專利名稱：腎素抑制劑在治療中的應(yīng)用的制作方法
阿利克侖(Aliskiren)抑制天然酶腎素的作用。后者從腎臟進入血液并在其中實現(xiàn)血管緊張素原的裂解，釋放出十肽血管緊張素I，所述血管緊張素I隨后在肺、腎和其它器官中裂解形成八肽血管緊張素原II。該八肽既可以通過動脈的血管收縮作用直接升高血壓，也可以通過從腎上腺釋放鈉離子保留激素醛固酮(伴有細胞外液體積的增加)而間接地升高血壓。這種升高可歸因于醛固酮的作用。腎素的酶活性抑制劑導(dǎo)致血管緊張素I形成的降低。其結(jié)果是產(chǎn)生了成比例的較少量血管緊張素II?；钚噪募に貪舛鹊慕档褪悄I素抑制劑的降血壓作用的直接原因。
進一步的評價顯示腎素抑制劑可用于更寬范圍的治療適應(yīng)癥。
本發(fā)明涉及預(yù)防、延緩其進展為明顯的疾病或治療選自下列的病癥或疾病的方法(a)2型糖尿病(伴有或不伴有高血壓)。作為用于說明在伴有HT的2型糖尿病中腎保護治療的模型的實例，參閱Kelly等人，Kid Int，Vol.54，pp.343-352(1998)；對于DM w/o HTdb/db小鼠的腎保護，參閱Ziyadeh等人，Proc Natl Acad Sci USA，Vol.97，No.14，pp.8015-8020(2000)；(b)重度高血壓、肺動脈高壓(PH)、惡性高血壓、單純收縮期高血壓和家族性血脂異常性高血壓。作為用于說明重度高血壓和惡性高血壓的治療的模型的實例，參閱Park等人，Am J Hypertens，Vol.15，No.1，Part 1，pp.78-84(2002)；對于PH，參閱Jones等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol(2004)；(c)內(nèi)皮功能障礙(伴有或不伴有高血壓)。作為用于說明內(nèi)皮功能障礙(伴有或不伴有高血壓)的治療的模型的實例，參閱Shinozaki等人，Diabetes，Vol.48，pp.2437-2445(1999)；
(d)心肌梗塞(MI)后的存活者；膠原和其它細胞外基質(zhì)蛋白形成的增加和主動脈縮窄。作為用于說明心肌梗塞后存活者和膠原形成增加的治療的模型的實例，參閱Villarreal等人，Circulation，Vol.108，No.12，pp.1487-1492(2003)；(e)植入支架后的再狹窄。作為用于說明血管成形術(shù)的治療的模型的實例，參閱Huang等人，Heart，Vol.90，pp.195-199(2004)；(f)包括外周動脈疾病(PAD)和外周靜脈疾病在內(nèi)的外周血管疾病(PVD)；(g)冠狀動脈疾病(CAD)。作為用于說明CAD的治療的模型的實例，參閱Gerrity等人，Diabetes，Vol.50，No.7，pp.1654-1655(2001)；(h)發(fā)病率和死亡率；(i)腦血管疾病。作為用于說明該適應(yīng)癥的治療的模型的實例，參閱Park等人(2002)，出處同上；(j)代謝性疾病(X綜合征)。參閱Wang等人，Circulation，Vol.107，pp.1923-1929(2003)；(k)房性纖顫(AF)；(l)腎保護和降低蛋白尿；(m)腎衰竭，例如慢性腎衰竭；(n)腎小球腎炎(可伴有腎病綜合征、高血壓和降低的腎功能)，病灶性、節(jié)段性腎小球腎炎和微小病變性腎?。?o)腎病綜合征和腎纖維化；(p)急性間質(zhì)性腎炎(AIN)、急性腎小管腎炎(ATN)和急性小管間質(zhì)性腎炎；(q)PKD。參閱Martinez等人，Am J Kidney Dis，Vol.29，pp.435-444(1997)；(r)血管炎癥；(s)腎素分泌性腫瘤；(t)偏頭痛；
(u)血管炎；和(v)透析移植管的閉合和再狹窄，該方法包括對恒溫動物施用有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供進一步幫助穩(wěn)定斑塊的治療組合物和方法，包括對恒溫動物施用有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽。斑塊的穩(wěn)定化是指抑制斑塊經(jīng)歷這樣的階段，即，脂核已經(jīng)長大而纖維性的頂端很薄，由于巨噬細胞密度的增加其很易于破裂。
在本發(fā)明優(yōu)選的方面，提供了對選自2型糖尿病(伴有或不伴有高血壓)、單純性收縮期高血壓、內(nèi)皮功能障礙(伴有或不伴有高血壓)、心肌梗塞后存活者、植入支架后的再狹窄、PVD、CAD、發(fā)病率、死亡率、腦血管疾病、代謝性疾病(X綜合征)、腎保護和血管炎癥的病癥或疾病進行預(yù)防、延緩其進展為明顯的疾病或治療的方法。
預(yù)防、延緩其進展為明顯的疾病或治療與上文或下文所述的類別(b)不同的病癥或疾病應(yīng)被理解為在不伴有或伴有高血壓的患者中實現(xiàn)。
腎素抑制劑是指在藥理學(xué)上有效抑制酶腎素，從而可以預(yù)防、延緩進程和治療與腎素的抑制有關(guān)的病癥和疾病，特別是上文和下文中指定的這樣的病癥或疾病的藥物。
腎素抑制劑包括例如肽類、優(yōu)選非肽類腎素抑制劑。
非肽類腎素抑制劑為例如地特吉侖(ditekiren)、特拉吉侖(terlakiren)、扎吉侖(zankiren)、SPP-100或式(I)的化合物 或其各自的可藥用鹽。
式(I)的腎素抑制劑的化學(xué)名稱為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，其在EP 678503中被明確地公開。特別優(yōu)選其半富馬酸鹽。
非肽類的腎素抑制劑包括在WO 97/09311中公開的那些，特別是在權(quán)利要求書和工作實施例中公開的相應(yīng)腎素抑制劑，特別是下式的SPP100 以及在WO 04/002957中公開的那些、特別是在工作實施例和權(quán)利要求書中公開的腎素抑制劑，特別是下式的RO 66-1132和RO-66-1168
所述WO申請的相應(yīng)主題在此引入本發(fā)明作為參考。
在上下文中，通過通用名或商品名表示的活性劑的結(jié)構(gòu)可取自當(dāng)前版的標(biāo)準手冊“The Merck Index”或取自數(shù)據(jù)庫，如Patent Focus，如IMSLife Cycle-IMS World Publications。此處引用其相應(yīng)的內(nèi)容作為參考。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員基于這些參考文獻完全能夠識別這些活性劑，同樣也能夠生產(chǎn)并在體內(nèi)和體外的標(biāo)準試驗?zāi)Ｐ椭性囼炈幬锏倪m應(yīng)癥和性質(zhì)。
定義2型糖尿病，包括伴有高血壓的2型糖尿病，是其中由于胰腺β細胞功能缺損而使得胰腺不能分泌足夠的胰島素和/或其中由于對所產(chǎn)生的胰島素不敏感(胰島素耐受)的疾病。通常，空腹血糖低于126mg/dL，而前驅(qū)糖尿病是以下列條件之一為特征的病癥受損的空腹葡萄糖(110-125mg/dL)和葡萄糖耐量異常(空腹葡萄糖水平低于126mg/dL而餐后葡萄糖水平在140mg/dL和199mg/dL之間)。2型糖尿病可伴有或不伴有高血壓。糖尿病經(jīng)常出現(xiàn)在非洲裔美國人、拉丁美洲裔/西班牙裔美國人、土著美國人、亞洲裔美國人和太平洋各島居民中。胰島素耐受的標(biāo)志物包括HbA1C、HOMA IR、測量膠原片斷、尿中的TGF-β、PAI-1和前腎素。
重度高血壓，以收縮壓≥180mm Hg和舒張壓≥110mm Hg為特征。
PH，是肺的血管疾病，在其中，由于給肺供應(yīng)血液的小血管收縮或收緊，肺動脈壓升高到≤25/10(特別是原發(fā)性和繼發(fā)性PH)的正常水平之上。根據(jù)WHO，PH可分成五類肺動脈高血壓(PAH)，發(fā)病原因不明的PH被稱為原發(fā)性PH，而繼發(fā)性PH是由肺氣腫、支氣管炎、膠原血管疾病如硬皮病、Crest綜合征或系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等病癥引起的；與呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)的PH；由于慢性血栓或栓塞性疾病引起的PH；由于直接影響肺血管的疾病造成的PH；以及肺靜脈高血壓(PVH)。
惡性高血壓，通常定義為非常高的血壓，伴有被稱為乳頭水腫的眼后視神經(jīng)腫脹(IV級Keith-Wagner高血壓視網(wǎng)膜病變)。也包括兒童的惡性HTN。
單純收縮期高血壓，以收縮期血壓≥140mm Hg和舒張期血壓＜90mmHg為特征。
家族性血脂異常性高血壓，以混合的血脂異常性疾病為特征。生物標(biāo)志物包括被氧化的LDL、HDL、谷光甘肽和高半胱氨酸LPa。
腎血管高血壓(腎動脈狹窄)，其為一種腎動脈顯著變窄的疾病，這導(dǎo)致腎發(fā)出信號以升高血壓。生物標(biāo)志物包括腎素、PRA和前腎素。
伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮功能障礙，其為一種由于缺少來自于內(nèi)皮的血管擴張劑而使血管的正常擴張受損的疾病。生物標(biāo)志物包括CRP、IL6、ET1、BIG ET1、VCAM和ICAM。心肌梗塞后存活者的生物標(biāo)志物包括BNP和前膠原因子。
器官/腎/心臟纖維變性，其被定義為由于生成增加或降解減少而引起的膠原和其它細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的異常高的蓄積。生物標(biāo)志物包括BNP、前膠原因子、LVH、AGE RAGE和CAGE。
主動脈縮窄，為大動脈(主動脈)局部變窄的一個區(qū)域。變窄可能是由血管內(nèi)減少血管面積的“架狀”組織引起的。或者，它可能是由主動脈本身有一部分發(fā)育低下造成的，發(fā)育低下造成了較長的直徑降低的區(qū)域。
經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄，其被定義為在打開完全或部分被斑塊的積聚或其它疾病所阻斷的動脈后發(fā)生的動脈的閉合。生物標(biāo)志物包括冠狀動脈血流儲備。
外周血管疾病(PVD)，指外周血管的功能障礙或損傷。有兩種類型的外周血管疾病指患病的外周動脈的外周動脈疾病(PAD)，以及可通過踝臂指數(shù)來測定的外周靜脈疾病。
PAD，為由于斑塊的逐漸堆積而使動脈逐漸變硬和狹窄的病癥，并指影響心臟外人體血管如動脈、靜脈和毛細血管的病癥。其也被稱為外周靜脈疾病。
血栓性靜脈炎，為形成阻塞性血塊、造成周圍的靜脈出現(xiàn)炎癥的病癥。
靜脈曲張，為異常變寬的靜脈發(fā)生腫脹、顏色變深、扭轉(zhuǎn)或扭曲的病癥。其通常出現(xiàn)在腿部。
慢性靜脈功能不全，為腿靜脈疾病的晚期，其中靜脈變得無力，從而造成血液蓄積在腿部并反向流動，有時反向滲漏。
冠狀動脈疾病(CAD)，為由于斑塊的逐漸堆積而使動脈逐漸變硬和狹窄的病癥，指影響血管如心臟內(nèi)動脈的病癥。CAD是發(fā)生在向心肌供應(yīng)富含氧的血液的三條小動脈中的動脈粥樣硬化的特殊形式。生物標(biāo)志物包括CPK和肌原蛋白。
腦血管疾病，包括中風(fēng)，如栓塞性和血栓性中風(fēng)；大血管血栓形成和小血管疾??；以及出血性中風(fēng)。
栓塞性中風(fēng)，其特征在于在例如心臟中形成血塊，血塊通過血流進入腦部。這可導(dǎo)致小血管的阻塞并引起中風(fēng)。
血栓性中風(fēng)，為由于一條或多條向腦部供血的動脈發(fā)生堵塞而造成血流受損的病癥。這一過程通常導(dǎo)致血栓形成，造成血栓性中風(fēng)。生物標(biāo)志物包括PAI1、TPA和血小板功能。
代謝性疾病(X綜合征)在多種代謝性綜合征的定義中，已知有三種特別恰當(dāng)。代謝性綜合征以下列標(biāo)準的三條或更多條為特征1.腹部肥胖男性腰圍＞102cm，女性腰圍＞88cm2.高甘油三酯血癥＞150mg/dL(1.695mmol/L)3.低HDL膽固醇男性＜40mg/dL(1.036mmol/L)，女性＜50mg/dL(1.295mmol/L)4.高血壓＞130/85mm Hg5.高空腹葡萄糖＞110mg/dL(＞6.1mmol/L)代謝綜合征也可以下列標(biāo)準的三條或更多條為特征甘油三酯＞150mg/dL，收縮期血壓(BP)≥130mm Hg或舒張期BP ≥85mm Hg或在抗高血壓治療中，高密度脂蛋白膽固醇＜40mg/dL，空腹血糖(FBS)＞110mg/dL，且身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)＞28.8k/m2。
代謝綜合征也可以糖尿病、葡萄糖耐量異常、空腹葡萄糖異?；蛞葝u素耐受加上下列異常中的兩項或更多項為特征1.高血壓≥160/90mm Hg
2.高脂血癥甘油三酯濃度≥150mg/dL(1.695mmol/L)和/或HDL膽固醇在男性中＜35mg/dL(0.9mmol/L)，在女性中＜39mg/dL(1.0mmol/L)3.向心性肥胖在男性中腰圍臀圍比＞0.90，或在女性中＞0.85，和/或BMI＞30kg/m24.微量蛋白尿尿白蛋白分泌速率≥20μg/min，或白蛋白肌酐比率≥20mg/g。生物標(biāo)志物包括蛋白尿、TGF-β、TNF-α和脂連蛋白。
生物標(biāo)志物包括LDL、HDL和所有的內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物。
AF，為不規(guī)則或“急速”的心跳類型，可造成血液在心臟中蓄積并有可能形成可轉(zhuǎn)移至腦部并導(dǎo)致中風(fēng)的血塊。
器官保護，是預(yù)防身體器官受損功能的恢復(fù)的功能缺失。
腎保護，是指蛋白尿的降低。生物標(biāo)志物包括尿中的膠原片斷和TGF-β。
腎衰竭，例如慢性腎衰竭；以蛋白尿和/或血漿肌酐濃度的輕微升高(106-177mmol/L，對應(yīng)于1.2-2.0mg/dL)為特征。
腎小球腎炎，可伴有腎病綜合征、高血壓和降低的腎功能；病灶性、節(jié)段性腎小球腎炎；微小病變性腎病、狼瘡腎炎、鏈狀球菌后GN和IgA腎病。
腎病綜合征，為疾病的并發(fā)癥，包括嚴重的蛋白尿、水腫和CNS紊亂。生物標(biāo)志物包括尿蛋白質(zhì)排泄。
斑決穩(wěn)定化，是指通過預(yù)防纖維性頂端變薄/破裂、平滑肌細胞丟失和炎癥細胞積聚而使斑塊的危險性降低。
腎纖維變性，為膠原和其它細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的異常積聚，導(dǎo)致了腎功能的喪失。生物標(biāo)志物包括尿中的膠原片斷和TGF-β。
晚期腎病(ESRD)，為腎功能喪失至一定程度而需要進行透析和腎替換。生物標(biāo)志物包括腎小球濾過率和肌酐清除率。
多囊性腎病(PKD)，為遺傳性疾病，以在腎中數(shù)目眾多的囊的生長為特征。PKD囊可緩慢減少大量腎物質(zhì)，降低腎功能并導(dǎo)致腎衰竭。PKD可被分為兩種主要的可遺傳PKD形式，它們是常染色體顯性PKD和常染色體隱性PKD，而非遺傳性PKD可被稱為獲得性腎囊腫。生物標(biāo)志物包括通過非侵入性成像方法獲得的腎囊腫減少。
肥胖，為超重的狀態(tài)，定義為BMI＞30。
術(shù)語“預(yù)防”表示對健康患者的預(yù)防性給藥，以防止本文所述病癥的爆發(fā)。此外，術(shù)語“預(yù)防”還表示對處于被治療病癥的前期的患者的預(yù)防性給藥。
本文所用的術(shù)語“延緩其進展為明顯的疾病”表示對處于被治療病癥的前期的患者進行給藥，其中，在所述患者中診斷出了相應(yīng)病癥的早期形式。
術(shù)語“治療”應(yīng)被理解成對患者的處置和照顧，以達到與疾病、病癥或紊亂相抗?fàn)幍哪康摹?br> “有效量”表示可使組織、系統(tǒng)或動物(包括人類)產(chǎn)生研究人員或醫(yī)生所尋求的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的化合物的量。
本文可替換使用的術(shù)語“溫血動物或患者”包括但不局限于人類、狗、貓、馬、豬、母牛、猴、兔子、小鼠和實驗室動物。優(yōu)選的哺乳動物是人類。
“可藥用鹽”表示在醫(yī)藥工業(yè)中常用的無毒鹽，其可用本領(lǐng)域熟知的方法進行制備。
令人驚奇地是，本發(fā)明在維持相同的有效性的同時具有比ACE或ARB更長的作用持續(xù)時間。此外，腎素是直接的血管擴張劑并具有直接的促纖維化(profibrotic)作用。通過阻滯腎素的活性，除了在使用ACE和ARB時所觀察到的作用外，人們還可以預(yù)期到抗炎和抗纖維化的作用，這是由于RI對ANGII和腎素阻滯的加合作用造成的。此外，腎素阻滯影響了ANG4和ANG1-7。ANG 1-7被懷疑具有有益的作用，可影響炎癥、血栓形成、纖維變性和細胞增殖。
更令人驚奇的是，實驗發(fā)現(xiàn)式(I)的腎素抑制劑或其鹽與選自(i)-(xiv)的如下所定義的治療劑組合施用，與僅使用用于本文所公開的組合的藥物活性化合物之一的單一治療相比，不但產(chǎn)生有益的、特別是協(xié)同的治療作用或組合組分至少其中之一的作用增強，而且還產(chǎn)生來自于組合治療的額外的益處以及其它令人驚奇的有益作用。
本發(fā)明同樣涉及組合，例如藥物組合，其包含本發(fā)明的腎素抑制劑或其可藥用鹽與至少一種活性成分或其可藥用鹽的組合。
所述組合可用選自下列的組成進行制備(i)血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽；(ii)ACE抑制劑或其可藥用鹽；(iii)CCB或其可藥用鹽；(iv)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽；(v)醛固酮合成酶抑制劑或其可藥用鹽；(vi)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽；(vii)ACE/NEP雙重抑制劑或其可藥用鹽；(viii)β阻滯劑或其可藥用鹽；(ix)內(nèi)皮素(ET)拮抗劑或其可藥用鹽；(x)利尿劑或其可藥用鹽；(xi)口服降血糖藥或其可藥用鹽；(xii)Mrp2抑制劑；(xiii)呋塞米或其可藥用鹽；(xiv)格列衛(wèi)(Gleevec)或其可藥用鹽。
本發(fā)明的組合可用于預(yù)防、延緩其進展為明顯的疾病或治療選自下列的病癥或疾病(a)2型糖尿病(伴有或不伴有高血壓)；(b)重度高血壓、PH、惡性高血壓、單純收縮期高血壓和家族性血脂異常性高血壓；(c)內(nèi)皮功能障礙(伴有或不伴有高血壓)；(d)心肌梗塞后的存活者，膠原形成增加和主動脈縮窄；(e)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄(f)PVD，包括PAD和外周靜脈疾??；
(g)CAD；(h)發(fā)病率和死亡率；(i)腦血管疾?。?j)代謝性疾病(X綜合征)；(k)AF；(l)器官保護；(m)腎保護；(n)腎衰竭，例如慢性腎衰竭；(o)腎小球腎炎(可伴有腎病綜合征、高血壓和降低的腎功能)，病灶性、節(jié)段性腎小球腎炎和微小病變性腎??；(p)腎病綜合征和腎纖維化；(q)AIN、ATN和急性小管間質(zhì)性腎炎；(r)ESRD；(s)PKD；(t)血管炎癥；(u)肥胖；(v)偏頭痛(w)腎素分泌性腫瘤；以及(x)血管炎。
本發(fā)明的組合可在穩(wěn)定斑塊的方法中使用，包括向溫血動物施用有效量的本發(fā)明的組合或其可藥用鹽。
包含腎素抑制劑或其可藥用鹽的本發(fā)明的組合可通過多種途徑施用?？稍趯挼膭┝糠秶鷥?nèi)試驗每一種活性劑以確定每一種活性劑在組合中的最佳藥物水平以產(chǎn)生最大的響應(yīng)。對于這些研究，優(yōu)選使用每組至少6只動物的治療組。每一項研究最好這樣進行在確定組合治療組的作用的同時評價單個組分。雖然藥物的作用可用急性施用(例如1天)進行觀察，但優(yōu)選在如下所示的慢性方法中觀察反應(yīng)，在其中用二至三周的觀察期進行實驗。足夠持續(xù)時間的長期研究使得代償性反應(yīng)的完全發(fā)展可以出現(xiàn)，所以，觀察到的作用可以最大可能地反映出代表持續(xù)作用的實驗系統(tǒng)的實際反應(yīng)。
AT1-受體拮抗劑(也被稱為血管緊張素II受體拮抗劑)應(yīng)被理解成結(jié)合于血管緊張素II受體的AT1-受體亞型但不導(dǎo)致該受體活化的那些活性成分。作為AT1-受體抑制作用的結(jié)果，這些拮抗劑可用作抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭。
AT1-受體拮抗劑的類別包括具有不同結(jié)構(gòu)特點的化合物，特別優(yōu)選的是非肽類化合物。例如，可提及的化合物選自下列化合物纈沙坦(參閱EP 443983)、洛沙坦(參閱EP253310)、坎地沙坦(參閱459136)、依普沙坦(參閱EP 403159)、依貝沙坦(參閱EP454511)、奧美沙坦(參閱EP 503785)、他索沙坦(參閱EP539086)、替米沙坦(參閱EP 522314)、具有下式的代碼為E-1477的化合物 具有下式的代碼為SC-52458的化合物 和具有下式的代碼為ZD-8731的化合物
或其各自的可藥用鹽。
優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑為已經(jīng)上市的那些活性劑，最優(yōu)選的是纈沙坦或其可藥用鹽。
HMG-Co-A還原酶抑制劑(也被稱為β-羥基-β-甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑)應(yīng)被理解為可用于降低脂質(zhì)水平、包括血液中膽固醇的那些活性劑。
HMG-Co-A還原酶抑制劑的類別包括具有不同結(jié)構(gòu)特點的化合物。例如，可提及的化合物選自下列化合物阿伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、康帕丁、達伐他汀、二氫康帕丁、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、rivastatin、斯伐他汀、羅伐他汀和velostatin，或其各自的可藥用鹽。
優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑為已經(jīng)上市的那些活性劑，最優(yōu)選的是氟伐他汀和匹伐他汀或其各自的可藥用鹽。
用所謂的ACE抑制劑阻斷從血管緊張素I至血管緊張素II的酶降解是用于調(diào)節(jié)血壓的一個成功的變形，并且也可用作充血性心力衰竭的治療方法。
ACE抑制劑的類別包括具有不同結(jié)構(gòu)特點的化合物。例如，可提及的化合物選自下列化合物阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、塞羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、替莫普利和群多普利，或其各自的可藥用鹽。
優(yōu)選的ACE抑制劑為已經(jīng)上市的那些活性劑，最優(yōu)選的是貝那普利和依那普利。
CCB的類別基本上包括二氫吡啶類(DHP)和非DHP類，如地爾硫型和維拉帕米型CCB。
可用于所述組合的CCB優(yōu)選代表性的DHP，選自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、依拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，并?yōu)選代表性的非DHP，選自氟桂利嗪、普尼拉明、地爾硫、芬地林、加洛帕米、咪拉地爾、阿尼帕米、噻帕米和維拉帕米，以及其各自的可藥用鹽。所有這些CCB在治療上作為抗高血壓、抗心絞痛或抗心律失常藥物使用。
優(yōu)選的CCB包括氨氯地平、地爾硫、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或取決于具體CCB的其可藥用鹽。作為DHP，特別優(yōu)選的是氨氯地平或其可藥用鹽，特別是其苯磺酸鹽。特別優(yōu)選的代表性非DHP是維拉帕米或其可藥用鹽，特別是其鹽酸鹽。
醛固酮合成酶是一種將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮的酶，其通過羥基化皮質(zhì)酮形成18-OH-皮質(zhì)酮并從18-OH-皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮。已知的用于治療高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥的醛固酮合成酶抑制劑包括甾體和非甾體醛固酮合成酶抑制劑，最優(yōu)選后者。
優(yōu)選已上市的醛固酮合成酶抑制劑，或已經(jīng)被衛(wèi)生當(dāng)局批準的醛固酮合成酶抑制劑。
醛固酮合成酶抑制劑的類別包括具有不同結(jié)構(gòu)特點的化合物。例如，可提及的化合物選自下列的非甾體芳香酶抑制劑阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)對映體)，以及甾體芳香酶抑制劑依西美坦，或在適用的每一種情況下的其可藥用鹽。
最優(yōu)選的非甾體醛固酮合成酶抑制劑為法倔唑的(+)對映體(美國專利第4,617,307和4,889,861號)或其可藥用鹽，例如下式的法倔唑的鹽酸鹽
優(yōu)選的甾體醛固酮拮抗劑為下式的依普利酮 或螺內(nèi)酯。
優(yōu)選的ACE/NEP雙重抑制劑為例如omapatrilate(參閱EP 629627)、法西多曲或fasidotrilate、或Z 13752A(參閱WO 97/24342)，或如果適用，其可藥用鹽。
適用于本發(fā)明的β阻滯劑包括與腎上腺素競爭β腎上腺素能受體并干擾腎上腺素的作用的β腎上腺素能阻滯劑(β阻滯劑)。優(yōu)選地，與α腎上腺素能受體相比，β阻滯劑對β腎上腺素能受體具有選擇性，所以不具有顯著的α阻斷作用。適宜的β阻滯劑包括選自醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、必索洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、艾司洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾的化合物。當(dāng)β阻滯劑為酸或堿或其它可形成可藥用鹽或前體藥物的情況時，這些形式應(yīng)該被認為包括在本文之內(nèi)，并被理解為該化合物可以游離形式或可藥用鹽形式或前體藥物的形式，例如生理可水解和可接受的酯的形式被施用。例如，美托洛爾適宜以它的酒石酸鹽施用，普萘洛爾適宜以鹽酸鹽施用等等。
ET是通過血管內(nèi)皮合成和釋放的高效血管收縮肽。ET以三種同工型存在(ET-1、ET-2和ET-3)。ET應(yīng)表示任何或所有ET的其它同工型。在患有例如原發(fā)性高血壓的患者中已經(jīng)報道了血漿中的ET水平升高。ET受體拮抗劑可用于抑制通過ET誘導(dǎo)的血管收縮作用。
優(yōu)選的ET拮抗劑為波生坦(參閱EP 526708A)、恩拉生坦(enrasentan)(參閱WO 94/25013)、阿曲生坦(atrasentan)(參閱WO 96/06095)、特別是鹽酸阿曲生坦、達蘆生坦(darusentan)(參閱EP 785926A)、BMS 193884(參閱EP 702012A)、塞塔生坦(sitaxentan)(參閱美國專利No.5,594,021)、特別是塞塔生坦鈉、YM 598(參閱EP 882719A)、S 0139(參閱WO97/27314)、J 104132(參閱EP 714897A或WO 97/37665)，此外還有替唑生坦(tezosentan)(參閱WO 96/19459)，或其各自的可藥用鹽。
利尿劑為例如噻嗪衍生物，選自氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、阿米洛利、氨苯蝶啶和氯噻酮。最優(yōu)選的是氫氯噻嗪。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明組合的活性劑的共同治療有效量可以同時或以任何順序按次序、單獨或以固定的組合進行施用。
在上文和下文中所述的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以同時使用或以任何順序按次序使用、單獨使用或以固定的組合使用。
相應(yīng)的活性成分或其可藥用鹽可以溶劑合物的形式使用，例如水合物或包括用于結(jié)晶的其它溶劑。
被組合的化合物可以可藥用鹽存在。如果這些化合物具有例如至少一個堿性中心，它們可形成酸加成鹽。如果需要，額外存在的堿性中心也可形成相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團如COOH的化合物也可與堿形成鹽。
在其變化形式中，本發(fā)明同樣地也涉及“各部分的藥盒”，它是指例如根據(jù)本發(fā)明進行組合的各成分可以獨立地給藥，或采用具有不同量的成分的不同的固定組合進行給藥，即同時或在不同的時間點進行給藥。由各部分組成的藥盒的各部分可以同時或根據(jù)時間順序交錯施用，即，由各部分組成的藥盒的任何部分可在不同的時間點，以相同或不同的時間間隔進行給藥。優(yōu)選地，選擇這樣的時間間隔，使得在各部分的組合使用中對所治療的疾病或病癥的效果大于僅使用任何一種組分可獲得的效果。
此外，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的組合以及用于同時、單獨或按順序使用的說明的商品包裝。
劑量可取決于多種因素，例如應(yīng)用的方式、物種、年齡和/或個體的情況。對于口服，施用的日劑量在10mg至1g之間。
本文所用的術(shù)語“協(xié)同”表示用本發(fā)明的方法和組合物所獲得的效果大于來自單個方法和包含本發(fā)明的活性組分的組合物單獨使用所取得的效果之和。
本領(lǐng)域技術(shù)人員完全可以選擇相關(guān)和標(biāo)準的動物實驗?zāi)Ｐ鸵宰C明上文和下文指出的治療適應(yīng)癥和有益效果。
這些藥物制劑可以經(jīng)腸如口服以及經(jīng)直腸或腸胃外的方式對恒溫動物給藥，該制劑只包含藥物活性化合物或連同包含常規(guī)的藥用輔助物質(zhì)。例如，藥物制劑由約0.1-90％，優(yōu)選約1％至約80％的活性化合物組成。用于經(jīng)腸或腸胃外施用以及眼部施用的藥物制劑為單位劑量的形式，例如包衣片、片劑、膠囊或栓劑，也包括安瓿劑。它們以本身已知的方式制備，例如，使用常規(guī)的混合、制粒、包衣、增溶或凍干的方法制備。因此，口服使用的藥物制劑可通過將活性化合物與固體賦形劑混合，如果需要，將所獲得的混合物制粒，并且，如果需要或必需，在加入適宜的輔助物質(zhì)后將混合物或顆粒制成片劑或包衣片的片芯。
活性化合物的劑量取決于多種因素，例如施用的方式、恒溫動物的物種、年齡和/或個體的情況。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的活性成分的優(yōu)選劑量為治療有效的劑量，特別是可通過商業(yè)途徑獲得的那些。
通常，在口服施用的情況下，對于體重約75kg的患者，估計的近似日劑量從約1mg至約360mg。
活性化合物的劑量取決于多種因素，例如施用的方式、恒溫動物的物種、年齡和/或個體的情況。
以適宜的單位劑型形式供給藥物制劑，如膠囊或片劑，其包含一定的連同其它組分共同有效的量。
給予溫血動物、例如約70kg體重的人施用的式(I)的腎素抑制劑的劑量，特別是在酶腎素的抑制中有效的劑量，例如在降低血壓和/或改善青光眼的癥狀中有效的劑量，為大約3mg至大約3g，優(yōu)選從約10mg至約1g，例如大約從20-200mg/人/天，優(yōu)選分成1-4個可以是相同大小的單劑量。通常，兒童使用約成人劑量的一半。可例如通過測量活性成分的血清濃度監(jiān)測每一個體所需的劑量，并將其調(diào)節(jié)至最佳水平。單劑量包含例如75mg、150mg或300mg每位成人患者。
纈沙坦，作為AT1-受體拮抗劑類的代表，可以以適宜的單位劑型形式，例如膠囊或片劑的形式提供，并包含治療有效量的例如從約20mg至約320mg的纈沙坦?；钚猿煞值氖褂每筛咧烈惶烊?t.i.d.)。用纈沙坦的20mg或40mg的日劑量開始，經(jīng)由每日80mg并進一步增加至每日160mg直至每日320mg。優(yōu)選地，每日使用纈沙坦兩次(b.i.d.)，劑量分別為80mg或160mg每次?？稍谠绯?、中午或在晚上服用相應(yīng)的劑量。優(yōu)選每天給藥兩次。
在HMG-Co-A還原酶抑制劑的情況下，HMG-Co-A還原酶抑制劑的優(yōu)選單位劑型為例如片劑或膠囊，其包含的量例如從5mg至約120mg，優(yōu)選地，當(dāng)使用氟伐他汀時，例如20mg、40mg或80mg(相當(dāng)于游離酸)的氟伐他汀時，可每天給藥一次。
在ACE抑制劑的情況下，ACE抑制劑優(yōu)選的單位劑型為例如片劑或膠囊，其包含例如從約5mg至約20mg，優(yōu)選5mg、10mg、20mg或40mg的貝那普利；從約6.5-100mg，優(yōu)選6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的卡托普利；從約2.5mg至約20mg，優(yōu)選2.5mg、5mg、10mg或20mg的依那普利；從約10mg至約20mg，優(yōu)選10mg或20mg的福辛普利；從約2.5mg至約4mg，優(yōu)選2mg或4mg的培哚普利；從約5mg至約20mg，優(yōu)選5mg、10mg或20mg的喹那普利；或從約1.25mg至約5mg，優(yōu)選1.25mg、2.5mg或5mg的雷米普利。優(yōu)選每天給藥三次。
例如，對于β阻滯劑而言，用于成人口服施用的下列化合物的適宜日劑量如下所示醋丁洛爾-200-1200mg；阿替洛爾-25-100mg；倍他洛爾-10-20mg；比索洛爾-5-10mg；卡替洛爾-2.5-10mg；拉貝洛爾-100-1,800mg；美托洛爾-50-450mg；納多洛爾-40-240mg；氧烯洛爾-60-480mg；噴布洛爾-20-80mg；吲哚洛爾-10-60mg；普萘洛爾-40-320mg或60-320mg(對于長效制劑)；索他洛爾-160-320mg；噻嗎洛爾-20-60mg。在本發(fā)明中使用的特別優(yōu)選的β-阻滯劑為阿替洛爾、美托洛爾和普萘洛爾。
特別優(yōu)選的是低劑量組合。
權(quán)利要求
1.預(yù)防、延緩進程或治療選自下列的病癥或疾病的方法2型糖尿病(伴有或不伴有高血壓)、重度高血壓、肺動脈高壓(PH)、惡性高血壓、單純收縮期高血壓、家族性血脂異常性高血壓、內(nèi)皮功能障礙(伴有或不伴有高血壓)、心肌梗塞(MI)后的存活者、膠原和其它細胞外基質(zhì)蛋白形成的增加、植入支架后的再狹窄、外周血管疾病(PVD)，包括外周動脈疾病(PAD)和外周靜脈疾病、冠狀動脈疾病(CAD)、發(fā)病率、死亡率、腦血管疾病、代謝性疾病(X綜合征)、房性纖顫(AF)、腎保護、降低蛋白尿、腎衰竭、腎小球腎炎、腎病綜合征、腎纖維化、急性間質(zhì)性腎炎(AIN)、急性腎小管腎炎(ATN)、急性小管間質(zhì)性腎炎、多囊性腎病(PKD)、血管炎癥、腎素分泌性腫瘤、血管炎或透析移植管的閉合、再狹窄，該方法包括向溫血動物施用有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽。
2.幫助斑塊穩(wěn)定化的方法，包括向溫血動物施用有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽。
3.權(quán)利要求1的方法，其中的腎素抑制劑為式(I)的化合物 或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求2的方法，其中的腎素抑制劑為式(I)的化合物 或其可藥用鹽。
5.藥物組合物，其包含腎素抑制劑與至少一種選自下列的另外的活性劑的組合(i)血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽；(ii)ACE抑制劑或其可藥用鹽；(iii)CCB或其可藥用鹽；(iv)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽；(v)醛固酮合成酶抑制劑或其可藥用鹽；(vi)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽；(vii)ACE/NEP雙重抑制劑或其可藥用鹽；(viii)β阻滯劑或其可藥用鹽；(ix)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽；(x)利尿劑或其可藥用鹽；(xi)口服降血糖藥或其可藥用鹽；(xii)Mrp2抑制劑；(xiii)呋塞米或其可藥用鹽；以及(xiv)格列衛(wèi)或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中的腎素抑制劑為式(I)的化合物或其可藥用鹽。
7.預(yù)防、延緩其進展為明顯的疾病或治療選自下列的病癥或疾病的方法(a)2型糖尿病(伴有或不伴有高血壓)；(b)重度高血壓、PH、惡性高血壓、單純收縮期高血壓和家族性血脂異常性高血壓；(c)內(nèi)皮功能障礙(伴有或不伴有高血壓)；(d)MI后的存活者；膠原形成增加和主動脈縮窄；(e)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄(f)PVD，包括PAD和外周靜脈疾??；(g)CAD；(h)發(fā)病率和死亡率；(i)腦血管疾??；(j)代謝性疾病(X綜合征)；(k)AF；(l)器官保護；(m)腎保護；(n)腎衰竭，如慢性腎衰竭；(o)腎小球腎炎(可伴有腎病綜合征、高血壓和降低的腎功能)，病灶性、節(jié)段性腎小球腎炎和微小病變性腎病；(p)腎病綜合征和腎纖維化；(q)AIN、ATN和急性小管間質(zhì)性腎炎；(r)晚期腎病(ESRD)；(s)PKD；(t)血管炎癥；(u)肥胖；(v)偏頭痛(w)腎素分泌性腫瘤；以及(x)血管炎，該方法包括向溫血動物施用有效量的權(quán)利要求5的藥物組合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中的腎素抑制劑為式(I)的化合物或其可藥用鹽。
9.幫助斑塊穩(wěn)定化的方法，包括向溫血動物施用有效量的權(quán)利要求5的藥物組合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中的腎素抑制劑為式(I)的化合物 或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及預(yù)防、延緩進程或治療選自下列的病癥或疾病的方法2型糖尿病(伴有或不伴有高血壓)、重度高血壓、PH、惡性高血壓、單純收縮期高血壓、家族性血脂異常性高血壓、內(nèi)皮功能障礙(伴有或不伴有高血壓)、MI后的存活者、膠原和其它細胞外基質(zhì)蛋白形成的增加、植入支架后的再狹窄、PVD，包括PAD和外周靜脈疾病、CAD、發(fā)病率、死亡率、腦血管疾病、代謝性疾病(X綜合征)、AF、腎保護、降低蛋白尿、腎衰竭、腎小球腎炎、腎病綜合征、腎纖維化、AIN、ATN、急性小管間質(zhì)性腎炎、PKD、血管炎癥、腎素分泌性腫瘤、血管炎或透析移植管的閉合、再狹窄，該方法包括單獨地或與其它活性成分組合地施用腎素抑制劑，特別是式(I)的化合物或其可藥用鹽。
文檔編號A61K45/06GK1933823SQ200580008590
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月17日
發(fā)明者D·L·費爾德曼, S·澤倫科夫斯基, M·丁博克, M·F·普雷斯科特 申請人:諾瓦提斯公司