專利名稱：有機化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的氨基醇，制備本發(fā)明化合物的方法，包含它們的藥物制劑，以及它們作為藥物活性組分，特別是作為腎素抑制劑的應用。
例如根據(jù)EP 519433，已知氨基-化合物表現(xiàn)出了腎素抑制性質(zhì)。
首先，本發(fā)明提供了以下通式化合物 其中X是亞甲基或羥基亞甲基；R1是a)氫；或b)C1-C8-烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8-烷?；?、C1-C8-烷氧基羰基、芳基-C0-C4烷基或雜環(huán)基-C0-C4-烷基，所述基團可以被1-4個下列取代基取代C1-C8-烷基、鹵素、氰基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環(huán)基；R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8環(huán)烷基磺酰基、芳基-C0-C8-烷基磺酰基、雜環(huán)基磺?；3-C12-環(huán)烷基-C1-C8-烷?；3-C12-環(huán)烷基-C3-C8-環(huán)烷?；?、芳基-C1-C8-烷?；?、雜環(huán)基-C1-C8-烷?；?、芳基-C3-C8-環(huán)烷?；?、C1-C8-烷?；?、C1-C8-烷氧基羰基、任選N-單或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲?；?C0-C8-烷基、芳基-C0-C4烷基或雜環(huán)基-C0-C4-烷基，所述基團可以被1-4個下列取代基取代C1-C8-烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C0-C6-烷基羰基氨基、鹵素、氰基、羥基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、任選N-單或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲?；?、C1-C8-烷氧基羰基、C1-6-亞烷二氧基、芳基或雜環(huán)基；或b)與R1以及它們所鍵合的氮原子一起是飽和或部分不飽和的4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含另外的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團，并且另外的氮原子可任選被C1-C8-烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜芳基取代，在這種情況下該雜環(huán)可以是雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的部分，該環(huán)系具有最高達16個成員且第二個環(huán)還可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團，第二個環(huán)的氮原子可任選被C1-C8-烷基、C1-C8-烷?；?、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜芳基取代，所述的所有環(huán)系可被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、鹵素、羥基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基氨基、N，N-二-C1-C8-烷基氨基、芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、雜環(huán)基-C0-C4-烷基、雜環(huán)基氧基-C0-C4-烷基、雜芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基或雜環(huán)基氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基；R3是氫、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷?；?；R4是氫、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷酰基；R5分別獨立地是氫、C1-C8-烷基，或者與它們所鍵合的碳原子一起是C3-C8-亞環(huán)烷基；(A)R6是雜環(huán)基或多環(huán)不飽和烴基，所述基團被1-4個選自下列的基團取代C1-C6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基、C3-8-環(huán)烷氧基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-6-烷基、氨基-C2-7烷氧基、多鹵代-C1-6-烷基、多鹵代-C2-7-烷氧基、硝基、氨基、C2-C6-鏈烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、羥基、鹵素、氧化物、氧代基、氰基、氨基甲?；Ⅳ然?、C1-C6-亞烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷氧基，每一所述基團任選被下列基團取代鹵素、C1-C6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羥基-C1-6-烷基或三氟甲基，吡啶基羰基氨基-C1-6-烷基、C2-7-鏈烯氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、甲氧基芐氧基、羥基芐氧基、亞甲二氧基芐氧基、二氧雜環(huán)戊烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基、羥基-C2-7-烷氧基、氨基甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、苯甲?；趸?C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C2-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；被?C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、?；?C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-酰基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲?；?C1-6-烷基、氨基甲?；?C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲?；?、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基脒基、乙脒基-C1-6-烷基、O-甲基肟基-C1-6-烷基、O，N-二甲基羥基氨基-C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-6-烷?；⒎蓟?C1-6-烷?；螂s環(huán)基-C1-6-烷酰基，或吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C1-6-烷基、吡啶基-C1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C1-6-烷基、嘧啶基-C1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、噻吩基-C1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基或呋喃基-C1-6-烷氧基，每一所述基團任選被下列基團取代鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二羥基-C1-6-烷基氨基羰基，哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、嗎啉代烷基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基、2-氧代四氫嘧啶基和-O-CH2CH(OH)CH2NRx基團，其中NRx是單-或二-C1-6-烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基；或者(B)R6是多環(huán)不飽和烴基、被C1-C5-亞烷二氧基取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氫苯并呋喃基、2-氧代二氫苯并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氫咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、四氫喹喔啉基、1，1，3-三氧代二氫-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、二氫-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代四氫苯并[e][1，4]二氮雜?；?、2-氧代二氫苯并[e][1，4]二氮雜?；?、1H-吡咯啉基、酞嗪基、1-氧代-3H-異苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、[1，5]二氮雜萘基、二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1-二氧代二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2-氧代-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、二氫-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并唑基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氫吲哚基、2，3-二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、四氫吡喃基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基或2-氧代四氫嘧啶基；及其鹽，優(yōu)選其可藥用鹽。
芳基和芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基中的芳基通常包含1-14、優(yōu)選6-10個碳原子，并例如是苯基、茚基例如2-或4-茚基或萘基例如1-或2-萘基。優(yōu)選是具有6-10個碳原子的芳基，特別是苯基或1-或2-萘基。所述基團可以是未取代或單取代或多取代的，例如被下列基團單取代或二取代C1-C8-烷基、氰基、鹵素、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜芳基，取代基可以在任何位置，例如在苯基的鄰、間或?qū)ξ?，或?-或2-萘基的3-或4-位，還可存在多個相同或不同的取代基。
芳基-CO-C4-烷基是例如苯基、萘基或芐基。
在雜環(huán)基和多環(huán)不飽和烴基的定義中，R6上的取代基的實例是C1-C6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基、C3-8-環(huán)烷氧基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-6-烷基、氨基-C2-7-烷氧基、多鹵代-C1-6-烷基，尤其是三氟甲基，多鹵代-C2-7-烷氧基、硝基、氨基、C2-C6-鏈烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、羥基、鹵素、氧化物、氧代基、氰基、氨基甲?；Ⅳ然?、C1-C6-亞烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷氧基，每一所述基團任選被下列基團取代鹵素、C1-C6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羥基-C1-6-烷基或三氟甲基、C1-6-烷氧基羰基苯基、羥基-C1-6-烷基苯基、芐氧基、吡啶基羰基氨基-C1-6-烷基、C2-6-鏈烯氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、甲氧基芐氧基、羥基芐氧基、苯乙氧基、亞甲二氧基芐氧基、二氧雜環(huán)戊烷基-C1-6-烷氧基、環(huán)丙基-C1-6-烷基、環(huán)丙基-C1-6-烷氧基、羥基-C2-7-烷氧基、氨基甲?；趸?C1-6-烷氧基、吡啶基氨基甲?；趸?C1-6-烷氧基、芐氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C1-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；被?C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-?；?-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲?；?C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲?；1-6-烷基磺?；1-6-烷基脒基、乙脒基-C1-6-烷基、O-甲基肟基-C1-6-烷基、O，N-二甲基羥基氨基-C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-6-烷?；⒎蓟?C1-6-烷?；螂s環(huán)基-C1-6-烷?；换蜻拎せ?、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C1-6-烷基、吡啶基-C1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C1-6-烷基、嘧啶基-C1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、噻吩基-C1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基或呋喃基-C1-6-烷氧基，每一所述基團任選被下列基團取代鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二羥基-C1-6-烷基氨基羰基。
術語多環(huán)不飽和烴基是指基團例如萘基、環(huán)己烯并苯基、茚滿基和苊基。
術語雜環(huán)基是指單環(huán)或二環(huán)飽和以及不飽和雜環(huán)基，其具有1-4個氮和/或1或2個硫或氧原子，并且可以是單取代或多取代的，尤其是單取代、二取代或三取代的。此外，術語包括上述氧代取代的基團。雜環(huán)基的實例是被C1-C6-亞烷二氧基取代的苯基、吡啶基、噻吩基、吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、吡喃基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氫苯并呋喃基、2-氧代二氫苯并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氫咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、四氫喹喔啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、1，1，3-三氧代二氫-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、二氫-3H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代四氫苯并[e][1，4]二氮雜?；?-氧代二氫苯并[e][1，4]二氮雜?；?、1H-吡咯啉基、酞嗪基、1-氧代-3H-異苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、[1，5]二氮雜萘基、二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1-二氧代二氫-2-氧代二氫苯并[d][1，3]嗪基、二氫-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并唑基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氫吲哚基、2，3-二氫吲哚基、吲唑基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基或苯并呋喃基。飽和雜環(huán)基的實例有氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)己烷基、氧雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、1-甲基哌啶基、1-甲基吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基或2-氧代四氫嘧啶基。
在R6情況下，雜環(huán)基還可以被下列基團取代雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基烷基或雜環(huán)基，例如哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、嗎啉代烷基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基咪唑基烷基、2-甲基咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基、2-氧代四氫嘧啶基和-O-CH2CH(OH)CH2NRx基團，其中NRx是單-或二-C1-6-烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基。
術語多羥基烷基是指可以被2-6個羥基取代的C1-C7-烷基，例如甘油基、阿糖醇基、山梨醇基等。
雜環(huán)基-C0-C4-烷基、雜環(huán)氧基-C0-C4-烷基、雜環(huán)基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基和雜環(huán)氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基中的雜環(huán)基和雜環(huán)氧基，在雜環(huán)基環(huán)中具有5-7個環(huán)原子，含有1個環(huán)氮原子，并且可以含有一個另外的選自氧、硫或氮的雜原子，是例如吡啶基或咪唑基，所述基團分別是未取代的或者被下列基團取代C1-C8-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、鹵素、氰基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環(huán)基。
雜環(huán)基-C0-C4-烷基是例如吡啶基、亞甲基吡啶基或咪唑基。
雜環(huán)基通過環(huán)氮原子鍵合，并且具有4-8個，特別是5-7個環(huán)原子，并且可具有1或2個稠合的苯基或環(huán)烷基，或作為螺環(huán)化合物存在。實例包括吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代、9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基、1-氮雜環(huán)庚烷-1-基、2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基、八氫異吲哚-2-基、4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-基、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基、3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基、3-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基和四氫-1H-1-苯并[6，7-b]氮雜-1-基。
對于氮雜環(huán)，雜環(huán)基可以經(jīng)由氮或環(huán)碳鍵合。
鹵素是例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟和氯。
多鹵代-C1-C4-烷基是例如二鹵代-、三鹵代-或四鹵代-C1-C4-烷基，例如三氟甲基。
C3-C8-環(huán)烷?；鶅?yōu)選是3、5或6元環(huán)烷基-C(＝O)-。
3-8元環(huán)烷氧基優(yōu)選是3-、5-或6-元環(huán)烷氧基，例如環(huán)丙基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基。
3-8元環(huán)烷基優(yōu)選是3-、5-或6-元環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
氨基-C2-C4-烷氧基是例如2-氨基乙氧基以及3-氨基丙氧基或4-氨基丁氧基。
氨基-C1-C4-烷基是例如2-氨基乙基、3-氨基丙基或4-氨基丁基。
氨基甲?；?C0-C8-烷基是例如氨基甲?；?、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲?；?-(3-氨基甲?；?丙基、2-氨基甲?；?-(1-氨基甲?；?丙基、2-(2-氨基甲?；?丙基、2-氨基甲?；?2-甲基丙基、4-氨基甲?；』?、1-氨基甲?；』?、1-(1-氨基甲?；?2-甲基)丁基、3-(4-氨基甲?；?2-甲基)丁基。
羧基-C1-C4-烷氧基是例如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-或3-羧基丙氧基或4-羧基丁氧基，尤其是羧基甲氧基。
羧基-C1-C4-烷基是例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧基丁基，尤其是羧基甲基。
氰基-C1-C4-烷氧基是例如氰基甲氧基、2-氰基乙氧基2-或3-氰基丙氧基或4-氰基丁氧基，尤其是氰基甲氧基。
氰基-C1-C4-烷基是例如氰基甲基、2-氰基乙基、2-或3-氰基丙基、2-氰基-2-甲基丙基、2-氰基-2-乙基丁基或4-氰基丁基，尤其是氰基甲基。
N，N-二-C1-C4-烷基氨基是例如二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷氧基是2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、4-二甲基氨基丁氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙氧基。
N，N-二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基是例如2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、2-二乙基氨基乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙基。
N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷氧基是例如甲基或二甲基氨基甲酰基-C-C4-烷氧基，例如N-甲基-，N-丁基-或N，N-二甲基氨基甲?；籽趸?-(N-甲基氨基甲?；?乙氧基、2-(N-丁基氨基甲?；?乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙氧基、3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基、3-(N-丁基氨基甲?；?丙氧基、3-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙氧基或4-(N-甲基氨基甲?；?丁氧基、4-(N-丁基氨基甲?；?丁氧基或4-(N，N-二甲基氨基甲?；?丁氧基，尤其是N-甲基-，N-丁基-或N，N-二甲基氨基甲?；籽趸?br> N，N-二-C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷基是例如2-二甲基氨基甲?；一?、3-二甲基氨基甲?；?、2-二甲基氨基甲酰基丙基、2-(二甲基氨基甲?；?-2-甲基丙基或2-(1-二甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基。
任選部分氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷氧基是例如吡啶基-或N-氧化吡啶基甲氧基、2-吡啶基乙氧基、2-或3-吡啶基丙氧基或4-吡啶基丁氧基，特別是3-或4-吡啶基甲氧基。
任選部分氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-C4-烷基是例如吡啶基-或N-氧化吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-或3-吡啶基丙基或4-吡啶基丁基，特別是3-或4-吡啶基甲基。
鹵代-C2-C8-(羥基)烷氧基是例如鹵代-C2-C4-(羥基)烷氧基，例如3-鹵代-，例如3-氯-2-羥基丙氧基。
羥基-C2-C8-烷氧基是例如羥基-C2-C4-烷氧基，例如2-羥基-丁氧基、3-羥基丙氧基或4-羥基丁氧基。
羥基-C2-C8-烷基是例如羥基-C2-C4-烷基，例如2-羥基乙基、3-羥基丙基或4-羥基丁基。
嗎啉代-C1-C4-烷氧基可以是N-氧化的，并且是例如1-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基或1-(嗎啉代-2-甲基)丙氧基。
嗎啉代-C1-C4-烷基可以是N-氧化的，并且是例如嗎啉代甲基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基或1-或2-(4-嗎啉代)丁基。
C1-C8-烷酰基特別是C2-C6-烷?；?，例如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；蛐挛祯；?。
N-C1-C4-烷?；被?C1-C4-烷基是例如N-C1-C4-烷?；被?C1-C4-烷基，例如2-乙酰氨基乙基。
C1-C8-烷?；?C2-C4-烷氧基(氧代-C2-C8-烷氧基)在高于α-位的位置攜帶C1-C8-烷?；?，并且是例如4-乙?；⊙趸?。
C1-C8-烷酰氧基-C1-C4-烷基在高于α-位的位置攜帶C1-C8-烷酰氧基，并且是例如4-乙酰氧基丁基。
C1-C8-烷磺?；?C1-C4-(羥基)烷氧基是例如3-甲磺?；?2-羥基丙氧基。
C1-C8-烷磺?；?C1-C4-烷氧基是例如甲磺酰基甲氧基或3-甲磺?；?2-羥基丙氧基。
C1-C8-烷磺?；被?C2-C4-烷氧基是例如2-乙磺?；?氨基乙氧基、3-乙磺酰基氨基丙氧基或3-(1，1-二甲基乙磺酰基氨基)丙氧基。
C1-C4-烷磺酰基氨基-C1-C4-烷基是例如乙磺?；被谆?-乙磺?；被一?-乙磺?；被?-(1，1-二甲基乙磺?；被?丙基。
C1-C8-烷磺?；?C1-C4-烷基是例如乙磺?；谆?、2-乙磺酰基乙基、3-乙磺?；?-(1，1-二甲基乙磺?；?丙基。
C2-C8-鏈烯氧基是例如烯丙氧基。
C2-C8-鏈烯氧基-C1-C4-烷氧基是例如烯丙氧基甲氧基。
C2-C8-鏈烯氧基-C1-C4-烷基是例如烯丙氧基甲基。
C1-C8-烷氧基是例如C1-C5-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，還可以是己氧基或庚氧基。
C1-C8-烷氧基羰基優(yōu)選是C2-C5-烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
C1-C8-烷氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基優(yōu)選是C2-C5-烷氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基，例如甲氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基、乙氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基、丙氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基、異丙氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基、丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基、異丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基、仲丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基或叔丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷氧基，其中C2-C8-烷氧基是例如乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
C1-C8-烷氧基羰基氨基-C2-C8-烷基優(yōu)選是C2-C5-烷氧基羰基氨基-C2-C8-烷基，例如甲氧基羰基氨基-C2-C8-烷基、乙氧基羰基氨基-C2-C8-烷基、丙氧基羰基氨基-C2-C8-烷基、異丙氧基羰基氨基-C2-C8-烷基、丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷基、異丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷基、仲丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷基或叔丁氧基羰基氨基-C2-C8-烷基，其中C2-C8-烷基是例如乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷氧基是例如甲氧基羰基-或乙氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基-或2-乙氧基羰基乙氧基、2-或3-甲氧基羰基-或2-或3-乙氧基羰基丙氧基或4-甲氧基羰基-或4-乙氧基羰基丁氧基，甲氧基羰基-或乙氧基羰基甲氧基或3-甲氧基羰基-或3-乙氧基羰基丙氧基。
C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基是例如甲氧基羰基-或乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基-或2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基-或3-乙氧基羰基丙基或4-乙氧基羰基丁基。
C1-C4-烷氧基-C2-C4-鏈烯基是例如4-甲氧基丁-2-烯基。
C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基是例如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基，特別是3-甲氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基。
C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如C1-C4-烷氧基-C，-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，例如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基甲基，2-(2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基)乙基、3-(3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基)丙基或4-(2-甲氧基丁氧基)丁基，特別是2-(3-甲氧基丙氧基)乙基或2-(4-甲氧基丁氧基)乙基。
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基是例如乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基，2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙基，3-甲氧基-或3-乙氧基丙基或4-甲氧基丁基，特別是3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
C1-C8-烷基可以是直鏈或支鏈的，并且是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基、己基或庚基。
C1-C4-烷基氨基-C2-C4-烷氧基是例如2-甲基氨基-、2-乙基氨基-、2-丙基氨基-或2-丁基氨基乙氧基，3-乙基氨基-或3-丙基氨基丙氧基或4-甲基氨基丁氧基。
C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基是例如丙基氨基甲基、2-甲基氨基-，2-乙基氨基-，2-丙基氨基-或2-丁基氨基乙基、3-乙基氨基-或3-丙基氨基丙基或4-甲基氨基丁基。
N-C1-C8-烷基氨基甲酰基-C1-C4-烷氧基是例如甲基-或二甲基氨基甲?；?C1-C4-烷氧基，例如甲基氨基甲酰基甲氧基、2-甲基氨基甲?；已趸?-甲基氨基甲?；趸?。
C1-C4-亞烷二氧基是例如亞甲二氧基或亞乙二氧基，但是還可以是1，3-或1，2-亞丙二氧基。
C1-C4-烷硫基-C-C4-(羥基)烷氧基是例如2-羥基-3-甲硫基丙氧基。
C1-C4-烷硫基-C-C4-烷氧基是例如甲硫基-C-C4-烷氧基，例如甲硫基甲氧基、2-甲硫基乙氧基或3-甲硫基丙氧基。
C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基是例如甲硫基-C1-C4-烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基或3-甲硫基丙基。
N′-C2-C8-烷酰基哌嗪子基-C1-C4-烷基是例如4-乙酰基哌嗪子基甲基。
N′-C1-C4-烷基哌嗪子基-C1-C4-烷基是4-甲基哌嗪子基甲基。
哌嗪子基-C1-C4-烷基是例如哌嗪子基甲基、2-哌嗪子基乙基或3-哌嗪子基丙基。
哌啶子基-C1-C4-烷氧基是例如哌啶子基甲氧基、2-哌啶子基乙氧基或3-哌啶子基丙氧基。
哌啶子基-C1-C4-烷基是例如哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基或3-哌啶子基丙基。
吡咯烷子基-C2-C4-烷氧基是例如2-吡咯烷子基乙氧基或3-吡咯烷子基丙氧基。
吡咯烷子基-C1-C4-烷基是例如吡咯烷子基-C1-C4-烷基，例如吡咯烷子基甲基、2-吡咯烷子基乙基或3-吡咯烷子基丙基。
S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-C4-烷基是例如S，S-二氧代硫代嗎啉代甲基或2-(S，S-二氧代)硫代嗎啉代乙基。
S-氧代硫代嗎啉代-C1-C4-烷基是例如S-氧代硫代嗎啉代甲基或2-(S-氧代)硫代嗎啉代乙基。
噻唑基-C1-C4-烷氧基是例如噻唑基甲氧基、2-噻唑基乙氧基或3-噻唑基丙氧基。
硫代嗎啉代-C1-C4-烷基或S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-C4-烷基是例如硫代嗎啉代-C1-C4-烷基，例如-甲基或-乙基或S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-C4-烷基例如-甲基或-乙基。
取決于存在的不對稱碳原子，本發(fā)明化合物還可以以異構體混合物，特別是外消旋體形式存在，或以純對映體，特別是旋光對映體形式存在。
具有成鹽基團化合物的鹽特別是酸加成鹽、與堿形成的鹽或在存在多個成鹽基團是，有時還是混合鹽或內(nèi)鹽。
鹽主要是式(I)化合物的藥學上可用的或無毒的鹽。
這些鹽例如由式(I)化合物與酸性基團如羧基或磺基形成，以及例如是與適宜堿的鹽，例如衍生于元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族金屬的無毒金屬鹽，例如堿金屬特別是鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬如鎂或鈣鹽，以及鋅鹽或銨鹽，包括與有機胺形成的鹽例如任選羥基取代的單-、二-或三烷基胺特別是單-、二-或三(低級烷基)胺，或與四級銨堿例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，單-、二-或三(2-羥基(低級烷基))胺例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺、三(羥甲基)甲胺或2-羥基-叔-丁胺、N，N-二(低級烷基)-N-(羥基(低級烷基))胺例如N，N-二甲基-N-(2-羥基-乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺或季銨氫氧化物例如叔-丁基氫氧化銨。具有堿基例如氨基的式I化合物可形成酸加成鹽，例如與適宜的無機酸，即氫鹵酸例如氫氯酸、氫溴酸、被取代了一個或兩個質(zhì)子的硫酸、被取代了一個或多個質(zhì)子的磷酸(即原磷酸或偏磷酸)、或被取代了一個或多個質(zhì)子的焦磷酸，或與有機羧酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基甲磺酸，即乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、恩波酸、煙酸、異煙酸以及氨基酸例如上述氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸酯、葡萄糖6-磷酸酯、N-環(huán)己基氨基磺酸(形成環(huán)拉酸鹽)或與其它酸性有機化合物例如抗壞血酸。具有酸性或堿性基團的式I化合物還可形成內(nèi)鹽。
藥學上不適合的鹽也可用于分離和純化。
式(I)化合物及其可藥用鹽具有抑制天然腎素的作用。后者經(jīng)由腎進入血液，致使血管緊張素原斷裂以生成十肽的血管緊張素I，其然后在肺、腎和其它器官內(nèi)斷裂成八肽的血管緊張素II。血管緊張素II直接通過動脈收縮或間接通過醛固酮激素升高血壓，醛固酮激素抑制腎上腺釋放鈉離子，其與細胞內(nèi)液體容量升高相關。這一升高有助于血管緊張素II自身或由此生成的作為斷裂產(chǎn)物的七肽血管緊張素III的作用。腎素酶促活性抑制劑致使血管緊張素I的生成降低，因此生成較少量的血管緊張素II。該活性肽激素的濃度降低是腎素抑制劑降壓活性的直接原因。
一種檢測腎素抑制劑作用的試驗方法是通過體內(nèi)試驗，其中測量不同系統(tǒng)內(nèi)(人血漿、純的人腎素連同合成或天然腎素底物)血管緊張素I生成的降低。所用的一種體外試驗根據(jù)后面的Nussberger等人(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，Vol.9，p.39-44進行。這一測試測量了人血漿中血管緊張素□的生成。生成血管緊張素□的量在隨后的放射免疫測定中確定。在該系統(tǒng)中通過加入不同濃度的抑制劑測試這些物質(zhì)對于血管緊張素□生成的作用。IC50是指具體抑制劑降低50％的血管緊張素I生成時的濃度。本發(fā)明化合物在體外系統(tǒng)中于約10-3至約10-10mol/l的最小濃度顯示了抑制作用。
在鹽-消耗動物體內(nèi)，腎素抑制劑引起血壓降低。人腎素不同于其它物種的腎素。為了測試人腎素抑制劑，使用了靈長目動物(狨猴，Callithrixjacchus)，因為人腎素和靈長目動物腎素在酶促激活區(qū)基本上是同源的。所用的體內(nèi)試驗之一如下測試化合物針對正常血壓的狨猴進行測試，既有雄性又有雌性狨猴，體重約350g，其是有意識的，能自由行走并置于它們的常規(guī)籠中。使用降主動脈內(nèi)的導管測量血壓和心率并輻射測量記錄。通過1周低鹽飲食并聯(lián)合單次肌內(nèi)注射呋塞米(5-(氨基磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激腎素的內(nèi)源性釋放。注射呋塞米16小時后，或者通過注射插管的方式將測試物直接給予股動脈內(nèi)或通過管飼法作為懸浮液或溶液給予胃內(nèi)，評價它們對于血壓的作用和心率。本發(fā)明化合物在所述的體內(nèi)測試中以約0.003-約0.3mg/kg i.v.的劑量和約0.3-約30mg/kg p.o.的劑量有效地降低血壓。
本發(fā)明化合物可用于治療高血壓、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、梗塞后心肌病、糖尿病并發(fā)癥例如腎病、血管病變和神經(jīng)病、心臟容量病癥、血管成形術后再狹窄、眼內(nèi)壓力增加、青光眼、異常血管生長、醛固酮過多癥、焦慮狀態(tài)和認知障礙。
下述化合物基團不得被認為是封閉的，而是這些化合物基團的一部分，可相互交換或與上面給出或以合理方式省略的定義相交換，例如一般性定義被更具體的定義替代。
其中X是亞甲基的式(I)化合物是優(yōu)選的。
其中R1是氫或C1-C8-烷基的式(I)化合物是優(yōu)選的。
當R2是芳基-C0-C4-烷基時，其優(yōu)選為芳基-C0-C1-烷基。
定義如下的式(I)化合物是優(yōu)選的，其中R2是C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8-環(huán)烷基磺?；?、芳基-C0-C8-烷基磺酰基、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C8-烷酰基、C3-C12-環(huán)烷基-C3-C8-環(huán)烷?；?、芳基-C1-C8-烷?；?、雜環(huán)基-C1-C8-烷?；?、C1-C8-烷?；蚍蓟?C0-C4-烷基，所述基團可以被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C0-C6-烷基羰基-氨基、鹵素、氰基、羥基、氧化物、三氟甲基、C1-C8-烷氧基或任選N-一-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲?；?。
定義如下的式(I)化合物是特別優(yōu)選的，其中R2是C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基磺?；3-C8-環(huán)烷基磺?；⒎蓟?C0-C8-烷基磺?；3-C12-環(huán)烷基-C1-C8-烷?；?、C3-C12-環(huán)烷基-C3-C8-環(huán)烷酰基、芳基-C1-C8-烷?；㈦s環(huán)基-C1-C8-烷?；駽1-C8-烷?；?，所述基團可以被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C0-C6-烷基羰基氨基、鹵素、氰基、羥基、氧化物、三氟甲基、C1-C8-烷氧基或任選N-一-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲?；?br> 定義如下的式(I)化合物是非常特別優(yōu)選的，其中R2是C1-C8-烷基磺?；?、C3-C8-環(huán)烷基磺?；?；芳基-C0-C8-烷基磺?；?、C3-C12-環(huán)烷基C1-C8-烷?；?、C3-C12-環(huán)烷基-C3-C8-環(huán)烷?；?、芳基-C1-C8-烷?；?、雜環(huán)基C1-C8-烷?；駽1-C8-烷?；?，所述基團可以被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C0-C6-烷基羰基氨基、鹵素、氰基、羥基、氧化物、三氟甲基、C1-C8-烷氧基或任選N-一-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基。
定義如下的式(I)化合物是也優(yōu)選的，其中R2與R1以及它們所鍵合的氮原子一起是飽和或部分不飽和的4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含另外的氮或氧原子，在這種情況下，另外的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，在這種情況下該雜環(huán)可以是雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的部分，該環(huán)系具有最高達16個環(huán)成員且第二個環(huán)還可包含氮或氧原子，并且第二個環(huán)的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷酰基取代，所述的所有環(huán)系可被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、羥基、氧化物、氧代基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷?；被蚍佳趸?C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基。
定義如下的式(I)化合物是也優(yōu)選的，其中，當X是亞甲基時，R1a)是氫；或者b)是C1-C8-烷基或C3-C8-環(huán)烷基；R2a)是C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷?；?、雜環(huán)基-C1-C8-烷?；?、C3-C12環(huán)烷基-C1-C8-烷?；蚍蓟?C1-C8-烷?；?，所述基團可以被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、C1-6-烷基氨基、氰基、鹵素、羥基、C1-C6-烷?；被1-C8-烷氧基、氧化物、氧代基、三氟甲基或芳基；或者b)與R1以及它們所鍵合的氮原子一起是飽和或部分不飽和的4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含另外的氮或氧原子，在這種情況下，另外的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷?；〈谶@種情況下該雜環(huán)可以是雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的部分，該環(huán)系具有最高達16個環(huán)成員且第二個環(huán)還可包含氮或氧原子，并且第二個環(huán)的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷?；〈?，所述的所有環(huán)系可被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、羥基、氧化物、氧代基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷?；被蚍佳趸?C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基。
定義如下的式(I)化合物及其可藥用鹽是也優(yōu)選的，其中，X是亞甲基；R1a)是氫；或者
b)是C1-C8-烷基或C3-C8-環(huán)烷基；R2a)是C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷酰基、雜環(huán)基-C1-C8-烷酰基、C3-C12環(huán)烷基-C1-C8-烷?；蚍蓟?C1-C8-烷?；?，所述基團可以被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、C1-6-烷基氨基、氰基、鹵素、羥基、C1-C6-烷?；被1-C8-烷氧基、氧化物、氧代基、三氟甲基或芳基；或者b)與R1以及它們所鍵合的氮原子一起是飽和或部分不飽和的4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含另外的氮或氧原子，在這種情況下，另外的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷?；〈?，在這種情況下該雜環(huán)可以是雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的部分，該環(huán)系具有最高達16個環(huán)成員且第二個環(huán)還可包含氮或氧原子，并且第二個環(huán)的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷?；〈?，所述的所有環(huán)系可被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、羥基、氧化物、氧代基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷?；被蚍佳趸?C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基；R3是氫；R4是氫；R5分別獨立地是氫或C1-C8-烷基；且R6如上文規(guī)定的組(A)和(B)中所定義。
其中一個R5是氫，且一個R5是C1-C8-烷基的式(I)化合物是優(yōu)選的。
特別優(yōu)選的R6是呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、二-C1-6-烷氧基嘧啶基、2-和5-苯并[b]噻吩基、6-和7-異喹啉基、6-和7-四氫喹啉基、6-和7-四氫異喹啉基、6-喹喔啉基、6-和7-喹唑啉基、二氫-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氫吲哚基、2，3-二氫吲哚基、吲唑基或苯并呋喃基；以及6-和7-喹啉基、6-和7-異喹啉基、6-和7-四氫喹啉基、氧代四氫喹啉基、6-和7-四氫異喹啉基、6-喹喔啉基、6-和7-喹唑啉基、吲哚基、二氫-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-2，3-二氫苯并唑基、2-氧代-1，3-二氫吲哚基、2，3-二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、萘基或環(huán)己烯并苯基，每一所述基團被1-4個選自下列的基團取代C1-C6-烷基、氰基、氧代基、氧化物、三氟甲基、羥基、鹵素、氨基甲酰基、羧基、C1-6-烷氧基、羥基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基、2，3-二羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基-C1-6-烷氧基、2，3-二甲氧基丙氧基、甲氧基芐氧基、羥基芐氧基、苯乙氧基、亞甲二氧基芐氧基、二氧雜環(huán)戊烷基-C1-6-烷氧基、環(huán)丙基-C1-6-烷基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C1-6-烷氧基、3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、芐氧基-C1-6-烷氧基、吡啶甲基氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C1-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；被?C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、?；?C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-?；?-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲?；?C1-6-烷基、氨基甲?；?C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲?；?、二-C1-6-烷基氨基甲?；1-6-烷基磺?；⑦哙ぷ踊榛?、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、嗎啉代烷基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基和2-氧代四氫嘧啶基。
還特別優(yōu)選的R6是雜環(huán)基，優(yōu)選吲哚基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基或咪唑并[1，5-a]吡啶基或萘基，每一所述基團被1-4個選自下列的基團取代C1-6-烷基、氰基、氧代基、氧化物、三氟甲基、羥基、鹵素、氨基甲酰基、羧基、C1-6-烷氧基、羥基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基C1-6-烷基。
給出了各情況下特別優(yōu)選的式(I)化合物，其中主鏈上至少一個不對稱碳原子，例如一個、兩個或優(yōu)選全部三個不對稱碳原子具有式(Ia)所示的立體化學(各情況下為“S”) 其中一個R5取代基是氫，并且其余取代基各自如上所定義，包括規(guī)定的優(yōu)選含義，及其可藥用鹽。
式(I)化合物還可制備成光學純形式?？赏ㄟ^本身已知的方法得到分離的對映體，或優(yōu)選在合成的早期通過與光學活性的酸例如(+)-或(-)扁桃酸成鹽并通過分段結晶分離該非對映鹽，或優(yōu)選在相對后其通過與手性輔助構建塊例如(+)-或(-)-樟腦酰氯衍生并通過色譜法和/或結晶分離該非對映產(chǎn)物并隨后斷裂與手性助劑的鍵。為了確定本發(fā)明哌啶化合物的絕對構型，可使用通常的光譜法分析純凈的非對映鹽和衍生物，其中對于單晶使用X-射線波譜法構成的特別適合的方法。
本文所述化合物的前藥衍生物是其衍生物，當體內(nèi)施用時，通過化學或生理過程釋放原化合物。例如，當達到生理pH時或通過酶促轉(zhuǎn)化，前藥可轉(zhuǎn)化為原化合物。前藥衍生物例如可以是自由可得的羧酸的酯，硫醇/醇或酚的S-和O-?；苌?，以及上文定義的?；?。優(yōu)選的藥學上可用的酯衍生物，其可在生理介質(zhì)中經(jīng)溶劑分解轉(zhuǎn)化為原羧酸，例如低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級鏈烯基酯、芐酯、單-或二取代的低級烷基酯例如低級ω-(氨基、單-或二烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-烷基酯或例如低級α-(烷?；趸⑼檠趸驶蚨榛被驶?-烷基酯；如此，新戊?；趸谆ズ皖愃频孽ヒ猿Ｒ?guī)方式使用。
由于游離化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的關系密切，本發(fā)明的某一化合物還可包括其前藥衍生物和鹽形式，這是可能的且是適當?shù)摹?br> 式(I)或式(Ia)化合物還包括其中一個或多個原子被它們穩(wěn)定的、非放射性同位素替代的那些化合物，例如，氫原子被氘替代。
式(I)或式(Ia)化合物及其可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以經(jīng)腸給藥，例如口服，例如以片劑、包衣片、糖包衣片、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式，經(jīng)鼻例如鼻噴霧劑的形式，經(jīng)直腸例如栓劑形式，或透皮例如軟膏劑或貼劑。還可以經(jīng)胃腸外給藥，例如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)，例如以注射液的形式。
為了制備片劑、包衣片、糖包衣片和硬明膠膠囊，可以將式(I)或式(Ia)化合物及其可藥用鹽與藥學惰性的無機或有機賦形劑一起加工。例如用于片劑、包衣片和硬明膠膠囊的這些賦形劑可以是乳糖、玉米淀粉和其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等。
對于軟明膠膠囊，適宜的賦形劑例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適用于制備溶液和糖漿劑的賦形劑例如是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適用于注射液的賦形劑例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油、膽汁酸、卵磷脂等。
適用于栓劑的賦形劑例如是天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣或抗氧化劑。它們還可包含其它有治療價值的物質(zhì)。
本發(fā)明還提供了式(I)或式(Ia)化合物及其可藥用鹽在治療或預防高血壓和心力衰竭以及青光眼、心臟梗塞、腎衰竭和再狹窄中的應用。
式(I)或式(Ia)化合物及其可藥用鹽，還可與一種或多種具有心血管作用的藥物聯(lián)合施用，例如α-和β-阻滯劑例如酚妥拉明、苯氧基-苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、氨酰心安、美托洛爾、萘羥心安、心得安、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管擴張劑例如肼苯噠嗪、長壓定、二氮嗪、硝普鹽、氟司喹南等；鈣拮抗劑例如氨利酮、芐環(huán)庚烷、地爾硫、苯乙二苯丙胺、氟桂嗪、硝吡胺甲酯、尼莫地平、perhexilene、異搏定、戈洛帕米、尼非地平等；ACE抑制劑例如西拉普利、甲巰丙脯酸、依那普利、賴諾普利等；鉀活化劑例如吡那地爾；抗血清素源性的例如酮色林；血栓素-合成酶抑制劑；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張素II拮抗劑；以及利尿劑例如雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、芐噻嗪、利尿酸、呋塞米、茚達立酮、美托拉宗、螺甾內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神經(jīng)阻滯藥例如甲基多巴、可樂寧、胍那芐、利血平；以及適于治療人類和動物體內(nèi)與糖尿病或腎病癥例如急性或慢性腎衰竭相關的高血壓、心力衰竭或血管疾病的其它藥物。這些聯(lián)合可以單獨使用或在含有大量組分的制劑中使用。
可與式(I)化合物聯(lián)合使用的其它物質(zhì)是WO 02/40007第1頁上(i)至(ix)類化合物(其中進一步列出的參考文獻和實施例)以及WO03/027091第20和21頁上的具體化合物。
劑量可以在廣泛限制內(nèi)變化，當然在個例中必須適應個體情形。盡管如果發(fā)現(xiàn)其是適當?shù)模沙^指定的上限，但通常，對于口服給藥，適當?shù)娜談┝靠梢允敲總€成人(70kg)約3mg-約3g，優(yōu)選約10mg-約1g，例如約300mg，優(yōu)選分為1-3個單獨劑量，其例如可以是等劑量；通常，兒童根據(jù)其年齡和體重接受較低劑量。
式(I)或式(Ia)化合物可以通過與文獻已知的制備方法相類似的方式制備。進行制備法的原料例如描述于EP 0678503和HelveticaChemica Acta 86(2003)，2848-2870或者其中引用的文獻中。本發(fā)明式I化合物以及具有至少一個成鹽基團的此類化合物的鹽可通過本身已知的方法獲得，例如通過以下方法獲得a)將式II化合物或其鹽
其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定義，與式R1R2NH(III)化合物縮合，其中R1和R2各自如上所定義，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，并除去存在的保護基。當R1和R2是飽和或部分不飽和的氧代基取代的雜環(huán)(例如內(nèi)酰胺)時，使用強堿作為試劑，通過環(huán)氧化物形成而生成的烷氧化物可與存在的保護基之一(例如N-Boc)反應并生成唑烷酮，其可裂解以生成產(chǎn)物，例如用氫氧化鋰裂解，或b)將式II化合物或其鹽 其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定義，與疊氮化物縮合，將疊氮基還原為氨基，然后根據(jù)于R1和R2的定義，將氨基單烷基化或雙烷基化、單酰化或雙?；约叭芜x磺?；?，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，并除去存在的保護基，或c)將式IV化合物或其鹽 其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定義，
與氰化物或硝基甲烷縮合，將腈基或硝基還原為氨基，然后根據(jù)R1和R2的定義，將氨基單烷基化或雙烷基化、單?；螂p?；约叭芜x磺?；诖似陂g，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，并除去存在的保護基。
式II化合物可以通過與文獻已知的制備方法相類似的方式制備，例如通過a)將式IV化合物或其鹽 其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定義，與methylide縮合(例如參見Tet.Lett.30(40)，5425-5428，1989)，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，并除去存在的保護基，或b)將式V化合物或其鹽環(huán)氧化 其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定義(例如參見J.Med.Chem.35(10)，1685-1701，1992和J.Org.Chem.59(3)，653-657，1994)，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，并除去存在的保護基，或c)將式V化合物或其鹽二羥基化 其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定義，
將伯醇甲苯磺酰化，并隨后與堿例如氫氧化鉀混合(例如參見WO03050073)，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，并除去存在的保護基，或d)由式VI化合物或其鹽制備活化酯 其中X、R3、R4、R5和R6各自如上所定義，混合其與重氮甲烷，混合重氮酮與48％HBr，然后還原溴酮并隨后混合其與堿例如氫氧化鉀(例如參見WO 03050073)，在此期間，反應組分中除了參與反應的基團外，游離的官能團以保護形式存在，并除去存在的保護基。
根據(jù)實施例可得出具體制備變量的詳細信息。
下面的實施例舉例說明了本發(fā)明。所有報道的溫度均為攝氏度，壓力為毫巴。除非另有說明，反應于室溫發(fā)生?？s寫“Rf＝xx(A)”例如意指在溶劑系統(tǒng)A中測定的Rf值xx。溶劑相互之間的比例總是以體積比報道。終產(chǎn)物和中間體的化學名稱借助AutoNom 2000(自動命名)程序產(chǎn)生。
除非另有說明，式(Ia)的主鏈的所有3個不對稱碳原子的絕對立體化學在各情況下為“S” HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5μm)上；柱4×125mmI90％水*/10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在5分鐘+2.5分鐘內(nèi)(1.5ml/分鐘)II95％水*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在40分鐘內(nèi)(0.8ml/分鐘)*包含0.1％三氟乙酸。
使用了下面的縮寫Rf在薄層色譜法中，物質(zhì)穿行距離與洗脫劑前沿距起點距離的比值Rt在HPLC中，物質(zhì)的保留時間(分鐘)m.p.熔點(溫度)一般方法A(N-BOC脫保護)于0℃將0.2mmol“N-BOC衍生物”在2ml 4NHCl/二氧雜環(huán)己烷中的溶液攪拌2-6小時。將該反應混合物與二氧雜環(huán)己烷混合，在液氮中冷凍并在高真空凍干過夜。從殘留物中得到本標題化合物。
一般方法B(N-Cbz脫保護)將1mmol“N-Cbz衍生物”在15ml四氫呋喃中于100-200mg10％Pd/C存在下在15-20℃氫化2-20小時。通過過濾將該反應混合物純化，通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物。
一般方法C(苯酚烷基化I)將20mmol“苯酚”在60ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物的混合物與4.15g碳酸鉀和30mmol“鹵化物”或“甲苯磺酸酯”于100℃一起攪拌24小時。然后通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮。把殘余物與1M碳酸氫鈉水溶液(40ml)混合，用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。將有機相用鹽水(1×60ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物。
殘基R6



如下所述制備保護或未保護的殘基R6(溴化物或碘化物衍生物)1 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚在0℃，將1.0g 5-溴-3-(3-甲氧基丙-(E，Z)-烯基)-1-(2-三甲基-甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚在40ml乙酸乙酯中的攪拌著的溶液與0.152ml乙酸和0.402g 10％Pd/C混合。將該混合物在0℃氫化1小時，然后通過過濾純化，將濾液依次用1M碳酸氫鈉溶液(冷)和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。獲得了本標題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為淺黃色油狀物。
Rf＝0.25(1∶4EtOAc-庚烷)。Rt＝6.26(梯度I)。
原料是如下所述制得的a)5-溴-3-(3-甲氧基丙-(E，Z)-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚在0℃用10分鐘將95.3ml二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉溶液(1M在四氫呋喃中的溶液)滴加到37.9g溴化(2-甲氧基乙基)三苯基[55894-16-1]在四氫呋喃內(nèi)的攪拌著的混合物中。將該混合物在0℃再攪拌30分鐘，然后滴加22.2g 5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲醛在100ml四氫呋喃中的溶液。將該反應混合物在0℃再攪拌小時，用1M氯化銨溶液中止反應，用水稀釋，并用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物(E，Z混合物)，為棕色油狀物。Rf＝0.46(1∶2EtOAcF庚烷)。Rt＝6.20(梯度I)b)5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲醛在0℃，將25g 5-溴-1H-吲哚-3-甲醛[877-03-2]在250ml N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的攪拌著的溶液與4.59g氫化鈉(60％在礦物油中的分散液)分批混合。將該混合物攪拌1小時，然后滴加22.5ml 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-CI)并混合。將該混合物在室溫攪拌16小時。將所得反應混合物倒入350ml 1M碳酸氫鈉溶液(冷)內(nèi)，并用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并有機相依次用水(3×)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過結晶(從二異丙基醚中)從殘余物中獲得為白色固體的本標題化合物。Rf＝0.23(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.58(梯度I).m.p.105-106℃。
5 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚在0℃，將25g 6-溴-1H-吲哚[52415-29-9]在250ml DMPU內(nèi)的攪拌著的溶液與11.2g氫化鈉(60％在礦物油中的分散液)分批混合。將該混合物攪拌1小時，然后與60.9g 1-氯-3-甲氧基丙烷和4.71g碘化四丁基銨混合(放熱反應)。將該混合物在室溫再攪拌1小時。將所得反應混合物倒入2L水(冷)內(nèi)，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并有機相依次用水(3×)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.31(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.10(梯度I)。
9 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲唑在室溫，將54.00g 5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基-1H-吲唑在1700ml甲醇中的溶液與20.58g 10％Pd/C混合。將該混合物氫化1.5小時，并通過過濾純化，通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.56(1∶1EtOAc-庚烷)。Rt＝4.37(梯度I)。
原料是如下所述制得的a)5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基-1H-吲唑在室溫于氬氣下，將81.67g 5-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑在750mlN，N-二甲基甲酰胺和335ml三乙胺中的溶液與25ml 3-甲氧基丙炔、5.5g碘化銅(I)和10g二(三苯基膦)氯化鈀(II)混合，任何加熱至60℃。1小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯(4×)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為黃色固體。Rf＝0.67(2∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.42(梯度I)。
b)5-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑在40℃，將184.30g 5-溴-3-碘-1H-吲唑[459133-66-5]在2500ml甲醇中的溶液與212ml甲醇鈉溶液(5.4M在甲醇中的溶液)混合。然后加入90ml甲基碘，并將該反應混合物加熱至65℃。30分鐘之后，將該反應混合物冷卻至室溫，通過蒸發(fā)濃縮至約1000ml，用水稀釋并用乙酸乙酯(2×)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為深棕色固體。Rf＝0.68(二氯甲烷)。Rt＝4.94(梯度I)。還馥荔到了作為副產(chǎn)物的5-溴-3-碘-2-甲基-2H-吲唑區(qū)域異構體，為紅橙色固體。Rf＝0.52(二氯甲烷)。Rt＝4.58(梯度I)。
11 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑在氬氣氛下，將0.2ml濃鹽酸加到12.83g 4-溴-N2-(3-甲氧基丙基)苯-1，2-二胺在5.78ml三氟乙酸內(nèi)的溶液中。將該反應混合物加熱回流4小時。再次加入2ml三氟乙酸，將該反應混合物再加熱回流2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將該混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為黃色油狀物。Rf＝0.60(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.79(梯度I)。原料是如下所述制得的a)4-溴-N2-(3-甲氧基丙基)苯-1，2-二胺將78.57g氯化錫(II)加到21.01g(5-溴-2-硝基苯基)-(3-甲氧基丙基)胺在950ml乙醇內(nèi)的溶液中。將該反應混合物加熱回流12小時。將該混合物冷卻至室溫，并通過蒸發(fā)濃縮。用2M NaOH處理殘余物直至獲得為11的pH。將該混合物用叔丁基甲基醚(3×)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。從殘余物中獲得了本標題化合物，為橙色油狀物。Rf＝0.31(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝3.06(梯度I)。
b)(5-溴-2-硝基苯基)(3-甲氧基丙基)胺將26.49g 2，4-二溴-1-硝基苯[51686-78-3]和70ml 3-甲氧基-丙基胺的溶液在室溫攪拌4小時，然后在3℃靜置2天。通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為黃色油狀物。Rf＝0.4(1∶3 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.99(梯度I)。
12 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)苯并呋喃按照類似于殘基1的方法處理6.01g 5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯并呋喃。獲得了本標題化合物，為淺黃色油狀物.Rf＝0.55(1∶6EtOAc-庚烷)。Rt＝5.22(梯度I)。
原料是如下所述制得的a)5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯并呋喃按照類似于殘基9a的方法，將9.31g三氟甲磺酸5-溴苯并呋喃-3-基酯[440083-74-9]與3.52ml 3-甲氧基丙炔反應。獲得了本標題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.43(1∶10 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.14(梯度1)。
按照關于殘基1、5、9、11和12所述方法，以類似方式制得了下列殘基2 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-1H-吲哚3 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚4 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1，2-二甲基-1H-吲哚6 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-1H-吲哚7 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲哚
8 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑10 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2H-吲唑13 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-苯并呋喃14 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶15 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶16 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶17 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶18 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶19 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶20 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶21 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶27 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶22 6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-咪唑并[1，5-a]吡啶將5.74g N-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-甲氧基丁酰胺在20ml苯中的溶液與3.37g三氯氧化磷混合。將該反應混合物加熱回流5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，并通過蒸發(fā)濃縮，把殘余物與100ml水混合。將水溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。將合并的有機相用200ml水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基于Rf值鑒定出本標題化合物。原料是如下所述制得的a)N-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-甲氧基丁酰胺將9.35g C-(5-溴吡啶-2-基)甲基胺[17399-23-0]在200ml乙酸乙酯中的溶液與300ml飽和碳酸鈉水溶液混合。將該反應混合物在冰浴中冷卻至0℃，然后與4-甲氧基丁酰氯[61882-39-1]在100ml乙酸乙酯中的溶液混合。將該反應混合物在0℃攪拌1小時。分離各相，將水相用300ml乙酸乙酯萃取(2×)。將合并的有機相用300ml鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
23 6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶將1.42g 1，1，1-三苯基-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮雜-1，λ5-磷雜丁-1，3-二烯在10ml無水氯仿中的溶液與0.306g 4-甲氧基-丁醛[21071-24-9]在5ml氯仿中的溶液混合。將該反應溶液在室溫靜置48小時，然后通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
原料是如下所述制得的a)1，1，1-三苯基-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮雜-1，λ5-磷雜丁-1，3-二烯在氬氣下，將4.18g甲基三苯基碘化置于5ml無水苯中，滴加6.3ml甲基鋰溶液(1.6M在乙醚中的溶液)。將該溶液加熱至回流，然后將所得懸浮液冷卻至0℃。加入1.83g 5-溴吡啶-2-甲腈[97483-77-7]在4ml苯中的溶液，將該反應混合物在室溫攪拌120小時。加入二氯甲烷，經(jīng)由Hyflo過濾出鋰鹽。將濾液濃縮。通過快速色譜法(Alox)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
24 7-溴-1-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶將5.34g 7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)咪唑并[1，5-a]吡啶和0.200g10％Pd/C的混合物在100ml 1∶1乙醇/二氧雜環(huán)己烷中于0℃和標準壓力下氫化。一旦雙鍵以及被完全還原，經(jīng)由Hyflo過濾出催化劑，將濾餅用甲醇(2×20ml)洗滌，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
原料是如下所述制得的a)7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)咪唑并[1，5-a]吡啶將12.04g(2-甲氧基乙基)三苯基溴化[55894-16-1]在50ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液與2.60g氫化鈉(60％分散液)混合。將該反應混合物在室溫攪拌3030分鐘，加入6.75g 7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲醛在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。然后將該反應混合物在50℃攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，并倒入冰水內(nèi)。將處理的該混合物用1M HCl酸化，用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取。將合并的有機相用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
b)7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲醛將4.93g 7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶在2.2ml無水N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中在冰浴中冷卻至0-5℃。在0-5℃滴加三氯氧化磷(5.37g)，然后將該反應混合物在100℃攪拌1小時。將該反應混合物冷卻，并倒入冰水內(nèi)。將處理的溶液用25％氫氧化銨溶液堿化，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
c)7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶將10.75g N-(4-溴吡啶-2-基甲基)甲酰胺在100ml苯中的溶液與8.43g三氯氧化磷混合。將該反應混合物加熱回流4小時。然后將該反應混合物冷卻至室溫，并通過蒸發(fā)濃縮，把殘余物與200ml水混合。將水溶液用1M NaOH堿化，并用二氯甲烷(3×300ml)萃取。將合并的有機相用300ml水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
d)N-(4-溴吡啶-2-基甲基)甲酰胺將20.00g C-(4-溴吡啶-2-基)甲基胺置于60ml甲酸中，將該溶液加熱回流3小時。將該反應溶液冷卻至室溫，并通過蒸發(fā)濃縮，把殘余物置于飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)中，將水溶液用二氯甲烷(3×300ml)萃取。將合并的有機相用水(300ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物從殘余物中獲得本標題化合物。
e)C-(4-溴吡啶-2-基)-甲基胺在氬氣下，向18.70g 4-溴吡啶-2-甲腈[62150-45-2]在200ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中滴加500ml 1M硼烷-四氫呋喃絡合物溶液并混合。然后將該反應溶液在室溫靜置16小時。將該反應溶液冷卻至0℃，滴加500ml 2M HCl以混合，并加熱回流30分鐘。將該反應溶液冷卻至室溫，用2M NaOH堿化，用氯化鈉飽和，用四氫呋喃(3×300ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
25 7-溴-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶按照類似于殘基24的方法，用1.0g 7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶進行反應。基于Rf值鑒定出本標題化合物。
原料是如下所述制得的a)7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶將1.59g 7-甲氧基-1，1，1-三苯基-3-(4-溴吡啶-2-基)-2-氮雜-1，λ6-磷雜庚烷-1，3-二烯在10ml無水氯仿中的溶液與0.132g乙醛在5ml氯仿中的溶液混合。將該反應溶液在室溫靜置48小時，然后通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基于Rf值鑒定出本標題化合物。
b)7-甲氧基-1，1，1-三苯基-3-(4-溴吡啶-2-基)-2-氮雜-1，λ5-磷雜庚烷-1，3-二烯在氬氣下，將4.62g(4-甲氧基丁基)三苯基碘化置于5ml無水苯中，滴加6.3ml甲基鋰溶液(1.6M在乙醚中的溶液)。將該溶液加熱至回流，然后將所得懸浮液冷卻至0℃。加入1.83g 4-溴吡啶-2-甲腈[62150-45-2]在4ml苯中的溶液，將該反應混合物在室溫攪拌120小時。加入二氯甲烷，經(jīng)由Hyflo過濾出鋰鹽。將濾液濃縮。通過快速色譜法(Alox)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
c)(4-甲氧基丁基)三苯基碘化將10.70g 4-甲氧基丁基碘置于80ml乙腈中。加入14.43g三苯基膦，將該反應溶液加熱回流16小時。通過蒸發(fā)將該反應溶液濃縮，把殘余物與乙醚混合。將該懸浮液在室溫攪拌30分鐘，過濾出固體沉淀，并干燥。本標題化合物不用進一步純化直接用于下一步驟。
26 6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶將18.80g(5-溴吡啶-2-基)肼[77992-44-0]和14.54g 4-甲氧基丁酸甲酯[29006-01-7]的混合物加熱回流16小時。然后將該反應溶液冷卻，通過快速色譜法(SiO260F)純化?；赗f值鑒定出本標題化合物。
28 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)吡啶在氬氣氛下，將11mmol碳酸銀和20mmol 1-碘-3-甲氧基丙烷[61542-10-7]加到21mmol 4-溴-1H-吡啶-2-酮[36953-37-4]在30ml苯內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在避光條件下于45℃加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫，并經(jīng)由Hyffo過濾。將濾餅用苯和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離濾液的各相，將水相用二氯甲烷(3×)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基于Rf值鑒定出本標題化合物。
29 4-溴-2-(4-甲氧基丁基)吡啶將3.17mmol 4-溴吡啶[1120-87-2]在10ml四氫呋喃中的溶液冷卻至-78℃，加入3.49mmol 4-甲氧基丁基氯化鎂[634590-61-7]在5ml乙醚中的溶液。滴加3.17mmol氯甲酸苯酯，將該反應混合物在-78℃攪拌10分鐘。然后將該混合物溫熱至室溫，用20％氯化銨水溶液中止反應。分離濾液的各相，將水相用乙醚萃取。將合并的有機相依次用水、10％鹽酸、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶解在10ml甲苯中，加入3.5mmol 3，4，5，6-四氯-1，2-苯醌和7ml乙酸。將該反應混合物在室溫攪拌24小時，用10％NaOH水溶液堿化。將該混合物在0℃攪拌15分鐘，并經(jīng)由Hyflo過濾。將有機相用10％鹽酸(3×)萃取，將合并的有機相用20％NaOH水溶液堿化，用二氯甲烷(3×)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
或者，4-溴-2-(4-甲氧基丁基)吡啶如下所述制得a)將1.6mmol 4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-烯基)吡啶在30ml甲醇中的溶液于氫氣氛下在0.16mmol鈀/碳存在下于0℃氫化40分鐘。將該反應混合物過濾以分離出催化劑，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
b)4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-烯基)吡啶按照類似于殘基1a的方法，將2.4mmol(3-甲氧基丙基)三苯基溴化[11108849-8]與1.6mmol 4-溴吡啶-2-甲醛[131747-63-2]反應。基于Rf值鑒定出本標題化合物(E，Z混合物)。
31 4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基吡啶按照類似于殘基28的方法，將21mmol 4-溴-6-甲基-1H-吡啶-2-酮進行反應?；赗f值鑒定出本標題化合物。
原料是如下所述制得的a)4-溴-6-甲基-1H-吡啶-2-酮在氬氣氛下，將16mmol三溴氧化磷加到21mmol 4-羥基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮[3749-51-7]在9ml N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在110℃加熱30分鐘，然后冷卻至室溫，加入10ml水。通過加入碳酸鈉將該溶液調(diào)節(jié)至pH7，并冷卻至0℃。過濾出沉淀，用水和乙醚洗滌?；赗f值鑒定出本標題化合物。
32 4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶按照類似于殘基29的方法，用3.17mmol 4-溴-2-甲基吡啶[22282-99-1]進行反應?；赗f值鑒定出本標題化合物。
或者，4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶可如下所述制得
a)按照類似于殘基29a的方法，用1.6mmol 4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-基)-6-甲基吡啶進行反應。基于Rf值鑒定出本標題化合物。
b)4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-基)-6-甲基吡啶按照類似于殘基29b的方法，用1.6mmol 4-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛[448906-71-6]進行反應?；赗f值鑒定出本標題化合物。
33 4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-N-氧化物按照文獻中已知的方法，在上述合成殘基32的過程中，進行對殘基33的氧化。基于Rf值鑒定出本標題化合物。
34 6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪將2.85g 6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在50ml四氫呋喃中的溶液與48ml 1M硼烷-四氫呋喃絡合物混合，并且在65℃攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然后小心地與100ml甲醇混合。10分鐘后，將該混合物濃縮至干，獲得了本標題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.31(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.89(梯度1)。
原料是如下所述制得的a)6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將9.87g 6-溴-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮[24036-52-0]、9.40g 1-氯-3-甲氧基丙烷、在氧化鋁上的氟化鉀(Fluka 60244)、0.144g碘化鉀在500ml乙腈中的懸浮液于100℃攪拌40小時。將該反應混合物冷卻至室溫，并經(jīng)由Hyflo過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮至干。通過用乙酸乙酯中結晶從殘余物中獲得了本標題化合物，為淺黃色固體。Rf＝0.43(1∶1 EtOAo-庚烷)。Rt＝4.27(梯度I).m.p.193-195℃。
35 8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-甲酸甲酯按照類似于方法C的方法，將2.02g 8-羥基萘-2-甲酸甲酯[115399-09-2]和2.08g 1-溴-2-甲氧基乙烷進行反應?；赗f值鑒定出本標題化合物。
36 6-溴-3-(3-甲氧基-丙基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶按照關于殘基1的方法，用20mmol 6-溴-3-(3-甲氧基-丙-1(E，Z)-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶進行反應?；赗f值鑒定出本標題化合物。
原料是按照下列方法制得的a)6-溴-3-(3-甲氧基-丙-1(E，Z)-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶按照關于殘基1a的方法，用10mmol 6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲醛進行反應?；赗f值鑒定出本標題化合物。
b)6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲醛按照關于殘基26b的方法，用10mmol 6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶進行反應?；赗f值鑒定出本標題化合物。
c)6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶將50mmol 5-溴-嘧啶-2-基胺溶解在200ml飽和碳酸氫鈉水溶液中。向該反應混合物中加入55mmol氯乙醛，將該混合物在25℃加熱24小時。將該混合物用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO260F)純化，獲得了基于其Rf值鑒定的本標題化合物。
37 5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-吡啶將0.16mmol 10％Pd/C加到1.6mmol 5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-1(E，Z)-烯基)-吡啶在30ml甲醇內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在氫氣氛下于0℃攪拌40分鐘。通過過濾除去催化劑。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得了本標題化合物，為白色固體。
原料是如下所述制得的a)5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-1(E，Z)-烯基)-吡啶在0℃于氬氣氛下，將2.45ml 1M二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉在四氫呋喃中的溶液加到2.4mmol(3-甲氧基-丙基)-三苯基-溴化[111088-69-8]在8ml四氫呋喃內(nèi)的懸浮液中。將該反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然后加入1.6mmol 5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛[103058-87-3]。讓該反應混合物溫熱至室溫，然后用叔丁基甲基醚稀釋。將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，并基于其Rf值鑒定。
38 5-溴-2-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶將21mmol 5-溴-3-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-吡啶-2-酮、14mmol碳酸銀和25mmol碘甲烷在35ml苯中的混合物在避光條件下于40-50℃攪拌24小時。將該混合物在冰浴中冷卻，通過過濾除去銀鹽。將濾液用2％碳酸氫鈉水溶液和水(2×)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，并基于其Rf值鑒定。
原料是如下所述制得的a)5-溴-3-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-吡啶-2-酮在0℃，向1.4M NaOH溶液中加入0.9mol 5-溴-3-羥基-1H-吡啶-2-酮[34206-49-0]。讓該混合物攪拌15分鐘，在0℃小心地加入0.9mmol1-碘-3-甲氧基丙烷[61542-10-7]。將該混合物在室溫攪拌3小時，然后用用乙酸中和至pH7。將該混合物用氯仿(10×)萃取，并將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得了本標題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，并基于其Rf值鑒定。
39 2-碘-5-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶在-78℃，于氬氣氛下，將2mmol 2，6-二碘-3-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶加到4mmol正丁基鋰在1.6ml己烷和10ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在-78℃攪拌15分鐘。加入2mmol水，讓該反應混合物達到室溫。將10％氯化銨水溶液加到該混合物中，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得了本標題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，并基于其Rf值鑒定。
原料是如下所述制得的a)2，6-二碘-3-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶向60mmol NaOH在50ml N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的攪拌著的溶液中逐漸加入50mmol 2，6-二碘-3-甲氧基-吡啶-4-醇[437709-87-0]。將該反應混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃。加入60mmol 1-碘-3-甲氧基-丙烷[61542-10-7]，于室溫將該混合物攪拌15分鐘。向該混合物中加入水和乙酸乙酯，分離各層，將水層用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得了本標題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，并基于其Rf值鑒定。
40 2-碘-5-甲氧基-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶在-78℃，于氬氣氛下，將2mmol 2，6-二碘-3-甲氧基-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶加到4mmol正丁基鋰在1.6ml己烷和10ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在-78℃攪拌15分鐘。加入2mmol水，將該反應混合物溫熱至室溫。向該混合物中加入10％氯化銨水溶液，然后用叔丁基甲基醚(3×)萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得了本標題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，并基于其Rf值鑒定。
原料是如下所述制得的a)2，6-二碘-3-甲氧基-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶向60mmol NaOH在50ml N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的攪拌著的溶液中逐漸加入50mmol 2，6-二碘-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇。將該反應混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃。加入60mmol甲基碘，把該混合物在室溫攪拌15分鐘。向該混合物中加入水和乙酸乙酯，分離各層并將水層用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得了本標題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，并基于其Rf值鑒定。
b)2，6-二碘-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇在20℃，向0.1mol 4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇和0.21mol碳酸鉀在1L水內(nèi)的攪拌著的溶液中加入0.1mol碘。將該混合物攪拌直至顏色消失。用濃鹽酸將該反應混合物調(diào)節(jié)至pH3。通過過濾收集形成的固體。通過用乙醇重結晶從固體中獲得了本標題化合物，并基于其Rf值鑒定。
c)4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇將39mmol乙酸4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-基酯在20ml乙酸中的混合物于70℃加熱30分鐘。冷卻后，加入75ml乙醚/戊烷(1∶5)，通過過濾收集沉淀。通過用甲苯重結晶從固體中獲得了本標題化合物，并基于其Rf值鑒定。
d)乙酸4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-基酯向9.9mmol乙酸4-(4-甲氧基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基酯和0.51mmol喹啉在230ml乙酸乙酯內(nèi)的脫氣溶液中加入0.56mmol 10％Pd/C。將該懸浮液在常壓氫氣下劇烈攪拌2小時。通過過濾除去催化劑，將溶劑蒸發(fā)。獲得了本標題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，并基于其Rf值鑒定。
e)乙酸4-(4-甲氧基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基酯在氬氣氛下，將0.95mmol二氯化鈀二-三苯基膦和0.97mmol氯化銅溶解在64ml四氫呋喃中。一次性加入30mmol乙酸4-碘-吡啶-3-基酯[289473-46-7]和38mmol 4-甲氧基-丁-1-炔(36678-08-7]在50ml四氫呋喃中的溶液，將該反應混合物在室溫攪拌1小時。加入300ml乙醚，過濾出沉淀。將濾液依次用飽和氯化銨水溶液(3×)、水(2×)和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。獲得了本標題化合物，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，并基于其Rf值鑒定。
41 6-溴-1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲唑?qū)?0.90g甲磺酸2-乙?；?5-溴-苯基酯、7.75g(3-甲氧基-丙基)-肼和7.17g乙酸銨在100ml鄰二甲苯中的混合物回流3天，連續(xù)分離出在反應期間形成的水。然后將該反應混合物冷卻至室溫，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為橙黃色油狀物。Rf＝0.38(1∶1EtOAc-庚烷)。Rt＝4.52(梯度I)。
原料是如下所述制得的a)甲磺酸2-乙?；?5-溴-苯基酯在0℃，將4.42ml甲磺?；鹊渭拥?0.0g 1-(4-溴-2-羥基-苯基)-乙酮[30186-18-6]和13.0ml三乙胺在200ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。1小時后，如下所述將該反應混合物后處理倒入250ml冷1N HCl內(nèi)，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過用二異丙基醚重結晶從殘余物中獲得了本標題化合物。Rf＝0.51(1∶1EtOAc-庚烷)。Rt＝3.94(梯度I).m.p.62.0-62.1℃。
b)(3-甲氧基-丙基)-肼在室溫將22.0g 1-溴-3-甲氧基-丙烷[3686541-5]滴加到130ml肼水合物40ml乙醇內(nèi)的混合物中。攪拌2小時后，將該反應混合物在40℃溫熱1小時，再冷卻至室溫，然后通過蒸發(fā)濃縮。然后連續(xù)用乙醚萃取2天，將冷卻的乙醚溶液用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮，獲得了本標題化合物的粗產(chǎn)物，為黃色油狀物，其不用任何進一步純化直接用于下一步驟。
殘基NR1R2

對應于上述殘基NR1R2的保護或未保護的胺或相應的前體是根據(jù)文獻中已知的方法制得的，并且舉例如下
R 1-環(huán)己基-環(huán)丁烷甲酸將2.04g 1-(4-氯-苯基)-環(huán)丁烷甲酸[50921-39-6]、0.875g乙酸鈉和0.20g 10％Pd/C在15ml甲醇中的混合物于室溫和0.1巴氫化1小時。通過經(jīng)由Hyflo過濾除去催化劑，向濾液中加入0.20g Nishimura′s催化劑。將該混合物在室溫和4巴壓力下氫化1.5小時。通過經(jīng)由Hyflo過濾除去催化劑，并通過蒸發(fā)濃縮，獲得了本標題化合物，為無色油狀物，其不用進一步純化直接使用。Rt＝4.44(梯度1)。
U 2-甲基-2-吡啶-2-基-丙酸在室溫將0.275g 2-甲基-2-吡啶-2-基-丙酸甲酯[CAS 476429-22-8]在10ml甲醇中的溶液與3.65ml 1M氫氧化鋰水溶液混合。攪拌12小時后，用1M HCl將該反應混合物調(diào)節(jié)至pH 6-7，并通過蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶解在60ml 5∶1乙酸乙酯/甲醇中，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮，獲得了本標題化合物的粗產(chǎn)物，為黃色固體，其不用進一步純化直接使用。
X 2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基)-丙酸將0.795 9 of 2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基)-丙酸乙酯在3ml乙醇中的溶液與3ml 40％氫氧化鉀水溶液混合，然后加熱至回流。4小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，真空除去乙醇。用4M HCl將剩余水溶液酸化(pH2-3)，然后用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮，獲得了本標題化合物的粗產(chǎn)物，為黃色固體。Rf＝0.10(1∶3EtOAc-庚烷)。
原料是如下所述制備的a)2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基)-丙酸乙酯在-78℃，將1g(四氫-吡喃-4-基)-乙酸乙酯[103260-44-2]在3ml無水四氫呋喃中的溶液滴加到二異丙基氨基鋰(由1ml二異丙基胺和4.3ml 1.6M丁基鋰在己烷中的溶液新制備的)在5ml無水四氫呋喃內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在-78℃攪拌15分鐘，然后加入0.46ml甲基碘，用15分鐘讓該混合物溫熱至0℃。將該反應混合物再次冷卻至-78℃，然后滴加二異丙基氨基鋰(由1ml二異丙基胺和4.3ml 1.6M丁基鋰在己烷中的溶液新制備的)在5ml無水四氫呋喃內(nèi)的溶液。將該反應混合物在-78℃攪拌15分鐘，然后加入0.46ml甲基碘，讓該混合物溫熱至0℃。2小時后，將該反應混合物用20ml 1M HCl處理，然后用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機相用洗滌鹽水，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.27(1∶5 EtOAc-庚烷)。
AA 4-(1-羧基-1-甲基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將0.052g 2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯置于2ml二氧雜環(huán)己烷內(nèi)，將該混合物與2ml 3M NaOH混合。將該反應化物在室溫攪拌30分鐘，加入0.079g二碳酸二叔丁酯。然后將該反應混合物在室溫攪拌16小時，用2M HCl調(diào)節(jié)至pH＝6，用乙酸乙酯(2×)萃取。將合并的有機相用洗滌鹽水，用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為無色油狀物。
Rf＝0.45(1∶2 EtOAc-庚烷)。
原料是如下所述制得的a)2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯鹽酸鹽在高壓釜內(nèi)，將0.115g 2-甲基-2-吡啶-4-基丙酸甲酯[79757-27-0]溶解在5ml甲醇中。將該溶液與0.35ml 1.2M HCl的甲醇溶液和0.012g氧化鉑(IV)混合，將該反應混合物在4巴和23℃氫化46小時。將催化劑經(jīng)由Hyflo過濾除去，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。獲得了本標題化合物，為淺棕色殘余物。Rf＝0.05(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)。
DD 2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R，S)-基)-丙酸將0.200g 2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R，S)-基)-丙酸甲酯溶解在4ml甲醇中，加入4ml 1M氫氧化鋰水溶液，將該混合物在室溫攪拌16小時。將該反應混合物用1M HCl處理，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有機相，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)純化殘余物，獲得了本標題化合物，為無色油狀物。Rf 0.15(150∶54∶10∶1二氯甲烷-甲醇-乙酸-水)。
原料是如下所述制得的a)2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3(R，S)-基)-丙酸甲酯將0.370g 2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基-丙酸甲酯鹽酸鹽溶解在0.5ml3M NaOH中。加入2ml甲酸和0.19ml甲醛(35％水溶液)，將該反應溶液在60℃溫熱20小時。將該溶液冷卻至室溫，用3M NaOH中和至pH 8-9，并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。將合并的有機相用水(10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)純化殘余物，獲得了本標題化合物，為無色油狀物。Rf 0.19(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％濃氨水)。
b)2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基-丙酸甲酯鹽酸鹽將0.823g 2-甲基-2-吡啶-3-基丙酸甲酯[476429-23-9]和0.062g氧化鉑(IV)水合物混合在8ml甲醇與1.7ml 1.2M HCl的甲醇溶液中的混合物氫化5.5小時。將催化劑經(jīng)由Hyflo過濾除去，通過蒸發(fā)把濾液濃縮，獲得了本標題化合物的粗產(chǎn)物，為棕色油狀物，其不用進一步純化直接用于下一步驟。
GG 2-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸將0.200g 2-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解在4ml甲醇中。加入4ml 1M氫氧化鋰溶液，將2該混合物在室溫攪拌16小時。然后將該反應混合物用1M HCl中和，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)基于Rf值鑒定出本標題化合物。
原料是如下所述制得的a)2-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯和2-(反式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯將2.0g 2-(順式/反式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸在40ml甲醇中的溶液冷卻至0℃。滴加20ml 2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液，并將該反應溶液在室溫靜置1小時。將該溶液減壓濃縮，把殘余物置于乙酸乙酯中。將該溶液用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)純化殘余物，獲得了本標題化合物，為無色油狀物，首先洗脫下來的是順式異構體。Rf(順式)＝0.11(1∶3 EtOAc-庚烷)；Rf(反式)＝0.09(1∶3 EtOAc-庚烷)。
b)2-(順式/反式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸將2.690g 2-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸[29913-51-7]溶解在20ml水和30ml 1M NaOH溶液中。加入0.200g阮內(nèi)鎳，將該反應混合物在50巴和150℃氫化24小時。將催化劑經(jīng)由Hyflo過濾除去，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。把殘余物置于200ml水中，將該溶液用1M HCl中和至pH6。然后將該反應混合物用二氯甲烷(2×200ml)萃取，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮，獲得了本標題化合物，為約1∶4的順式/反式-異構體混合物。白色固體不用進一步純化直接用于下一步驟。
II 2-(順式-4-甲氧基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸將0.200g 2-(順式-4-甲氧基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解在4ml甲醇中。加入4ml 1M氫氧化鋰水溶液，將該混合物在室溫攪拌16小時。然后將該反應混合物用1M HCl中和，并減壓濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
原料是如下所述制得的a)2-(順式-4-甲氧基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯將0.500g 2-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯(殘基GGa)溶解在5ml無水四氫呋喃中。分批加入0.120g氫化鈉(60％分散液)，將該混合物在40℃攪拌1小時。加入甲基碘(0.233ml)，將該混合物在40℃加熱5小時。然后將該反應混合物冷卻至室溫，用5ml水中止反應，用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
KK 反式-2-[2-叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-環(huán)己基]-2-甲基-丙酸將咪唑(0.310g)加到0.337g反式-(2-(2-羥基-環(huán)己基)-2-甲基丙酸[34440-72-7]和0.682g叔丁基-二甲基-氯甲硅烷在7ml無水N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫靜置2小時，然后在50℃溫熱12小時。將該反應混合物倒入水(30ml)內(nèi)，將該混合物用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。將合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。把殘余物置于9ml甲醇和3ml四氫呋喃中，在室溫將所得混合物用10％碳酸鉀水溶液(3ml)處理1小時。將該反應溶液減壓濃縮至初始體積的一般，用1M HCl調(diào)節(jié)至pH 5。將該混合物用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取，將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)純化殘余物，獲得了本標題化合物，為白色固體。Rf 0.64(1∶2EtOAc-庚烷)。
LL 2-(3(S)-羥基-環(huán)己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸將1.00g 2-(3-(S)-羥基-環(huán)己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸乙酯溶解在30ml甲醇中。加入30ml 1M氫氧化鋰水溶液，將該混合物在室溫攪拌16小時。將該反應混合物用1M HCl中和，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于其Rf值鑒定出本標題化合物。
原料是如下所述制得的a)2-(3(S)-羥基-環(huán)己-1(R)-基)-2-甲基-丙酸乙酯在0℃，將3ml 1M氟化四丁基銨在四氫呋喃中的溶液加到1.00g2-[3(S)-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-環(huán)己-(1R)-基]-2-甲基-丙酸乙酯在3ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中。將該反應在室溫靜置1小時，然后用叔丁基甲基醚(20ml)稀釋，用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于其Rf值鑒定出本標題化合物。
b)2-[3(S)-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-環(huán)己-1(R)-基]-2-甲基-丙酸乙酯將21ml二異丙基氨基鋰(約1M在四氫呋喃/己烷中的溶液)冷卻至-78℃。用15分鐘滴加3.72g[3(S)-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基-氧基)-環(huán)己-1(R)-基]-乙酸乙酯(197091-18-2)在20ml四氫呋喃中的溶液，同時將溫度保持在-78℃。將該反應溶液在-78℃攪拌30分鐘，一次性加入甲基碘(1.31ml)。用30分鐘將該反應混合物溫熱至0℃，然后再次冷卻至-78℃。用15分鐘滴加二異丙基氨基鋰溶液(21ml)，將該反應混合物在-78℃攪拌30分鐘。一次性加入1.31ml甲基碘，用16小時將該反應混合物溫熱至室溫。將該反應混合物用0.1M HCl(50ml)處理，然后用叔丁基甲基醚(3×50ml)萃取。將合并的有機相用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于其Rf值鑒定出本標題化合物。
MM 反式-2-(4-乙?；被?環(huán)己基)-2-甲基-丙酸將0.200g反式-2-(4-乙酰基氨基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯溶解在4ml甲醇中。加入4ml 1M氫氧化鋰水溶液，將該混合物在室溫攪拌16小時。將該反應混合物用1M HCl中和，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，通過蒸發(fā)將合并的有機相濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于其Rf值鑒定出本標題化合物。
原料是如下所述制得的a)反式-2-(4-乙?；被?環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯向圓底燒瓶中加入0.422g反式-2-(4-疊氮基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯。加入0.71ml硫代乙酸，將該溶液在室溫攪拌1小時，反應完全后，通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于其Rf值鑒定出本標題化合物。
b)反式-2-(4-疊氮基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯將疊氮化鈉(0.761g)加到0.898g順式-2-(4-甲磺?；趸?環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯在7ml N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在100℃溫熱至16小時。將該混合物冷卻至室溫，用20ml水稀釋，用叔丁基甲基醚(3×30ml)萃取。將合并的有機相用鹽水(20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于其Rf值鑒定出本標題化合物。
c)順式-2-(4-甲磺?；趸?環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯將1.00g 2-(順式-4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯(殘基GGa)、1.38ml三乙胺和0.061g 4-二甲基氨基吡啶在20ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(0.50ml)，把該溶液在室溫靜置16小時。將該溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液內(nèi)，分離各相。將水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，將合并的有機相用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于其Rf值鑒定出本標題化合物。
PP (R)-環(huán)己基-甲氧基-乙酸向高壓釜中加入1.00g(R)-α-甲氧基-苯基乙酸[24190-08-7]在20ml甲醇中的溶液。加入0.100g Nishimura催化劑，將該混合物在4巴和20℃氫化1小時。將該混合物經(jīng)由Hyflo過濾，通過蒸發(fā)將濾液濃縮，獲得了本標題化合物，為無色油狀物。該粗產(chǎn)物不用進一步純化直接使用。Rf＝0.84(150∶54∶10∶1二氯甲烷-甲醇-水-乙酸)。
UU 2-咪唑-1-基-2-甲基-丙酸將1.54g 2-咪唑-1-基-2-甲基-丙酸乙酯[73828-88-3]溶解在20ml甲醇中。加入20ml 3M NaOH，將該混合物在60℃攪拌16小時。然后將該反應混合物用1M HCl中和，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于其Rf值鑒定出本標題化合物。
AAA 2-環(huán)己基-丙烷-2-磺酰氯將2mmol三氯氧化磷加到1mmol 2-環(huán)己基-丙烷-2-磺酸在乙腈內(nèi)的溶液中，并且將該反應混合物加熱回流2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，通過加入水來小心地中止反應，用叔丁基甲基醚萃取。將有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。本標題化合物的粗產(chǎn)物不用進一步純化直接使用。
原料是如下所述制得的a)2-環(huán)己基-丙烷-2-磺酸將10ml過氧化氫水溶液(30％wt)加到1mmol 2-環(huán)己基-丙烷-2-硫醇在乙酸內(nèi)的攪拌著的溶液中，然后將該混合物在60℃加熱過夜。將該反應混合物冷卻至室溫，把溶劑減壓除去。本標題化合物的粗產(chǎn)物不用進一步純化直接使用。
b)2-環(huán)己基-丙烷-2-硫醇將1mmol硫脲加到1mmol(1-溴-1-甲基-乙基)-環(huán)己烷[BRN2424910]在甲醇內(nèi)的攪拌著的溶液中，將該混合物在室溫攪拌12小時。減壓除去溶劑，然后把殘余物懸浮在10ml 2N NaOH中，在60℃加熱3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。本標題化合物的粗產(chǎn)物不用進一步純化直接使用。
BBB (R)-3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯將1.045g(R)-3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯置于5ml甲醇內(nèi)，將該混合物與5ml 3M NaOH混合。然后將該混合物在60℃攪拌20小時。真空除去甲醇，把含水殘余物用2M HCl酸化至pH2-3。將該混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。獲得了本標題化合物，為無色油狀物，其不用進一步純化直接使用。
原料是如下所述制得的a)(R)-3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯將二異丙基氨基鋰(由4.5ml二異丙基胺和19ml 1.6M丁基鋰在己烷中的溶液)在20ml無水四氫呋喃中的溶液冷卻至-78℃。滴加7.15g(R)-3-甲氧基羰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在40ml無水四氫呋喃中的溶液，同時把溫度保持在-65至-70℃。將該反應溶液在-70℃攪拌15分鐘。加入2.0ml甲基碘，用30分鐘讓該混合物溫熱至-20℃。將該反應混合物冷卻至-78℃，然后滴加二異丙基氨基鋰(由4.5ml二異丙基胺和19ml 1.6M丁基鋰在己烷中的溶液)在20ml無水四氫呋喃中的溶液，同時把溫度保持在-65至-70℃。將該反應溶液在-70℃攪拌15分鐘。加入2.0ml甲基碘，將該混合物溫熱至室溫。將該反應混合物用50ml 0.1M HCl處理，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機相用洗滌鹽水，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.36(1∶4EtOAc-庚烷)。
b)(R)-3-甲氧基羰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯將三乙胺(4.8ml)加到(R)-3-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽(ArchCorp.)在100ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。將該反應溶液冷卻至0℃，分批加入二碳酸二叔丁酯。將該反應溶液在室溫靜置16小時，然后倒入飽和碳酸氫鈉水溶液內(nèi)。分離各層。將水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.54(1∶1EtOAc-庚烷)。
CCC (S)-3-(1-羧基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯本標題化合物是按照關于殘基BBB所述方法由(S)-3-哌啶乙酸酯鹽酸鹽(Arch Corp.)制得的。
DDD (R)-2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3-基)-丙酸將0.489g of(R)-2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3-基)-丙酸甲酯置于4ml甲醇中，將該混合物與4ml 3M NaOH混合。然后將該混合物在60℃攪拌6小時。真空除去甲醇，用2M HCl將含水殘余物酸化至pH7。將該混合物減壓濃縮。把殘余物置于10ml乙醇中，通過過濾除去不溶鹽。將濾液減壓濃縮，獲得了本標題化合物，為無色固體，其不用進一步純化直接使用。
原料是如下所述制得的a)(R)-2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3-基)-丙酸甲酯將0.992g 2-甲基-2-哌啶-3-基-丙酸甲酯鹽酸鹽溶解在2.2ml 2MNaOH中。將該溶液在室溫攪拌10分鐘。加入7ml甲酸和0.900ml 36％甲醛水溶液，將該混合物在60℃溫熱16小時。將該溶液減壓濃縮。把殘余物置于水中，用飽和碳酸鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至8-9。將該混合物用乙酸乙酯(3×)和四氫呋喃(2×)萃取，將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為黃色油狀物。Rf＝0.23(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％濃氨水)。
b)(R)-2-甲基-2-哌啶-3-基-丙酸甲酯鹽酸鹽將1.030g(R)-3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯置于10ml 4M HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液中。將該反應溶液在室溫靜置1小時，然后減壓濃縮，獲得了本標題化合物，為無色固體，其不用進一步純化直接使用。
EEE (S)-2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-3-基)-丙酸本標題化合物是按照關于殘基DDD所述的方法由(S)-3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得的。
FFF 反式-(4-二甲基氨基-環(huán)己基)-甲基-丙酸本標題化合物是按照關于殘基BBB本標題化合物是按照關于殘基反式-(4-二甲基氨基-環(huán)己基)-乙酸甲酯[CAS609805-50-7]制得的。
GGG 順式-(4-二甲基氨基-環(huán)己基)-甲基-丙酸將0.500g順式-(4-二甲基氨基-環(huán)己基)-甲基-丙酸甲酯置于5ml甲醇中，將該混合物與5ml 3M NaOH混合。然后將該混合物在60℃攪拌16小時。真空除去甲醇，用2M HCl將含水殘余物酸化至pH7。將該混合物減壓濃縮。把殘余物置于10ml乙醇中，通過過濾除去不溶鹽。將濾液減壓濃縮，獲得了本標題化合物，其不用進一步純化直接使用。
原料是如下所述制得的a)順式-(4-二甲基氨基-環(huán)己基)-甲基-丙酸甲酯將0.354g反式-2-甲基-2-[4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-環(huán)己基]-丙酸甲酯在10ml 60％二甲基胺水溶液中的溶液于100℃加熱48小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(3×)萃取。將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)純化殘余物，獲得了基于其Rf值鑒定的本標題化合物。
b)反式-2-甲基-2-[4-(甲苯-4-磺?；趸?-環(huán)己基]-丙酸甲酯將0.400g反式-2-(4-羥基-環(huán)己基)-2-甲基-丙酸甲酯(殘基HH)溶解在10ml二氯甲烷中。加入三乙胺(0.42ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.012g)，將該溶液冷卻至0℃。分批加入0.419g對甲苯磺酰氯，然后將該反應混合物在室溫攪拌16小時。將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并分離各層。將水層用二氯甲烷萃取，將合并的有機層用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)純化殘余物，獲得了基于其Rf值鑒定的本標題化合物。
HHH (R)-2-(1-羧基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯本標題化合物是按照關于殘基BBB所述的方法由(R)-2-甲氧基羰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[CAS 813433-73-7]制得的。
III (S)-2-(1-羧基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯本標題化合物是按照關于殘基BBB所述的方法由(S)-2-甲氧基羰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[CAS 131134-77-5]制得的。
JJJ (R)-2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-2-基)-丙酸本標題化合物是按照關于殘基DDD所述的方法制得的。
KKK (S)-2-甲基-2-(1-甲基-哌啶-2-基)-丙酸本標題化合物是按照關于殘基EE所述的方法制得的。
MMM 2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸將1.96g 2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸乙酯置于10ml甲醇中，將該混合物與10ml 3M NaOH混合。然后將該混合物在60℃攪拌16小時。真空除去甲醇，用2M HCl將含水殘余物酸化至pH7。將該混合物減壓濃縮。把殘余物置于10ml乙醇中，通過過濾除去不溶鹽。將濾液減壓濃縮，獲得了本標題化合物，其不用進一步純化直接使用。
原料是如下所述制得的a)2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸乙酯將1.82g 2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯[CAS 21149-99-5]在20ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用0.480g氫化鈉(60％分散液)處理。將該混合物于60℃攪拌30分鐘。加入0.81ml甲基碘，將該混合物在60℃攪拌4小時。將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液內(nèi)，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)純化殘余物，獲得了基于其Rf值鑒定的本標題化合物。
NNN 2-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-丙酸將3.334g 2-(1-芐基-1H-咪唑-2-基-2-甲基-丙酸芐酯在乙醇(50ml)中于440psi和50℃氫化24小時。通過經(jīng)由Hylfo過濾除去催化劑，將濾液減壓濃縮，獲得了本標題化合物，其可不用進一步純化直接使用。
原料是如下所述制得的a)2-(1-芐基-1H-咪唑-2-基-2-甲基-丙酸芐酯在0℃，將3.06g(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-乙酸芐酯[CAS 123566-36-9]在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用0.960g氫化鈉(60％分散液)處理。將該混合物在0℃攪拌30分鐘，加入1.50ml甲基碘。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液內(nèi)，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)純化殘余物，獲得了基于其Rf值鑒定的本標題化合物。
OOO 2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙酸本標題化合物是按照關于殘基MMM所述的方法由2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙酸乙酯制得的。
原料是如下所述制得的a)2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙酸乙酯本標題化合物是按照關于殘基NNNa所述的方法由(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙酸乙酯[CAS 130082-60-9]制得的。
PPP(R，S)-2-(1，4-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-2-甲基-丙酸本標題化合物是按照關于殘基BBB所述的方法由(R，S)-(1，4-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-乙酸甲酯[CAS171351-26-1]制得的。
實施例化合物1A-1QQQ對應于下式 其中R6對應于上面規(guī)定的殘基1，并且在各種情況下NR1R2對應于一個上面規(guī)定的殘基A-QQQ。由*代表的原子是鍵合位點。另外的實施例化合物2A-41QQQ因此是式(II)化合物，其中NR1R2基團具有所有上文關于給定的R6(上面的殘基定義2-41)的殘基定義(A-QQQ)。因此，實施例化合物3A是化合物3-氨基-1-異丙基氨基-5-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-6-甲基庚-2-醇。按照類似于下面描述的制備方法，獲得了實施例化合物1A-41QQQ。
實施例3A3-氨基-1-異丙基氨基-5-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-6-甲基庚-2-醇二鹽酸鹽將0.030g{1-(1-羥基-2-異丙基氨基乙基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在1ml 4M HCl(在二氧雜環(huán)己烷中的溶液)中的溶液于0℃-20℃攪拌2小時，然后通過蒸發(fā)濃縮至干，把溶解在1ml叔丁醇中，冷凍并且在高度真空下冷凍干燥。從殘余物中基于Rf值鑒定了本標題化合物。
原料是如下所述制得的a){1-(1-羥基-2-異丙基氨基乙基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯將0.032g{3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-1-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯在1ml異丙醇和0.044ml異丙基胺中的溶液于70℃攪拌。反應完全(TLC監(jiān)測)后，通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮，把殘余物與水混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機相依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
b){3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-1-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯將1.29g碘化三甲基锍和0.66g叔丁醇鉀在高度真空下攪拌過夜，與8ml四氫呋喃混合，然后冷卻至0℃。滴加1.01g{1-甲酰基-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在8ml二甲亞砜中的溶液。反應完全(TLC監(jiān)測)后，將該反應混合物在水與叔丁基甲基醚之間分配，將水相再次用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并有機相依次用水(3×)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
c){1-甲?；?3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在0℃，依次將1.27ml三乙胺和(用20分鐘)1.60g三氧化硫-吡啶絡合物在6ml二甲亞砜中的溶液滴加到1.44g{1-羥基甲基-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。40分鐘后，滴加10ml冰水，將該反應混合物在10℃再攪拌10分鐘。將該反應混合物用二氯甲烷(3×)萃取，將合并的有機相依次用10％硫酸氫鈉水溶液、水、10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。從殘余物中獲得了本標題化合物的粗產(chǎn)物，為淺黃色泡沫狀物。Rf＝0.73(2∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.48(梯度I)。
d){1-羥基甲基-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在室溫將1.82g 4-{2-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基丁基}-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯在30ml二氯甲烷中的溶液與0.070g對甲苯磺酸一水合物混合。1小時后，通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得了本標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.50(3∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.16(梯度I)。
e)4-{2-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基丁基}-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯將2.80g 4-(2-{(2-甲氧基乙酰氧基)-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-甲基}-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯(非對映體混合物)在140ml乙醇中的溶液在0.294ml乙醇胺和3.34g 10％Pd/C存在下氫化3.5小時。將該反應混合物通過過濾純化，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為無色油狀物。Rf＝0.48(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝29.41(梯度II)。
f)4-(2-{(2-甲氧基乙酰氧基)-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯(非對映體混合物)在0℃，將2.48g 4-(2-{羥基-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯(非對映體混合物)在70ml甲苯中的溶依次與1.04ml吡啶、1.11ml甲氧基乙酰氯和0.62g 4-二甲基氨基吡啶混合。將該反應混合物在0℃攪拌3.5小時。將所得混合物倒入0.1N HCl(冷)內(nèi)，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機相依次用水、1M碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物(非對映體混合物)，為白色泡沫狀物。Rf＝0.32(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝26.14(梯度II)。
g)4-(2-{羥基-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-甲基}-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯(非對映體混合物)將12.51ml二丁基鎂(1M在庚烷中的溶液)在70ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃，與7.80ml正丁基鋰(1M在己烷中的溶液)混合。10分鐘后，將該混合物與3.60g 5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚(殘基3)和0.14ml N-甲基嗎啉在15ml四氫呋喃中的溶液混合，在0℃攪拌30分鐘。將該反應混合物冷卻至-78℃，與3.02g 4-(2-甲?；?3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯15ml四氫呋喃中的溶液用2分鐘混合。將所得混合物在-78℃攪拌45分鐘，然后依次依次用1M氯化銨溶液處理，用水稀釋，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。將合并的有機相依次用0.5N HCl(冷)(2×)、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并過濾，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物(非對映體混合物)，為白色泡沫狀物。Rf＝0.21(1∶2EtOAc-庚烷)。Rt＝24.2/25.4(梯度II)。
h)4-(2-甲?；?3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯在0℃將6.97ml三乙胺滴加到3.0g 4-(2-羥基甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯在11ml二甲亞砜和55ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。分3批以10分鐘的時間間隔加入5.23g三氧化硫-吡啶絡合物，將該反應混合物在0℃攪拌3小時。將該反應混合物倒入冰水內(nèi)，用飽和硫酸氫鉀水溶液調(diào)節(jié)至pH＝2.5，用乙醚(3×)萃取，將合并有機相依次用水和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。從殘余物中獲得了本標題化合物，為黃色油狀物。Rf＝0.46(1∶2 EtOAc-庚烷)。
i)4-(2-羥基甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯將15.40g 4-(2-芐氧基甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯在450ml四氫呋喃中的溶液在3.07g 10％Pd/C存在下于室溫氫化2小時。通過過濾純化該反應混合物，并通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得了本標題化合物，為淺黃色油狀物。Rf＝0.28(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.58(梯度I)。
j)4-(2-芐氧基甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯在0℃，將14.70g(3-芐氧基甲基-1-羥基甲基-4-甲基戊基)-氨基甲酸叔丁酯和0.24g對甲苯磺酸一水合物在82ml二氯甲烷中的溶液與8.2ml 2-甲氧基丙烯混合。在室溫反應22小時后，將該混合物倒入1M碳酸氫鈉水溶液內(nèi)，用叔丁基甲基醚(2×)萃取，將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為橙色油狀物。Rt＝6.30(梯度I)。
k)(3-芐氧基甲基-1-羥基甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在室溫將20.0g 4-芐氧基甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己酸甲酯[180182-92-7]在320ml四氫呋喃中的溶液與2.64g硼氫化鋰分批混合。4小時后，用1小時向該反應混合物中滴加200ml甲醇，然后通過蒸發(fā)小心地濃縮。把殘余物與150ml甲醇混合，再次通過蒸發(fā)濃縮至干。將殘余物與100g冰以及400ml 1N HCl混合，并用二氯甲烷(3×)萃取，將合并的有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得本標題化合物，為米色油狀物。Rf＝0.32(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.96(梯度I)。
實施例35G3-氨基-5-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-6-甲基-1-哌啶-1-基庚-2-醇二鹽酸鹽按照類似于方法A的方法，使用0.20g{1-(1-羥基-2-哌啶-1-基乙基)-3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯來制備本標題化合物。
原料是如下所述制得的a){1-(1-羥基-2-哌啶-1-基乙基)-3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯將0.23g{3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基-1-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯在4ml異丙醇和0.99ml哌啶中的溶液于70℃攪拌。反應完全(TLC監(jiān)測)后，通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮，把殘余物與水混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機相依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出了本標題化合物。
b){3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基-1-環(huán)氧乙烷基戊基}-氨基甲酸叔丁酯將3.87g碘化三甲化锍和1.98g叔丁醇鉀在高度真空下攪拌過夜，與24ml四氫呋喃混合，然后冷卻至0℃。滴加3.03g{1-甲?；?3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在24ml二甲亞砜中的溶液。反應完全(TLC監(jiān)測)后，將該反應混合物在水與叔丁基甲基醚之間分批，將水相用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并有機相依次用水(3×)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出了本標題化合物。
c){1-甲?；?3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基戊基}-氨基甲酸叔丁酯在0℃，依次將1.04ml三乙胺和1.31g三氧化硫-吡啶絡合物的溶液加到0.86g{1-羥基甲基-3-[8-(2-甲氧基乙氧基)-萘-2-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在8ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。45分鐘后，將該反應混合物與冰水小心地混合。將所得混合物倒入1N HCl/冰內(nèi)，用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的有機相依次用水(2×)和鹽水洗滌，通過經(jīng)由Hyflo過濾純化，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。以該方法獲得了本標題化合物的粗產(chǎn)物。
d){1-羥基甲基-3-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在室溫將2.44g 2-叔丁氧基羰基氨基-4-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-5-甲基己酸乙酯在35ml四氫呋喃中的溶液與0.25g硼氫化鋰分批混合。23小時后，滴加35ml甲醇，通過在40℃將所得混合物濃縮。將殘余物再次與35ml甲醇混合，再次通過蒸發(fā)濃縮至干。把殘余物與冰/1N HCl混合，用二氯甲烷(3×)萃取。將合并的有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
e)2-叔丁氧基羰基氨基-4-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-5-甲基己酸乙酯在0℃，將1.94g 2-氨基-4-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-5-甲基己酸乙酯在16ml二氯甲烷中的溶液依次與1.11ml乙基二異丙基胺和1.2g二碳酸二叔丁酯在4ml二氯甲烷中的溶液混合。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，然后通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
f)2-氨基-4-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-5-甲基己酸乙酯在室溫，將1.57g 3，6-二乙氧基-2-{2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁基}-2，5-二氫吡嗪在14ml乙腈中的溶液與14ml 1NHCl混合。30分鐘后，將該反應混合物倒入15ml飽和碳酸氫鈉水溶液和15g冰的攪拌著的混合物中，將該混合物用二氯甲烷(3×)萃取。將合并的有機相用水(3×)洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。從殘余物中基于Rf值鑒定出了本標題化合物的粗產(chǎn)物。
g)3，6-二乙氧基-2-{2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁基}-2，5-二氫吡嗪在-40℃，將3.03ml正丁基鋰(1.6M在己烷中的溶液)滴加到0.884g 3，6-二乙氧基-2，5-二氫吡嗪在12ml四氫呋喃內(nèi)的懸浮液中。20分鐘后，滴加1.265g 7-(2-溴甲基-3-甲基丁基)-1-(2-甲氧基乙氧基)萘在5ml四氫呋喃中的溶液。將該反應混合物在-40℃攪拌30分鐘，然后用1小時溫熱至-20℃。18小時后，通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮，將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將水相用乙酸乙酯(2×)萃取，將合并的有機相依次用水(2×)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。從殘余物中基于Rf值鑒定出了本標題化合物的粗產(chǎn)物。
h)7-(2-溴甲基-3-甲基丁基)-1-(2-甲氧基乙氧基)萘在0℃，將0.30g 2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁-1-醇在10ml二氯甲烷中的溶液與0.29g三苯基膦和0.20g N-溴琥珀酰亞胺混合。4小時后，通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮至約3ml，用己烷稀釋，通過過濾純化，然后通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
i)2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁-1-醇在0℃，將3ml硼烷-四氫呋喃絡合物(1M在四氫呋喃中的溶液)滴加到0.32g 2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁酸在2ml四氫呋喃內(nèi)的溶液中。在室溫保持2小時后，將該反應混合物冷卻至0℃，與5ml甲醇小心地混合，然后在室溫攪拌1小時。通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮，把殘余物再次溶解在甲醇中，并通過蒸發(fā)濃縮至干。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
j)2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁酸在0℃，將122ml過氧化物(30％)(滴加)和0.17g氫氧化鋰一水合物依次加到0.95g 4(R)-芐基-3-{2-[8-(2-甲氧基乙氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基丁?；鶀唑烷-2-酮在12ml四氫呋喃和4ml水內(nèi)的溶液中。在室溫反應6小時后，將該反應混合物冷卻至0℃，與1.54g亞硫酸鈉在9ml水中的溶液混合(負過氧化物試驗)。用飽和碳酸氫鈉水溶液將該反應混合物調(diào)節(jié)至pH 9.8，并通過過濾純化，通過蒸發(fā)將四氫呋喃濃縮。將殘余物用二氯甲烷(3×)洗滌，將合并的有機相用磷酸鹽緩沖液/25％濃氨水溶液(pH 9.8)洗滌。將合并的水相用4N HCl調(diào)節(jié)至pH 3.0，用二氯甲烷(2×)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。從殘余物中基于Rf值鑒定出了本標題化合物的粗產(chǎn)物。
k)4(R)-芐基-3-{2-[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲基]-3-甲基丁?；鶀唑烷-2-酮在-78℃，將0.31g 4(R)-芐基-3-(3-甲基丁?；?唑烷-2-酮在2ml四氫呋喃中的溶液滴加到1.2ml二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰溶液(1M在四氫呋喃中的溶液)中。30分鐘后，滴加0.30g 7-溴甲基-1-(2-甲氧基乙氧基)萘在2ml四氫呋喃中的溶液，用2小時讓該反應混合物從-78℃溫熱至0℃。在0℃保持3小時后，將該反應混合物用5ml 1M氯化銨溶液處理，用水稀釋，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
I)7-溴甲基-1-(2-甲氧基乙氧基)萘在室溫將0.198ml溴三甲基甲硅烷滴加到0.23g[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基]甲醇在5ml氯仿內(nèi)的溶液中，1小時后，通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
m)[8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基]甲醇在0℃，將1.64ml二異丁基氫化鋁(1.5M在甲苯中的溶液)滴加到0.26g 8-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-甲酸甲酯(殘基35)在20ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。3小時后，將該反應溶液與2ml乙酸乙酯混合，攪拌1小時，然后與3ml 1M酒石酸鈉鉀溶液混合，之后再攪拌1小時。通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮，將殘余物與水混合，用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的有機相依次用1M HCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
實施例3J1-{3-氨基-2-羥基-5-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-6-甲基庚基}哌啶-2-酮鹽酸鹽將0.051g 1-(4-{2-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基丁基}-2-氧代唑烷-5-基甲基)哌啶-2-酮、0.050g氫氧化鋰水合物在1.5ml乙醇和1.5ml水中的溶液于100℃攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水內(nèi)，用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中獲得游離堿形式的本標題化合物。將其溶解在0.5ml二氧雜環(huán)機中，與20μl 4N HCl/二氧雜環(huán)己烷混合，在液氮中冷凍，在高度真空下凍干過夜。從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
原料是如下所述制得的a)1-(4-{2-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基丁基}-2-氧代唑烷-5-基甲基)哌啶-2-酮將0.115g哌啶-2-酮、0.136g叔丁醇鉀在3ml二甲亞砜中的混合物于室溫攪拌30分鐘，與0.26g{3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-1-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實施例3Ab)混合，然后在室溫再攪拌過夜。將該反應混合物倒入冰水內(nèi)內(nèi)，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機相依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
實施例3KN-{3-氨基-2-羥基-5-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-6-甲基庚基}-2，2-二甲基丙酰胺鹽酸鹽將0.040g{1-[2-(2，2-二甲基丙?；被?-1-羥基乙基]-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在1ml4M HCl(在二氧雜環(huán)己烷中的溶液)在0℃-20℃攪拌2小時，然后蒸發(fā)至干，把殘余物溶解在1ml叔丁醇中，冷凍，在高度真空下凍干。
從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
原料是如下所述制得的a){1-[2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-1-羥基乙基]-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯將0.035g{1-(2-氨基-1-羥基乙基)-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在0.60ml乙酸乙酯內(nèi)的攪拌著的溶液依次與0.60ml 2M碳酸鈉溶液和0.012ml新戊酰氯混合，并在室溫攪拌1小時。將該反應溶液與水混合，用乙酸乙酯(2×)萃取。將合并的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
b){1-(2-氨基-1-羥基乙基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯將0.51g{1-(2-疊氮基-1-羥基乙基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯在15ml甲醇中的溶液在0.11g 10％Pd/C存在下氫化1小時。將該反應混合物通過過濾純化，并通過蒸發(fā)濃縮。從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
c){1-(2-疊氮基-1-羥基乙基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯將0.59g{3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-1-環(huán)氧乙烷基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實施例3Ab)在12ml甲醇中的溶液與0.21g疊氮化鈉以及0.12g氯化銨混合，并攪拌回流6小時。將該反應混合物冷卻，倒入冰水內(nèi)，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。將合并的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過蒸發(fā)濃縮。從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
實施例3WWN-{3-氨基-2-羥基-5-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-6-甲基庚基}丙烷-2-磺酰胺鹽酸鹽在0℃，將0.007ml丙烷-2-磺酰氯加到0.026g 1-(2-氨基-1-羥基乙基)-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實施例3Kb)和0.007ml三乙胺在1ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中。6小時后，通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮，通過快速色譜法(SiO260F)從殘余物中基于Rf值鑒定出N-Boc中間體。將該N-Boc中間體溶解在0.82ml 4NHCl/二氧雜環(huán)己烷中，4小時后，通過蒸發(fā)將該反應混合物濃縮，把殘余物溶解在0.5ml叔丁醇中，在液氮中冷凍，在高度真空下冷凍過夜。從殘余物中基于Rf值鑒定出本標題化合物。
權利要求
1.下式化合物 其中X是亞甲基或羥基亞甲基；R1是a)氫；或b)C1-C8-烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8-烷?；?、C1-C8-烷氧基羰基、芳基-C0-C4烷基或雜環(huán)基-C0-C4-烷基，所述基團可以被1-4個下列取代基取代C1-C8-烷基、鹵素、氰基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜環(huán)基；R2是a)C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基磺?；?、C3-C8環(huán)烷基磺?；⒎蓟?C0-C8-烷基磺?；?、雜環(huán)基磺?；?、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C8-烷?；?、C3-C12-環(huán)烷基-C3-C8-環(huán)烷酰基、芳基-C1-C8-烷酰基、雜環(huán)基-C1-C8-烷酰基、芳基-C3-C8-環(huán)烷?；1-C8-烷?；1-C8-烷氧基羰基、任選N-單或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲?；?C0-C8-烷基、芳基-C0-C4烷基或雜環(huán)基-C0-C4-烷基，所述基團可以被1-4個下列取代基取代C1-C8-烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C0-C6-烷基羰基氨基、鹵素、氰基、羥基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、任選N-單或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-6-亞烷二氧基、芳基或雜環(huán)基；或b)與R1以及它們所鍵合的氮原子一起是飽和或部分不飽和的4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含另外的氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團，并且另外的氮原子可任選被C1-C8-烷基、C1-C8-烷?；?、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜芳基取代，在這種情況下該雜環(huán)可以是雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的部分，該環(huán)系具有最高達16個成員且第二個環(huán)還可包含氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基團，第二個環(huán)的氮原子可任選被C1-C8-烷基、C1-C8-烷酰基、C1-C8-烷氧基羰基、芳基或雜芳基取代，所述的所有環(huán)系可被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、鹵素、羥基、氧化物、氧代基、三氟甲基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基氨基、N，N-二-C1-C8-烷基氨基、芳基-C0-C4-烷基、芳氧基-C0-C4-烷基、芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、芳氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基、雜環(huán)基-C0-C4-烷基、雜環(huán)基氧基-C0-C4-烷基、雜芳基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基或雜環(huán)基氧基-C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基；R3是氫、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷?；?；R4是氫、C1-C4-烷基、C1-C8-烷氧基羰基或C1-C8-烷?；?；R5分別獨立地是氫、C1-C8-烷基，或者與它們所鍵合的碳原子一起是C3-C8-亞環(huán)烷基；(A)R6是雜環(huán)基或多環(huán)不飽和烴基，所述基團被1-4個選自下列的基團取代C1-C6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基、C3-8-環(huán)烷氧基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-6-烷基、氨基-C2-7-烷氧基、多鹵代-C1-6-烷基、多鹵代-C2-7-烷氧基、硝基、氨基、C2-C6-鏈烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、羥基、鹵素、氧化物、氧代基、氰基、氨基甲?；?、羧基、C1-C6-亞烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷氧基，每一所述基團任選被下列基團取代鹵素、C1-C6-烷基、C1-6-烷氧基、羥基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羥基-C1-6-烷基或三氟甲基，吡啶基羰基氨基-C1-6-烷基、C2-7-鏈烯氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、甲氧基芐氧基、羥基芐氧基、亞甲二氧基芐氧基、二氧雜環(huán)戊烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷氧基、羥基-C2-7-烷氧基、氨基甲?；趸?C2-7-烷氧基、吡啶基氨基甲?；趸?C2-7-烷氧基、苯甲?；趸?C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C2-7烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C2-7烷氧基、C3-8-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C2-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；被?C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-?；?-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲?；?C1-6-烷基、氨基甲?；?C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲?；?、二-C1-6-烷基氨基甲?；1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基脒基、乙脒基-C1-6-烷基、O-甲基肟基-C1-6-烷基、O，N-二甲基羥基氨基-C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-6-烷酰基、芳基-C1-6-烷酰基或雜環(huán)基-C1-6烷?；蜻拎せ?、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C1-6-烷基、吡啶基-C1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C1-6-烷基、嘧啶基-C1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、噻吩基-C1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基或呋喃基-C1-6-烷氧基，每一所述基團任選被下列基團取代鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二羥基-C1-6-烷基氨基羰基，哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、嗎啉代烷基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基、2-氧代四氫嘧啶基和-O-CH2CH(OH)CH2NRx基團，其中NRx是單-或二-C1-6-烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基；或者(B)R6是多環(huán)不飽和烴基、被C1-C5-亞烷二氧基取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氫苯并呋喃基、2-氧代二氫苯并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氫咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、四氫喹喔啉基、1，1，3-三氧代二氫-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、二氫-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代四氫苯并[e][1，4]二氮雜?；?、2-氧代二氫苯并[e][1，4]二氮雜?；?、1H-吡咯啉基、酞嗪基、1-氧代-3H-異苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、[1，5]二氮雜萘基、二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1-二氧代二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2-氧代-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、二氫-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并唑基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氫吲哚基、2，3-二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫雜環(huán)戊烷基、二硫雜環(huán)己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、四氫吡喃基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基或2-氧代四氫嘧啶基；或其鹽或前藥，或其中一個或多個原子被它們的穩(wěn)定的非放射性同位素替代的化合物，特別是其可藥用鹽。
2.權利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(Ia) 其中取代基分別如權利要求1中所定義。
3.權利要求1或2的化合物，其中R2是C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8-環(huán)烷基磺?；⒎蓟?C0-C8-烷基磺?；?、C3-C12-環(huán)烷基-C1-C8-烷?；3-C12-環(huán)烷基-C3-C8-環(huán)烷?；?、芳基-C1-C8-烷酰基、雜環(huán)基-C1-C8-烷?；?、C1-C8-烷?；蚍蓟?C0-C4-烷基，所述基團可以被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C0-C6-烷基羰基氨基、鹵素、氰基、羥基、氧化物、三氟甲基、C1-C8-烷氧基或任選N-一-或N，N-二-C1-C8-烷基化的氨基甲?；?。
4.權利要求1或2的化合物，其中R1a)是氫；或者b)是C1-C8-烷基或C3-C8-環(huán)烷基；R2a)是C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷?；㈦s環(huán)基-C1-C8-烷?；?、C3-C12環(huán)烷基-C1-C8-烷?；蚍蓟?C1-C8-烷?；龌鶊F可以被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、C1-6-烷基氨基、氰基、鹵素、羥基、C1-C6-烷?；被?、C1-C8-烷氧基、氧化物、氧代基、三氟甲基或芳基；或者b)與R1以及它們所鍵合的氮原子一起是飽和或部分不飽和的4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含另外的氮或氧原子，在這種情況下，另外的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷?；〈?，在這種情況下該雜環(huán)可以是雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的部分，該環(huán)系具有最高達16個環(huán)成員且第二個環(huán)還可包含氮或氧原子，并且第二個環(huán)的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷?；〈?，所述的所有環(huán)系可被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、羥基、氧化物、氧代基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷?；被蚍佳趸?C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基。
5.權利要求1或2的化合物，其中X是亞甲基；R1a)是氫；或者b)是C1-C8-烷基或C3-C8-環(huán)烷基；R2a)是C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷?；㈦s環(huán)基-C1-C8-烷?；3-C12環(huán)烷基-C1-C8-烷?；蚍蓟?C1-C8-烷?；龌鶊F可以被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、C1-6-烷基氨基、氰基、鹵素、羥基、C1-C6-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基、氧化物、氧代基、三氟甲基或芳基；或者b)與R1以及它們所鍵合的氮原子一起是飽和或部分不飽和的4-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)可包含另外的氮或氧原子，在這種情況下，另外的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷?；〈?，在這種情況下該雜環(huán)可以是雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的部分，該環(huán)系具有最高達16個環(huán)成員且第二個環(huán)還可包含氮或氧原子，并且第二個環(huán)的氮原子可任選被C1-C8-烷基或C1-C8-烷?；〈龅乃协h(huán)系可被1-4個下列基團取代C1-C8-烷基、羥基、氧化物、氧代基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷?；被蚍佳趸?C0-C4-烷基-C1-C8-烷氧基；R3是氫；R4是氫；R5分別獨立地是氫或C1-C8-烷基；且R6如權利要求1中所定義。
6.權利要求1-5任一項的化合物，其中R6選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、二-C1-6-烷氧基嘧啶基、2-和5-苯并[b]噻吩基、6-和7-異喹啉基、6-和7-四氫喹啉基、6-和7-四氫異喹啉基、6-喹喔啉基、6-和7-喹唑啉基、二氫-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氫吲哚基、2，3-二氫吲哚基、吲唑基或苯并呋喃基；和6-和7-喹啉基、6-和7-異喹啉基、6-和7-四氫喹啉基、氧代四氫喹啉基、6-和7-四氫異喹啉基、6-喹喔啉基、6-和7-喹唑啉基、吲哚基、二氫-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-2，3-二氫苯并唑基、2-氧代-1，3-二氫吲哚基、2，3-二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、萘基或環(huán)己烯并苯基，每一所述基團被1-4個選自下列的基團取代C1-C6-烷基、氰基、氧代基、氧化物、三氟甲基、羥基、鹵素、氨基甲?；?、羧基、C1-6-烷氧基、羥基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基、2，3-二羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基-C1-6-烷氧基、2，3-二甲氧基丙氧基、甲氧基芐氧基、羥基芐氧基、苯乙氧基、亞甲二氧基芐氧基、二氧雜環(huán)戊烷基-C1-6-烷氧基、環(huán)丙基-C1-6-烷基、吡啶基氨基甲?；趸?C1-6-烷氧基、3-嗎啉代-2-羥基丙氧基、芐氧基-C1-6-烷氧基、吡啶甲基氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羥基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C1-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；被?C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺?；被?C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺?；?C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、?；?C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羥基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-?；?-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲?；?、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲?；?C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲?；?、二-C1-6-烷基氨基甲?；1-6-烷基磺?；?、哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、嗎啉代烷基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷基、[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基、[1，2，4]-三唑-4-基烷基、[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3，4-二羥基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基嗎啉基、4，4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基和2-氧代四氫嘧啶基。
7.用于人或動物體的治療的權利要求1-6任一項的化合物。
8.藥物組合物，所述組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的權利要求1-6任一項的化合物作為活性藥物組分。
9.權利要求1-6任一項的化合物在制備用于治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心急梗塞、腎衰竭或再狹窄的藥物中的應用。
10.權利要求9的應用，其特征在于，所述藥物與下列藥物聯(lián)合使用一種或多種具有心血管作用的藥物聯(lián)合施用，例如α-和β-阻滯劑例如酚妥拉明、苯氧基-苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、氨酰心安、美托洛爾、萘羥心安、心得安、噻嗎洛爾、卡替洛爾等；血管擴張劑例如肼苯噠嗪、長壓定、二氮嗪、硝普鹽、氟司喹南等；鈣拮抗劑例如氨利酮、芐環(huán)庚烷、地爾硫、苯乙二苯丙胺、氟桂嗪、硝吡胺甲酯、尼莫地平、perhexilene、異搏定、戈洛帕米、尼非地平等；ACE抑制劑例如西拉普利、甲巰丙脯酸、依那普利、賴諾普利等；鉀活化劑例如吡那地爾；抗血清素源性的例如酮色林；血栓素-合成酶抑制劑；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張素II拮抗劑；以及利尿劑例如雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、芐噻嗪、利尿酸、呋塞米、茚達立酮、美托拉宗、螺甾內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神經(jīng)阻滯藥例如甲基多巴、可樂寧、胍那芐、利血平；以及適于治療人類和動物體內(nèi)與糖尿病或腎病癥例如急性或慢性腎衰竭相關的高血壓、心力衰竭或血管疾病的其它藥物。
11.治療或預防治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心急梗塞、腎衰竭或再狹窄的方法，其特征在于，用有效量的權利要求1-6任一項的化合物治療人或動物體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新的氨基醇化合物，其中X、R
文檔編號A61K31/404GK1934082SQ200580008733
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月17日 優(yōu)先權日2004年3月19日
發(fā)明者P·赫羅爾德, S·施圖茨, R·馬, V·欽克, A·斯托亞諾維奇, N·約特蘭, M·奎爾姆巴赫, D·貝恩克, C·馬蒂 申請人:斯皮德爾實驗股份公司