專利名稱：血塞通制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種血塞通制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、高血壓、腦梗塞等均是當(dāng)今世界上最常見和危害最大的疾病之一，還可引發(fā)心、腦、腎等器官的損傷，引起如腦卒中、心功能衰竭、腎功能衰竭等疾病，嚴(yán)重威脅人類的健康和生命，據(jù)報告，近年來的發(fā)病率有逐年增高趨勢，而且中、青年患者不斷增加。為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究工作，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如血塞通片、血塞通膠囊、血塞通顆粒，但是這些劑型落后，產(chǎn)品質(zhì)量不理想，劑型品種不豐富，適用人群范圍窄，更重要的是產(chǎn)品生物利用度、藥物穩(wěn)定性不佳；血塞通注射液安全性、穩(wěn)定性不夠理想，過敏反應(yīng)多；鑒于這些情況，尋找一種治療效果理想，質(zhì)量穩(wěn)定可控的有效治療藥物制劑就成了人們急需解決的事情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種血塞通制劑及其制備方法；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，提供的微丸、分散片、崩解性好，解決了生物利用度低的問題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；本發(fā)明提供的軟膠囊、滴丸，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問題，還可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是由五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的根中提取的總皂甙加適量賦形劑制成的制劑。本發(fā)明所述的制劑包括注射劑，包括注射液、粉針、凍干粉針、凝膠劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。準(zhǔn)確的說所述的制劑是分散片、軟膠囊劑、微丸、滴丸、凝膠劑。
本發(fā)明所述的血塞通制劑的制備方法取三七總皂苷10～150g，加適量輔料，再制成1000粒或片不同的制劑。具體的說分散片劑這樣制備取三七總皂苷，加入與藥粉比例為2∶1的可壓性淀粉混合均勻，用4％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，加入與藥粉比例為1∶1的羧甲基淀粉鈉，混合，壓片，然后包衣，歐巴代2為包衣材料，包衣采用頂噴法噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度50℃，床體溫度40℃，霧化壓力0.20MPa，噴液速率5mL/min，即得。
本發(fā)明所述制劑中的微丸劑這樣制備取三七總皂苷，加入與藥粉比例為1∶1的微晶纖維素，過篩混勻，加適量水制成軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板，孔徑0.9mm擠成細(xì)條狀，擠出轉(zhuǎn)速100r·min-1，置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時間6min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，篩分后，以18～24目的微丸進(jìn)行包衣，歐巴代2為包衣材料，包衣采用頂噴法噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度50℃，床體溫度35℃，霧化壓力0.15MPa，噴液速率15mL/min，即得。
本發(fā)明所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取三七總皂苷，粉碎成粗粉，加85％乙醇熱浸提取2次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠狀，干燥至干浸膏，再按浸膏∶基質(zhì)＝1∶1，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得。
本發(fā)明所述制劑中的滴丸劑這樣制備取三七總皂苷，加入PEG4000∶PEG4000＝1∶1的混合基質(zhì)中，藥物與基質(zhì)的配比為1∶2，滴入冷卻劑甲基硅油100中，滴制條件如下熔融溫度75℃，滴制溫度80℃，冷卻溫度1～5℃，滴距12cm，冷卻柱長25cm，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，提供的微丸、分散片、崩解性好，解決了溶解性差的成分生物利用度問題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定。本申請人進(jìn)行了一系列實驗，以選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑對于心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、高血壓、腦梗塞等具有有效的治療效果。
實驗例1成型工藝研究(1)分散片劑成型工藝研究分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了原劑型崩解性差，溶出緩慢的缺點(diǎn)，本申請人制得的分散片在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度。崩解時限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，取6片，觀察通過篩網(wǎng)的情況，通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。
①輔料篩選輔料 處方1處方2處方3處方4用量(藥物∶輔料)乳糖 --2∶1 3∶1可壓性淀粉 3∶1 2∶1 1∶1 -羧甲基淀粉鈉 -1∶1 2∶1 3∶1交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 3∶1 -1∶1 -交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 --2∶1 3∶1聚乙烯吡咯烷酮 --1∶1 2∶1結(jié)果表明，最佳工藝條件為加入與藥粉比例為2∶1的可壓性淀粉、加入與藥粉比例為1∶1的羧甲基淀粉鈉，混合，壓片。
②包衣工藝組別 進(jìn)風(fēng)溫度℃噴霧壓力Mpa 噴液速率mL/min 包衣效果1 450.15 5 一般，有許多黏連2 450.15 10 較好，微丸有很少量黏連3 450.20 5 一般，有許多黏連4 450.20 10 較好，微丸有很少量黏連5 500.15 5 一般，有許多黏連6 500.15 10 一般，有許多黏連7 500.20 5 良好，微丸之間不黏連8 500.20 10 較好，微丸有很少量黏連結(jié)果表明，最佳工藝為進(jìn)風(fēng)溫度50℃，霧化壓力0.20Mpa，噴液速率5mL/min。
(2)微丸劑成型工藝研究①制備工藝本實驗測定微丸的平面臨界角，即將一定量微丸置一平板上，將平板一側(cè)抬起，測量在微丸開始滾動前傾斜平面與水平面的夾角(φ)，該角越小，微丸的圓整度越好。
組別 擠出轉(zhuǎn)速r·min-1滾圓轉(zhuǎn)速r·min-1滾圓時間min 2φ/°1 100 500 2 36.52 100 800 4 37.83 100 1000 6 25.54 200 500 4 36.25 200 800 6 39.86 200 1000 2 38.67 300 500 6 37.48 300 800 2 31.89 300 1000 4 29.7結(jié)果表明，最佳工藝為擠出轉(zhuǎn)速100r·min-1，置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時間6min。
②包衣工藝組別 進(jìn)風(fēng)溫度℃噴霧壓力Mpa 噴液速率mL/min包衣效果1 500.15 10一般，有許多黏連2 500.15 15良好，微丸之間不黏連3 500.20 10一般，有許多黏連4 500.20 15較好，微丸有很少量黏連5 550.15 10一般，有許多黏連6 550.15 15一般，有許多黏連7 550.20 10較好，微丸有很少量黏連8 550.20 15較好，微丸有很少量黏連結(jié)果表明，最佳工藝為進(jìn)風(fēng)溫度50℃，霧化壓力0.15MPa，噴液速率15mL/min。
實驗例2對比實驗(1)崩解時限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，取6片，觀察通過篩網(wǎng)的情況，通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。
組別 崩解時間血塞通膠囊25min血塞通片 28min本發(fā)明微丸2.30min(2)釋放度實驗人工胃液-95％乙醇(3∶2)為溶媒，37±0.5℃100轉(zhuǎn)/分。取三七總皂苷片、本發(fā)明軟膠囊、本發(fā)明滴丸，置轉(zhuǎn)籃中分別于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min時取6ml溶媒，立即置離心管中以4千轉(zhuǎn)/分離心5min，取上清液5ml，加水稀釋至10ml，用高效液相法測定總皂苷的含量，計算釋放累積百分率。
釋放累積百分率％血塞通顆粒 本發(fā)明分散片5min 5.34 83.1210min 42.2892.1520min 65.5195.4230min 68.8796.9540min 77.4898.5350min 87.30100.0060min 88.66100.1090min 91.50102.10結(jié)果表明，本發(fā)明制劑性能良好。
實驗例3藥效學(xué)實驗(1)對大鼠實驗性心肌缺血的保護(hù)作用SD大鼠40只，wt，175±24g，雌雄兼用，隨機(jī)分組，麻醉固定，聯(lián)接好心電圖電極，記錄一段正常的導(dǎo)聯(lián)心電圖，然后分別給予不同制劑的溶液(4mg/kg，iP)或生理鹽水(5ml/kg，iP)。15min后，每只大鼠均舌下iV垂體后葉素(0.5U/kg)造成大鼠心肌缺血模型，在6小時后斷頸取血，開胸取心，以供收集血清及制備心肌勻漿用。測定血清及心肌勻漿上清液中MDA，結(jié)果分別表示為nmol/ml及nmol/mg心肌濕重。治療組心肌及血清中MDA水平明顯低于對照組，表明本發(fā)明可對抗垂體后葉素所致的大鼠心肌損傷。
① 對急性心肌缺血大鼠MDA生成的影響心肌(nmol/mg濕重) 血清(nmol/ml)對照組 4.46±0.312.30±0.45顆粒劑組3.89±1.201.99±0.25片劑組 3.95±0.381.95±0.33微丸劑組3.34±0.581.80±2.14分散片劑組 3.21±0.301.76±0.21And對急性心肌缺血大鼠血清LDH及2-HBD活性的影響，大鼠注射垂體后葉素6小時后斷頸取血，制備血清，分別用固定時間比色法和2，4——二硝基苯肼顯色法測定血清中LDH及2-HBD。
②對急性心肌缺血大鼠血清LDH及2-HBD活性影響LDH(u/100ml) D-HBD(nu/ml)對照組 230.15±86.01300.26±50.12膠囊劑組138.27±19.13161.27±12.35滴丸劑組126.03±21.13143.01±11.64軟膠囊劑組 128.16±9.14 141.05±10.32結(jié)果表明，本發(fā)明制劑對大鼠實驗性心肌缺血具有良好的保護(hù)作用，療效不低于顆粒劑、片劑、膠囊劑。
(2)對大鼠慢性肝損傷的作用健康Wistar大鼠，體重120～160g，隨機(jī)分為6組正常對照組、CCl4模型組、本發(fā)明分散片劑組、本發(fā)明軟膠囊劑組、本發(fā)明滴丸劑組、本發(fā)明微丸劑組。采用CCl4制備大鼠肝纖維化模型，秋水仙堿組、配伍組于造模的第1天開始給藥，均為灌胃給藥，配伍提取物3.38g/kg；正常對照組、CCl4模型組給予等量的0.9％NaCl溶液。各組動物于造模10w后斷頭處死。取血分離血清測定肝功能。
各組大鼠肝功能變化(x±s)組別n ALT(IU/L) Glb(ρB/g/L) Alb(ρB/g/L)正常組 1037.55±5.31 24.80±1.41 35.12±0.61模型組 9 118.60±52.01 31.76±3.55 27.80±4.93分散片劑組 1160.20±11.3525.44±1.85 33.05±2.67軟膠囊劑組 1159.50±10.1125.67±2.50 34.12±1.23滴丸劑組1058.12±8.15 25.15±3.40 35.13±6.34微丸劑組9 58.24±24.1125.02±2.43 34.02±3.20結(jié)果表明，本發(fā)明制劑治療肝炎效果良好。
具體的實施方式本發(fā)明的實施例1取三七總皂苷10g，加入與藥粉比例為2∶1的可壓性淀粉、與藥粉比例為2∶1的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用4％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，加入與藥粉比例為1∶1的羧甲基淀粉鈉、加入與藥粉比例為1∶1的甜菊素，混合，壓片，然后包衣，歐巴代2為包衣材料，包衣采用頂噴法噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度50℃，床體溫度35℃，霧化壓力0.15MPa，噴液速率5mL/min，制成1000片，即得分散片，本產(chǎn)品口服、一日三次、每次2片。
本發(fā)明的實施例2取三七總皂苷150g，加入與藥粉比例為1∶1的微晶纖維素，過篩混勻，加適量水制成軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板，孔徑0.9mm擠成細(xì)條狀，擠出轉(zhuǎn)速300r·min-1，置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時間4min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，篩分后，以18～24目的微丸進(jìn)行包衣，歐巴代2為包衣材料，包衣采用頂噴法噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度55℃，床體溫度35℃，霧化壓力0.2MPa，噴液速率10mL/min，制成1000粒，即得微丸。
本發(fā)明的實施例3取三七總皂苷100g，粉碎成粗粉，加85％乙醇熱浸提取2次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠狀，干燥至干浸膏，再按浸膏∶基質(zhì)＝1∶1，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，制成1000粒，即得軟膠囊。
本發(fā)明的實施例4取三七總皂苷50g，加入PEG4000∶PEG4000＝1∶1的混合基質(zhì)中，藥物與基質(zhì)的配比為1∶2，滴入冷卻劑甲基硅油100中，滴制條件如下熔融溫度75℃，滴制溫度80℃，冷卻溫度1～5℃，滴距12cm，冷卻柱長25cm，制成1000粒，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例5取三七總皂苷30g，干燥、粉碎，制粒，壓片，即得片劑。
本發(fā)明的實施例6取三七總皂苷40g，加入乙醇制粒，即得顆粒劑。
本發(fā)明的實施例7取三七總皂苷60g，加入乙醇制粒，裝膠囊，得膠囊劑。
本發(fā)明的實施例8取三七總皂苷70g，加入注射用水、糖漿，即得口服液。
本發(fā)明的實施例9取三七總皂苷80g，加入卡波姆，攪勻，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實施例10取三七總皂苷120.0g，加入微晶纖維素，制粒，壓片，即得口崩片。
權(quán)利要求
1.一種血塞通制劑，其特征在于它是由五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的根中提取的總皂甙加適量賦形劑制成的制劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的血塞通制劑，其特征在于所述的制劑包括注射劑，包括注射液、粉針、凍干粉針、凝膠劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的血塞通制劑，其特征在于所述的制劑是分散片、軟膠囊劑、微丸、滴丸或凝膠劑。
4.如權(quán)利要求1～3中任意一項所述的血塞通制劑的制備方法，其特征在于取三七總皂苷10～150g，加適量輔料，再制成1000?；蚱炔煌闹苿?br> 5.按照權(quán)利要求4所述的血塞通制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片劑這樣制備取三七總皂苷，加入與藥粉比例為2∶1的可壓性淀粉混合均勻，用4％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，通過2號篩制粒，在50～60℃鼓風(fēng)干燥，干粒再過3號篩整粒，加入與藥粉比例為1∶1的羧甲基淀粉鈉，混合，壓片，然后包衣，歐巴代2為包衣材料，包衣采用頂噴法噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度50℃，床體溫度40℃，霧化壓力0.20MPa，噴液速率5mL/min，即得。
6.按照權(quán)利要求4所述的血塞通制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的微丸劑這樣制備取三七總皂苷，加入與藥粉比例為1∶1的微晶纖維素，過篩混勻，加適量水制成軟材，經(jīng)擠出機(jī)篩板，孔徑0.9mm擠成細(xì)條狀，擠出轉(zhuǎn)速100r·min-1，置滾圓機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速1000r·min-1及滾圓時間6min，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h，篩分后，以18～24目的微丸進(jìn)行包衣，歐巴代2為包衣材料，包衣采用頂噴法噴嘴直徑1mm，流化風(fēng)量100m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度50℃，床體溫度35℃，霧化壓力0.15MPa，噴液速率15mL/min，即得。
7.按照權(quán)利要求4所述的血塞通制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取三七總皂苷，粉碎成粗粉，加85％乙醇熱浸提取2次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠狀，干燥至干浸膏，再按浸膏∶基質(zhì)＝1∶1，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得。
8.按照權(quán)利要求4所述的血塞通制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的滴丸劑這樣制備取三七總皂苷，加入PEG4000∶PEG4000＝1∶1的混合基質(zhì)中，藥物與基質(zhì)的配比為1∶2，滴入冷卻劑甲基硅油100中，滴制條件如下熔融溫度75℃，滴制溫度80℃，冷卻溫度1～5℃，滴距12cm，冷卻柱長25cm，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種血塞通制劑及其制備方法，它是由五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的根中提取的總皂甙加適量賦形劑制成的制劑；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，提供的微丸、分散片、崩解性好，解決了溶解性差的成分生物利用度問題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定。本申請人進(jìn)行了一系列實驗，以選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑對于心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、高血壓、腦梗塞等具有有效的治療效果。
文檔編號A61P7/02GK1634245SQ20041004077
公開日2005年7月6日 申請日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日
發(fā)明者于文勇 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司