專利名稱：N－型鈣通道阻斷劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于新穎的化合物與調(diào)節(jié)鈣通道活性和治療鈣通道功能相關(guān)疾病的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及包含取代或未取代的3-氨基吡咯烷衍生部分的化合物。
背景技術(shù)：
通過電壓門控鈣通道進(jìn)入細(xì)胞的鈣介導(dǎo)各種細(xì)胞和生理應(yīng)答，包括興奮-收縮偶聯(lián)、激素分泌和基因表達(dá)(Miller，R.J.，Science，(1987)，23546-52；Augustine，G.J.等，Annu Rev Neurosci，(1987)，10633-693)。在神經(jīng)元中，鈣通道直接影響膜電位并導(dǎo)致，例如興奮性、重復(fù)發(fā)放模式(repetitive firing pattern)和起搏活性等的電特性。鈣進(jìn)入(細(xì)胞)還通過直接調(diào)節(jié)鈣依賴型離子通道和鈣依賴型酶，例如蛋白激酶C和調(diào)鈣蛋白依賴型蛋白激酶II的活性來影響神經(jīng)元功能。突觸神經(jīng)末稍中鈣濃度的增加可激發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和鈣通道開放，而鈣通道也影響發(fā)育神經(jīng)元的軸突長出和生長錐(growth cone)遷移。
鈣通道介導(dǎo)各種常規(guī)生理功能，也涉及許多人類疾病。鈣介導(dǎo)的人類疾病的例子包括但不限于先天性偏頭痛、小腦共濟(jì)失調(diào)、心絞痛、癲癇、高血壓、局部缺血和某些心率失常。治療性鈣通道拮抗劑(例如，二氫吡啶、苯基烷基胺和苯并硫氮雜類(benzothiazepine)均靶向L-型鈣通道)(Janis，R.J和Triggle，D.J.，《鈣通道其特性、功能、調(diào)節(jié)和臨床相關(guān)性》(Calcium ChannelsTheir Properties，F(xiàn)unctions，Regulation and Clinical Relevance)，(1991)，CRC Press，倫敦)的開發(fā)有助于這些疾病的臨床治療。
天然鈣通道根據(jù)其電生理和藥理學(xué)特性分為T-、L-、N-、P/Q-和R-型(綜述于Catterall，W.，Annu Rev Cell Dev Biol，(2000)，16521-55；Huguenard，J.R.，Annu Rev Physiol，(1996)，58329-348)。T-型(或低電壓激活的)通道描述了多類能在負(fù)電位瞬時活化且對靜息電位變化高度敏感的分子。
L-、N-和P/Q-型通道在更高的正電位(高電壓激活的)激活并顯示不同的動力學(xué)性質(zhì)和電壓依賴型特性(Catterall，W.，同上；Huguenard，J.R.，同上)。L-型通道因其敏感性而與幾類治療上有用的有機(jī)小分子，包括二氫吡啶(DHP)、苯基烷基胺和苯并硫氮雜類相區(qū)別。相反，N-型和P/Q-型通道對某些由毒蜘蛛和海蝸牛產(chǎn)生的肽毒素具有高親和力。N-型通道可被分離自地紋芋螺(Conus geographus)的ω-芋螺肽ω-芋螺毒素GVIA(ω-CTx-GVIA)和分離自幻芋螺(Conus magus)的ω-芋螺毒素MVIIA(ω-CTx-MVIIA)阻斷。另一方面，P/Q-型通道對ω-CTx-MVIIA有抗性而對漏斗網(wǎng)蜘蛛(funnel web spider)肽、ω-美洲蜘蛛毒素IVA(ω-Aga-IVA)敏感。R-型鈣通道對狼蛛毒素，SNX-482的阻斷敏感。
神經(jīng)元高電壓激活的鈣通道由以下亞單位組成已鑒定為藥物制劑靶子的大的(＞200kDa)孔形成α1亞單位、緊密結(jié)合α1亞單位并調(diào)節(jié)通道生物物理特性的位于胞漿內(nèi)的約50-70kDaβ亞單位和約170kDa的α2δ亞單位組成(其綜述見Stea等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，(1994)，9110576-10580；Catterall，W.，同上)。已在分子水平鑒定到了在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)的9種不同α1亞單位基因，這些基因顯示編碼所有主要類型的天然鈣流(current)(表1)。
表1神經(jīng)元鈣通道的分類

鈣通道顯示介導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的神經(jīng)元致敏過程的發(fā)生和維持，并提供鎮(zhèn)痛藥開發(fā)的有吸引力的靶點(diǎn)(其綜述見于Vanegas，H.和Schaible，H-G.，Pain，(2000)，859-18)。所有的高閾值Ca通道類型表達(dá)于脊髓中，目前正在研究L-、N和P/Q-型在急性痛覺感受中的作用。相反，對這些通道在更多慢性疼痛疾病中的功能作用的研究強(qiáng)烈表明了N-型通道的病理生理作用(其綜述見Vanegas，H.和Schaible，H-G.，同上)。
動物的鈣通道α1亞單位基因的突變可提供用于干預(yù)疼痛的潛在治療靶點(diǎn)的重要線索。幾個獨(dú)立的研究小組報道了α1BN型鈣通道基因經(jīng)遺傳學(xué)方法改變的裸小鼠(Ino，M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，(2001)，985323-5328；Kim，C.等，Mol Cell Neurosci，(2001)，18235-245；Kim，D.等，Neuron，(2001)，3135-45；Saegusa，H.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，(2000)，976132-6137；Hatakeyama，S.等，NeuroReport，(2001)，122423-2427)。α1BN型裸小鼠可存活、可繁殖并顯示出正常的運(yùn)動協(xié)調(diào)性。在一項(xiàng)研究中，N型基因敲除的小鼠的外周體溫、血壓和心率正常(Saegusa，H等，同上)。在另一項(xiàng)研究中，兩側(cè)頸動脈閉塞后，交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的壓力感受器反射降低(Ino，M等，同上)。另一項(xiàng)研究檢查了小鼠的其它行為變化并發(fā)現(xiàn)小鼠除了表現(xiàn)出明顯的焦慮相關(guān)行為較低外其它均正常(Saegusa，H等，同上)，這些結(jié)果表明N型通道可能是情感障礙以及疼痛的潛在靶點(diǎn)。在所有的研究中，缺乏功能性N型通道的小鼠的慢性和炎性疼痛反應(yīng)顯著降低。相反，缺乏功能性N型通道的小鼠一般表現(xiàn)出正常的急性疼痛反應(yīng)。
FDA批準(zhǔn)或研究的作用于N型通道的藥物的兩個例子是加巴噴丁和齊考諾肽(ziconotide)。加巴噴丁(1-(氨基甲基)環(huán)己烷乙酸(Neurontin))是最初在許多動物癲癇模型(Taylor，C.P.等，Epilepsy Res，(1998)，29233-249)中發(fā)現(xiàn)具有活性的一種抗驚厥藥。后續(xù)的工作證實(shí)加巴噴丁在許多不同的動物疼痛模型中成功預(yù)防了痛覺過敏，所述動物疼痛模型包括慢性阻塞性損傷(CCI)、熱痛覺過敏(heathyperalgesia)、炎癥、糖尿病神經(jīng)病變、手術(shù)后疼痛相關(guān)的靜態(tài)和動態(tài)機(jī)械性異常疼痛(Taylor，C.P.等，同上；Cesena，R.M.和Calcutt，N.A.，Neurosci Lett，(1999)，262101-104；Field，M.J.等，Pain，(1999)，80391-398；Cheng，J-K.等，Anesthesiology，(2000)，921126-1131；Nicholson，B.，Acta Neurol Scand，(2000)，101359-371)。
盡管其作用機(jī)理尚未完全了解，目前的證據(jù)表明加巴噴丁不直接與許多神經(jīng)系統(tǒng)中的GABA受體相互作用，而是調(diào)節(jié)高閾值鈣通道的活性。加巴噴丁已顯示與鈣通道α2δ輔助亞單位結(jié)合，然而這種相互作用是否可解釋其在神經(jīng)病理性疼痛中的治療作用還有待確定。
加巴噴丁在人體中表現(xiàn)出抵御各種神經(jīng)性疼痛疾病的臨床有效的抗痛覺過敏活性。許多開放標(biāo)記病例研究和3個大型雙盲試驗(yàn)表明加巴噴丁可用于治療疼痛。在治療以下疾病的研究中采用了300-24000mg/天的劑量糖尿病神經(jīng)病變(Backonja，M.等，JAMA，(1998)，2801831-1836)、皰疹后神經(jīng)痛(Rowbotham，M.等，JAMA，(1998)，2801837-1842)、三叉神經(jīng)痛、癌癥和多發(fā)性硬化癥相關(guān)的偏頭痛和疼痛(Di Trapani，G.等，Clin Ter，(2000)，151145-148；Caraceni，A.等，J Pain & Symp Manag，(1999)，17441-445；Houtchens，M.K.，MultipleSclerosis，(1997)，3250-253；也參見Magnus，L.，Epilepsia，(1999)，40S66-S72；Laird，M.A.和Gidal，B.E.，Annal Pharmacotherap，(2000)，34802-807；Nicholson，B等，同上)。
齊考諾肽(Prialt；SNX111)是衍生自海蝸牛肽幻芋螺(Conus magus)MVIIA，顯示能可逆阻斷N型鈣通道的一種合成鎮(zhèn)痛藥。在各種動物模型中，通過鞘內(nèi)給予的齊考諾肽的選擇性阻斷明顯降低福爾馬林2期反應(yīng)、熱痛覺過敏、機(jī)械性異常疼痛和術(shù)后疼痛(Malmberg，A.B.和Yaksh，T.L.，J Neurosci，(1994)，144882-4890；Bowersox，S.S.，J Pharmacol Exp Ther，(1996)，2791243-1249；Sluka，K.A.，J Pharmacol Exp Ther，(1998)，287232-237；Wang，Y-X.等，Soc Neurosci Abstr，(1998)，241626)。
已在許多臨床試驗(yàn)中評價了鞘內(nèi)給予齊考諾肽來治療各種疾病，包括皰疹后神經(jīng)痛、幻肢綜合征、HIV相關(guān)神經(jīng)性疼痛和難以治療的癌癥疼痛的效果(綜述見Mathur，V.S.，Seminars in Anesthesia，Perioperative medicine and Pain，(2000)，1967-75)。在對鞘內(nèi)給予鴉片無反應(yīng)的患者II期和III期臨床試驗(yàn)中，齊考諾肽明顯降低了疼痛評分并且在許多具體病例中緩解了持續(xù)多年的疼痛。也檢查了齊考諾肽治療嚴(yán)重的手術(shù)后疼痛以及中風(fēng)和嚴(yán)重的頭部創(chuàng)傷后腦損傷的效果(Heading，C.，Curr Opin CPNS Investigational Drugs，(1999)，1153-166)。在兩個病例研究中，還檢查了齊考諾肽對于對巴氯芬和嗎啡無反應(yīng)的脊髓受損患者的難以治療的痙攣的作用(Ridgeway，B.等，Pain，(2000)，85287-289)。在一個病例中，齊考諾肽將痙攣從嚴(yán)重降到中等范圍再降至沒有并且?guī)缀鯚o副作用。在另一患者中，雖然所需劑量的齊考諾肽將痙攣降至中等范圍，但也帶來明顯的副作用，例如記憶力損失、意識混亂和阻止繼續(xù)治療的鎮(zhèn)靜(作用)。
T型鈣通道涉及各種醫(yī)學(xué)疾病。在缺乏表達(dá)α1G亞單位基因的小鼠中觀察到對缺失癲癇發(fā)作具有耐受性(Kim等，同上)。其它研究也涉及α1H亞單位在癲癇發(fā)生中的作用(Su H.等，J Neurosci，(2002)，223645-3655)。有很強(qiáng)的證據(jù)表明，現(xiàn)有的一些抗驚厥藥，例如乙琥胺通過阻斷T型通道起作用(Gomora，J.C.等，MolPharmacol，(2001)，601121-1132)。
低壓激活的鈣通道在心血管系統(tǒng)的組織中高度表達(dá)。對T型通道的選擇性高于L型10-30倍的鈣通道阻斷劑-米貝拉地爾(Mibefradil)批準(zhǔn)用于治療高血壓和心絞痛。由于它與其它藥物的相互作用，投入市場后不久即撤出了(Heady等，2001)。越來越多的例子證明T型鈣通道也涉及疼痛。米貝拉地爾和乙琥胺在大鼠的神經(jīng)病理性疼痛的脊柱神經(jīng)結(jié)扎模型中顯示抗痛覺過敏活性(Dogrul等，2003)。
美國專利號5,646,149公開了式A-Y-B所示的鈣通道拮抗劑，其中B含有直接與Y相連的哌嗪或哌啶環(huán)。必須為抗氧化劑的A代表這些分子的主要成分，據(jù)說哌嗪或哌啶自身是重要的?；谝阎拟}通道阻斷劑，示范性化合物含有二苯甲基取代基。美國專利號5,703,071公開了據(jù)說用于治療局部缺血疾病的化合物。該分子的必須部分是具有取代基的托酚酮?dú)埢邕哙貉苌?，包括其二苯甲基衍生物。美國專利?,428,038公開了據(jù)稱表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)性和抗過敏作用的化合物。這些化合物是包含哌嗪和其它六元雜環(huán)衍生物的香豆素衍生物。雜環(huán)上允許的取代基是二苯基羥甲基。因此，本領(lǐng)域中可能涉及阻斷鈣通道活性的用于各種適應(yīng)癥的方法利用偶爾含有被二苯甲基取代的哌啶或哌嗪部分但必須有其它取代基以維持功能的化合物。
已知某些含有二苯甲基部分和哌啶或哌嗪的化合物是鈣通道阻斷劑和神經(jīng)抑制藥物。例如，Gould，R.J.等，Proc Natl Acad Sci，USA，(1983)，805122-5125描述了抗精神分裂癥神經(jīng)抑制藥，例如利多氟嗪、氟司必林、匹莫齊特、氯哌莫齊和五氟利多。已證明氟司必林能與L-型鈣通道的某些部位結(jié)合(King，V.K.等，J BiolChem，(1989)，2645633-5641)并阻斷N-型鈣流(Grantham，C.J.等，Brit J Pharmacol，(1944)，111483-488)。此外，Kanebo，K.K.開發(fā)的洛美利嗪(Lomerizine)是一種已知的鈣通道阻斷劑。然而，洛美利嗪對N-型通道非特異。有關(guān)洛美利嗪的已發(fā)表的綜述見Dooley，D.，Current Opinion in CPNS Investigational Drugs，(1999)，1116-125。
美國專利6,011,035；6,294,533；6,310,059和6,387,897公開了基于以下事實(shí)而設(shè)計(jì)的選擇性N-型鈣通道阻斷劑，即哌嗪或哌啶環(huán)通過接頭(linker)與二苯甲基部分偶聯(lián)的組合產(chǎn)生有效的鈣通道阻斷活性。
GB 1,281,188描述了具有鎮(zhèn)痛活性的1-取代-3-氨基吡咯烷。這些化合物在R和R2處具有一苯基。
美國專利號4,785,119描述了某些簡單的3-氨基吡咯烷化合物的合成方法，所述化合物含有通過長度為1或2個碳原子的亞烷基接頭與吡咯烷相連的苯基或聯(lián)苯基。這些化合物可描述成構(gòu)建化工、醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)上有用的產(chǎn)品，特別是制備某些抗細(xì)菌產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)單元(building block)。
美國專利號6,468,998描述了具有5，HT2拮抗活性的吡咯烷化合物。一些化合物含有只通過C＝O與3-氨基相連的二苯甲基。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新穎的化合物和調(diào)節(jié)鈣通道活性與治療鈣通道活性相關(guān)疾病的方法。具體地說，本發(fā)明涉及3-取代吡咯烷的二苯甲基或部分飽和的二苯甲基衍生物，其具有提高這些化合物的鈣通道阻斷活性的取代基。本發(fā)明也提供使用這些化合物來治療諸如以下疾病的方法中風(fēng)、焦慮、膀胱反應(yīng)過度、炎性腸病、頭部創(chuàng)傷、偏頭痛、慢性、神經(jīng)病理性和急性疼痛、癲癇、高血壓、心律不齊和其它與鈣代謝，包括軸突鈣通道介導(dǎo)的功能的相關(guān)適應(yīng)癥。例如，選擇性N-型鈣通道阻斷劑特別用于治療疼痛、中風(fēng)、焦慮、癲癇、炎性腸病和膀胱反應(yīng)過度。選擇性T-型鈣通道阻斷劑用于治療癲癇、心血管疾病和疼痛。N-型和T-型通道的雙重阻斷劑特別用于治療癲癇、中風(fēng)和一些形式的疼痛。
一方面，本發(fā)明提供下式所示的化合物
或它們的鹽，包括它們所有的立體異構(gòu)體形式，其中X1是CR3或N；W是L2-A3或X1(A1)(A2)；各L1和L2是C1-C10任選取代的亞烷基或C2-C10任選取代的亞烯基(alkenylene)，其中一個或多個所述的C任選被選自N、O或S的雜原子取代，或用＝O進(jìn)一步取代，或同時為二者所取代；各A1、A2和A3獨(dú)立為任選含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的任選取代的5-、6-或7-元脂族環(huán)或芳香環(huán)，并任選地稠合到其它環(huán)；R1和R2是非干擾性取代基；和R3是H或非干擾性取代基；前提是如果L1少于3個連接原子則R2不能為氫，或者如果R2是氫則L1必須含有C＝O。
一方面，本發(fā)明涉及式1和2所示化合物，其中如果X1是CH并且W是L2A3時，L1必須含有至少3個連接原子和/或C＝O。在另一方面，本發(fā)明涉式1和2所示化合物，其中如果X1是CH和W是L2時，L1必須含有至少3個連接原子，其中苯基是被任選取代的并且其中L2含有兩個連接原子。
在上式1和2中，R1和R2是非干擾性取代基。R3可以是氫或非干擾性取代基。一方面，上式1和2中所示的取代基是氫。非干擾性取代基包括但不限于任選取代的烷基(1-10C)、烯基(2-10C)、炔基(2-10C)、芳基(5-12元環(huán))、芳基烷基(7-16C)或芳基烯基(7-16C)，其中各取代基任選含有一個或多個C，通常是1-4C或?yàn)殡s原子(N、O和/或S)所取代。
此外，各任選的取代基(例如，烷基、烯基等)可包括一個或多個＝O。例如，這些取代基可與和它們相連的原子形成?；?、酰胺或酯鍵。這些取代基包括但不限于一個或多個鹵素、CF3、CN、OCF、NO2、NO、SO、SO2、NR2、OR、SR、COOR和/或CONR2，其中R是H或上述任選取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基或芳基烯基。這種取代基中硫原子可以是氧化的。此外，兩個取代基可形成3-7元飽和或不飽和的環(huán)，其中所述環(huán)是任選取代的并任選含有一個或多個雜原子(N、S、O)。非干擾性取代基的例子包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、?；?、＝O、鹵素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-RCO、-COOR、SO2R、NRSOR、NRSO2R、-SO3R、-CONR2、SO2NR2，其中各個R獨(dú)立為H、烷基(1-8C)、CN、CF3和NO2等。
在上式1和2中，R1可以是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，各個取代基可以是任選取代的并任選含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子。R1也可以是無機(jī)取代基?；蛘?，兩個R1可形成＝O或＝NOH，n是0-3。R1也可以是鹵素、NO2、SO2、SO、NO、＝O、＝NOH或COOR，其中R是H或C1-C6烷基。
在上式1和2中，R2可以是H、低級烷基或低級烯基。在一個實(shí)施例中，R2是H或甲基。
在上式1和2中，接頭L1-L2是任選含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的亞烷基或亞烯基部分并且任選含有非干擾性取代基。接頭中鏈的成員數(shù)可以是1-10。例如，L1可以是C1-C8亞烷基或C1-C8亞烯基并且任選為＝O所取代。在一個實(shí)施例中，＝O取代基與式1的NR2毗連，或與式2中吡咯烷基環(huán)上的氮原子毗連。
在上式1和2中，各個A1、A2和A3獨(dú)立為任選取代的苯基、環(huán)己基、2-、3-或4-吡啶基、吲哚基、2-或4-嘧啶基、噠嗪基、苯并三唑基或苯并咪唑基。在一個實(shí)施例中，各個A1和A2被鹵素、烷氧基或烷基取代。在另一實(shí)施例中，各個A1、A2和A3獨(dú)立為苯基、環(huán)己基、吡啶基或嘧啶基。在還有另一實(shí)施例中，各個A1、A2和A3是任選被鹵素取代的苯基。
在上式1和2中，W是L2-A3，A3是苯基、環(huán)己基、2-、3-或4-吡啶基、吲哚基、2-或4-嘧啶基、噠嗪基、苯并三唑基或苯并咪唑基，各自任選地被一個或多個取代基取代。在另一實(shí)施例中，A3是任選被鹵素、烷氧基或烷基取代的苯基或吡啶基。
在另一方面，本發(fā)明涉及選自以下的化合物(R)-N-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酰基]-吡咯烷-3-基}-3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
(R)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺；(R)-N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(S)-N-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基}-3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；(S)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺；(S)-N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-[1-(苯基-吡啶-4-基-甲基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-[1-(苯基-吡啶-3-基-甲基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-[1-(苯基-吡啶-2-基-甲基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺(S)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；(S)-N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-2-二苯基氨基-N-甲基-乙酰胺；(S)-2-[(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺；(S)-3-二苯甲基-1-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-脲；(S)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；(S)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；(R)-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己基]-吡咯烷-3-基}-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-芐基)-甲基-胺；(R)-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己基]-[1-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺；(S)-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己基]-吡咯烷-3-基}-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-芐基)-甲基-胺；(S)-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己基]-[1-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺；(R)-N-{1-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(S)-N-{1-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(R)-N-{1-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(S)-N-{1-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(R)-N-{1-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(S)-N-{1-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(R)-N-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基}-3，5-二叔丁基-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(3，5-二叔丁基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺；(S)-N-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酰基]-吡咯烷-3-基}-3，5-二叔丁基-N-甲基-苯甲酰胺；(S)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(3，5-二叔丁基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺；(R)-N-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酰基]-吡咯烷-3-基}-4-叔丁基-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(4-叔丁基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺；(S)-N-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基}-4-叔丁基-N-甲基-苯甲酰胺；(S)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(4-叔丁基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺；(S)-N-甲基-N-[1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-3，3-二苯基-丙酰胺；(S)-N-甲基-N-[1-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-3，3-二苯基-丙酰胺；
(S)-N-甲基-N-[1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-3，3-二苯基-丙酰胺；4-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酰基氨基]-1-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸乙酯；4-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；被鵠-1-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸；1-二苯甲基-4-(3，3-二苯基-丙?；被?-吡咯烷-2-羧酸乙酯；1-二苯甲基-4-(3，3-二苯基-丙?；被?-吡咯烷-2-羧酸；N-(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-3，3-二苯基-丙酰胺；1-二苯甲基-3-(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-脲；N-(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-2-二苯基氨基-乙酰胺；和2-(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺。
在另一方面，本發(fā)明涉及含有式1和2所示化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的化合物也可以是適當(dāng)?shù)柠}形式或藥物前體形式。
在具體的實(shí)施例中，式1和2所示化合物含有至少一個手性中心。這些化合物可以是單獨(dú)的立體異構(gòu)體或各種立體異構(gòu)體的混合物，包括對映異構(gòu)體混合物、所有可能的立體異構(gòu)體的等摩爾混合物或各種手性或光學(xué)純度(的混合物)。
本發(fā)明也涉及利用式1和2所示化合物拮抗鈣通道活性從而治療鈣通道活性相關(guān)疾病的方法。例如，式1和2所示化合物可用于治療不良的鈣通道活性相關(guān)的疾病?；蛘?，式1和2所示化合物可用于治療具有正常鈣通道活性但卻導(dǎo)致不良的身體或代謝狀況的對象。
本發(fā)明一方面涉及調(diào)節(jié)對象的鈣通道活性的方法，包括給予需要這種治療的對象式1和2所示化合物或它們的藥物組合物。本發(fā)明在另一方面涉及緩解對象疼痛的方法，包括給予需要這種治療的對象權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及含有式1和2所示化合物的組合庫。本發(fā)明也涉及在這種庫中篩選具有特別有效的鈣通道阻斷活性或特異性拮抗一種類型的這些通道的化合物的方法。
附圖簡述

圖1顯示了本發(fā)明的示范性化合物的名稱和結(jié)構(gòu)。
圖2顯示了化合物P1對N-、P/Q-和L-型通道的選擇性。
圖3顯示了化合物P2對N-、P/Q-和L-型通道的選擇性。
圖4顯示了化合物P4對N-、P/Q-和L-型通道的選擇性。
圖5顯示了化合物P5對N-、P/Q-和L-型通道的選擇性。
實(shí)施本發(fā)明的方式式1和2所示化合物通過它們拮抗鈣通道活性的能力顯示治療所需的作用。因此，這些化合物可用于調(diào)節(jié)鈣通道活性以及治療某些疾病。例如，式1和2所示化合物可用于治療鈣通道介導(dǎo)的病癥，例如中風(fēng)、焦慮、癲癇、頭部創(chuàng)傷、偏頭痛、慢性、神經(jīng)病理性和急性疼痛、炎性腸病和膀胱反應(yīng)過度。鈣流(Calcium flux)也涉及其它神經(jīng)疾病，例如精神分裂癥、抑郁癥、藥物和酒精成癮與戒除、其它精神病和某些退變性疾病?？捎肨-型鈣通道阻斷劑治療的其它疾病包括心血管疾病，例如高血壓和心律不齊。此外，T-型鈣通道涉及某些類型的癌癥、糖尿病、不育癥和性功能障礙。
盡管式1和2所示化合物一般具有該活性，但有多種鈣通道阻斷劑可用使得對具體的疾病需要精細(xì)地選擇。因此，該類化合物的可用性不僅可通用于受鈣通道活性影響的適應(yīng)癥，也提供了大量可用于和鈣通道的具體形式特異性相互作用的化合物。可用重組產(chǎn)生的上述α1A-α1I和α1S型鈣通道來協(xié)助該選擇過程。Dubel，S.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，(1992)，895058-5062；Fujita，Y.等，Neuron，(1993)，10585-598；Mikami，A.等，Nature，(1989)，340230-233；Mori，Y.等，Nature，(1991)，350398-402；Snutch，T.P.等，Neuron，(1991)，745-57；Soong，T.W.等，Science，(1993)，2601133-1136；Tomlinson，W.J.等，Neuropharmacology，(1993)，321117-1126；Williams，M.E.，Science，(1992)，257389-395；Williams，M.E.，Neuron，(1992)，871-84；Perez-Reyes，E.等，Nature，(1998)，391896-900；Cribbs，L.L.等，Circulation Research，(1998，83103-109)；Lee，J.H.等，Neuroscience，(1999)，191912-1921；McRory，J.E.等，J Biol Chem，(2001)，2763999-4011。
鈣通道的抑制作用有三種不同的類型。第一種稱為“開放性通道阻斷”，通常指鈣通道顯示維持在約-100mV的人工負(fù)靜息電位(與典型的約-70mV的內(nèi)源性靜息維持電位不同)。當(dāng)顯示的通道在這些條件下突然去極化時，引起鈣離子流過此通道，顯示出峰值電流然后衰減。開放性通道阻斷抑制劑降低該峰值電流，并加速電流衰減的速度。
該抑制類型與本文稱為“滅活抑制”的第二類阻斷不同。當(dāng)通道維持在較低負(fù)靜息電位，如生理學(xué)上重要的電位-70mV時，通過突然去極化，一定百分比通道的可發(fā)生構(gòu)型變化，使其不能被活化(即打開)。因此，不是因?yàn)樽钄嗔碎_放通道，而是因?yàn)橐恍┩ǖ啦荒艽蜷_(即，滅活)，從而使鈣離子流引起的峰電流降低?！皽缁睢毙鸵种苿┠茉黾犹幱跍缁顮顟B(tài)的受體的百分比。
第三類抑制作用稱為“靜息性通道阻斷”。靜息性通道阻斷是在無膜去極化時發(fā)生的通道抑制，通常導(dǎo)致打開或滅活。例如，靜息性通道阻斷劑能在藥物應(yīng)用后的最初去極化過程中降低峰電流幅度，而對去極化過程沒有額外的抑制作用。
除能夠調(diào)節(jié)具體的鈣通道外，需要所述化合物對心臟中表達(dá)的HERG K+通道具有非常低的活性。高效阻斷HERG K+通道的化合物可產(chǎn)生致命副反應(yīng)。因此，調(diào)節(jié)鈣通道的化合物還不應(yīng)該抑制HERG K+通道。類似地，由于細(xì)胞色素p450酶是藥物解毒必需的，不希望所述化合物抑制此酶。最后，通過比較所述化合物在各種類型鈣通道中的活性來評價它們對鈣離子通道類型的特異性，優(yōu)選對一種特定通道有特異性。然后，成功通過這些測試的化合物作為實(shí)際候選藥物在動物模型中檢測。
本發(fā)明化合物本發(fā)明涉及具有下式的化合物
或它們的鹽，包括它們所有的立體異構(gòu)體形式，其中X1是CR3或N；W是L2-A3或X1(A1)(A2)；各個L1和L2是C1-C10任選取代的亞烷基或C2-C10任選取代的亞烯基，其中一個或多個所述的C任選被選自N、O或S的雜原子取代，或用＝O進(jìn)一步取代，或同時為二者所取代；各個A1、A2和A3獨(dú)立為任選含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的任選取代的5-、6-或7-元脂族環(huán)或芳香環(huán)，并任選稠合到其它環(huán)；R1和R2是非干擾性取代基；和R3是H或非干擾性取代基；前提是如果L1少于3個連接原子則R2不能為氫，或者如果R2是氫則L1必須含有C＝O。
一方面，各個A1、A2和A3(全體“A”)獨(dú)立為任選取代的5-、6-或7-元脂肪族或芳香族環(huán)，任選含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子并任選稠合到其它環(huán)。在一個實(shí)施例中，A代表的環(huán)獨(dú)立地為任選取代的苯基、環(huán)己基、2-、3-或4-吡啶基、吲哚基、2-或4-嘧啶基、噠嗪基、苯并三唑基或苯并咪唑基。在一個實(shí)施例中，A代表的環(huán)獨(dú)立為苯基、環(huán)己基、吡啶基或嘧啶基。在一具體的實(shí)施例中，A1、A2和A3獨(dú)立為環(huán)己基或苯基。每種這些基團(tuán)任選地被以下基團(tuán)取代如任選取代的烷基、烯基、炔基、芳基、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳?；?、NR-芳基、N-烷基芳基、NR-芳酰基、鹵素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2和/或SO2NR2，其中各R獨(dú)立為H或烷基(1-8C)，和/或?yàn)镃N、CF3、和/或NO2取代。在一具體的實(shí)施方案中，任選取代的烷基、烯基、炔基和芳基取代基任選獨(dú)立地被上述相似的取代基取代。
A代表的環(huán)可任選地被含有15個或15個以下的非氫原子的無機(jī)取代基或有機(jī)取代基所取代。這些取代基包括任選取代的烷基(1-10C)、任選取代的烯基(2-10C)、任選取代的炔基(2-10C)、其它芳基基團(tuán)(5-12元環(huán))、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基(其中，芳基、烷基、烯基和炔基如上定義)。此外，這些取代基中的任何一個的一個或多個碳可被選自O(shè)、S、和N的雜原子取代。各A也可獨(dú)立地且任選地被一個或多個選自以下的無機(jī)基團(tuán)取代如鹵素、硝基、巰基、羥基、氨基、或OH、SH或NH2，其中H被上述任選取代的有機(jī)基團(tuán)所取代。這些基團(tuán)依次可進(jìn)一步取代，例如用＝O取代。A上優(yōu)選的取代基是叔丁基、甲氧基、取代的烷氧基、羥基和鹵素。
在另一方面，W是L2-A3或X1(A1)(A2)，其中A1、A2和A3如以上所述；X1是CR3或N，其中R3是氫或非干擾性取代基；L2是C1-C10任選取代的亞烷基或或C2-C10任選取代的亞烯基，其中一個或多個所述的C任選被選自N、O或S的雜原子取代，或用＝O進(jìn)一步取代，或同時為二者所取代。在一個實(shí)施例中，A代表的環(huán)獨(dú)立為苯基(Φ)，或其部分或完全飽和形式(“Cy”)。W的例子包括但不限于CH2Φ、COΦ、CHΦ2、CH2CH2X3Φ、COCH2X3Φ、CH2Cy、CH2Cy2和CHCyΦ，其中X3是C＝O、NR、NCO、S或O，其中各個Φ或Cy未被取代或被1-3個取代基取代。
所述1-3個取代基獨(dú)立地選自鹵素、CF3、OCF、低級烷基(1-6C)、低級芳基(6-10C)和芳基烷基(7-16C)，各個取代基任選含有1-4個雜原子(N、O或S)并任選被無機(jī)取代基(包括鹵素、N、P、O或S)取代。無機(jī)取代基的例子包括但不限于鹵素、NO2、NR2、OR、SR、COR、COOR、CONR2、NROCR、OOCR，其中R＝H或烷基(1-8C)。兩個取代基可形成任選含有雜原子(N、S或O)的3-7元環(huán)。
在還有另一方面，R1和R2是非干擾性取代基。在一個實(shí)施例中，n是0-7，優(yōu)選0-2，最優(yōu)選0-1。如果n是2或3，R1優(yōu)選位于吡咯烷環(huán)上不同的位置。R1具有的非干擾性取代基包括但不限于任選含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子的低級烷基(1-6C)、低級烯基(2-6C)和低級炔基(2-6C)，包括含有，例如鹵素、NO2、SO2、SO、NO等無機(jī)取代基的這些取代基的取代形式。R1本身可以是這些無機(jī)取代基的一種。在一個實(shí)施例中，同一碳上的兩個R1都可一起(形成)＝O或＝NOH。R2的例子包括但不限于H、低級烷基、低級烯基和鹵素，優(yōu)選H或低級烷基，更優(yōu)選H或甲基。
在另一方面，L1是隔開X1(A1)(A2)基團(tuán)與吡咯烷上的環(huán)氮原子或吡咯烷的3-氨基取代基的氮原子的接頭。L1通常是任選取代的亞烷基或亞烯基。例如，L1可用＝O在與L1相偶聯(lián)的氮原子毗連的碳原子上進(jìn)行取代。亞烷基或亞烯基鏈可以含有1-10個原子，優(yōu)選1-8個原子，更優(yōu)選3-6個原子。在另一實(shí)施例中，亞烷基或亞烯基鏈?zhǔn)俏慈〈幕蛘咴谂BN的C處含有＝O的單取代基。也可用雜原子，優(yōu)選N或O取代該鏈的一個或多個碳原子。在具體的實(shí)施方案中，只有一個雜原子取代了一個碳原子。
在另一方面，L2是如L1所定義的接頭，其隔開A3環(huán)與吡咯烷上的環(huán)氮原子或吡咯烷的3-氨基取代基的氮原子。在一個實(shí)施例中，L2短于L1并含有1-4元的亞烷基或亞烯基。在另一實(shí)施例中，L2含有可任選取代的一個亞烷基。L2的例子包括但不限于CH2或C＝O。
本文使用的術(shù)語“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直鏈、支鏈或環(huán)狀一價取代基，當(dāng)這些取代基未被取代時或除非另有注明，只含有C和H。例子包括甲基、乙基、異丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。烷基、烯基和炔基取代基通常含有1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基)。它們優(yōu)選含有1-6C(低級烷基)或2-6C(低級烯基或低級炔基)。
任選取代的烷基的其它例子包括但不限于丙基、叔丁基和環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。任選取代的烯基的例子包括但不限于烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基、2-環(huán)戊烯基、2-環(huán)己烯基、2-環(huán)戊烯基甲基、2-環(huán)己烯基甲基等。在一個實(shí)施方案中，各接頭含有C1-6烷基和烯基。
本文使用的術(shù)語“雜烷基”、“雜烯基”和“雜炔基”包括上述定義的直鏈、支鏈和狀一價取代基并且在骨架殘基中含有一個或多個O、S或N雜原子或它們的組合。
本文使用的術(shù)語“酰基”包括通過羰基與其它殘基偶聯(lián)的烷基、烯基、炔基。本文使用的術(shù)語“雜?；卑ㄋ鲺；衔锏南嚓P(guān)雜原子形式。
本文使用的“芳香族”或“芳基”指單環(huán)或稠合的雙環(huán)基團(tuán)，例如苯基或萘基。術(shù)語“雜芳香族”指含有一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。該定義包括就電子在整個環(huán)系統(tǒng)的分布而言具有芳香特性的任何單環(huán)或稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。芳香族和雜芳香族系統(tǒng)的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基等。由于理論上可能有互變異構(gòu)體，苯二甲酰亞氨基也認(rèn)為是芳香族。環(huán)系統(tǒng)一般含有5-12個環(huán)原子。在具體的實(shí)施方案中，芳香族和雜芳香族系統(tǒng)含有5-7個環(huán)原子。
術(shù)語“芳基烷基”和“雜芳基烷基”類似地指通過碳鏈偶聯(lián)于另一殘基的芳香族和雜芳香族系統(tǒng)，所述碳鏈包括取代或未取代的、飽和或不飽和的碳鏈，通常是1-8C或它們的雜原子形式。這些碳鏈也可含有羰基，從而使它們能提供諸如?；螂s?；娜〈?。
總體上，取代基所含的任何烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟旧砜扇芜x被其它取代基取代。這些取代基的性質(zhì)與其原來的取代基本身的性質(zhì)相似。例如烷基取代基可任選被另一取代基，包括但不限于烷基、烯基、芳基、氨基、烷氧基等取代。
鹵素的例子包括氟、氯、溴、碘，優(yōu)選氟和氯。
任選取代的羥基和巰基的例子包括任選取代的烷氧基或烷硫基(例如C1-10烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)。任選取代的羥基和巰基也包括芳基烷氧基或芳基烷硫基(例如苯基-C1-4烷基如芐基、苯乙基等)。在存在兩個相鄰的羥基或巰基取代基之處，雜原子可通過亞烷基來連接，例如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)。例子包括亞甲二氧基、亞乙二氧基等。也包括硫-醚基團(tuán)的氧化物如亞砜和砜。任選取代的羥基的其它例子是任選取代的C2-4烷?；?如乙酰基、丙?；?、丁?；惗□；?，C1-4烷基磺?；?如甲磺?；⒁一酋；?和任選取代的芳香族和雜環(huán)羰基，包括苯甲?；?、吡啶羰基等。
任選取代的氨基上的取代基可相互結(jié)合形成環(huán)狀氨基(例如5-或6-元環(huán)狀氨基等，如四氫吡咯、哌嗪、哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯、咪唑等)。所述環(huán)狀氨基可具有取代基，例如鹵素(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羥基、巰基、氨基、羧基、任選鹵化的C1-4烷基(例如三氟甲基、甲基、乙基等)、任選鹵化的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)、C2-4烷酰基(例如乙?；?、丙?；?、C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；?、乙磺?；?。在具體的實(shí)施例中，環(huán)狀氨基優(yōu)選被1-3個取代基取代。
氨基也可被以下基團(tuán)一次或兩次取代(形成仲胺或叔胺)，例如任選取代的烷基，包括C1-10烷基(如甲基、乙基丙基等)；任選取代的烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等；或任選取代的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。在具體的實(shí)施例中，優(yōu)選C1-6烷基、烯基和環(huán)烷基。氨基也可任選被芳香族或雜環(huán)基團(tuán)，芳烷基(如苯基C1-4烷基)或雜烷基取代。例如氨基可任選被以下基團(tuán)取代苯基、吡啶、苯甲基(芐基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。雜環(huán)基團(tuán)可以是含有1-4個雜原子的5或6元環(huán)。
氨基可被以下基團(tuán)取代任選取代的C2-4烷酰基(例如乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；?，或C1-4烷基磺?；?例如甲磺酰基、乙磺酰基等)或羰基或磺?；〈姆辑h(huán)或雜環(huán)，如上所述。羰基或磺?；〈姆辑h(huán)或雜環(huán)的例子包括但不限于苯磺?；⒈郊柞；?、吡啶磺酰基或吡啶羰基。
任選取代的羰基或磺酰基的例子包括從以上定義的各種烴基如烷基、烯基和5-或6-元單環(huán)芳香族基團(tuán)(例如苯基、吡啶基等)形成的這種基團(tuán)的任選取代形式。
本發(fā)明化合物可具有可電離基團(tuán)從而可制備為藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽可以是包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的酸加成鹽，或者，當(dāng)本發(fā)明化合物是酸性時，可從無機(jī)或有機(jī)堿制備這些鹽。無機(jī)堿的例子包括但不限于堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬氫氧化物(如鈣、鎂等)、鋁、銨等的氫氧化物。有機(jī)堿的例子包括但不限于三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N′-二芐基乙二胺等。無機(jī)酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。有機(jī)酸的例子包括甲酸、草酸、乙酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。也包括堿性氨基酸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽，以及與酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
此外，本發(fā)明化合物具有一個或多個手性中心。本發(fā)明包括分離的立體異構(gòu)體形式以及各種手性純度的立體異構(gòu)體的混合物。例如，本發(fā)明化合物在手性原子處可具有R或S構(gòu)型或它們的混合物。(參見，Wade，Jr.，OrganicChemistry(1987)，第333-398頁，Prentice-Hall，Inc.，Englewood Cliffs，NewJersey)。
本發(fā)明化合物的合成本發(fā)明化合物可用常規(guī)方法合成。示范性的這種方法見方案A、B、C、D、E、F、G和H。
反應(yīng)方案A
反應(yīng)方案B
反應(yīng)方案C
反應(yīng)方案D
反應(yīng)方案E
反應(yīng)方案F
反應(yīng)方案G
反應(yīng)方案H 庫與篩選本發(fā)明的化合物可用本領(lǐng)域已知的方法單個合成，或作為組合庫的成員而合成。組合庫合成是本領(lǐng)域已知的并描述于例如Wentworth，P.，Jr.和Janda，K.D.，Curr Opinion Biotechnol.，(1998)，9109-115；Salemme，F(xiàn).R.等，Structure，(1997)，5319-324。該文庫包含具有各種取代基和各種不飽和度以及不同鏈長的化合物。該庫的成員可少至10個，但一般有幾百至幾千個。然后在庫中篩選特別有效地針對鈣通道某特定亞型(例如N型通道)的化合物。
執(zhí)行這種篩選功能的方法是本領(lǐng)域熟知的。要靶向的受體一般表達(dá)在重組宿主細(xì)胞，例如人胚腎細(xì)胞的表面。檢測待測試的各個庫化合物結(jié)合該通道的能力，例如可通過化合物取代標(biāo)記的結(jié)合配體的能力來測量。標(biāo)記的結(jié)合配體可以是該通道常規(guī)相關(guān)的配體或該通道的抗體。更常見的是，拮抗該受體的能力可在存在鈣、鋇或其它滲透性(permeant)的二價陽離子時測量，并用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測量該化合物干擾所產(chǎn)生信號的能力。
一種方法涉及與該鈣通道相互作用的放射標(biāo)記試劑的結(jié)合，然后分析平衡結(jié)合測量值，包括但不限于結(jié)合速率(on rate)、解離速率(off rate)、Kd值及其它分子的競爭性結(jié)合。另一種方法涉及通過電生理試驗(yàn)篩選化合物的作用，在試驗(yàn)中，用微電極刺激(impale)單個細(xì)胞并記錄應(yīng)用感興趣化合物之前和之后通過鈣通道的電流。另一種方法，即高通量分光光度試驗(yàn)，利用負(fù)載了對胞內(nèi)鈣濃度敏感的熒光染料的細(xì)胞系，然后測定化合物的作用，例如通過氯化鉀或其它方式改變胞內(nèi)鈣水平的去極化能力。
如上所述，可用更明確的試驗(yàn)來區(qū)分作為開放性通道阻斷劑的、與之相反通過促進(jìn)該通道滅活而起作用的或作為靜息通道阻斷劑的鈣流抑制劑。區(qū)分這些類型的抑制劑的方法具體見以下實(shí)施例?？傮w上，存在或不存在候選化合物的條件下，通過測定在約-100mV的背景靜息電位上強(qiáng)行去極化時的峰電流水平來評價開放性通道阻斷劑。成功的開放性通道阻斷劑將降低觀察到的峰電流并加速該電流衰減。通常通過測定化合物將電壓依賴性滅活向更高負(fù)電位轉(zhuǎn)移的能力來確定化合物是否為滅活通道阻斷劑。這也反映在化合物能在更高的去極化保持電位(如-70mV)和在較高的刺激頻率，例如0.2Hz對0.067Hz的條件下降低峰電流的能力上。最后，靜息性通道阻斷劑能在藥物應(yīng)用后的最初去極化過程中降低峰電流幅度，而對去極化過程沒有額外的抑制作用。
用途和給藥本發(fā)明化合物可配制為用于治療人和動物對象的藥物或獸醫(yī)學(xué)組合物。取決于待治療的對象、給藥方式、所需治療的類型(例如，阻止、預(yù)防、治療)，這些化合物以符合這些參數(shù)的方式配制。這種技術(shù)總結(jié)于引為參考的《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，最新版，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.。通常，式1和2所示化合物可單獨(dú)使用，或作為混合物使用或與其它藥物聯(lián)用。這些化合物可依給藥方式制成合適的組合物以便于遞送。
制劑可以適合于全身給藥或局部或部分給藥的方式制備。全身用制劑包括設(shè)計(jì)為用于注射(如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下注射)的制劑或制備為用于經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、或口服給藥的制劑。該制劑通常含有稀釋劑，以及在一些情況下可含有佐劑、緩沖劑、防腐劑等。這些化合物也可以脂質(zhì)體組合物或微乳液的形式給予。
就注射而言，制劑可制成常規(guī)劑型，如液體溶液或懸液，或適合于在注射前配制成液體溶液或懸液的固體形式或乳劑。合適的賦形劑包括，例如水、鹽水、葡萄糖、甘油等。這種組合物還可含有一定量的非毒性輔助物質(zhì)如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯等。還設(shè)計(jì)了各種藥物緩釋系統(tǒng)。例如，參見美國專利5,624,677。
全身給藥也包括相對非侵入性的方法，如用栓劑、透皮貼劑、經(jīng)粘膜遞送和鼻內(nèi)給藥?？诜o藥也適用于本發(fā)明化合物，合適的形式包括本領(lǐng)域已知的糖漿、膠囊、片劑。
就給予動物或人對象而言，本發(fā)明化合物的劑量通常為0.1-15mg/kg，優(yōu)選0.1-1mg/kg。然而，劑量水平在很大程度上依賴于疾病性質(zhì)、藥效、患者的狀況、醫(yī)師的判斷以及給藥頻率和方式。
給出以下制劑和實(shí)施例是為使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更加清楚地明白并實(shí)施本發(fā)明。不應(yīng)將它們理解為限制了本發(fā)明的范圍，它們僅是示范性和代表性的。
實(shí)施例1合成(R)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸(1-芐基-吡咯烷-3-基)-甲基-酰胺 在氮?dú)鈿夥罩邢?R)-(1-芐基吡咯烷-3-基)-甲基-胺(0.4g，2.1mmol)的干燥CH2Cl2(30ml)溶液中加入6，6-雙-(4-氟苯基)-己酸(0.63g，2.1mmol)。向反應(yīng)(體系)中加入EDC(0.8g，4.2mmol)和DMAP(催化量)并于室溫在氮?dú)鈿夥罩袛嚢璺磻?yīng)混合物過夜。然后減壓濃縮反應(yīng)物。殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)。用水(30ml，2×)和10％NaOH(30ml)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)經(jīng)柱層析純化得到0.9g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例2合成(R)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺 A.合成(R)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸甲基-吡咯烷-3-基-酰胺 向6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸(1-芐基-吡咯烷-3-基)-甲基酰胺(1.0g，2.1mmol)的CH3OH(50ml)溶液中加入Pd/C 20％(250mg)。得到的漿狀物在50psi下氫化24小時。用硅藻土(Celite)濾去催化劑并減壓蒸發(fā)濾液得到0.78g所需產(chǎn)物。
B.合成終產(chǎn)物在氮?dú)鈿夥罩邢?R)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸甲基-吡咯烷-3-基-酰胺(0.78g，2.02mmol)的干燥CH2Cl2(30ml)溶液中加入3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯甲酸(0.53g，2.02mmol)。向反應(yīng)(體系)中加入EDC(0.77g，4.04mmol)和DMAP(催化量)并于室溫在氮?dú)鈿夥罩袛嚢璺磻?yīng)混合物過夜。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)。用水(30ml，2×)和10％NaOH(30ml)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)經(jīng)柱層析純化得到1.1g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例3(R)-N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺 向溴二苯基甲烷(bromodiphenylmethane)(0.29g，1.18mmol)的丁酮(10ml)溶液中加入N-甲基-3，3-二苯基-N-吡咯烷-3-基-丙酰胺(0.55g，1.78mmol)、K2CO3(0.16g，1.18mmol)和KI(0.19g，1.18mmol)。混合物加熱回流18小時，然后過濾并真空除去溶劑。殘留物溶解于CH2Cl2(50ml)，用水(10ml)洗滌。MgSO4干燥，減壓除去溶劑，然后使用己烷∶EtOAc(1∶2)經(jīng)柱層析純化得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例4(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺 向N-甲基-3，3-二苯基-N-吡咯烷-3-基-丙酰胺(0.45g，1.46mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入4-吡啶羧醛(pyridinecarboxaldehyde)(0.14ml，1.46-mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.4g，1.89mmol)和ACOH(0.17ml，2.92mmol)。得到的溶液在氮?dú)鈿夥罩杏谑覝財嚢柽^夜。加入飽和的NaHCO3(4ml)猝滅反應(yīng)混合物，用EtOAc(3×30ml)萃取產(chǎn)物。MgSO4干燥EtOAc萃取相并減壓除去溶劑，然后使用丙酮∶EtOAc(1∶1)經(jīng)柱層析純化以很好的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例5合成(R)-3-二苯甲基-1-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-脲
在氮?dú)鈿夥罩邢?R)-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺(0.32g，1.68mmol)的干燥CH2Cl2(5ml)溶液中滴入異氰酸二苯基甲酯(0.32ml，1.68mmol)。得到的混合物于室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑，然后使用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)經(jīng)柱層析得到0.65g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例6合成(R)-3-二苯甲基-1-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-脲 A.合成(R)-3-二苯甲基-1-甲基-1-吡咯烷-3-基-脲 向3-二苯甲基-1-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-脲(0.7g，1.75mmol)的CH3OH(25ml)溶液中加入Pd/C 20％(175mg)。得到的漿狀物在50psi下氫化24小時。用硅藻土濾去催化劑并減壓蒸發(fā)濾液得到0.63g所需產(chǎn)物。
B.合成終產(chǎn)物向溴二苯基甲烷(0.43g，1.75mmol)的丁酮(10ml)溶液中加入3-二苯甲基-1-甲基-1-吡咯烷-3-基-脲(0.65g，2.1mmol)、K2CO3(0.24，1.75mmol)和KI(0.29g，1.75mmol)?；旌衔锛訜峄亓?8小時，然后過濾并真空除去溶劑。殘留物溶解于CH2Cl2(50ml)，用水(10ml)洗滌。MgSO4干燥，減壓除去溶劑，然后使用己烷∶EtOAc(1∶1)經(jīng)柱層析純化得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例7合成(R)-N-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-2-二苯基氨基-N-甲基-乙酰胺 在氮?dú)鈿夥罩邢?R)-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺(0.32g，1.68mmol)的干燥CH2Cl2(20ml)溶液中加入二苯基氨基乙酸(0.38g，1.68mmol)。向反應(yīng)(體系)中加入EDC(0.65g，3.36mmol)和DMAP(催化量)，反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥罩杏谑覝財嚢柽^夜。然后減壓濃縮反應(yīng)(混合物)。殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(100ml)。用水(25ml，2×)和10％NaOH(25ml)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)經(jīng)柱層析純化得到0.68g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例8合成(R)-N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-2-二苯基氨基-N-甲基-乙酰胺 A.合成(R)-2-二苯基氨基-N-甲基-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺
向(R)-N-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-2-二苯基氨基-N-甲基-乙酰胺(0.68g，1.7mmol)的CH3OH(30ml)溶液中加入Pd/C 20％(170mg)。得到的漿狀物于50psi下氫化24小時。經(jīng)硅藻土濾去催化劑并減壓蒸發(fā)濾液得到0.6g所需產(chǎn)物。
B.合成終產(chǎn)物向溴二苯基甲烷(0.3g，1.23mmol)的丁酮(10ml)溶液中加入(R)-2-二苯基氨基-N-甲基-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺(0.46g，1.5mmol)、K2CO3(0.17g，1.23mmol)和KI(0.2g，1.23mmol)。混合物加熱回流18小時，然后過濾并真空除去溶劑。殘留物溶解于CH2Cl2(50ml)，用水(10ml)洗滌。MgSO4干燥，減壓除去溶劑，然后使用己烷∶EtOAc(3∶1)經(jīng)柱層析得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例9合成(R)-2-[(1-芐基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺 在氮?dú)鈿夥罩邢?R)-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺(0.32g，1.68mmol)的干燥CH3CN(10ml)溶液中加入2-溴-N，N-二苯基乙酰胺(0.49g，1.68mmol)和NaHCO3(0.28g，3.36mmol)。反應(yīng)混合物回流過夜。冷卻后，蒸發(fā)溶劑。用水(5ml)溶解殘留物并用CHCl3(3×25ml)萃取。MgSO4干燥有機(jī)相并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)經(jīng)柱層析純化得到680mg所需產(chǎn)物。
實(shí)施例10合成(R)-2-[(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺
A合成(R)-2-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺 向(R)-2-[(1-芐基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-N，N-二苯基乙酰胺(0.68g，1.70mmol)的CH3OH(30ml)溶液中加入Pd/C 20％(170mg)。得到的漿狀物于50psi下氫化24小時。經(jīng)硅藻土濾去催化劑并減壓蒸發(fā)濾液得到0.5g所需產(chǎn)物。
B.合成終產(chǎn)物向溴二苯基甲烷(0.33g，1.34mmol)的丁酮(10ml)溶液中加入(R)-2-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-N，N-二苯基乙酰胺(0.5g，1.61mmol)、K2CO3(0.18g，1.34mmol)和KI(0.22g，1.34mmol)?；旌衔锛訜峄亓?8小時，然后過濾并真空除去溶劑。殘留物溶解于CH2Cl2(50ml)，用水(10ml)洗滌。MgSO4干燥，減壓除去溶劑，然后使用己烷∶EtOAc(1∶1)經(jīng)柱層析得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例11合成(2S，4S)-4-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；被鵠-1-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯 A.合成(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯
向(4R)-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(26)(0.92g，4.0mmol)的干燥CH2Cl2(30ml)溶液中加入乙醇(1ml，21mmol)。向反應(yīng)(體系)中加入DDC(1.64g，8.0mmol)和DMAP(催化量)并于室溫在氮?dú)鈿夥罩袛嚢璺磻?yīng)混合物過夜。然后減壓濃縮反應(yīng)(混合物)。殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(100ml)。用水(30ml，2×)和10％NaOH(10ml)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用CH2Cl2∶CH3OH(10∶1)經(jīng)柱層析純化得到1.8g油狀的所需產(chǎn)物。
B.合成(2S，4R)-4-(甲苯-4-磺?；趸?-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯 于0℃在氮?dú)鈿夥罩邢?2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-是羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(27)(1.8g，7mmol)的干燥吡啶(40ml)溶液中加入對-甲苯磺酰氯(4.0g，21mmol)。反應(yīng)混合物維持于0℃冷凍2天。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)。用水(30ml，2×)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用石油醚(pet ether)∶EtOAc(1∶1)經(jīng)柱層析純化得到2.6g所需產(chǎn)物。
C.合成(2S，4S)-4-疊氮基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯
向(2S，4R)-4-(甲苯-4-磺?；趸?-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(28)(2.6g，6.3mmol)的干燥DMF(15ml)溶液中加入NaN3(0.41g，6.3mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)。用水(30ml，2×)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用石油醚∶CH2Cl2∶MeOH(10∶1)經(jīng)柱層析純化得到1.8g所需產(chǎn)物。
D.合成(2S，4S)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯 向(2S，4S)-4-疊氮基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(29)(1.8g，2.1mmol)的CH3OH(40ml)溶液中加入Pd/C 10％(50mg)。得到的漿狀物于1atm下氫化24小時。用硅藻土濾去催化劑并減壓蒸發(fā)濾液得到0.95g所需產(chǎn)物。
E.合成(2S，4S)-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；被鵠吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯 向(2S，4S)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(30)(0.5g，2mmol)的干燥CH2Cl2(30ml)溶液中加入6，6-雙-(4-氟苯基)-己酸(0.62g，2mmol)。向反應(yīng)(體系)中加入EDC(0.77g，4mmol)和DMAP(催化量)并于室溫在氮?dú)鈿夥罩袛嚢璺磻?yīng)混合物過夜。然后減壓濃縮反應(yīng)(混合物)。殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)。用水(30ml，2×)和10％NaOH(10ml)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用石油醚∶EtOAc(1∶1)經(jīng)柱層析純化得到0.6g所需產(chǎn)物。
F.合成(2S，4S)-4-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；被鵠-吡咯烷-2-羧酸乙酯
向(2S，4S)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(31)(0.6g，1.1mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入CF3CO2H(8ml)。得到的混合物在氮?dú)鈿夥罩袛嚢?小時。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物用飽和的碳酸氫鈉(溶液)中和并用乙酸乙酯萃取兩次。MgSO4干燥有機(jī)層并蒸發(fā)至干。得到的殘留物無需純化即可用于下一步反應(yīng)。
G.合成終產(chǎn)物向(2S，4S)-4-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酰基氨基]-吡咯烷-2-羧酸乙酯(32)(0.39g，0.88mmol)的干燥CH2Cl2(20ml)溶液中加入3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯甲酸(0.23g，0.88mmol)。向反應(yīng)(體系)中加入EDC(0.34g，1.76mmol)和DMAP(催化量)并于室溫在氮?dú)鈿夥罩袛嚢璺磻?yīng)混合物過夜。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)。用水(30ml，2×)和10％NaOH(10ml)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用石油醚∶EtOAc(1∶1)經(jīng)柱層析純化得到0.46g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例12合成(2S，4S)-4-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；被鵠-1-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-苯甲?；?-吡咯烷-2-羧酸 向(2S，4S)-4-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酰基氨基]-1-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-苯甲?；?-吡咯烷-2-羧酸乙酯(33)(0.32g，0.52mmol)的THF(15ml)、MeOH(5ml)和水(5ml)溶液中加入LiOH(0.1g，2.45mmol)并于室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物用2N HCl中和至pH約2并溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)。用水(30ml，2×)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用CH2Cl2∶MeOH(1∶1)經(jīng)柱層析純化得到0.26g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例13合成(2S，4S)-1-二苯甲基-4-(3，3-二苯基-丙酰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯 A.合成(2S，4S)-4-(3，3-二苯基氧基)-吡咯烷-1，2-羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯 向(2S，4S)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(30)(0.512g，2mmol)的干燥CH2Cl2(20ml)溶液中加入3，3-二苯基-丙酸(0.452g，2mmol)。向反應(yīng)(體系)中加入EDC(0.76g，4mmol)和DMAP(催化量)并于室溫在氮?dú)鈿夥罩袛嚢璺磻?yīng)混合物過夜。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)。用水(30ml，2×)和10％NaOH(10ml)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用CH2Cl2∶CH3OH(15∶1)經(jīng)柱層析純化得到0.78g所需產(chǎn)物。
B.合成(2S，4S)-4-(3，3-二苯基-丙酰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯
向(2S，4S)-4-(3，3-二苯基氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯-2-乙酯(35)(0.78g，1.7mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入CF3CO2H(8ml)。得到的混合物于室溫攪拌3小時。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物用碳酸鈉中和并用乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)萃取兩次。用水(30ml，2×)和10％NaOH(10ml)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
C.合成終產(chǎn)物向溴二苯基甲烷(0.4g，1.64mmol)的丁酮(10ml)溶液中加入(2S，4S)-4-(3，3-二苯基-丙?；被?-吡咯烷-2-羧酸乙酯(36)(0.6g，1.64mmol)、K2CO3(0.23g，1.64mmol)和KI(0.27g，1.64mmol)?；旌衔锛訜峄亓?8小時，然后過濾并真空除去溶劑。殘留物溶解于CH2Cl2(50ml)，用水(10ml)洗滌。MgSO4干燥，減壓除去溶劑，然后使用己烷∶EtOAc(1∶1)經(jīng)柱層析得到0.5g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例14合成(2S，4S)-1-二苯甲基-4-(3，3-二苯基-丙?；被?-吡咯烷-2-羧酸 向(2S，4S)-1-二苯甲基-4-(3，3-二苯基-丙?；被?-吡咯烷-2-羧酸乙酯(37)(0.25g，0.5mmol)的THF(15ml)、MeOH(5ml)和水(5ml)溶液中加入LiOH(0.1g，2.45mmol)并于室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物用2N HCl中和至pH約2并溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)。用水(30ml，2×)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用CH2Cl2∶MeOH(10∶1)經(jīng)柱層析純化得到0.12g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例15合成N-(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-3，3-二苯基-丙酰胺 A.合成3-氨基-吡咯烷-2-酮 二氨基丁酸(5g，26.16mmol)、二甲苯(450ml)、六甲基二硅氮烷(40ml，183.12mmol)和少許幾滴三甲基氯硅烷加熱回流并小心地通氮?dú)饬?8小時(3-5小時后完全溶解)，然后冷卻，倒入無水乙醇(100ml)并在真空中蒸發(fā)至干。過濾殘留物并用乙醚洗滌，以98％的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物。
B.合成(2-氧代-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 向3-氨基-吡咯烷-2-酮(39)(2.8g，28mmol)的[甲醇∶三乙胺(9∶1)](130ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(6.7g，30.8mmol)。攪拌混合物過夜并回流2小時。除去溶劑，過濾得到固體并用乙醚洗滌，以97％的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物。
C.合成(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向(2-氧代-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(40)(1g，5mmol)的干燥DMF(25ml)溶液中依次加入氫化鈉(60％，240mg，6mmol)和溴二苯基甲烷(1.36g，5.5mmol)。混合物于100℃加熱18小時，然后冷卻并真空除去溶劑。殘留物溶解于乙酸乙酯(50ml)并用水(2×10ml)洗滌。MgSO4干燥，減壓除去溶劑得到固體，然后用乙醚洗滌固體，以93％的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物。
D.合成3-氨基-1-二苯甲基-吡咯烷-2-酮 向(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(41)(1.2g，3.26mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入CF3CO2H(8ml)。于室溫在氮?dú)鈿夥罩袛嚢璧玫降幕旌衔镞^夜。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物溶解于乙酸乙酯并用飽和的碳酸氫鈉(溶液)(20ml)洗滌。MgSO4干燥有機(jī)相并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用CH2Cl2∶MeOH(10∶1)經(jīng)柱層析純化以97％的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物。
E.合成終產(chǎn)物在氮?dú)鈿夥罩邢?-氨基-1-二苯甲基-吡咯烷-2-酮(42)(0.2g，0.75mmol)的干燥CH2Cl2(20ml)溶液中加入3，3-二苯基丙酸(0.19g，0.82mmol)。向反應(yīng)(體系)中加入EDC(0.18g，0.9mmol)和DMAP(催化量)，反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥罩杏谑覝財嚢柽^夜。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(100ml)。用水(25ml，2×)和10％NaOH(25ml)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)經(jīng)柱層析純化以70％的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例16合成1-二苯甲基-3-(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-脲
在氮?dú)鈿夥罩邢?-氨基-1-二苯甲基-吡咯烷-2-酮(42)(0.2g，0.75mmol)的干燥CH2Cl2(15ml)溶液中滴入異硫氰酸二苯基甲酯(0.17mg，0.82mmol)。得到的混合物于室溫攪拌兩天，然后回流5小時。減壓除去溶劑后使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)經(jīng)柱層析以65％的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例17合成N-(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-2-二苯基氨基-乙酰胺 在氮?dú)鈿夥罩邢?-氨基-1-二苯甲基-吡咯烷-2-酮(42)(0.2g，0.75mmol)的干燥CH2Cl2(20ml)溶液中加入二苯基氨基乙酸(0.19g，0.82mmol)。向反應(yīng)(體系)中加入EDC(0.18g，0.9mmol)和DMAP(催化量)并于室溫在氮?dú)鈿夥罩袛嚢璺磻?yīng)混合物過夜。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(100ml)。用水(25m1，2×)和10％NaOH(25ml)洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)經(jīng)柱層析純化以69％的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例18合成2-(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基-氨基)-N，N-二苯基乙酰胺
在氮?dú)鈿夥罩邢?-氨基-1-二苯甲基-吡咯烷-2-酮(42)(0.2g，0.75mmol)的干燥DMF(15ml)溶液中加入2-溴-N，N-二苯基乙酰胺(0.24g，0.82mmol)和NaH(50mg)。反應(yīng)混合物于100度加熱過夜。冷卻后蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯(50ml)溶解殘留物并用水(2×10ml)洗滌。MgSO4干燥有機(jī)相并蒸發(fā)至干。得到的殘留物使用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)經(jīng)柱層析純化以73％的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例19評價鈣通道阻斷活性以5mM鋇作為電荷載體，用全細(xì)胞貼片(patch)記錄法測定對瞬時表達(dá)大鼠α1B+α2δ+β1b通道(N-型通道)的人胚腎細(xì)胞的鈣通道阻斷活性。也測定了P/Q-型通道(α1A+α2δ+β1bcDNA亞單位)和L-型通道(α1c+α2δ+β1bcDNA亞單位)的通道阻斷活性。
HEK 293宿主細(xì)胞(ATCC#CRL 1573)培養(yǎng)于補(bǔ)加了2mM谷氨酰胺和10％胎牛血清的標(biāo)準(zhǔn)DMEM培養(yǎng)液中。用脊椎動物表達(dá)載體中的大鼠α1B+β1b+α2δN-型鈣通道亞單位通過標(biāo)準(zhǔn)鈣-磷酸鹽-DNA共沉淀法轉(zhuǎn)染HEK 293細(xì)胞(例如，參見《當(dāng)代分子生物學(xué)方法》(Current Protocols in MolecularBiology))。
孵育24-72小時后，除去培養(yǎng)液并用外部記錄溶液(見下文)代替。使用與裝有pCLAMP軟件的IBM兼容個人電腦相連的Axopatch 200B放大儀(AxonInstruments，Burlingame，Calif.)進(jìn)行全細(xì)胞貼片夾實(shí)驗(yàn)。拋光硼硅酸鹽玻璃貼片移液管(Sutter Instrument Co.，Novato，Calif.)(Microforge，Narishige，Japan)，使之在裝滿甲磺酸銫內(nèi)標(biāo)溶液(組成以MM表示109 CsCH3SO4，4MgCl2，9EGTA，9HEPES，pH 7.2)時電阻約4MΩ。將細(xì)胞孵育在5mM Ba++(以mM表示5BaCl2，1MgCl2，10HEPES，40氯化四乙銨，10葡萄糖，87.5CsCl pH7.2)中。通過一串0.066Hz、-100mV和/或-80mV到各種電位(最小-20mV，最大+30mV)的100ms試驗(yàn)脈沖來產(chǎn)生所示電流數(shù)據(jù)。使用微灌注系統(tǒng)將藥物直接灌注到細(xì)胞附近。
用Hill方程擬合(Sigmaplot 4.0，SPSS Inc.，Chicago，IL.)標(biāo)準(zhǔn)化的劑量-反應(yīng)曲線來測定IC50值。以+10mV的增幅進(jìn)行5s滅活預(yù)脈沖后，將穩(wěn)態(tài)滅活曲線作成標(biāo)準(zhǔn)化測試脈沖幅度圖。用Boltzman方程(I峰(標(biāo)準(zhǔn)化)＝1/(1+exp((V-Vh)z/25.6))擬合(Sigmaplot 4.0)滅活曲線，其中V和Vh分別是條件(conditioning)滅活電位和半滅活電位，z是斜率因子。
使用同一方案測試表達(dá)P/Q-型通道和L-型通道的細(xì)胞系。
圖2顯示化合物P1對N-型鈣通道的選擇性勝過對L-型和P/Q-型通道的選擇性。P1對N-型通道的選擇性比對P/Q-型通道的選擇性高約23倍，對N-型通道的選擇性比對L-型通道的選擇性高75倍。
圖3顯示化合物P2對N-型鈣通道的選擇性勝過對L-型和P/Q-型通道的選擇性。P2對N-型通道的選擇性比對P/Q-型通道的選擇性高約9倍，對N-型通道的選擇性比對L-型通道的選擇性高1000倍。
圖4顯示化合物P4對N-型鈣通道的選擇性勝過對L-型和P/Q-型通道的選擇性。P4對N-型通道的選擇性比對P/Q-型通道的選擇性高約12倍，對N-型通道的選擇性比對L-型通道的選擇性高5000倍。
圖5顯示化合物P2對N-型鈣通道的選擇性勝過對L-型和P/Q-型通道的選擇性。P5對N-型通道的選擇性比對P/Q-型通道的選擇性高約31倍，對N-型通道的選擇性比對L-型通道的選擇性高2000倍。
實(shí)施例20各種本發(fā)明化合物的N-型通道阻斷活性(本實(shí)施例)根據(jù)略微改進(jìn)的實(shí)施例11所述方法，這可以從以下描述中得以理解。
A.轉(zhuǎn)化HEK細(xì)胞在用大鼠腦N-型鈣通道亞單位(α1B+α2δ+β1bcDNA亞單位)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的人胚腎細(xì)胞，HEK 293中測定了N-型鈣通道的阻斷活性。簡言之，細(xì)胞于37℃，5％CO2條件下培養(yǎng)在達(dá)爾伯克氏改良的伊格爾培養(yǎng)基(Dulbeccomodified eaglemedium)(DMEM)中，該培養(yǎng)基補(bǔ)充了10％胎牛血清、200U/ml青霉素和0.2mg/ml鏈霉素。當(dāng)85％融合時，用0.25％胰蛋白酶/1mM EDTA分離(split)細(xì)胞并以10％融合接種于玻璃蓋玻片上。12小時后，更換培養(yǎng)液，用標(biāo)準(zhǔn)磷酸鈣方法與合適的鈣通道cDNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞。補(bǔ)充新鮮的DMEM并將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至28℃/5％CO2條件下。細(xì)胞孵育1-2天進(jìn)行全細(xì)胞記錄。
B.測定抑制作用使用與裝有pCLAMP軟件的個人電腦相連的Axopatch 200B放大器(AxonInstruments，Burlingame，CA)進(jìn)行全細(xì)胞貼片夾(patch clamp)試驗(yàn)。外部和內(nèi)部記錄溶液分別含有5mM BaCl2、10mM MgCl2、10mM HEPES、40mMTEACl、10mM葡萄糖、87.5mM CsCl(pH 7.2)和108mM CsMS、4mM MgCl2、9mM EGTA、9mM HEPES(pH 7.2)。通常使用Clampex軟件(Axon Instruments)，從-80mV到+10mV的維持電位引發(fā)電流。應(yīng)用化合物之前通常先以低頻刺激(0.067Hz)產(chǎn)生電流并使之穩(wěn)定。然后在2-3分鐘低頻脈沖列(train)期間應(yīng)用化合物來評價增強(qiáng)的阻斷作用(tonic block)，接著將脈沖頻率增至0.2Hz以評價頻率依賴性阻斷作用。使用Clampfit(Axon Instruments)和SigmaPlot 4.0(JandelScientific)分析數(shù)據(jù)。
下表2顯示了N-型通道所獲得的具體數(shù)據(jù)表2對N-型鈣通道的阻斷作用


實(shí)施例21各種本發(fā)明化合物的T-型通道阻斷活性采用標(biāo)準(zhǔn)貼片夾技術(shù)來鑒定T-型電流阻斷劑。簡言之，上述穩(wěn)定表達(dá)人α1GT-型通道的HEK細(xì)胞系用于所有記錄(通路#4-20，37℃，5％CO2)。為獲得T-型電流，用外部溶液(表3)替換培養(yǎng)液后，將含有半融合細(xì)胞的塑料平皿置于ZEISS AXIOVERT S100顯微鏡的平臺上。用裝配在電阻值約5MΩ的SUTTER P-97拔出器(puller)上的移液管(帶細(xì)絲的硼硅玻璃，O.D.1.5mm，I.D.0.86mm，長10cm)得到全細(xì)胞貼片(表4)。
表3外部溶液500ml-pH7.4，265.5mOsm

表4內(nèi)部溶液50ml-pH7.3，含CsOH，270mOsm


通過使用兩種電壓方案獲得可靠的T-型電流“非-滅活”和“滅活”。在非滅活方法中，維持電位設(shè)置于-110mV，先在-100mV進(jìn)行預(yù)脈沖1秒，再在-40mV進(jìn)行測試脈沖50毫秒。在滅活方法中，在約-85mV進(jìn)行預(yù)脈沖1秒，這使得約15％的T-型通道滅活。

將測試化合物溶解于外部溶液，0.1-0.01％DMSO中。靜置約10分鐘后，通過重力用WPI微絲管(microfil tubing)將其施加于靠近細(xì)胞處。用“非滅活”預(yù)脈沖測定化合物的靜息阻斷作用。采用“滅活”方法研究電壓依賴性阻斷作用。然而，以下初步數(shù)據(jù)主要是只用非滅活方法得到的。各種本發(fā)明化合物的IC50值見表5。
表5α1GT-型通道的阻斷作用


實(shí)施例22本發(fā)明化合物在福爾馬林誘導(dǎo)的疼痛模型中的活性測定了鞘內(nèi)遞送的本發(fā)明化合物對大鼠福爾馬林模型的作用。將化合物重建為約10mg/ml的丙二醇儲備溶液。為每個測試化合物隨機(jī)挑選8只275-375克大小的Holtsman雄性大鼠。
使用表6所示以下研究組，腹膜內(nèi)(IP)遞送了測試物、運(yùn)載體對照(丙二醇)和鹽水表6福爾馬林模型劑量組

N/A＝不適用藥物遞送之前，收集基線行為(baseline behaviroal)和測試數(shù)據(jù)。輸注測試物和對照物后在選定的時間再次收集這些數(shù)據(jù)。
在測試期間的早晨，將一小金屬環(huán)(0.5g)寬松地圍繞在右后爪上。將大鼠置于圓柱形Plexiglas小室中適應(yīng)30分鐘。給予測試物和運(yùn)載體對照物，10分鐘后將福爾馬林(50μl 5％的福爾馬林)注射入大鼠右后爪的后背面。然后將大鼠置于自動福爾馬林裝置小室中，監(jiān)測注射了福爾馬林的爪子的運(yùn)動情況并記錄下一60分鐘期間每分鐘爪子收縮的次數(shù)(Malmberg，A.B.等，同上)。
結(jié)果以最大可能的作用±SEM表示，其中鹽水對照＝100％(表7)。
表7本發(fā)明化合物在福爾馬林誘導(dǎo)的疼痛模型中的效力

應(yīng)該理解以上的詳細(xì)描述以及實(shí)施例僅是說明性的，不能理解為是對本發(fā)明范圍的限制。所公開的實(shí)施方案的各種變化和改進(jìn)形式對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。可作出包括(但不限于)和化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成方法、制劑和/或本發(fā)明的使用方法相關(guān)的變化和改進(jìn)形式而不脫離本發(fā)明的構(gòu)思和范圍。本文引用的美國專利和申請引作參考。
權(quán)利要求
1.一種如下式所示化合物 或它們的鹽，包括它們所有的立體異構(gòu)體形式X1是CR3或N；W是L2-A3或X1(A1)(A2)；各L1和L2是C1-C10任選取代的亞烷基或C2-C10任選取代的亞烯基，其中一個或多個所述的C任選被選自N、O或S的雜原子取代，或用＝O進(jìn)一步取代，或同時為二者所取代；各A1、A2和A3獨(dú)立為任選含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的任選取代的5-、6-或7-元脂族環(huán)或芳香環(huán)，并任選稠合到其它環(huán)；R1和R2是非干擾性取代基；和R3是H或非干擾性取代基；前提是如果L1少于3個連接原子則R2不能為氫，或者如果R2是氫則L1必須含有C＝O。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，各取代基可以是任選取代的并任選含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子，或者R1是無機(jī)取代基，或者兩個R1形成＝O或＝NOH，n是0-3。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述R1是鹵素、NO2、SO2、SO、NO、＝O、＝NOH或COOR，其中R是H或C1-C6烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是H、低級烷基或低級烯基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，R2是H或甲基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，L1是任選被＝O所取代的C1-C8亞烷基或C1-C8亞烯基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，L1是被＝O所取代。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，所述＝O與式1中的NR2毗連，或與式2中吡咯烷基環(huán)上的氮原子毗連。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，各A1、A2和A3獨(dú)立為任選取代的苯基、環(huán)己基、2-、3-或4-吡啶基、吲哚基、2-或4-嘧啶基、噠嗪基、苯并三唑基或苯并咪唑基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，所述各A1、A2和A3被鹵素、烷氧基或烷基取代。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，所述各A1、A2和A3獨(dú)立為苯基、環(huán)己基、吡啶基或嘧啶基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于，各A1、A2和A3為任選地被鹵素取代的苯基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，W是L2-A3，A3是苯基、環(huán)己基、2-、3-或4-吡啶基、吲哚基、2-或4-嘧啶基、噠嗪基、苯并三唑基或苯并咪唑基，其中各基團(tuán)任選地被一個或多個取代基取代。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，A3是任選被鹵素、烷氧基或烷基取代的苯基或吡啶基。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自(R)-N-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基}-3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺；(R)-N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(S)-N-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基}-3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；(S)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺；(S)-N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-[1-(苯基-吡啶-4-基-甲基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-[1-(苯基-吡啶-3-基-甲基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺(R)-N-甲基-3，3-二苯基-N-[1-(苯基-吡啶-2-基-甲基)-吡咯烷-3-基]-丙酰胺(S)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；(S)-N-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-2-二苯基氨基-N-甲基-乙酰胺；(S)-2-[(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-N，N-二苯基-乙酰胺；(S)-3-二苯甲基-1-(1-二苯甲基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-脲；(S)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；(S)-N-甲基-3，3-二苯基-N-(1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-丙酰胺；(R)-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己基]-吡咯烷-3-基}-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-芐基)-甲基-胺；(R)-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己基]-[1-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺；(S)-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己基]-吡咯烷-3-基}-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-芐基)-甲基-胺；(S)-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己基]-[1-(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺；(R)-N-{1-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(S)-N-{1-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(R)-N-{1-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(S)-N-{1-[(3-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(R)-N-{1-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(S)-N-{1-[(2-氯-苯基)-苯基-甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-3，3-二苯基-丙酰胺；(R)-N-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基}-3，5-二叔丁基-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(3，5-二叔丁基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺；(S)-N-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基}-3，5-二叔丁基-N-甲基-苯甲酰胺；(S)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(3，5-二叔丁基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺；(R)-N-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酰基]-吡咯烷-3-基}-4-叔丁基-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(4-叔丁基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺；(S)-N-{1-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；鵠-吡咯烷-3-基}-4-叔丁基-N-甲基-苯甲酰胺；(S)-6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酸[1-(4-叔丁基-苯甲?；?-吡咯烷-3-基]-甲基-酰胺；(S)-N-甲基-N-[1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-3，3-二苯基-丙酰胺；(S)-N-甲基-N-[1-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-3，3-二苯基-丙酰胺；(S)-N-甲基-N-[1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-3，3-二苯基-丙酰胺；4-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己?；被鵠-1-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸乙酯；4-[6，6-雙-(4-氟-苯基)-己酰基氨基]-1-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸；1-二苯甲基-4-(3，3-二苯基-丙?；被?-吡咯烷-2-羧酸乙酯；1-二苯甲基-4-(3，3-二苯基-丙?；被?-吡咯烷-2-羧酸；N-(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-3，3-二苯基-丙酰胺；1-二苯甲基-3-(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-脲；N-(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-2-二苯基氨基-乙酰胺；和2-(1-二苯甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氨基)-N，N-二苯基-乙酰胺。
16.一種含有如權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
17.一種含有如權(quán)利要求15所述化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
18.一種調(diào)節(jié)對象的鈣通道活性的方法，包括給予需要這種治療的對象權(quán)利要求1所述化合物或其藥物組合物。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述鈣通道活性與以下疾病相關(guān)中風(fēng)、焦慮、膀胱反應(yīng)過度、炎性腸病、頭部創(chuàng)傷、偏頭痛、慢性、神經(jīng)病理性和急性疼痛、癲癇、高血壓、心律不齊、神經(jīng)疾病、心血管疾病、精神病、精神分裂癥、抑郁癥、藥物和酒精成癮與戒除、癌癥、糖尿病、不育癥和性功能障礙。
20.一種緩解對象疼痛的方法，包括給予需要這種治療的對象權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)或式(2)的3－氨基吡咯烷衍生物，其中，X
文檔編號A61K31/40GK1976920SQ200580006161
公開日2007年6月6日 申請日期2005年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月22日
發(fā)明者海森·帕茹赫希, 侯賽因·帕茹赫希, Y·丁, T·P·斯諾切 申請人:神經(jīng)醫(yī)藥品有限公司