專利名稱：用于醫(yī)療裝置的洛克溶液的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于醫(yī)療裝置的洛克溶液。
進一步地，本發(fā)明涉及在用于進入有機體、脈管系統(tǒng)、組織結構或中空器官的導管或其它系統(tǒng)中應用本發(fā)明洛克溶液的裝置。本發(fā)明還涉及在用于進入的導管或其它系統(tǒng)中應用洛克溶液的方法。
背景技術：
與血流感染有關的脈管內導管是疾病和過度醫(yī)療花費的重要原因。從臨床觀點來看，衛(wèi)生保健專業(yè)人員，即醫(yī)生和護士，即使他們在無菌操作方面非常小心但在降低脈管通路方面的感染風險上仍能力有限。在血流中可能不成問題的少量細菌，能夠在導管中生長。也把細菌對抗生素的耐藥性歸因于粘附細菌的生物被膜形成，抗生素可能不能滲透它的全部深度。
導管，尤其是長期靜脈導管具有很多缺點。顯著的缺點是這種導管可以被血栓和生物被膜形成所堵塞。在使用之間，例如當導管沒有被血液灌注并位于靜脈內時在透析治療之間，為了防止脈管內導管內血塊和生物被膜形成，導管的管腔經常用洛克溶液充滿。當用于本文中時，術語″洛克溶液(lock solution)″指的是在治療之間被注入或輸入導管的管腔或被注入或輸入用于進入有機體、脈管系統(tǒng)、組織結構或中空器官的其它系統(tǒng)，以防止其表面血塊和生物被膜層形成的溶液。
基于這些發(fā)現(xiàn)，對于設計洛克溶液，尤其是在導管或通道系統(tǒng)中，防止細菌生長和這種生物被膜形成和防止生物不相容反應，尤其是血塊和纖維蛋白形成或血小板沉積存在著明確的醫(yī)療需求?？刮⑸锘钚院头乐箤Ч軆妊獕K形成的重要性已經在Wang等人的論文(J.ofinfectious diseases，1993，16739-36)中，在Rodney M.Donlan的論文Emerging Infectious Diseases，2001，第7卷，第2期中和在Klaus Konner的論文J Nephrol，2002，15(supl.6)，S28-S 32中提出了，其中描述了血小板沉積和促進細菌生長之間的確定關系。
主要有幾種方法來預防細菌生長和生物被膜形成，和防止導管內凝固的危險導管表面的抗微生物劑修飾，例如根據(jù)PCT/SE2004/000804，其由此引入作為參考；導管表面的抗凝結修飾；應用含肝素的洛克溶液；應用含抗微生物物質例如抗生素、?；橇_定和檸檬酸鹽的洛克溶液。
為了減少醫(yī)療裝置內感染的發(fā)生率，洛克溶液通常在使用時首先要用鹽水沖洗導管，以從導管管腔清除例如血液。接著，抗凝血溶液，通常是肝素，被注入以取代鹽水和充滿管腔。肝素的洛克溶液同時從管腔排出血液，因為它有活性地抑制管腔內凝固和血栓形成。為了同時抑制感染和血栓形成，還已經建議了洛克溶液和各種抗微生物物質的組合。
然而，肝素具有很多缺點。在每個導管期間之后制備肝素溶液的過程是費時的，并存在出血、污染和醫(yī)生或護士定量誤差的危險。靜脈療法患者或用血液透析和血液濾過治療的患者不得不每周接受這種治療數(shù)次。需要將單獨的抗微生物劑結合到洛克溶液中使得操作進一步復雜化，而且昂貴。
EP 1040841 A1涉及包含牛磺羅定、氧氫噻二嗪坦或其混合物的洛克溶液，該溶液用于預防液體遞藥系統(tǒng)的含液體表面的血栓形成和/或細菌生長。
US 20010003746 A1公開了包含至少一種?；酋０?taurinamide)衍生物，和至少一種選自生物學可接受的酸及其生物學可接受的鹽的化合物的組合物在醫(yī)學假體裝置已經被插入患者之后，用于在該裝置里面或附近抑制或預防感染和血液凝固的應用。
US20030144362 A1涉及包含具有相對較低粘度的抗菌劑例如乙醇、碘和?；橇_定的抗菌制劑，該抗菌劑與增稠劑混和。
WO02/05873 A2公開了與導管相連的裝置、方法和藥盒。更特別地，描述了用于將液體輸入導管的裝置、方法和藥盒，例如經皮導管，其中，洛克溶液被輸入導管，用于防止堵塞和用于抑制感染。擇一地，鹽水溶液被輸入留置導管，以從導管遠端沖洗導管內容物。
US-A-6,423,050涉及被抗凝血劑和抗菌劑溶液封閉的中央靜脈導管，抗凝血劑和抗菌劑溶液被氣泡分離，防止溶液混和。多室注射器便于僅用一個連接器就可順序注射抗凝血劑、空氣和殺菌劑，以減少污染的危險。
WO02/05188 A1涉及被包含低級醇和添加劑的溶液封閉的植入導管，添加劑包括抗微生物劑，例如牛磺羅定或三氯生，或抗凝血劑，通常是核黃素、檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸或檸檬酸。此外，?；橇_定的使用相對于肝素洛克溶液可導致導管內血塊沉積頻率增加?？股氐氖褂靡卜浅０嘿F。
US-A-5,433,705公開了具有鋼性的或易彎管的、在遠端具有連接部分的抗感染導管設施。該導管具有灌注和抽吸裝置，它可以與連接部分和總體積等于導管容積的一個或多個活性成分貯器相連。該容積被包含至少一種抗生素或化學治療劑或抗病毒劑，優(yōu)選氨基糖苷的物質完全充滿。
出于上述原因，非常希望提供改進的洛克溶液，和用于在后來的應用之間封閉植入導管的裝置和方法。希望地，這種洛克溶液應當防止細菌生長和生物被膜形成，也防止生物不相容反應，尤其是血塊和纖維蛋白的形成或血小板沉積。此外，為了降低感染的危險，封閉方法和裝置應當防止導管管腔的污染。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供洛克溶液，其中，上述缺點被消除或至少部分減輕。
通過用于醫(yī)療裝置的洛克溶液，其特征在于洛克溶液包含碳水化合物和/或葡萄糖降解產物，該目的已經達到了。
洛克溶液的優(yōu)選實施方案在權利要求2-9中提供。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，碳水化合物選自葡萄糖和/或果糖。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，葡萄糖降解產物選自3-脫氧葡糖醛酮(3-DG)、乙醛、甲醛、乙醛、乙二醛、甲基乙二醛、5-羥甲基-2-糠醛(5-HMF)、2-糠醛和3，4-二脫氧葡糖醛酮-3-烯(3，4-DGE)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，洛克溶液包含碳水化合物和/或葡萄糖降解產物作為洛克溶液中唯一的抗微生物劑。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，洛克溶液還包含抗凝劑，優(yōu)選檸檬酸鹽。
在再一個實施方案中，洛克溶液中檸檬酸鹽的濃度是＜4重量％，在再一個實施方案中，碳水化合物的濃度是0.1-50重量％。
在另一個實施方案中，洛克溶液中葡萄糖降解產物的濃度如下3-90μM 3，4-3，4-二脫氧葡糖醛酮-3-烯，15-1800μM 3-脫氧葡糖醛酮和2-900μM 5-羥甲基-2-糠醛。
本發(fā)明的洛克溶液只包含具有已知代謝途徑的物質。它可以小體積但高濃度使用。以這種方式，主要的全身毒性或生物不相容反應被排除。
碳水化合物與其它添加劑的混合物結合了抗凝和抗微生物性質，而對生物體沒有毒性。
本發(fā)明的具體目的是提供預-填充施藥器(applicator)裝置，用于在導管或其它進入系統(tǒng)中提供本發(fā)明的洛克溶液，它確保在無菌處理過程中操作簡單性改善，并降低了微生物、顆?；蚩諝馕廴镜奈ｋU。
本發(fā)明的另一個目的是提供預-填充施藥器，它使得用簡單操作沖洗和封閉導管或其它進入系統(tǒng)成為可能，它確保在無菌處理過程中操作簡單性改善，并降低了微生物、顆?；蚩諝馕廴镜奈ｋU。
根據(jù)本發(fā)明，依靠權利要求8的裝置、在從屬權利要求中定義的優(yōu)選變型實現(xiàn)了這些和其它目的。
再一個目的是提供應用本發(fā)明洛克溶液的方法，它確保在導管或進入系統(tǒng)中持續(xù)無菌的無菌連接操作的顯著改善。
本發(fā)明的一個目的也是提供在應用洛克溶液之前，額外簡化沖洗導管或進入系統(tǒng)的操作的方法。
也依靠權利要求22的方法、在從屬權利要求中定義的優(yōu)選變型也實現(xiàn)了這些目的。
當與附圖和所附權利要求結合時，本發(fā)明的其它目的、特征、優(yōu)點和實施方案從以下詳細描述中將變得顯而易見。
本發(fā)明的裝置具有接頭，它被安置以防止逐出部件的頂端進入導管或其它進入系統(tǒng)的管腔，頂端是易碎的。在該裝置中，逐出部件的頂端可作為接頭內的塞子放在后面，從而當該裝置在注射洛克溶液后被移開時，確保了持續(xù)無菌。
接頭優(yōu)選是Luer鎖緊套口接頭。這種類型的接頭確保了緊密連接，并且可適合大多數(shù)導管。然而，接頭當然可為在與導管連接過程中防止接觸污染物的任何其它同等設計。
逐出部件的易碎頂端可配置齒痕周圍排。齒痕提供了壓力提升器，它使得折斷注射器內芯頂端很容易。
為了增強接頭內逐出部件的易碎頂端的銜接，易碎頂端優(yōu)選具有基本上放射狀的凸出物，接頭內部具有凹口，凸出物與凹口嚙合。
增強接頭內逐出部件的頂端銜接的另一種方法是給逐出部件的頂端提供圓錐形，它緊密地配合接頭的內部圓錐形。
在一個實施方案中，外殼具有單獨隔室，它包含要注射的溶液。單一隔室外殼具有特別簡單的結構。
在另一個實施方案中，外殼被分成第一隔室和第二隔室。如此，兩種不同溶液就可用一樣的施藥器裝置進行注射。
外殼前端的第一隔室優(yōu)選裝滿沖洗溶液，外殼后端的第二隔室優(yōu)選裝滿洛克溶液。該實施方案的施藥器裝置可用于沖洗導管，隨后施用洛克溶液。沖洗溶液可為例如鹽水溶液。
逐出部件還可包含分離第一隔室和第二隔室的分隔器。這是首先從第一隔室然后從第二隔室排出溶液的一種方式。
根據(jù)本發(fā)明實施方案，分隔器是易碎隔膜，外殼前端處的心軸被安排用來使隔膜破裂。以這種方式，兩種不同溶液可在儲存期間分開保存，當注射器內芯被壓迫時，心軸使隔膜破裂，使溶液從第二隔室經過破裂的隔膜進入導管。
易碎頂端可安置在注射器內芯上或在分隔器上。如此，可按照希望的那樣選擇頂端的合適的布局。
作為易碎隔膜的備選方案，本發(fā)明的裝置可包括準備分流洛克溶液通過隔膜的旁通管。如此，一旦沖洗溶液被注射完，就可有效地注射洛克溶液。
在本發(fā)明的一個實施方案中，分隔器是包括瓣膜的密封圈，它在壓迫注射器內芯時是能打開的。這是允許溶液從第二隔室排出進入導管的另一種方式。
根據(jù)本發(fā)明，注射器內芯可具有用以指示第一隔室什么時候被排空的接界元件。護士或醫(yī)生因此知道什么時候所有的沖洗溶液已經被注入，他/她在注射洛克溶液之前應不應該要等待。
本發(fā)明的施藥器有利地具有空氣排除系統(tǒng)，用于排除氣泡。
空氣排除系統(tǒng)優(yōu)選包括被空氣可透過隔膜與大氣分隔并且當注射器與導管相連時被安排與導管連通的腔室。以這種方式，可在腔室內建立大氣壓，含氣泡的血液將流出進入腔室。
本發(fā)明的方法包括以下步驟將附著于注射器前端的無菌接頭與導管或其它進入系統(tǒng)連接，通過推壓包括注射器內芯的注射器的逐出部件從而嚙合接頭內逐出部件的易碎頂端，將洛克溶液注射到導管內，將注射器從接頭移開，丟棄當移開注射器時就已被折斷了的逐出部件的易碎頂端，在接頭上擰上蓋子。
通過使用這種方法，可很容易地應用洛克溶液，同時確保導管內持續(xù)無菌。
根據(jù)本發(fā)明方法的一個具體變型，在注射洛克溶液之前注射沖洗溶液。從而在應用洛克溶液之前可方便地沖洗導管。
在本發(fā)明方法的一個變型中，通過在注射器內芯上的第一次推壓來注射沖洗溶液，通過在注射器內芯上的第二次推壓來注射洛克溶液。護士或醫(yī)生想要在沖洗和應用洛克溶液之間等待，這是很方便的。在注射器內芯上安排的接界元件可向護士或醫(yī)生指示沖洗溶液什么時候已經從注射器中被排空。
在另一個變型中，用注射器內芯上的一次連續(xù)推壓注射沖洗溶液和隨后的洛克溶液。這是沖洗導管和應用洛克溶液的快速方式。
附圖的簡要說明現(xiàn)在，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案將參考附圖進行更詳細地描述，其中

圖1是通過測量濁度顯示表皮葡萄球菌增殖的圖表；圖2是通過測量alamarBlueTM的減少顯示表皮葡萄球菌增殖的圖表；圖3是顯示活的/死的細菌生存力分析的圖表；圖4是顯示本發(fā)明洛克溶液的效果相對于包含胰胨(trypcase)豆胨培養(yǎng)液的溶液連同不同接觸面的效果的圖表，所述接觸面可用于導管；圖5是根據(jù)本發(fā)明第一個實施方案具有一個含本發(fā)明洛克溶液隔室的施藥器裝置的透視圖；圖6是顯示注射器內芯被推壓之前的圖5施藥器裝置的橫斷面圖；圖7是相應于圖6的圖，但顯示的是注射器內芯已經被完全沿路推壓下去；圖8是根據(jù)本發(fā)明第二個實施方案具有兩個隔室的施藥器裝置的透視圖；圖9是顯示注射器內芯被推壓之前的圖8施藥器裝置的橫斷面圖；圖10是相應于圖9的圖，但顯示的是注射器內芯已經被完全沿路推壓下去；圖11是根據(jù)本發(fā)明第三個實施方案具有兩個隔室和旁通管的施藥器裝置的透視圖；
圖12是顯示注射器內芯被推壓之前的圖11施藥器裝置的橫斷面圖；圖13是相應于圖12的圖，但顯示的是注射器內芯已經被完全沿路推壓下去；圖14是根據(jù)本發(fā)明第四個實施方案具有兩個隔室和瓣膜功能的施藥器裝置的透視圖；圖15是顯示注射器內芯被推壓之前的圖14施藥器裝置的橫斷面圖；圖16是相應于圖15的圖，但顯示的是注射器內芯已經被部分沿路推壓下去并且第一隔室已被排空；圖17是相應于圖15的圖，但顯示的是注射器內芯已經被完全沿路推壓下去；圖18是根據(jù)本發(fā)明第五個實施方案具有空氣排除系統(tǒng)的施藥器裝置的透視圖；圖19是顯示注射器內芯被推壓之前的圖18施藥器裝置的橫斷面圖；圖20是相應于圖19的圖，但顯示的是注射器內芯已經被部分沿路推壓下去并且第一隔室已被排空；圖21是相應于圖20的圖，但顯示的是注射器內芯已經被完全沿路推壓下去。
詳細說明在醫(yī)學領域，葡萄糖降解產物GDP，即3-脫氧葡糖醛酮(3-DG)、乙醛、甲醛、乙二醛、甲基乙二醛、5-羥甲基糠醛(5-HMF)已知在各種藥物中作為抗微生物劑(E.Roux；1887；Kato等人，1994)，因為這些可依次與蛋白和脂質反應，形成高級糖基化終產物(AGE)，不可逆地修飾這些蛋白。
在食品和營養(yǎng)生化中，蛋白的高級糖基化是主要反應(麥拉德反應)。它是當?shù)鞍着c葡萄糖或其它碳水化合物接觸時啟動的非酶促過程。它首先產生可逆的希夫堿加成物，隨后是更穩(wěn)定的Amadori產物。通過一系列的氧化和非氧化反應，它產生了與數(shù)種蛋白的氨基結合的不可逆的高級糖基化終產物(AGE)。這些導致細胞信號傳導激活和DNA損害。
常規(guī)腹膜透析液的熱力滅菌和保存導致這些細胞毒性的/殺菌劑GDP的形成(Wieslander等人，1991；1996)。
除了控制導管管腔內細菌生長以外，正如所建議的，通過葡萄糖降解產物或升高的葡萄糖濃度，導管頂端處或側孔環(huán)境內的剩余蛋白的凝固可以通過使用檸檬酸鹽來避免。包含葡萄糖和檸檬酸鹽的溶液經常用于例如輸液藥物作為穩(wěn)定劑。通過這種溶液，將提供應用于人類的公知化合物的混和例如葡萄糖和檸檬酸鹽混合物。然而，這種類型的制劑到目前為止還沒有被提出用作醫(yī)療裝置的洛克溶液。
在碳水化合物濃度為4％的溶液中，葡萄糖降解產物通常以3，4-DGE約80μM、3-DG約500μM和5-HMF約80μM的量存在。在碳水化合物濃度范圍為0.1-50重量％的情況下，GDP范圍是3-90μM 3，4-DGE、15-1800μM 3-DG和2-900μM 5-HMF。
本發(fā)明提出了基于碳水化合物和/或葡萄糖降解產物的用于醫(yī)療裝置的抗微生物洛克溶液，在一個實施方案中，該洛克溶液還包含抗凝劑。
本發(fā)明洛克溶液的生物功能性質是a)抗微生物，即細菌不生長或不繁殖。這不必然意味著殺滅細菌。如果沒有細菌或有少量細菌被輸入導管管腔內，特別是在導管表面不允許細菌粘附或生物被膜形成的情況下，阻止細菌生長就足夠了。
b)抗凝，即在導管表面不形成纖維蛋白網或血小板聚集物。有兩個與凝固有關的問題(i)隨著繼發(fā)的血流減慢和血壓增加使阻塞增大，和(ii)已知纖維蛋白網或血小板聚集物在繼發(fā)步驟中可作為細菌生長底物。
在治療后并且在保持導管內抗凝和抗微生物環(huán)境的情況下，本發(fā)明的洛克溶液意欲在沖洗導管以后應用。在進入治療中的單個措施例如僅有抗微生物表面并不足以實現(xiàn)臨床顯著的效果。
當使用洛克溶液時，抗凝血劑從導管中引流，約20ml鹽水進入2.5ml的導管空隙，并在導管中來回推進。連通導管，完成透析。以后透析，動脈輸血導管被切斷，并用20ml鹽水沖洗一次，靜脈輸血導管被切斷，也用20ml鹽水沖洗。此后，這兩部分都被作為抗凝血劑的肝素充滿。通過使用這項技術，只有最小限量的洛克溶液被釋放到血流中。
可用于本發(fā)明的具有抗凝性質的物質的實例是例如凝血級聯(lián)抑制劑，例如標準分子量和低分子量肝素、分段肝素，凝血級聯(lián)中的合成抑制劑，作為廣譜蛋白酶抑制劑的甲磺酸卡萘司他，絡合物和螯合物，例如檸檬酸鹽、EDTA、EGTA，用于血液制品(血小板或血漿)保存的物質和混合物，CDPA(檸檬酸鹽、磷酸鈉、右旋糖、腺嘌呤)，合成或天然凝血酶抑制物質。
包含碳水化合物和葡萄糖降解產物的檸檬酸鹽溶液是優(yōu)選的溶液。濃度大于10％的檸檬酸鹽可能是不安全的，因為即使少量檸檬酸鹽進入心臟的右心房也可以引起心肌內鈣離子的局部減少。食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經對濃度大于4重量％的檸檬酸鹽的使用發(fā)出了警告。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，檸檬酸鹽濃度低于4重量％。
另外，洛克溶液可與到目前為止還沒有被看作是洛克溶液的其它添加劑，例如巖藻糖(fucosidan)以及其它物質聯(lián)合。
諸如維生素和營養(yǎng)添加劑的物質，例如核黃素、維生素E、α-生育酚、葉酸和氨基酸可以以升高的或特定的濃度和具有抗凝性質而被預先制備到導管液體施藥器中。而且，也可以使用抗炎化合物和藥物，例如可的松、霉酚酸(MPA)及其衍生物、西羅莫司、他克莫司和環(huán)孢菌素、雙氯芬酸等。
抑制性肽例如防御素、(dermacidine)和其它肽也可用于洛克溶液。也可使用游離基團，例如活性氧類、NO-釋放系統(tǒng)或氧化亞氮(NO)和過氧化亞硝酸鹽。優(yōu)選制備緩沖液組合物，它可包含乳酸鹽、碳酸氫鹽、丙酮酸鹽、丙酮酸乙酯和檸檬酸，聯(lián)合和混和包括用乙酸、鹽酸或硫酸進行的pH調節(jié)。
此外，可加入粘度增強添加劑，例如脂質或脂類物質(也為了使水不溶性維生素或絡合物溶于溶液)，高濃度密度梯度的營養(yǎng)素，例如包含氨基酸的液體、多聚葡萄糖、艾考糊精、果膠(pectine)、羥乙基淀粉(HES)、藻酸鹽、透明質酸等。
然而，為了解決導管護理的問題，通過提供液體并不有助于完全實際操控導管。為了更安全的應用，可提供包括注射器的施藥器，注射器預先被本發(fā)明洛克溶液充滿。該技術包括在每次應用之后將洛克溶液灌注入導管管腔，并在后來的應用之前將其抽出。
圖5、6和7的施藥器裝置1基本上由與注射器2類似的中空體組成，注射器2具有接頭3形式的接頭，用于與導管或其它進入系統(tǒng)(沒有顯示)相連。注射器2具有長形的外殼4，其中，注射器內芯5同軸排列。注射器內芯5由逐出部件組成，用于從注射器排出本發(fā)明的洛克溶液。在外殼4的前端6上連接接頭3。注射器內芯5具有易碎的頂端7。
當導管已經從例如透析機或其它動靜脈穿刺系統(tǒng)上分離，確保導管內沒有形成血塊并且微生物被阻止進入導管，這是很重要的。因此，通過充滿了沖洗溶液例如鹽水溶液的單獨注射器來沖洗導管。一旦導管已經被沖洗，本發(fā)明的洛克溶液可通過施藥器裝置1應用到導管管腔內。接頭3與導管相連，外殼4的前端6在接頭3內固定。當注射器內芯5被推壓下，洛克溶液就進入導管。當注射器內芯5被沿路推壓下的時候，頂端7就戳入接頭3內。接頭3的內部形狀和頂端7的外部形狀確保頂端7不進入導管。這可通過以下方法實現(xiàn)，例如頂端7外面的凸出物和接頭3內側的相應凹口，或優(yōu)選地，頂端形成錐形，配合接頭3的內錐形。頂端7具有刺痕或齒痕14的周圍排形式的壓力提升器。一旦頂端7戳入接頭3，可拿開注射器2，折斷的頂端7留在接頭3內，關閉接頭3的開口。外殼4的前端6也被折斷，與接頭3一起留下。當注射器2已經被移開，蓋子8被蓋在接頭3上，它留下來與導管相連。以這種方式，洛克溶液被應用到導管內，同時保持導管開口無菌。
在圖8-10的實施方案中，施藥器裝置101與圖5的施藥器裝置1類似，除了施藥器裝置101具有外殼104，它被分成了兩個隔室108和109，它們被易碎隔膜110形式的分隔器所分隔。與注射器內芯105一起，隔膜110形成了逐出部件，用于從注射器排出溶液。前端隔室108充滿了沖洗溶液，例如鹽水溶液，后端隔室109充滿了本發(fā)明的洛克溶液。易碎頂端107與注射器內芯105相連。外殼104的前端106具有排列成半圓形的心軸112。心軸112具有銳利的前刃口，用于使隔膜110破裂。
就像圖5的施藥器裝置1一樣，施藥器裝置101經由接頭103與導管或其它進入系統(tǒng)相連。當注射器內芯105被推壓時，第一隔室108的鹽水溶液首先被注入導管。當所有的鹽水溶液已經被注入時，隔膜110已經到達了外殼104的前端106。然后隔膜110被心軸112戳破，繼續(xù)推壓注射器內芯105注入第二隔室109的洛克溶液。當注射器內芯105被完全沿路推壓下去時，頂端107以與第一種實施方案相同的方式與接頭103的內部嚙合，正如可以在圖10中看到的那樣。因此，當注射器102被移開時，頂端107和外殼104的前端106被留下，關閉導管的開口。就像第一個實施方案一樣，該實施方案確保了導管內保持無菌。此外，第二個實施方案的施藥器裝置101簡化了導管的沖洗和封閉，由于它不需要用于沖洗溶液的單獨注射器。當注射器102已經被移開時，蓋子111被蓋在接頭103上。
在圖11-13的實施方案中，施藥器裝置201與圖8的施藥器裝置101類似，但具有外殼204的前端206附近的旁通管212，并且不具有心軸。正如在裝置101中，注射器內芯205和分隔器(在這種情況下以非易碎隔膜210的形式)形成了逐出部件，用于從注射器202排出溶液。與裝置101不同，易碎頂端207被安排在隔膜210上，而不是在注射器內芯205上。
就像圖5和8的施藥器裝置一樣，施藥器裝置201經由接頭203與導管相連。當注射器內芯205被推壓時，第一隔室208內的沖洗溶液(例如鹽水溶液)首先被注入導管。當所有的鹽水溶液已經被注入，隔膜210已經到達了外殼204的前端206。持續(xù)推壓注射器內芯205注入第二隔室209內的洛克溶液。由于隔膜210阻斷了在外殼204前端206處的出口通道213，洛克溶液經由旁通管212從旁邊通過隔膜210。當注射器內芯205被完全沿路推壓下去時，與隔膜210相連的頂端207被完全沿路擠壓下去，以與第一個和第二個實施方案中相同的方式與接頭203內部嚙合，正如可以在圖13中看到的那樣。因此，當注射器202被移開時，頂端207被留下。外殼204的前端206也被折斷并留下。就像第一個和第二個實施方案一樣，該實施方案確保了導管內保持無菌。此外，第三個實施方案的施藥器裝置202簡化了導管的沖洗和封閉，由于它不需要用于沖洗溶液的單獨注射器。當注射器202已經被移開時，蓋子211被蓋在接頭203上。
在圖14-17的實施方案中，施藥器裝置301與圖8和11的施藥器裝置類似，除了兩個隔室308和309被密封圈311分隔。連同注射器內芯305一起，密封圈311形成了逐出部件，用于從注射器302排出溶液。就像第二個和第三個實施方案一樣，前端隔室308充滿了沖洗溶液(例如鹽水溶液)，后端隔室309充滿了本發(fā)明的洛克溶液。分隔兩個隔室308和309的密封圈311具有易碎頂端307，相應于第一個就像其它實施方案的施藥器裝置一樣，施藥器裝置301經由接頭303與導管或其它進入系統(tǒng)相連。當注射器內芯305被推壓時，第一隔室308內的沖洗溶液首先被注入導管。當所有的沖洗溶液已經被注入時，密封圈311就到達了外殼304的前端306，正如可以在圖16中看到的那樣。通過持續(xù)推壓注射器內芯305，密封圈內的瓣膜被打開，可以注入第二隔室309內的洛克溶液。密封圈311的瓣膜由密封圈311內的狹縫構成，它通常是關閉的，但當密封圈沖擊外殼304前端306處的襯墊312時，它被打開。當注射器內芯305被完全沿路推壓下去時，頂端307也被完全沿路推壓下去，并以與其它實施方案相同的方式與接頭303的內部嚙合，正如可以在圖17中看到的那樣。因此，當注射器302被移開時，頂端307被留下，關閉導管的開口。外殼304的前端306也被折斷并留在接頭303內。就像另外三個實施方案一樣，該實施方案確保了導管內保持無菌。此外，第四個實施方案的施藥器裝置302簡化了導管的沖洗和封閉，因為它不需要用于沖洗溶液的單獨注射器。當注射器302已經被移開時，蓋子317被蓋在接頭303的開口上。
在圖18-21的實施方案中，施藥器裝置401與圖14-16的施藥器裝置類似，除了該第五個實施方案包括空氣排除系統(tǒng)402，它包括具有空氣可透過隔膜404的施藥器401的獨立的腔室403，這樣，腔室403內的壓力類似于施藥器401外面的大氣壓p2。當導管與施藥器401相連時，空氣排除系統(tǒng)402與導管連通。導管內的血壓p1高于腔室403內的壓力p2。因此，含有氣泡的血液將流入腔室403。當該腔室被血液充滿時，注射器內芯405被推壓下，這樣，塞子406向下移動，并被心軸407穿透。當塞子406被完全推壓下去時，含有空氣的血液被封入腔室403內。通過進一步向下推壓注射器內芯405，前隔室409內的沖洗溶液被推壓入導管。連同注射器內芯405一起，密封圈410形成了逐出部件，用于從施藥器401排出溶液。后端隔室411充滿了洛克溶液。將容納有沖洗溶液的前端隔室409與后端隔室411分離的瓣膜410具有易碎頂端412。
當所有的沖洗溶液已經被注入導管時，瓣膜410已經到達外殼前端，正如可以在圖20中看到的那樣。通過持續(xù)推壓注射器內芯405，密封圈內的瓣膜410被打開，后端隔室411的洛克溶液可以被注入導管。密封圈內的瓣膜410由密封圈內的狹縫構成，它通常是關閉的，但當密封圈沖擊外殼前端處的襯墊419時，它被打開。當注射器內芯405被完全沿路推壓下去時，頂端412也被完全沿路推壓下去，并以與上述其它實施方案相同的方式與外殼前端內部和Luer鎖緊套口嚙合。因此，當注射器413被移開的時候，頂端412被留下，關閉導管的開口。外殼前端也被折斷并留在Luer鎖緊套口內。
技術人員理解本文所述實施方案不脫離本發(fā)明范圍的多種變形是可能的，它在所附權利要求中定義。
例如，兩隔室施藥器裝置101、201、301可在注射器內芯105、205、305上具有小接界，使得護士或醫(yī)生可得到前端隔室108、208、308什么時候已經被排空的指示。然后注射器內芯105、205、305可被進一步推壓，通過接界，排空后端隔室。另外，沖洗溶液和洛克溶液的注射可在一次連續(xù)推注中進行。
兩隔室施藥器裝置101、201、301或具有多于兩個隔室的施藥器可能也適合于在滅菌和保存期間洛克溶液的組分需要單獨保存的情況。在這種情況下，蒸餾水或單一緩沖溶液被包含在一個隔室內，干燥形式或高濃度的其它組分或被包含在其它隔室內。
實施例在下列表1中顯示了本發(fā)明的各種溶液。溶液A是用于輸注藥物的ACD溶液，溶液B是用于血液制品的CPDA溶液，溶液C是用于腹膜透析的常規(guī)溶液，溶液D是具有較低或高葡萄糖濃度的常規(guī)溶液acc.Col III。
表1

表2中顯示了碳水化合物、羰基化合物和檸檬酸鹽的優(yōu)選組合物的各種溶液優(yōu)選的溶液組合物允許洛克介質完全注入體內/血流中而沒有任何有害作用，因為它們在循環(huán)血液中被稀釋、快速吸收、代謝或者甚至治療或營養(yǎng)支持。
表2

溶液6/7/8＝3/4/5，但還含有果糖或其它碳水化合物。
溶液9/10/11/12＝1/2/3/4，但含有如溶液5的緩沖系統(tǒng)。
溶液13-24＝與溶液1-12相同，但含有混合碳水化合物。
溶液25-68＝與溶液1-24相同，但含有其它抗微生物劑添加劑。
碳水化合物濃度可更高0.1-50％。
葡萄糖可被果糖或能夠被人體代謝的其它糖部分代替。
核黃素(＜500μmol)和其它維生素可進一步用作添加劑。粘度增強添加劑除了葡萄糖和GDP限制細菌生長的性質以外，改善的濃度可以增加粘度。這在洛克溶液預防洛克介質外的連續(xù)出血的應用中是有利的。本文的其它添加劑可以是多聚葡萄糖分子和脂質等。
對溶液進行了各種研究，考察細菌的增殖、細菌的生存能力和毒性。作為細菌菌株，選擇了表皮葡萄球菌(ATCC 12228)，因為已知它們是引起導管相關的血液感染的主要微生物。
細菌增殖開發(fā)了用于測試細菌增殖的各種方法比濁法用比濁法測試細菌的增殖。此處細菌的密度是與一系列被稱為McFarland的不同濁度標準相比較的。使用光密度計來測量一安瓿液體介質中產生的細菌密度。以McFarland單位給出了數(shù)值，與從臨床樣品分離的革蘭氏陰性桿菌獲得的細菌濃度的平均值成比例。
在圖1中，結果顯示了與一般胰胨豆胨培養(yǎng)液相比，表1中溶液C的溶液中細菌增殖減少，不受pH值影響。重復這些試驗多次得到了相同的結果。胰胨豆胨培養(yǎng)液中表皮葡萄球菌的增殖隨著時間而減少是由于營養(yǎng)不足的結果。從圖1中清楚地證明了本發(fā)明的洛克溶液是細菌抗增殖劑。
alamarBlueTM測定法用alamarBlueTM測定法再測試細菌的增殖。該測定法被設計成定量測量各種人類和動物細胞系、細菌和真菌的增殖。
alamarBlueTM測定法結合了基于代謝活性檢測的熒光/比色生長指示劑。特別是，該系統(tǒng)結合了氧化-還原(REDOX)指示劑，它響應細胞生長引起的生長培養(yǎng)基的化學還原，既發(fā)熒光，又改變顏色。
隨著被測試的細胞或細菌的生長，固有代謝活性導致了alamarBlueTM的化學還原。持續(xù)生長維持還原環(huán)境，而抑制生長則維持氧化環(huán)境。與生長相關的還原導致氧化還原指示劑從氧化(非熒光的，藍色)形式變?yōu)檫€原(熒光的，紅色)形式。在圖2中，用alamarBlueTM測量增殖的結果顯示了與測量濁度相等量的生長抑制。此處，表1中溶液C的溶液也用于測試，與一般大豆肉湯相比，該測試不受pH值影響。重復這些試驗多次得到相同結果。
細菌生存能力通過使用LIVE/DEAD BacLighTM細菌生存能力試劑盒測試細菌的生存能力。該試劑盒利用了SYTO 9綠色-熒光核酸染色劑和紅色-熒光核酸染色劑、碘化丙錠的混合物。這些染色劑在它們的特性和其穿透健康細菌細胞的能力上不同。當單獨使用SYTO 9染色劑時，它通常標記菌群中的所有細菌——具有完整細胞膜的細菌和具有受損細胞膜的細菌。與SYTO 9引起的還原相反，碘化丙錠僅穿透受損細胞膜的細菌。使用SYTO 9和碘化丙錠染色劑的混合物，具有完整細胞膜的細菌被染成熒光綠色，而具有受損細胞膜的細菌被染成熒光紅色。這些染料的最大激發(fā)/放射對于SYTO 9是約480nm/500nm，對于碘化丙錠是490nm/635nm。在圖3中，LIVE/DEAD BacLightTM細菌生存能力試驗的結果顯示了在其它研究中也顯示出的上表1中溶液C的抗增殖作用。
不同表面上細菌的增殖考慮是否抗微生物表面和本發(fā)明洛克溶液的聯(lián)合導致了導管內或其它進入系統(tǒng)中細菌感染的減少，并且這導致更好的結果，意思是例如導管或其它進入系統(tǒng)更長的停留時間。使用不同的導管表面聯(lián)合不同的溶液進行一些試驗。
為了評估表面的抗菌活性，研究了從下列涂層溶液獲得的膜。
研究下列制劑

●SMATegomer H-Si 6440(Goldschmidt)●MIBK甲基異丁基酮(Fluka(58600))
●PURDesmodur E23(Bayer)●Bismuth三苯基二氯化鉍(Triphenylbismuthdichlorid)(Aldrich)為了評估該溶液的抗菌活性，普通胰胨豆胨培養(yǎng)液作為陽性對照與表1中的溶液C比較。
用前面公開的比濁法測定細菌的濃度。
該試驗起始于將濃度McF＝0.1的表皮葡萄球菌(ATCC 12228)接種到粘著有不同薄膜的24孔板(1ml/孔；最少三份)中的胰胨豆胨培養(yǎng)液中或洛克溶液中，在沒有CO2的培養(yǎng)箱內在37℃下培養(yǎng)48小時。
培養(yǎng)時間過后，除去上清液，使用alamarBlueTM測定法測定薄膜的細菌粘附和增殖，上述方法公開于供應商的方案后面。
圖4顯示了細菌在兩種不同涂層的非抗微生物表面上(＝PUR和PUR/SMA)和在兩種不同涂層的抗微生物表面上(＝PUR/0.03％Bi和PUR/SMA/0.03％Bi)的增殖，一次在一般胰胨豆胨培養(yǎng)液中，一次在表1的洛克溶液C中，它也用于其它試驗中。
這些結果顯示，在胰胨豆胨培養(yǎng)液中非抗微生物表面上，細菌粘附和增殖導致了指數(shù)式生長率，而在胰胨豆胨培養(yǎng)液中抗微生物表面上，細菌粘附和增殖卻受到抑制。
不用胰胨豆胨培養(yǎng)液而用溶液C的試驗中的細菌生長也被抑制。
圖表也顯示了就細菌粘附和增殖來說，抗微生物表面PUR/SMA/0.03％Bi在頭48小時內具有高效力。但是在抗微生物溶液中細菌的其它培養(yǎng)可能隨時間導致生長抑制，因為每個表面都具有有限的″非-粘附″效力。但是在這些圖表中也顯示出，在不像PUR/SMA/0.03％Bi那樣具有這些過度的抗微生物作用的抗微生物表面(PUR/0.03％Bi)上，通過使用抗微生物溶液作為培養(yǎng)介質可以額外減少粘附和增殖。
基于我們的結果，我們可以得出這樣的結論，抗微生物表面和抗微生物溶液都導致細菌粘附和增殖顯著減少。使用這樣的聯(lián)合，導管相關的血流感染可以被最小化并且產生更好的臨床結果。
權利要求
1.用于醫(yī)療裝置的洛克溶液，其特征在于所述洛克溶液包含碳水化合物和/或葡萄糖降解產物。
2.根據(jù)權利要求1的洛克溶液，其中，所述碳水化合物選自葡萄糖和/或果糖。
3.根據(jù)權利要求1或權利要求2的洛克溶液，其中，所述葡萄糖降解產物選自3-脫氧葡糖醛酮、乙醛、甲醛、乙醛、乙二醛、甲基乙二醛、5-羥甲基-2-糠醛、2-糠醛和3，4-二脫氧葡糖醛酮-3-烯。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項的洛克溶液，其中，所述碳水化合物和/或葡萄糖降解產物是洛克溶液中唯一的抗微生物劑。
5.根據(jù)權利要求1-4任一項的洛克溶液，其進一步包含抗凝劑。
6.根據(jù)權利要求5的洛克溶液，其中，所述抗凝劑是檸檬酸鹽。
7.根據(jù)權利要求6的洛克溶液，其中，所述洛克溶液中所述檸檬酸鹽的濃度是＜4重量％。
8.根據(jù)權利要求1-7任一項所述的洛克溶液，其中，所述碳水化合物的濃度是0.1-50重量％。
9.根據(jù)權利要求1-8任一項所述的洛克溶液，其中，所述葡萄糖降解產物的濃度如下3-90μM 3，4-3，4-二脫氧葡糖醛酮-3-烯，15-1800μM3-脫氧葡糖醛酮和2-900μM 5-羥甲基-2-糠醛。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于醫(yī)療裝置的洛克溶液，它包含碳水化合物和/或葡萄糖降解產物作為抗微生物劑。
文檔編號A61K31/70GK1905906SQ200580001937
公開日2007年1月31日 申請日期2005年6月15日 優(yōu)先權日2004年6月17日
發(fā)明者A·維斯蘭德, A·施內爾, R·德皮施, W·貝克, R·迪特里希, C·特里克 申請人:甘布羅倫迪亞股份公司