專利名稱：一種藥物組合物溶液及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療腦卒中、腦外傷、創(chuàng)傷性休克的 2-甲基-5H-苯并[d]吡唑[5，1-b] [1,3]噁嗪-5亞胺藥物組合物溶液及其制備方法和用 途。
背景技術(shù)：
申請(qǐng)?zhí)柺?00910129816. 3的中國(guó)專利申請(qǐng)“2-甲基-5-亞胺基-苯并[d][l，3] 噁嗪[5-b]吡唑化合物及其制備方法和用途”(下稱泰瑞拉奉)公開(kāi)了一種具有腦神經(jīng)保 護(hù)作用的化合物，泰瑞拉奉具有較強(qiáng)清除氧自由基能力，減輕自由基損傷，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化 的作用，其起效劑量為3mg/kg。以泰瑞拉奉為原料呈劑量依賴性顯著地改善腦缺血再灌注 動(dòng)物的神經(jīng)缺陷癥狀，縮小腦梗死面積，降低腦損傷程度，減輕腦水腫，抑制受損腦組織的 脂質(zhì)過(guò)氧化。但是泰瑞拉奉難溶于水或不溶于水，因此含有泰瑞拉奉的注射液難以制備；同 時(shí)泰瑞拉奉含有芳香胺等易于氧化的結(jié)構(gòu)，在固體狀態(tài)下十分穩(wěn)定，但其水溶液與空氣接 觸易發(fā)生氧化還原反應(yīng)而降解。影響該化合物注射劑穩(wěn)定性的主要因素是空氣中的氧氣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了克服上述技術(shù)中的缺陷，提出一種易溶于水，與空氣接觸不易發(fā)生氧 化還原反應(yīng)而降解，能夠提高光穩(wěn)定性的2-甲基-5-亞胺基-苯并[d][l，3]噁嗪[5-b] 吡唑藥物組合物溶液及其制備方法和用途。雖然中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00910129816. 3公布的泰瑞拉奉功效及體內(nèi)外藥效試驗(yàn)和 安全性評(píng)價(jià)中體內(nèi)藥效約為對(duì)照藥物依達(dá)拉奉的4倍，但是由于泰瑞拉奉含有芳香胺等易 于氧化的結(jié)構(gòu)，在固體狀態(tài)下十分穩(wěn)定，其難溶于水或不溶于水的特性導(dǎo)致其注射劑難以 制備。本申請(qǐng)人參照中國(guó)藥典溶解度的實(shí)驗(yàn)法，通過(guò)將2-甲基-5-亞胺基-苯并[d][l，3] 噁嗪[5-b]吡唑直接溶解測(cè)定其溶解度。精密稱定研成細(xì)粉的泰瑞拉奉0. 1克，25°C 士2°C 溶于IOOOml注射用水中，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況。以溶 解度為指標(biāo)，對(duì)不同溶媒進(jìn)行篩選，試驗(yàn)結(jié)果顯示，有不溶顆粒，證明泰瑞拉奉的確難溶于 水或不溶于水。為了提高2-甲基-5-亞胺基-苯并[d][l，3]噁嗪[5-b]吡唑(簡(jiǎn)稱泰瑞拉奉) 的溶解度，本發(fā)明人進(jìn)行了多種增溶性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。表1泰瑞拉奉在不同溶媒中的溶解度(ug/ml)
權(quán)利要求
一種藥物組合物溶液，其特征在于包含2 甲基 5 亞胺基 苯并[d][1，3]噁嗪[5 b]吡唑、精氨酸、抗氧劑和溶劑；其中所述的2 甲基 5 亞胺基 苯并[d][1，3]噁嗪[5 b]吡唑、精氨酸、抗氧劑和溶劑的重量比是1∶0.5～15∶0.1～1.5∶10～400；溶劑為制藥用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物溶液，其特征在于2-甲基-5-亞胺基-苯并 [d] [1,3]噁嗪[5-b]吡唑與精氨酸的重量比是1 2 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物溶液，其特征在于抗氧劑為硫代硫酸鈉和/ 或亞硫酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的一種藥物組合物溶液，其特征在于其劑型是注射劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種藥物組合物溶液，其特征在于注射劑的PH值是8.4 8. 9。
6.一種藥物組合物溶液的制備方法，其特征在于在60°C _85°C通氮?dú)獾闹扑幱盟校?將如權(quán)利要求1或2或3所述量的抗氧劑和精氨酸溶解于溶劑中，再加入2-甲基-5-亞胺 基-苯并[d][l，3]噁嗪[5-b]吡唑，溶解。
7.按照權(quán)利要求1或2或3所述的一種藥物組合物溶液的用途，其特征在于在制備治 療腦卒中、腦外傷、創(chuàng)傷性休克疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種藥物組合物溶液，包含2-甲基-5-亞胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑、精氨酸、抗氧劑和溶劑；其中所述的2-甲基-5-亞胺基-苯并[d][1，3]噁嗪[5-b]吡唑、精氨酸、抗氧劑和溶劑的重量比是1∶0.5～15∶0.1～1.5∶10～400；溶劑為制藥用水。該藥物組合物的水溶解性好，而且，在抗氧劑的保護(hù)下，不易降解。其注射劑曝光穩(wěn)定，抑制著色變化的效果穩(wěn)定。無(wú)溶血性，在血清中無(wú)結(jié)晶析出，使用安全。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101966146SQ20101028184
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2010年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月15日
發(fā)明者徐曉琳, 曹瑞山, 李振霞, 牛佰慧, 王芳, 紀(jì)存朋, 蘇國(guó)強(qiáng) 申請(qǐng)人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司