定，聯(lián)接好心電圖電極，記錄一段正常的導(dǎo)聯(lián)心電圖，然后分別給予不同制劑的溶液(4mg/kg，iP)或生理鹽水(5ml/kg，iP)。15min后，每只大鼠均舌下iV垂體后葉素(0.5U/kg)造成大鼠心肌缺血模型，在6小時(shí)后斷頸取血，開胸取心，以供收集血清及制備心肌勻漿用。測定血清及心肌勻漿上清液中MDA，結(jié)果分別表示為nmol/ml及nmol/mg心肌濕重。治療組心肌及血清中MDA水平明顯低于對照組，表明本發(fā)明可對抗垂體后葉素所致的大鼠心肌損傷。
①對急性心肌缺血大鼠MDA生成的影響

And對急性心肌缺血大鼠血清LDH及2-HBD活性的影響，大鼠注射垂體后葉素6小時(shí)后斷頸取血，制備血清，分別用固定時(shí)間比色法和2，4-二硝基苯肼顯色法測定血清中LDH及2-HBD。
②對急性心肌缺血大鼠血清LDH及2-HBD活性影響

結(jié)果表明，本發(fā)明制劑對大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌缺血具有良好的保護(hù)作用，療效不低于顆粒劑、片劑、膠囊劑。
(2)對大鼠慢性肝損傷的作用健康Wistar大鼠，體重120～160g，隨機(jī)分為6組正常對照組、CCl4模型組、本發(fā)明分散片劑組、本發(fā)明軟膠囊劑組、本發(fā)明滴丸劑組、本發(fā)明微丸劑組。采用CCl4制備大鼠肝纖維化模型，秋水仙堿組、配伍組于造模的第1天開始給藥，均為灌胃給藥，配伍提取物3.38g/kg；正常對照組、CCl4模型組給予等量的0.9％NaCl溶液。各組動(dòng)物于造模10w后斷頭處死。取血分離血清測定肝功能。

結(jié)果表明，本發(fā)明制劑治療肝炎效果良好。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1取三七總皂苷50g、磷酸氫鈣50g、微晶纖維素100g，以及交聚維酮8g，分別過100目篩后混和均勻，用60％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，60℃干燥，取出，過30目篩整粒，加入過100目篩的滑石粉2g、微粉硅膠2g，以及交聚維酮8g，混和均勻，壓片，壓片的壓力在35～50N間，干燥溫度為60℃，顆粒的含水量在3～5％間，即得分散片，每次1～2片，一日3次。
本發(fā)明的實(shí)施例2與主藥重量比例是1.8∶1的聚乙二醇4000 18g置不銹鋼容器內(nèi)，加入三七總皂苷細(xì)粉10g，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保溫，機(jī)械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴頭口徑為2.7mm/3.1mm；20～30℃的二甲硅油為冷卻劑，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻劑，包裝，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3取三七總皂苷50g，加入與藥粉重量比例為1∶1的淀粉50g，過篩混勻，加適量70％乙醇制成軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板，孔徑0.9mm擠成細(xì)條狀，擠出轉(zhuǎn)速100r·min-1，置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時(shí)間6min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，篩分后，以18～24目的微丸進(jìn)行包衣，甘草炭為包衣材料，包衣鍋轉(zhuǎn)速為35轉(zhuǎn)/min，即得微丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例4取三七總皂苷50g，粉碎成粗粉，再按藥物∶基質(zhì)＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例5取三七總皂苷5g，加入糖漿、0.15％的苯甲酸和蒸餾水，即得糖漿劑。
本發(fā)明的實(shí)施例6取三七總皂苷150g，加入丙二醇研磨均勻，將重量比為1％的卡波姆，加入少許蒸餾水和三乙醇胺，攪拌使成凝膠狀，與上述三七總皂苷的丙二醇溶液混合，研勻，而后在65℃下殺菌30min，冷置，即得凝膠劑。
權(quán)利要求
1.一種血塞通制劑，其特征在于它是由五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的根中提取的總皂甙加適量賦形劑制成的制劑，所述的制劑包括注射劑和口服制劑，其中注射劑包括水針、粉針、大輸液，口服制劑包括凝膠劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑及藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
2.如權(quán)利要求1所述的血塞通制劑的制備方法，其特征在于取三七總皂苷5～150g，加適當(dāng)?shù)妮o料，以不同的方法制備成分散片、軟膠囊劑、微丸或滴丸制劑。
3.按照權(quán)利要求2所述的血塞通制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片劑這樣制備取三七總皂苷50g、磷酸氫鈣50g、微晶纖維素100g，以及交聚維酮8g，分別過100目篩后混和均勻，用60％乙醇適量制軟材，過20目篩制顆粒，60℃干燥，取出，過30目篩整粒，加入過100目篩的滑石粉2g、微粉硅膠2g，以及交聚維酮8g，混和均勻，壓片，即得。
4.按照權(quán)利要求3所述的血塞通制劑的制備方法，其特征在于壓片的壓力在35～50N間，干燥溫度為60℃，顆粒的含水量在3～5％間。
5.按照權(quán)利要求2所述的血塞通制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的滴丸劑這樣制備將聚乙二醇4000置不銹鋼容器內(nèi)，加入三七總皂苷細(xì)粉10g，混合均勻，加熱至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保溫，機(jī)械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，70～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門，滴入冷卻劑中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻劑，包裝，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述的血塞通制劑的制備方法，其特征在于聚乙二醇4000與主藥的重量比例是1.8∶1；滴頭口徑為2.7mm/3.1mm；20～30℃的二甲硅油為冷卻劑，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分。
7.按照權(quán)利要求2所述的血塞通制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的微丸劑這樣制備取三七總皂苷50g，加入與藥粉重量比例為1∶1的淀粉，過篩混勻，加適量50～90％乙醇制成軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板，孔徑0.9mm擠成細(xì)條狀，擠出轉(zhuǎn)速100r·min-1，置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時(shí)間6min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，篩分后，以18～24目的微丸進(jìn)行包衣， 甘草炭為包衣材料，包衣鍋轉(zhuǎn)速為35轉(zhuǎn)/min。
8.按照權(quán)利要求2所述的血塞通制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取三七總皂苷50g，粉碎成粗粉，再按藥物∶基質(zhì)＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種血塞通制劑及其制備方法，是由五加科植物三七的根中提取的總皂甙加適量賦形劑制成的制劑，本發(fā)明提供的微丸、分散片，崩解性好，解決了生物利用度低的問題，適合于老年人及吞服困難的患者服用，微丸采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；提供的軟膠囊、滴丸，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可掩蓋藥物的不良口味、氣味，并起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用；滴丸具有表面積大、溶出速度快、胃腸刺激作用小服用方便等優(yōu)點(diǎn)；分散片具有分散狀態(tài)佳、崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速；吸收快、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1762400SQ200510200548
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日
發(fā)明者于文勇 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司