專利名稱：異丁酸(1R^＊，2R^＊，4R^＊)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異丁酸(lR*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯(在本文中亦稱為「化合物」)或其對映異構(gòu)體的新穎結(jié)晶鹽形式、其制備方法、含有所述結(jié)晶鹽形式的藥物組合物、及所述結(jié)晶鹽形式作為鈣通道阻斷劑于治療或預(yù)防慢性穩(wěn)定型心絞痛、高血壓、缺血(腎及心臟)、包括心房顫動在內(nèi)的心律不整、心臟肥大或充血性心力衰竭的用途。本發(fā)明的所述結(jié)晶鹽形式亦可單獨(dú)或于藥物組合物中用于治療人類及其它哺乳動物的腎病、糖尿病及其并發(fā)癥、醛固酮增多癥、癲癇、神經(jīng)性疼痛或癌癥。
背景技術(shù)：
許多心血管病癥與通過心臟及血管平滑肌細(xì)胞質(zhì)膜的鈣流入量異常升高而引起的“鈣超載”有關(guān)。細(xì)胞外鈣主要通過3條路徑進(jìn)入所述細(xì)胞1)受體激活型鈣通道、2)配體門控型鈣通道及幻電壓操縱型鈣通道(VOC)。
VOC分為6種主要類型L型(持久)、T型(短暫)、Ν型(神經(jīng)元)、Ρ型(蒲金耶氏細(xì)胞(Purkinje cell))、Q型(在P之后)及R型(其余(Remaining)或抗性(Resistant))。
L型鈣通道負(fù)責(zé)鈣的向內(nèi)運(yùn)動，此會引起心臟及平滑肌細(xì)胞收縮，表明所述通道的阻斷劑在心血管領(lǐng)域具有推定應(yīng)用。鑒于此，L型鈣通道阻斷劑自60年代初以來一直用于臨床，且現(xiàn)推薦作為收縮期-舒張期高血壓及心絞痛的一線治療用藥。
已在諸如冠狀及外周脈管系統(tǒng)、竇房結(jié)及蒲金耶氏纖維(Purkinje fibre)、腦、腎上腺及腎臟等多種組織中發(fā)現(xiàn)T型鈣通道。此廣泛分布表明T型通道阻斷劑具有推定心血管保護(hù)作用，對睡眠障礙、情緒障礙、抑郁癥、偏頭痛、醛固酮增多癥、早產(chǎn)、尿失禁、腦老化或神經(jīng)變性病癥(例如阿茲海默氏癥(Alzheimers disease))具有效果。
米貝拉地爾(Mibefradil) (Posicor )是第一種L型及T型鈣通道阻斷劑，其展示優(yōu)于主要靶向L通道的鈣通道阻斷劑的卓越效果。
已使用米貝拉地爾來治療高血壓及咽峽炎而不顯示L通道阻斷劑所常見的不良副作用，例如收縮力、反射性心動過速、血管收縮性激素釋放或外周性水腫。另外，米貝拉地爾顯示潛在的心臟保護(hù)效果(Villame，Cardiovascular Drugs and Therapy 15，41-28， 2001 ；Ramires, J Mol Cell Cardiol 1998，30，475-83)、腎保護(hù)效果(Honda，Hypertension 19，2031-37，2001)，且顯示治療心力衰竭的積極效果(Clozel,Procee dings Association American Physicians 1999，111，429—37)。
盡管對此性質(zhì)化合物的需求巨大，米貝拉地爾仍在1998年(在其推出后一年)由于不可接受的CYP 3A4藥物相互作用而撤出市場。而且，亦報(bào)導(dǎo)ECG異常(即QT延長)及與MDR-I 調(diào)介的地高辛(digoxin)流出量相互作用(du Souich, Clin Pharmacol Ther 67， 249-57,2000 ；Wande1, Drug Metab Dispos 2000，28，895—8)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在某些條件下可以見到化合物(異丁酸(Hf，2R*，4lO-2-(2-{[3-(4， 7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2] 辛-5-烯-2-基酯)的結(jié)晶鹽形式?；衔锏乃鼋Y(jié)晶鹽形式非常新穎，且可具有有利特性，尤其與化合物的游離堿(W0 2008/132679)或二-鹽酸鹽相比。所述優(yōu)點(diǎn)可包括較佳流動特性、較佳溶解性、較低吸水性、制造時(shí)具有較佳再現(xiàn)性(例如較佳濾過參數(shù)、較佳形成再現(xiàn)性、較佳沉降)、確定形態(tài)及/或較佳長期穩(wěn)定性。


圖1顯示自參照實(shí)例Sl獲得的呈結(jié)晶形式的化合物的二-鹽酸鹽的X射線粉末衍射圖。利用方法1測量的X射線衍射圖在指定折射角2 θ處顯示與圖中的最強(qiáng)峰相比具有以下百分比相對強(qiáng)度(相對峰強(qiáng)度在圓括號中給出)的峰(峰選自范圍2-40° 2 θ，報(bào)告相對強(qiáng)度大于10%者)3.02° (100%)、9·19° (88%)、9.77°(81% ) ,10, 81°(16%12.50°(19% ) ,12. 94° (21%)、13.15°(30% ) ,14. 30°(26% ) ,14.62°(24 % ),15.36°(66% ) ,16. 14° (37%)、17.08°(73% ) ,18. 12°(76% ) ,19.46°(45 % ),19.71°(40% ) ,20. 54° (35% ),20. 92°(31 % )、21· 17°(29% ) ,21.56°(41%22.47°(29% ) ,22. 90° (22%)、23.99°(24% ),25.41°(52% ) ,26. 05°(31%26.90°(32% )、27· 28°(24% )及 28. 45°(37% )。
圖2顯示自實(shí)例S 2獲得的呈結(jié)晶形式的化合物的二 -甲基磺酸鹽的X射線粉末衍射圖。利用方法1測量的X射線衍射圖在指定折射角2 θ處顯示與圖中的最強(qiáng)峰相比具有以下百分比相對強(qiáng)度(相對峰強(qiáng)度在圓括號中給出)的峰(峰選自范圍2-40° 2Θ， 報(bào)告相對強(qiáng)度大于 10 % 者)3.97 ° (100%)、7.21° 02%)、10.00° (39%)、 14.09° (40%)、14.45° (四％)、15.99° (55%)、16·38° (22%)、17.16° (51%)、 18.12° 04%)、18.；34° (53%)、18·60° (19%)、19·38° (25%)、20.62° (35%)、 21.02° (74% ) ,21. 79° (18% ) ,22. 24° (25% ) ,26. 66° (30%)及 27. 63° (29% ) 圖3顯示自實(shí)例S3獲得的呈結(jié)晶形式的化合物的二 -甲苯磺酸鹽的X射線粉末衍射圖。利用方法1測量的X射線衍射圖在指定折射角2 θ處顯示與圖中的最強(qiáng)峰相比具有以下百分比相對強(qiáng)度(相對峰強(qiáng)度在圓括號中給出)的峰(峰選自范圍2-40° 2 θ，報(bào)告相對強(qiáng)度大于 10% 者)4· 35° (31% ),5. 79° (100% ),7. 43° (16% ),8. 62° (17%)、 10.93° (19% ),11. 51° (31%)、13·98° (34%)、15.81° (洸％)、18.06° (30%)、 19.00° (20% ) ,19. 39° (21% ) ,19. 84° (31% ) ,20. 30° (25%)及 25. 51° (20%)。
圖4顯示自實(shí)例S4獲得的呈結(jié)晶形式的化合物的硫酸鹽的X射線粉末衍射圖。 利用方法1測量的X射線衍射圖在指定折射角2 θ處顯示與圖中的最強(qiáng)峰相比具有以下百分比相對強(qiáng)度(相對峰強(qiáng)度在圓括號中給出)的峰(峰選自范圍2-30° 2 θ，報(bào)告相對強(qiáng)度大于 10% 者)2· 85° (100%)、8·50° (21%)、9.50° (沘％)、11.78° (85%)、 13.26° (41%)、13·69° (51%)、14·19° (82%)、15·78° (40%)、16.47° (39%)、 17.12° (38% ) ,18. 91° (40% ) ,19. 48° (43% ) ,26. 77° (65%)及 27. 24° (63%)。
圖5顯示自實(shí)例S5獲得的呈結(jié)晶形式的化合物的二 -馬來酸鹽的X射線粉末衍射圖。利用方法1測量的X射線衍射圖在指定折射角2 θ處顯示與圖中的最強(qiáng)峰相比具有以下百分比相對強(qiáng)度(相對峰強(qiáng)度在圓括號中給出)的峰(峰選自范圍2-40° 2 θ，報(bào)告相對強(qiáng)度大于 10% 者)5.07° (洸％)、8.19° (12%)、10.15° (93% ),15. 26° (39%)、 17.20° (12% ) ,17. 61° (18%)、20.39° (100 % )、20· 88 ° (12%)、22.63° (47%)、 23.93° (43%)、24.27° (洸％)、24.51° (13%)、24·73° (17%)、25.61° (21%)、 29. 42° (25%)及 32. 93° (16%)。
圖6顯示自實(shí)例S6獲得的呈結(jié)晶形式的化合物的一倍半-富馬酸鹽的X射線粉末衍射圖。利用方法1測量的X射線衍射圖在指定折射角2 θ處顯示與圖中的最強(qiáng)峰相比具有以下百分比相對強(qiáng)度(相對峰強(qiáng)度在圓括號中給出)的峰(峰選自范圍2-40° 2 θ， 報(bào)告相對強(qiáng)度大于 10 % 者)5· 27 ° (57 % )、8· 05 ° (100 % )、12. 93 ° (18 % )、 15.20° (10%)、15·50° (20%)、19·45° (14%)、20.31° (31 % ) ,20.61 ° (62%)、 21.11° (27% ) ,22. 77° (15% ) ,25. 42° (11% ) ,26. 22° (11%)及 31.27° (21%)。
圖7顯示自實(shí)例S 7獲得的呈結(jié)晶形式的化合物的二 -氫溴酸鹽的X射線粉末衍射圖。利用方法1測量的X射線衍射圖在指定折射角2 θ處顯示與圖中的最強(qiáng)峰相比具有以下百分比相對強(qiáng)度(相對峰強(qiáng)度在圓括號中給出)的峰(峰選自范圍2-40° 2Θ，報(bào)告相對強(qiáng)度大于 10% 者)3· 1° (59%)、6.2° (28% ),9. 3° (18%)、14.4° (11%)、 15. 6 ° (100 % )、17. 3 ° (33 % )、18. 1 ° (15 % )、19. 4 ° % )、20. 0 ° (37 % )、 21.4° (14%)、22.8° (16%)及 34.8° (43%)。
圖8顯示自一般鹽形成程序獲得的呈結(jié)晶形式的化合物的一倍半-萘-1，5- 二磺酸鹽的X射線粉末衍射圖。利用方法2測量的X射線衍射圖在指定折射角2 θ處顯示與圖中的最強(qiáng)峰相比具有以下百分比相對強(qiáng)度(相對峰強(qiáng)度在圓括號中給出)的峰(峰選自范圍 846.5° 2 θ，報(bào)告相對強(qiáng)度大于 10% 者)9·9° (40%)、10.4° (18%),12.8° (42%), 14.2° (100%)、15·0° (73%)、18·3° (68%)、19° (54%)、20.1° (39%)、 20.6° (48%)、21.3° (83% ),23.8° (13% ),24.9° (14% )及 26. 2° (22%)。
圖9顯示自一般鹽形成程序獲得的呈結(jié)晶形式的化合物的二 -苯磺酸鹽的X射線粉末衍射圖。利用方法2測量的X射線衍射圖在指定折射角2Θ處顯示與圖中的最強(qiáng)峰相比具有以下百分比相對強(qiáng)度(相對峰強(qiáng)度在圓括號中給出)的峰(峰選自范圍 8- . 5° 2 θ，報(bào)告相對強(qiáng)度大于 10% 者)8· 1° (16%)、8.5° (18% ),10.9° (20%)、 11.4° (16%)、12·3° Οθ%)、12·6° (37%)、12·9° 02%)、13·4° (55%)、 14.6° (32%)、15·3° (37%)、16·1° 07%)、17·5° (71%)、17·9° (37%)、 19.1° 02%)、19·4° Ο5%)、20·1° 06%)、21·3° (91%)、21·8° 06%)、 22.7° (100%)、23·6° (18% ),24. 5° (20%)及 25. 5° (21%)。
圖10顯示自一般鹽形成程序獲得的呈結(jié)晶形式的化合物的二-乙磺酸鹽的X射線粉末衍射圖。利用方法2測量的X射線衍射圖在指定折射角2Θ處顯示與圖中的最強(qiáng)峰相比具有以下百分比相對強(qiáng)度(相對峰強(qiáng)度在圓括號中給出)的峰(峰選自范圍8- . 5° 2Θ，報(bào)告相對強(qiáng)度大于10%者)9·6° (25%)、9.9° (21%)、 10.5° 03·3%)、11·2° 07%)、11·9° (17%)、12·9° 08%)、14.5° (53%)、 15. 0 ° 00 % )、15. 7 ° (100 % )、16. 5 ° (65 % )、17. 0 ° 00 % )、17. 7 ° 09 % )、 19. 0 ° (67 % )、19. 7 ° (69 % )、20· 4 ° (68 % )、21· 5 ° (55 % )、22· 6 ° (67 % )及 23.3° (47%)。
圖11顯示自一般鹽形成程序獲得的呈結(jié)晶形式的化合物的二-萘-2-磺酸鹽的X射線粉末衍射圖。利用方法2測量的X射線衍射圖在指定折射角2 θ處顯示與圖中的最強(qiáng)峰相比具有以下百分比相對強(qiáng)度(相對峰強(qiáng)度在圓括號中給出)的峰(峰選自范圍 8-26. 5° 2 θ，報(bào)告相對強(qiáng)度大于 10% 者)9.8° (98%),11.2° (45%),11.8° (24%), 13.7° Οθ%)、14·6° (33%)、15·6° (100%)、16·9° (90%)、19·4° (96%)、 22.4° (45%)及 23. 9° (23%)。
在圖1至圖11的X射線衍射圖中，折射角2 θ繪示于水平軸上，且計(jì)數(shù)繪示于垂直軸上。

發(fā)明內(nèi)容
1)本發(fā)明涉及化合物(異丁酸(11^，21^，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}_乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯)的結(jié)晶鹽、尤其基本純凈結(jié)晶鹽；其中該結(jié)晶鹽由以下組成 · 1當(dāng)量化合物； ·酸組份，其由1至2當(dāng)量選自由下列組成的群的酸組成氫溴酸、硫酸、馬來酸、 富馬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸及乙磺酸；及 ·0至5當(dāng)量水。
2)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)的化合物的結(jié)晶鹽，其中化合物是對映異構(gòu)體富集的異丁酸(1R，2R，4R) -2- (2- {[3- (4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯。
3)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)的化合物的結(jié)晶鹽，其中化合物是對映異構(gòu)體富集的異丁酸(1S，2S，4S) -2- (2- {[3- (4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯。
4)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)的化合物的結(jié)晶鹽，其中化合物是呈對映異構(gòu)體富集形式的具有負(fù)旋光性的異丁酸(1壙，2R% 4R*) -2- (2- {[3- (4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯。
5)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至4)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽含有0至3(尤其0.5至3，特別1至2)當(dāng)量水。
6)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至4)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽含有0當(dāng)量水。
7)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至6)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由以下組成1或2(尤其幻當(dāng)量氫溴酸、1或2當(dāng)量硫酸、1或2(尤其2)當(dāng)量馬來酸、1至2(尤其1. 當(dāng)量富馬酸、1或2(尤其幻當(dāng)量甲磺酸、1或2(尤其 2)當(dāng)量對甲苯磺酸、1或2(尤其幻當(dāng)量苯磺酸、1至2(尤其1. 當(dāng)量萘-1、5-二磺酸、1 或2(尤其幻當(dāng)量萘-2-磺酸、或1或2(尤其幻當(dāng)量乙磺酸。
在一子實(shí)施方式中，該結(jié)晶鹽的酸組份優(yōu)選由以下組成2當(dāng)量氫溴酸、1或2當(dāng)量硫酸、2當(dāng)量馬來酸、1至2(尤其1. 5)當(dāng)量富馬酸、2當(dāng)量甲磺酸、2當(dāng)量對甲苯磺酸或2當(dāng)量苯磺酸。在另一子實(shí)施方式中，該結(jié)晶鹽的酸組份優(yōu)選由1或2(尤其幻當(dāng)量馬來酸或 1至2(尤其1.5)當(dāng)量富馬酸組成。
8)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至7)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由2當(dāng)量氫溴酸組成。一子實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至5)或7) 中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由2當(dāng)量氫溴酸組成；且其中該結(jié)晶鹽含有約3當(dāng)量水。
9)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至7)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由1或2當(dāng)量硫酸組成。
10)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至7)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由2當(dāng)量馬來酸組成。
11)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至7)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由1至2(尤其1.5)當(dāng)量富馬酸組成。
12)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至7)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由2當(dāng)量甲磺酸組成。
13)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至7)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由2當(dāng)量對甲苯磺酸組成。
14)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至7)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由2當(dāng)量苯磺酸組成。
15)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至7)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由1至2(尤其1. 當(dāng)量萘-1，5-二磺酸組成。
16)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至7)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由2當(dāng)量萘-2-磺酸組成。
17)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)至7)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由2當(dāng)量乙磺酸組成。
18)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式1)或10)的化合物的結(jié)晶鹽、尤其基本純凈結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽由以下組成 · 1當(dāng)量化合物或如實(shí)施方式2)至4)中任一實(shí)施方式所述的對映異構(gòu)體富集的化合物； · 2當(dāng)量馬來酸；及 · 0當(dāng)量水。
19)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式10)或18)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X 射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰10. 15°、20.39°及22. 63°。
20)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式10)或18)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在 X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰5. 07°、8. 19°、10. 15°、15.沈°、 17. 61° ,20. 39° ,22. 63° ,23. 93° ,24. 27° R 25. 61°。
21)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式10)或18)的化合物的結(jié)晶鹽，其實(shí)質(zhì)上顯示如圖5中所繪示的X射線粉末衍射圖案。
22)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式10)或18)至21)的化合物的結(jié)晶鹽，其具有約 147°C的熔點(diǎn)，如通過示差掃描熱測量定法使用本文所述方法所測定。
23)在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如實(shí)施方式10)或18)至22)中任一實(shí)施方式的結(jié)晶鹽，其可通過以下獲得 1.使于 EtOAc (6. 3L, 11 份體積)中的化合物(682g,84% w/w, 1. 05mol)溶液回流； 2.添加溶解于MeOH(630m L，1. 1份體積)中的馬來酸(256g，2. 2mol,2. 1當(dāng)量) 3.將所得混合物回流攪拌15分鐘，并在30分鐘內(nèi)冷卻至65-68°C ； 4.可選地添加0. 04% w/w的晶種； 5.將混合物在3小時(shí)內(nèi)冷卻至40°C ； 6.將混合物在1小時(shí)內(nèi)冷卻至20°C ； 7.在0. 2巴氮?dú)庵羞^濾固體，并用KOAc (1500mL 2. 6份體積)沖洗固體；及 8.將固體在1大氣壓氮?dú)庵懈稍颩小時(shí)。
24)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式8)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉
末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰9. 3°、15.6°及17. 3°。
25)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式8)或的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X 射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰6. 2°、9.3°、15.6°、17.3° ,18. 1°、
19.4° ,20. 0° 及 22. 8°。
26)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式8)、24)或25)的化合物的結(jié)晶鹽，其實(shí)質(zhì)上顯示如圖7中所繪示的X射線粉末衍射圖案。
27)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式11)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰5. 27°、8.05°及20. 61°。
28)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式11)或27)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在 X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰5.27°、8.05° ,12. 93° ,19. 45°、
20.61° ,21. 11° 及 31. 27°。
29)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式11)、27)或28)的化合物的結(jié)晶鹽，其實(shí)質(zhì)上顯示如圖6中所繪示的X射線粉末衍射圖案。
30)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式11)、或27)至四)的化合物的結(jié)晶鹽，其具有約180°C的熔點(diǎn)，如通過示差掃描熱測量定法使用本文所述方法所測定。
31)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式12)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰7. 21°及10. 00°。
32)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式12)或31)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在 X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰3. 97°、7. 21°、10.00°、15.99°、 17. 16° 及 21. 02°。
33)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式12)、31)或32)的化合物的結(jié)晶鹽，其實(shí)質(zhì)上顯示如圖2中所繪示的X射線粉末衍射圖案。
34)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式13)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰5. 79°及19. 84°。
35)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式13)或34)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在 X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰4.35°、5. 79° ,10. 93° ,13. 98°、 15. 81° 及 19. 84°。
36)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式13)、34)或35)的化合物的結(jié)晶鹽，其實(shí)質(zhì)上顯示如圖3中所繪示的X射線粉末衍射圖案。
37)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式14)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰13. 4°、17.5°及21. 3°。
38)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式14)或37)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X 射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰12. 6°、13.4°、14. 7°、17. 5°、21. 3° R 22. 7°。
39)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式14)、37)或38)的化合物的結(jié)晶鹽，其實(shí)質(zhì)上顯示如圖9中所繪示的X射線粉末衍射圖案。
40)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式15)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰9. 9°、14.2°及21. 3°。
41)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式15)或40)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在 X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰9.9°、12.9° ,14. 2° ,20. 1°、20. 6° 及 21. 3°。
42)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式15)、40)或41)的化合物的結(jié)晶鹽，其實(shí)質(zhì)上顯示如圖8中所繪示的X射線粉末衍射圖案。
43)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式16)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰9. 8°、11.2°及15. 6°。
44)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式16)或43)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰9. 8°、11.2°、15.6°、22.4°及 45)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式16)、43)或44)的化合物的結(jié)晶鹽，其實(shí)質(zhì)上顯示如圖11中所繪示的X射線粉末衍射圖案。
46)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式17)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰11. 2°、15.7°及20. 4°。
47)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式17)或46)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X 射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰11. 2°、14. 5°、15. 7°、17. 7°、20. 4° R 22. 6°。
48)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式17)、46)或47)的化合物的結(jié)晶鹽，其實(shí)質(zhì)上顯示如圖10中所繪示的X射線粉末衍射圖案。
49)本發(fā)明進(jìn)一步涉及化合物(異丁酸(lR*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，7-:￥ 氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2.2.2] 辛-5-烯-2-基酯)的結(jié)晶鹽、尤其基本純凈結(jié)晶鹽；其中該結(jié)晶鹽由以下組成 · 1當(dāng)量化合物； ·酸組份，由約1當(dāng)量硫酸組成；及 約6當(dāng)量水。
50)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式49)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰11. 78°、13.69°及14. 19°。
51)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式49)或50)的化合物的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰2. 85°、8.50°、9.50° ,11.78°、 13. 26° ,13. 69° 及 14. 19°。
52)另一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式49)、50)或51)的化合物的結(jié)晶鹽，其實(shí)質(zhì)上顯示如圖4中所繪示的X射線粉末衍射圖案。
為避免任何疑問，只要上文實(shí)施方式的一、尤其實(shí)施方式19)、20)、對)、25)、27)、 28)、31)、32)、34)、35)、37)、38)、40)、41)、43)、44)、46)、47)、50)及 51)的一提及“在 X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰”，則該X射線粉末衍射圖是通過使用CuK α 1輻射(λ= 1.5406 Α)獲得；且應(yīng)了解，本文所提供2 θ值的準(zhǔn)確度在+/-0.1-0. 2°范圍內(nèi)。值得注意的是，在本發(fā)明實(shí)施方式及申請專利范圍中，當(dāng)具體說明峰的折射角2 θ時(shí)， 所給出的2Θ值應(yīng)理解為自該值減去0.2°至該值加上0.2°的區(qū)間ΟΘ+/-0.2。)；且優(yōu)選自該值減去0.1°至該值加上0.1°的區(qū)間ΟΘ+/-0.Γ )。
為避免任何疑問，立體異構(gòu)體的相對構(gòu)型表示如下以異丁酸(1壙，2壙， 4R*) -2- (2- {[3- (4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯來命名 異丁酸(1R，2R，4R)_2_ (2_ {[3_ (4，7_ 二甲氧基-IH-苯并咪唑 _2_ 基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯或 異丁酸(1S，2S，4S)_2_ (2_ {[3_ (4，7_ 二甲氧基-IH-苯并咪唑 _2_ 基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯， 或該兩個(gè)對映異構(gòu)體的混合物，例如外消旋物。
本發(fā)明范圍涵蓋本文所述化合物(即異丁酸(11^，21^，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}_乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2] 辛-5-烯-2-基酯)的結(jié)晶鹽形式；其中化合物可呈外消旋形式；呈絕對構(gòu)型(1R，2R，4R) 的對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體富集形式；呈絕對構(gòu)型(1S，2S，4S)的對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體富集形式；或呈該兩種對映異構(gòu)體的任一混合物形式。優(yōu)選如利用本文所述方法所測定具有負(fù)旋光性的對映異構(gòu)體富集形式。
當(dāng)化合物、鹽、藥物組合物、疾病及諸如此類以復(fù)數(shù)形式使用時(shí)，此亦欲指單一化合物、鹽或諸如此類。
術(shù)語“對映異構(gòu)體富集”在本發(fā)明上下文中應(yīng)理解為尤其意指至少90重量％、優(yōu)選至少95重量％且最優(yōu)選至少99重量％的化合物以化合物的一種對映異構(gòu)體形式存在。
術(shù)語“基本純凈”在本發(fā)明上下文中應(yīng)理解為尤其意指至少90重量％、優(yōu)選至少 95重量％且最優(yōu)選至少99重量％的化合物晶體以本發(fā)明結(jié)晶形式、尤其本發(fā)明的單一結(jié)晶形式存在。
當(dāng)界定例如X射線粉末衍射圖中峰的存在時(shí)，常用途徑為根據(jù)S/N比(S=信號， N=噪聲)來實(shí)施。根據(jù)此定義，當(dāng)陳述峰在X射線粉末衍射圖中存在時(shí)，應(yīng)了解，X射線粉末衍射圖中的峰為通過具有大于χ (χ為大于1的數(shù)值)、通常大于2、尤其大于3的S/N比 (S=信號，N=噪聲)來界定。
在陳述結(jié)晶形式實(shí)質(zhì)上顯示如圖1至圖11中所分別繪示的X射線粉末衍射圖案的上下文中，術(shù)語“實(shí)質(zhì)上”意指至少所述圖中所繪示圖的主峰(即相較于圖中最強(qiáng)峰具有大于10%，尤其大于20%的相對強(qiáng)度的波峰)必需存在。然而，X射線粉末衍射領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，X射線粉末衍射圖中的相對強(qiáng)度可能會由于擇優(yōu)許向效應(yīng)而有強(qiáng)烈強(qiáng)度變化。
除非所用涉及溫度，否則置于數(shù)值“X”前面的術(shù)語“約”在本申請中指自X減去 10% X延伸至X加上10% X的區(qū)間，且優(yōu)選指自X減去5% X延伸至X加上5% X的區(qū)間。特別在溫度情形下，置于溫度“Y”前面的術(shù)語“約”在本申請中指自溫度Y減去10°c延伸至 Y加上10°c的區(qū)間，且優(yōu)選指自Y減去5°C延伸至Y加上5°C的區(qū)間。室溫意指約25°C的溫度。在本申請中當(dāng)使用術(shù)語η當(dāng)量(其中η為數(shù)字)時(shí)，意味著且在本申請范圍內(nèi)，η指大約數(shù)字η，優(yōu)選地，η指確切數(shù)字η。
實(shí)施方式1)至51)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，尤其基本上純凈結(jié)晶鹽可呈例如適于經(jīng)腸或腸胃外施用的藥物組合物形式用作藥劑。
藥物組合物可依任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方式制備(參見例如Remington， The Science and Practice of Pharmacy，. 21 片反(2005)，. 5 §P#，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其由本發(fā)明結(jié)晶形式可選地與其它有治療價(jià)值的物質(zhì)組合連同適宜的無毒惰性醫(yī)藥上可接受的固體或液體載體材料及若需要時(shí)，與常用醫(yī)藥佐劑制成蓋侖制劑投藥形式。
實(shí)施方式1)至51)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽、尤其基本上純凈結(jié)晶鹽可呈化合物單一組份或與其它結(jié)晶形式的混合物或非晶形形式使用。
實(shí)施方式1)至51)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽、尤其基本上純凈結(jié)晶鹽可用于制備藥劑及/或適于 治療或預(yù)防慢性穩(wěn)定型心絞痛、高血壓、缺血(腎及心臟)，包括心房顫動在內(nèi)的心律不整、心臟肥大或充血性心力衰竭。
實(shí)施方式1)至51)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽，尤其基本上純凈結(jié)晶鹽 (單獨(dú)或呈任何組合)亦可用于制備藥劑及/或適于以下疾病群組 用于治療人類及其它哺乳動物的腎病、糖尿病及其并發(fā)癥、醛固酮增多癥、癲癇、 神經(jīng)性疼痛或癌癥； ·用作抗纖顫藥(anti-fibrillatory agent)、抗哮喘藥、抗動脈粥樣硬化藥、用于肺旁路的心臟停搏液的添加劑、血栓溶解療法的附加藥劑、抗凝集藥 (antiaggregantagent)或作為治療不穩(wěn)定型心絞痛的藥劑； 用于治療或預(yù)防高血壓，尤其門靜脈高血壓、促紅細(xì)胞生成素治療繼發(fā)性高血壓及低腎素型高血壓； ·用于缺氧或缺血疾病，或作為抗缺血藥用于治療例如心臟、腎及大腦缺血及再灌注(例如在心肺旁路手術(shù)后發(fā)生)、冠狀血管痙攣及腦血管痙攣及諸如此類、用于外周血管疾病(例如雷諾氏病(Raynaud' s disease)、間歇性跛行、塔卡亞薩病(Takayashus disease))、鐮刀形細(xì)胞病(包括痛危象的開始及/或進(jìn)展)的療法； 用于治療或預(yù)防與腎、腎小球及腎小球膜細(xì)胞功能有關(guān)的病癥，包括急性及慢性腎衰竭、糖尿病性腎病、高血壓誘發(fā)的腎病、腎小球損傷、與年齡或透析有關(guān)的腎損傷、腎硬化、與顯像劑及造影劑及環(huán)孢菌素(cyclosporine)有關(guān)的中毒性腎損害、腎缺血、原發(fā)性膀胱輸尿管反流或腎小球硬化癥； ·用于治療心肌梗塞、用于治療心臟肥大、原發(fā)性及繼發(fā)性肺性高血壓、用于治療充血性心力衰竭，包括抑制纖維化、抑制左心室擴(kuò)張、再塑及功能障礙、或血管成形術(shù)或支架術(shù)后再狹窄； ·用于治療內(nèi)毒素血癥或內(nèi)毒素性休克、或出血性休克； ·用于通過改良至生殖器、尤其海綿體的血流來治療男性(勃起功能障礙，例如由糖尿病、脊髓損傷、根治性前列腺切除術(shù)、精神性病因及其它病因而引起)及女性性功能障礙； ·用于預(yù)防及/或減少與細(xì)胞增殖有關(guān)的癌癥或終末器官損傷； ·用于治療代謝病癥或慢性炎癥性疾病、胰島素依賴性糖尿病及非胰島素依賴性糖尿病及其并發(fā)癥(例如神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變)、醛固酮增多癥、骨再塑、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病或濕疹性皮炎； 用于治療肝臟毒性及猝死；早期及晚期肝疾病及損傷，包括伴隨并發(fā)癥(例如肝臟毒性、纖維化、硬化)；腫瘤的有害后果，例如由血管外皮細(xì)胞瘤而引起的高血壓；泌尿道及/或膀胱的痙攣性疾??；肝腎綜合癥；涉及血管炎的免疫學(xué)疾病，例如狼瘡、全身性硬化癥、混合性冷沉球蛋白血癥、與腎功能障礙及肝臟毒性有關(guān)的纖維化； 用于胃腸疾病，例如潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病(Crohn' s disease)、胃黏膜損傷、 潰瘍性炎性腸病及缺血性腸病、基于膽囊或膽管的疾病(例如膽管炎)、胰腺炎、調(diào)控細(xì)胞生長、良性前列腺肥大、或移植，或用作止瀉藥； ·用于治療與枝氣管收縮有關(guān)的病癥或慢性或急性炎癥病癥，例如阻塞性肺病及成人呼吸窘迫綜合癥； ·用于減輕疼痛，包括神經(jīng)性疼痛、外周疼痛及與癌癥有關(guān)的疼痛，例如與前列腺癌或骨癌有關(guān)的疼痛； ·用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管病癥，例如中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、偏頭痛及蛛網(wǎng)膜下腔出血；中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為病癥；治療癡呆，包括阿茲海默氏癡呆(Alzheimer' s dementia)、老年性癡呆及血管性癡呆；癲癇或睡眠障礙；或 ·因上述效用而用于降低總體發(fā)病率及/或死亡率。
本發(fā)明亦涉及預(yù)防或治療本文所提及疾病或病癥的方法，其包含向個(gè)體施用醫(yī)藥活性量的實(shí)施方式1)至51)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽、尤其基本純凈結(jié)晶鹽。
此外，實(shí)施方式1)至51)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽、尤其基本純凈結(jié)晶鹽亦可有利地與一或多種選自以下的藥劑組合使用降脂劑，例如他汀類藥物(statins)； 抗凝血藥，例如香豆素；抗血栓形成劑，例如氯吡格雷(clopidogrel) ； β -阻斷劑及其它心臟保護(hù)藥。
本發(fā)明亦涉及制備呈外消旋及對映異構(gòu)體富集形式的化合物的方法、及制備及表征實(shí)施方式1)至51)中任一實(shí)施方式的化合物的結(jié)晶鹽的方法，所述方法在下文實(shí)驗(yàn)部分中予以闡述。
具體實(shí)施例方式實(shí)驗(yàn)部分 以下實(shí)例更詳細(xì)地闡釋本發(fā)明。溫度均以攝氏度給出。若無另外說明，則所給出的百分比為重量百分比。
本文及上文說明中所用的縮寫 aq.7K 性
ca.約
CC硅膠上的柱層析
DCM二氯甲烷
DIPA二異丙基胺
DIPEA 二異丙基-乙基胺、Hiinig堿、乙基-二異丙基胺
DMAP 4-二甲基胺基-吡淀
DMF二甲基甲醜胺
DSC示差擔(dān)彳苗熱測量定法
eq.當(dāng)量Et2O二乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Fig.圖
h小時(shí) 1H-NMR氫-1核磁共振
Hept庚烷
Hex己烷
權(quán)利要求
1.一種化合物異丁酸(11^，21^，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽；其中該結(jié)晶鹽由以下組成 1當(dāng)量異丁酸(1『，21^，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯； 酸組份，其由1至2當(dāng)量選自由下列組成的群的酸組成氫溴酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1，5- 二磺酸、萘-2-磺酸及乙磺酸；及 0至5當(dāng)量水。
2.如權(quán)利要求1的化合物異丁酸(11^，21^，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}_乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其中該化合物是對映異構(gòu)體富集的異丁酸(lR，2R，4R)-2-(2-{[3y4，7_: 甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}_乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2] 辛-5-烯-2-基酯。
3.如權(quán)利要求1或2的化合物異丁酸(1壙，2R%4R*) -2- (2- {[3- (4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由以下組成1或2當(dāng)量氫溴酸、1或2當(dāng)量硫酸、1或2 當(dāng)量馬來酸、1至2當(dāng)量富馬酸、1或2當(dāng)量甲磺酸、1或2當(dāng)量對甲苯磺酸、1或2當(dāng)量苯磺酸、1至2當(dāng)量萘-1，5- 二磺酸、1或2當(dāng)量萘-2-磺酸或1或2當(dāng)量乙磺酸。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物異丁酸(11^，21^，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}_乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2] 辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由2當(dāng)量氫溴酸、2當(dāng)量馬來酸或1. 5 當(dāng)量富馬酸組成。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物異丁酸(11^，21^，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}_乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2] 辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽由以下組成 1當(dāng)量化合物異丁酸(11^，21^，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}_乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯； 2當(dāng)量馬來酸；及 0當(dāng)量水。
6.如權(quán)利要求5的化合物異丁酸(1R*，2R*，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰10.15°、20.39° 及22. 63° ；其中該X射線粉末衍射圖通過使用CuK α 輻射獲得；且所述2 θ值的準(zhǔn)確度在2 θ+/-0.2°范圍內(nèi)。
7.如權(quán)利要求5的化合物異丁酸(1R*，2R*，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰5. 07°、8.19°、 10.15° ,15. 26° ,17. 61° ,20. 39° ,22. 63° ,23. 93° ,24. 27° 及 25. 61° ；其中該 X 射線粉末衍射圖通過使用Cu Ka 1輻射獲得；且所述2 θ值的準(zhǔn)確度在2 θ +/"O. 2°范圍內(nèi)。
8.如權(quán)利要求5的化合物異丁酸(1R*，2R*，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其實(shí)質(zhì)上顯示如圖5中所繪示的X射線粉末衍射圖案。
9.如權(quán)利要求5的化合物異丁酸(1R*，2R*，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其通過示差掃描熱測量定法，使用本文所述方法測定的熔點(diǎn)為約147°C。
10.如權(quán)利要求5的化合物異丁酸(1R*，2R*，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其可通過以下獲得1.使含于EtOAc(6. 3L，11份體積)中的化合物(682g,84% w/w, 1. 05mol)溶液回流；2.添加溶解于Me0H(630mL，1.1份體積)中的馬來酸(256g，2. 2mol,2. 1當(dāng)量)；3.將所得混合物回流攪拌15分鐘，并在30分鐘內(nèi)冷卻至65-68°C；4.可選地添加0.04% w/w的晶種；5.將該混合物在3小時(shí)內(nèi)冷卻至40°C；6.將該混合物在1小時(shí)內(nèi)冷卻至20°C；7.在0.2巴氮?dú)庵羞^濾固體，并用KOAc (1500mL2. 6份體積)沖洗該固體；及8.將該固體在1大氣壓氮?dú)庵懈稍颩小時(shí)。
11.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物異丁酸(11^，21^，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}_乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2] 辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由1.5當(dāng)量富馬酸組成。
12.如權(quán)利要求11的化合物異丁酸(11^，21^，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰5. 27°、8.05° 及20.61° ；其中該X射線粉末衍射圖通過使用Cu Kal輻射獲得；且所述2Θ值的準(zhǔn)確度在2 θ+/-0.2°范圍內(nèi)。
13.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物異丁酸(11^，21^，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}_乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2] 辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其中該結(jié)晶鹽的酸組份由2當(dāng)量氫溴酸組成。
14.如權(quán)利要求13的化合物異丁酸(1R*，2R*，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽，其特征在于在X射線粉末衍射圖中在以下折射角2 θ處出現(xiàn)波峰9. 3°、15.6° 及17. 3° ；其中該X射線粉末衍射圖通過使用Cu Kal輻射獲得；且所述2 θ值的準(zhǔn)確度在2 θ+/-0.2°范圍內(nèi)。
15.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物異丁酸(1壙，21^， 4R*) -2- (2- {[3- (4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2]辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽及醫(yī)藥上可接受的載體。
16.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物異丁酸(悅，21^，410-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}_乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2] 辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽或如權(quán)利要求15的藥物組合物，其用作藥劑。
17. 一種如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物異丁酸(1壙，2壙，410-242-{[344， 7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2. 2. 2] 辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽在制備用于治療或預(yù)防慢性穩(wěn)定型心絞痛、高血壓、缺血(腎及心臟)、包括心房顫動在內(nèi)的心律不整、心臟肥大或充血性心力衰竭的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種異丁酸(1R*，2R*，4R*)-2-(2-{[3-(4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-二環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯的結(jié)晶鹽、其制備方法、含有所述結(jié)晶鹽的藥物組合物、及其作為藥劑，尤其作為鈣通道阻斷劑的用途。
文檔編號C07D235/14GK102186828SQ200980141248
公開日2011年9月14日 申請日期2009年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月22日
發(fā)明者斯蒂芬·阿貝勒, 斯蒂芬妮·孔貝斯, 雅克-亞麗克西斯·富內(nèi)爾, 庫爾特·希爾佩特, 弗朗科西斯·于布萊, 卡塔蒂娜·賴興貝歇爾, 多爾特·倫內(nèi)貝格, 馬庫斯·馮勞默爾 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司