專利名稱：：用于治療cns病癥的tgf－r信號(hào)傳遞抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及寡核苷酸用于制備預(yù)防或治療其中神經(jīng)發(fā)生和/或神經(jīng)再生具有有益作用的疾病的醫(yī)藥組合物的用途，所述疾病尤其是神經(jīng)退化疾病，如阿滋海默癥(Alzheimer′sdisease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)(包含多系統(tǒng)萎縮癥(MultisystemAtrophy))、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥、皮質(zhì)基底核退化癥、路易體癡呆癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(AmyotrophicLateralSclerosis)及其他運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病癥、杭丁頓氏舞蹈癥(Huntington′sdisease)、脊髓小腦萎縮癥(SpinocerebellarAtrophy，SCA)、庫(kù)賈氏病(CreutzfeldtJakobdisease，CJD)及其他嚴(yán)重朊病毒疾病、前顳癡呆(FrontemporalDementia)(包含皮克病)、艾滋病癡呆綜合癥、哈勒沃登-施帕茨病(HaliervordenSpatzdisease)、杭丁頓氏舞蹈癥、腦血管疾病(如血管性癡呆)、中風(fēng)、外傷性腦及脊髓損傷、視網(wǎng)膜色素變性、黃斑變性、青光眼、抑郁癥和精神分裂癥以及發(fā)展性病癥(例如唐氏綜合癥(Down′ssyndrome))。
背景技術(shù)：
：許多嚴(yán)重神經(jīng)退化病癥對(duì)現(xiàn)代社會(huì)具有嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)影響，例如如以下各病的病癥阿滋海默癥、伴隨癡呆的發(fā)展性病癥(例如唐氏綜合癥)、帕金森氏病、路易體癡呆癥、前顳癡呆、皮克病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓小腦萎縮癥、庫(kù)賈氏病、艾滋病癡呆綜合癥、血管性癡呆、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥、皮質(zhì)基底核退化癥、多系統(tǒng)萎縮癥、杭丁頓氏舞蹈癥、中風(fēng)、外傷性腦損傷、視網(wǎng)膜色素變性、黃斑變性、青光眼、抑郁癥、精神分裂癥和多發(fā)性硬化癥。普通病理生理起因發(fā)現(xiàn)于遺傳、后生或獲得性缺陷中，其通常導(dǎo)致細(xì)胞碎片的聚集形成或積累，最終導(dǎo)致進(jìn)行性功能紊亂，并且最后導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞或膠質(zhì)細(xì)胞死亡和結(jié)構(gòu)瓦解。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管周圍靜止巨嗜細(xì)胞經(jīng)吸引和活化，試圖清除細(xì)胞和組織碎片。這可能在極短的時(shí)間跨度內(nèi)發(fā)生，如在庫(kù)賈氏病中，或者歷經(jīng)幾十年發(fā)生，如在帕金森氏病或多發(fā)性硬化癥中。經(jīng)活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞/巨嗜細(xì)胞群體向細(xì)胞外基質(zhì)中釋放大量的炎性細(xì)胞因子，從而將其排至小靜脈或CSF空間內(nèi)。不幸的是，可對(duì)上述疾病的臨床發(fā)病病程具有有利作用(而無(wú)論其個(gè)體特異性病理生理學(xué)機(jī)制為何種)的神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)再生受迄今未知的機(jī)制所抑制。因此，本發(fā)明根本的技術(shù)問題在于提供通過(guò)干擾神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)再生的抑制以適于治療或預(yù)防神經(jīng)退化病癥或至少是與所述病癥相關(guān)的癥狀的手段。
發(fā)明內(nèi)容所述技術(shù)問題的解決方案通過(guò)提供權(quán)利要求書中所表征的實(shí)施例而得以實(shí)現(xiàn)。已知TGF-β家族蛋白，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3及其特異性細(xì)胞表面受體TGFRI、TGFRII、TGFRIII在胚胎的若干關(guān)鍵方面發(fā)揮作用，并且主要是在間葉細(xì)胞/神經(jīng)表層(neuroektodermal)器官的發(fā)育方面發(fā)揮作用。這使得胚胎干細(xì)胞分化成神經(jīng)元前驅(qū)細(xì)胞，并且對(duì)于受傷成熟神經(jīng)元具有神經(jīng)保護(hù)性。進(jìn)一步已知其對(duì)造血干細(xì)胞分化具有關(guān)鍵作用，從而控制增殖和分化。在本發(fā)明所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)期間，發(fā)現(xiàn)TGF-R，即TGFR1和TGFRII是涉及于抑制神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)再生中的關(guān)鍵因子，并且因此能夠干擾TGFR或TGFRII的這一生物活性的化合物可用于治療/預(yù)防神經(jīng)退化病癥和/或神經(jīng)炎性病癥。本發(fā)明所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)如下1.盡管個(gè)體組份為已知(TGF-β、TGF-RII、腦脊髓液隔間、玻璃體、內(nèi)淋巴液、神經(jīng)元前驅(qū)細(xì)胞等)，但是通過(guò)前驅(qū)細(xì)胞/干細(xì)胞鑒別出引起有效CNS再生水平的生理調(diào)控循環(huán)。這個(gè)循環(huán)是造成大部分CNS病理中關(guān)閉神經(jīng)再生的原因，其中循環(huán)的關(guān)鍵靶分子TGF-RII在心室壁中表達(dá)。2.令人感興趣的是調(diào)控并非經(jīng)由血液、淋巴或細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生，而是經(jīng)由與神經(jīng)元細(xì)胞及其前驅(qū)細(xì)胞或干細(xì)胞直接接觸的流體隔間(腦脊髓液等)發(fā)生。3.發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元/寡樹突神經(jīng)膠質(zhì)(oligodendroglial)或星狀再生的生理抑制循環(huán)為修復(fù)CNS內(nèi)損壞的策略的理想目標(biāo)，其能夠顯著用于神經(jīng)系統(tǒng)中幾乎所有的破壞性病理。根據(jù)先前關(guān)于TGF-β的知識(shí)，更寧愿嘗試增加而非降低(參看5)TGF-β功能，以便增加其在CNS中已知的神經(jīng)保護(hù)或免疫抑制活性這里我們假定通過(guò)阻斷心室壁的TGF-RII信號(hào)傳遞來(lái)降低其對(duì)于干細(xì)胞再生的抑制功能。4.盡管長(zhǎng)期以來(lái)推測(cè)炎性過(guò)程在神經(jīng)退化中起重要作用，并且相對(duì)大量的臨床前和臨床數(shù)據(jù)顯示支持所述想法，但是現(xiàn)在揭示主循環(huán)，其使所有單獨(dú)調(diào)控亞循環(huán)和諧地結(jié)合，例如細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-12)及其他。5.此外，應(yīng)該注意Nature已經(jīng)優(yōu)先提出神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生中的免疫優(yōu)先CNS。迄今已經(jīng)展示免疫優(yōu)先和經(jīng)高度保護(hù)的CNS(經(jīng)特異保護(hù)以免受免疫侵襲和神經(jīng)元凋亡)在神經(jīng)再生中不足，這是確切由于此優(yōu)先且由于相同分子TGF-β，其中由于TGF-β系統(tǒng)，因此此免疫優(yōu)先和經(jīng)高度保護(hù)的CNS是重要部分。進(jìn)化概念似乎有利于堅(jiān)持高度復(fù)雜CNS的急性神經(jīng)保護(hù)及其大部分復(fù)雜功能；在本文中，個(gè)體神經(jīng)再生對(duì)于進(jìn)化似乎比個(gè)體神經(jīng)保護(hù)的重要性較低。調(diào)控循環(huán)大腦的生理學(xué)神經(jīng)發(fā)生允許通過(guò)各別前驅(qū)細(xì)胞連續(xù)修復(fù)/替換故障或老化神經(jīng)元、寡樹突神經(jīng)膠質(zhì)或星狀細(xì)胞。用于大腦修復(fù)的神經(jīng)再生是通過(guò)TGF-β-TGF-R(尤其是TGFRII，也是TGFRI)系統(tǒng)經(jīng)腦脊髓液調(diào)控；主要協(xié)作子是產(chǎn)生TGF-β并經(jīng)由細(xì)胞外空間將其分泌至CSF(以及在玻璃體、內(nèi)淋巴內(nèi))隔間和神經(jīng)元前驅(qū)細(xì)胞/干細(xì)胞的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞/巨嗜細(xì)胞系細(xì)胞，其通過(guò)在其表面結(jié)構(gòu)上大量表達(dá)的TGF-RII或TGF-RI或具有相同受體的室管膜襯膜經(jīng)由CSF(以及在玻璃體、內(nèi)淋巴內(nèi))接收此信號(hào)。在大部分CNS病理學(xué)中，神經(jīng)發(fā)生經(jīng)嚴(yán)重?fù)p壞或發(fā)生故障。調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控，通常是通過(guò)自CNS內(nèi)活化小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞/巨嗜細(xì)胞來(lái)進(jìn)行抑制，其發(fā)生于任何特定疾病病理學(xué)的情形中。通過(guò)此途徑所活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞/巨嗜細(xì)胞抑制神經(jīng)退化、急性和慢性炎性、缺氧、動(dòng)脈粥樣硬化或老化腦軟組織的再生，所述途徑為CSF至下心室區(qū)/其他神經(jīng)發(fā)生區(qū)。不僅神經(jīng)元分化受到影響，而且寡樹突神經(jīng)膠質(zhì)和星狀細(xì)胞系也受到影響。將干擾此循環(huán)以改進(jìn)神經(jīng)元/寡樹突神經(jīng)膠質(zhì)/星狀細(xì)胞再生的所有分子主張為治療。采用所述循環(huán)的診斷、預(yù)防治療(prophylaxis)、預(yù)防(prevention)或預(yù)報(bào)CNS病理的方法也是相當(dāng)重要的，其令人信服地用于監(jiān)控治療干預(yù)的作用。在上述病癥中，自動(dòng)脈硬化癥或急性外傷/缺氧相關(guān)性細(xì)胞死亡中的蛋白聚集體、細(xì)胞碎片、炎癥、炎性反應(yīng)吸引小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和潛在血管周圍靜止巨嗜細(xì)胞。這可以是急性、亞急性或慢性過(guò)程。在活化過(guò)程中，經(jīng)活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞群體(包含來(lái)自血管壁或其他來(lái)源的巨嗜細(xì)胞)將大量炎性細(xì)胞因子釋放至細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)，將其排至小靜脈內(nèi)或直接排至CSF空間內(nèi)。這些細(xì)胞因子將到達(dá)CSF隔間，并且立即在所有位置處可用，這些位置在一定程度上由CSF環(huán)繞這些細(xì)胞因子是TGF-β。已經(jīng)證明(Monje，M.L，H.Toda等人，(2003).″Inflammatoryblockaderestoresadulthippocampalneurogenesis.″Science302(5651)1760-1765)神經(jīng)炎癥抑制神經(jīng)發(fā)生，并且用普通非類固醇消炎藥物消炎痛(indomethacin)進(jìn)行炎性阻斷在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥之后恢復(fù)神經(jīng)發(fā)生，并且在頭蓋照射之后增加神經(jīng)發(fā)生。然而，現(xiàn)有技術(shù)并未揭示作為受傷后或病理?xiàng)l件下下調(diào)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)修復(fù)的主要調(diào)控劑的TGF-β。相反，現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)為TGF-β作為神經(jīng)保護(hù)劑預(yù)防受傷或受損神經(jīng)元免于細(xì)胞死亡，并且嘗試上調(diào)CNS疾病中的TGF-β。Zhang等人(Zhang，J.M.，R.Hoffmann等人(1997).″MitogenicandantiproliferativesignalsforneuralcrestcellsandtheneurogenicactionofTGF-betal.″Dev.Dyn.208(3)375-386.)證明TGF-β影響發(fā)育中的鵪鶉神經(jīng)嵴細(xì)胞。這里TGF-β抑制多能神經(jīng)嵴細(xì)胞(和/或其直接衍生物)和忠實(shí)黑素細(xì)胞的增殖，從而引起群落大小的減小。此外且與本發(fā)明相反，在存在TGF-β下神經(jīng)發(fā)生顯著增加。在經(jīng)TGF-β處理的成神經(jīng)細(xì)胞陽(yáng)性群落中，每個(gè)腎上腺素細(xì)胞和分泌性神經(jīng)元前驅(qū)體的群落中的數(shù)目增加。TGF-β在細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、器官發(fā)育、基質(zhì)形成、傷口修復(fù)和免疫功能中具有重要作用。盡管TGF-β是許多細(xì)胞類型的有效生長(zhǎng)抑制物質(zhì)，但是其刺激纖維原細(xì)胞和造骨細(xì)胞的增殖。其也是由纖維原細(xì)胞和造骨細(xì)胞進(jìn)行的細(xì)胞外基質(zhì)生產(chǎn)的有效刺激劑，抑制基質(zhì)降解，且上調(diào)受體的基質(zhì)相互作用。已經(jīng)指出TGF-β1是肝臟纖維化的發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵成因因子，且至少是環(huán)孢霉素A(cyclosporineA)對(duì)免疫系統(tǒng)和腎臟的有益和有害作用的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。此外，已經(jīng)展示人類和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭懈鞣N慢性進(jìn)行性纖維化腎臟病癥與TGF-β系統(tǒng)的刺激相關(guān)。TGF-β1在激酶活性和蛋白量方面下調(diào)G1和G2周期蛋白依賴性激酶和周期蛋白。TGF-β1也在人類骨髓白血病細(xì)胞中多個(gè)絲氨酸和蘇氨酸殘基處抑制成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤抑制基因pRb的產(chǎn)物磷酸化。磷酸化不足的pRb在G1期與轉(zhuǎn)錄因子E2F-4相關(guān)，而經(jīng)磷酸化的pRb主要結(jié)合E2F-1和E2F-3。因?yàn)門GF-β1上調(diào)p130(pRb家族成員)/E2F-4復(fù)合體形成，且下調(diào)p107(pRb家族成員)/E2F-4復(fù)合體形成，其中E2F-4水平維持恒定，所以這些結(jié)果揭示當(dāng)細(xì)胞離開細(xì)胞周期，且由TGF-β1的作用而吸引時(shí)，E2F-4從p107轉(zhuǎn)變?yōu)閜Rb和p130?！癱dk抑制劑”p27是TGF-β1所介導(dǎo)的細(xì)胞周期控制的陽(yáng)性和陰性調(diào)節(jié)劑。盡管已經(jīng)報(bào)導(dǎo)TGF-β1為正常原始造血干細(xì)胞的所選抑制劑，但是TGF-β均抑制原始和更加分化的骨髓白血病細(xì)胞系。主要關(guān)注的是TGF-β1的神經(jīng)保護(hù)活性、其在神經(jīng)發(fā)育(neurodevelopmental)中的作用及其在調(diào)控免疫反應(yīng)中的作用。在許多研究中已經(jīng)展示TGF-β1具有活體外和活體內(nèi)神經(jīng)保護(hù)性。促效劑研究已經(jīng)證明TGF-β1降低神經(jīng)元細(xì)胞死亡和中大腦動(dòng)脈阻塞(MCAO)后的梗塞面積，而相反地，拮抗劑研究已經(jīng)展示增加的神經(jīng)元細(xì)胞死亡和MCAO后的梗塞面積，這揭示TGF-β1在腦缺血中具有神經(jīng)保護(hù)作用。最近關(guān)于小鼠中活體內(nèi)腺病毒所介導(dǎo)的TGF-β1過(guò)量表達(dá)的研究已經(jīng)進(jìn)一步指示TGF-β1在腦缺血中的神經(jīng)保護(hù)性作用，如神經(jīng)元細(xì)胞死亡、梗塞面積和神經(jīng)學(xué)輸出的降低所證明。此外，許多活體外研究已經(jīng)證明TGF-β1在來(lái)自多種物種(包含大鼠、小鼠、雞和人類)的神經(jīng)元中的神經(jīng)保護(hù)能力。尤其令人感興趣的是顯示TGF-β1對(duì)各種死亡誘導(dǎo)劑/傷害具有保護(hù)性，包含缺氧/缺血、谷氨酸鹽興奮毒性、β-淀粉狀蛋白、氧化損傷和人類免疫缺失病毒。TGF-β1的神經(jīng)保護(hù)性作用與其維持線粒體膜電勢(shì)、穩(wěn)定Ca2+動(dòng)態(tài)平衡、增加抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl表達(dá)、抑制卡斯蛋白酶-3活化和誘導(dǎo)纖溶酶原活化子抑制劑-1的能力相關(guān)。胚胎干細(xì)胞中的研究已經(jīng)證明原始神經(jīng)干細(xì)胞為由TGF-β相關(guān)性信號(hào)傳遞所負(fù)向調(diào)控的神經(jīng)系規(guī)范的組份。已經(jīng)顯示另一TGF家族成員TGF-α的內(nèi)源表達(dá)正向調(diào)控成年人神經(jīng)發(fā)生。TGF-α為存在于室管膜下層的祖細(xì)胞完全增殖和遷移至嗅球的神經(jīng)元前驅(qū)體完全產(chǎn)生所必需。在TGF-α敲除小鼠中，這些祖細(xì)胞的增殖也隨著年齡而減少，這可能是由于細(xì)胞周期的延長(zhǎng)。內(nèi)源TGF-α的衰老或缺乏并不影響在表皮生長(zhǎng)因子存在下活體外所分離的神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)目。TGF-β在人類中用于免疫調(diào)節(jié)的用途嚴(yán)重受其毒性的抑制，包含基質(zhì)產(chǎn)生的過(guò)度刺激、腎臟毒性及其他有害作用。TGF-β具有致癌潛力，且已涉及于絲球體腎病、肺部纖維化、硬皮癥和慢性移植體抗宿主疾病中。此外，盡管TGF-β是極為有效的免疫抑制細(xì)胞因子，但是若干證據(jù)表明TGF-β表達(dá)的慢性刺激(疾病相關(guān)性或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中)可以不合理地引起或增強(qiáng)自體免疫炎癥。存在不斷增加的證據(jù)證明作為T細(xì)胞免疫反應(yīng)反向調(diào)節(jié)劑的TGF-β的有力消炎特性在各種CNS病理的病理生理中起關(guān)鍵作用。因此，認(rèn)為此細(xì)胞因子是受傷相關(guān)性肽和治療干預(yù)的潛在目標(biāo)。神經(jīng)炎癥和小神經(jīng)膠質(zhì)病理與許多神經(jīng)疾病相關(guān)。這里最經(jīng)典的明顯是神經(jīng)免疫疾病，例如多發(fā)性硬化癥。但是其也包含認(rèn)知疾病，其中顯著特征為記憶喪失，例如阿滋海默癥、路易體癡呆癥、艾滋病癡呆綜合癥、血管性癡呆，或者記憶喪失顯著性較小的，例如皮克病、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥、皮質(zhì)基底核退化癥和庫(kù)賈氏病。此外，在例如中風(fēng)、外傷性大腦和脊髓損傷的急性傷害之后激活炎性程序。在庫(kù)賈氏病的不同動(dòng)物模型中，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)小神經(jīng)膠質(zhì)的活化和TGF-β1的上調(diào)(Baker，C.A.，Z.Y.Lu等人(1999).″MicroglialactivationvariesindifferentmodelsofCreutzfeldt-Jakobdisease.″JVirol73(6)5089-5097)。在數(shù)百種不同的神經(jīng)退化病癥中，僅僅關(guān)注少數(shù)幾種，包含阿滋海默癥、帕金森氏病、杭丁頓氏舞蹈癥和肌萎縮性側(cè)索硬化癥。值得注意的是相同神經(jīng)退化過(guò)程可以影響大腦的不同區(qū)域，使得在癥狀立場(chǎng)上看所給疾病極為不同?？梢詫⒅袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)退化病癥分為大腦皮層疾病(阿滋海默癥)、基底神經(jīng)節(jié)疾病(帕金森氏病)、腦干及小腦疾病或脊髓疾病(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)。神經(jīng)退化和神經(jīng)退化病癥的實(shí)例為阿滋海默癥、帕金森氏病、庫(kù)賈氏病(CJD)、庫(kù)賈氏病的新變體(newvariantofCreutzfeldtJakobsdisease，nvCJD)、哈勒沃登-施帕茨病、杭丁頓氏舞蹈癥、多系統(tǒng)萎縮癥、癡呆、前顳癡呆、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓性肌萎縮癥(SpinalMuscularAtrophy)、脊髓小腦萎縮癥(SCA)、精神分裂癥、情感障礙、重度憂郁癥(majordepression)、腦膜腦炎(meningoencephalitis)、細(xì)菌性腦膜腦炎、病毒性腦膜腦炎、CNS自體免疫病癥、多發(fā)性硬化癥(MultipleSclerosis，MS)、急性局部缺血/缺氧損傷(acuteischemic/hypoxiclesion)、CNS外傷、頭部外傷、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈硬化癥、微血管病性癡呆(microangiopathicdementia)、賓斯旺格病(Binswanger′disease)、腦白質(zhì)疏松癥(Leukoaraiosis)、視網(wǎng)膜變性(retinaldegeneration)、耳蝸退化(cochleardegeneration)、黃斑變性(maculardegeneration)、耳蝸性聾(cochleardeafness)、艾滋病AIDS相關(guān)性癡呆(AIDS-relateddementia)、視網(wǎng)膜色素變性(retinitispigmentosa)、脆弱性X-相關(guān)性震顫/運(yùn)動(dòng)失調(diào)綜合癥(fragileX-associatedtremor/ataxiasyndrome，F(xiàn)XTAS)、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥(progressivesupranuclearpalsy，PSP)、紋狀體黑質(zhì)變性(striatonigraldegeneration，SND)、橄欖核橋腦小腦退化癥(olivopontocerebellardegeneration，OPCD)、害羞拖拉者綜合癥(ShyDragersyndrome，SDS)。影響TGF-β1的水平上調(diào)TGF-β1及其作用出于神經(jīng)保護(hù)性或免疫調(diào)節(jié)性目的，許多研究試圖增加TGF-β1水平。促效劑研究已經(jīng)證明TGF-β1降低神經(jīng)元細(xì)胞死亡和中大腦動(dòng)脈阻塞(MCAO)后的梗塞面積，而相反地，拮抗劑研究已經(jīng)展示增加的神經(jīng)元細(xì)胞死亡和MCAO后的梗塞面積，這揭示TGF-β1在腦缺血中具有神經(jīng)保護(hù)作用。最近關(guān)于小鼠中活體內(nèi)腺病毒所介導(dǎo)的TGF-β1過(guò)量表達(dá)的研究已經(jīng)進(jìn)一步指示TGF-β1在腦缺血中的神經(jīng)保護(hù)性作用，如神經(jīng)元細(xì)胞死亡、梗塞面積和神經(jīng)學(xué)輸出的降低所證明。此外，許多活體外研究已經(jīng)證明TGF-β1在來(lái)自多種物種(包含大鼠、小鼠、雞和人類)的神經(jīng)元中的神經(jīng)保護(hù)能力。尤其令人感興趣的是顯示TGFβ1對(duì)各種死亡誘導(dǎo)劑/傷害具有保護(hù)性，包含缺氧/缺血、谷氨酸鹽興奮毒性、β-淀粉狀蛋白、氧化損傷和人類免疫缺失病毒。TGF-β1的神經(jīng)保護(hù)性作用與其維持線粒體膜電勢(shì)、穩(wěn)定Ca2+動(dòng)態(tài)平衡、增加抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表達(dá)、抑制卡斯蛋白酶-3活化和誘導(dǎo)纖溶酶原活化子抑制劑-1的能力相關(guān)。TGF-β在人類中用于免疫調(diào)節(jié)的用途嚴(yán)重受其毒性的抑制，包含基質(zhì)產(chǎn)生的過(guò)度刺激、腎臟毒性及其他有害作用。TGF-β具有致癌潛力，且已涉及于絲球體腎病、肺部纖維化、硬皮癥和慢性移植體抗宿主疾病中。此外，盡管TGF-β是極為有效的免疫抑制細(xì)胞因子，但是若干證據(jù)表明TGF-β表達(dá)的慢性刺激(疾病相關(guān)性或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中)可以不合理地引起或增強(qiáng)自體免疫炎癥。我們主要的發(fā)現(xiàn)在于其對(duì)上述CNS的保護(hù)作用中所描述的一致TGF-β是主要在生理學(xué)和在幾乎所有CNS病理學(xué)中CNS干細(xì)胞修復(fù)的主要反向調(diào)節(jié)分子由小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生的TGF-β(應(yīng)答于疾病以低生理水平或較高水平)通過(guò)細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)滲漏至CSF中。其可以在含有表皮下祖細(xì)胞的細(xì)胞層區(qū)域或CNS干細(xì)胞更新的潛在其他區(qū)域處，在CNS的前驅(qū)細(xì)胞/干細(xì)胞群體上自由且直接地與經(jīng)高度調(diào)控和表達(dá)的TGF-RII和TGF-RI相互作用。所述發(fā)現(xiàn)是由反向調(diào)控組成，其導(dǎo)致在高CSF-TGF-β水平下的低干細(xì)胞更新，且反之亦然。不尋常且顯著的是，TGF-RII的極高表達(dá)水平和活性是位于前驅(qū)細(xì)胞/干細(xì)胞群體增殖位點(diǎn)，在我們的實(shí)驗(yàn)中是SVZ或海馬體。不同尋常的還有信號(hào)經(jīng)由緩沖溶液傳輸，例如腦脊髓液(CSF)。因此其是完全調(diào)控循環(huán)，其中生理學(xué)和病理學(xué)調(diào)控極為相似，但是區(qū)別僅在于強(qiáng)度(換言之CSF中的TGF-β水平和靶細(xì)胞中的TGF-R表達(dá)水平)。個(gè)體疾病病理學(xué)表現(xiàn)型的特征為所述不同改變，如遺傳缺陷(例如多系統(tǒng)突觸蛋白病、超氧化物歧化酶突變(SuperoxideDismutaseMutation)、三核苷酸重復(fù)病癥(TrinucleotideRepeatDisorder))或外傷、缺氧、血管疾病或炎癥，或CNS老化。然而，疾病病理的執(zhí)行者總是小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞/巨嗜細(xì)胞群體所產(chǎn)生的TGF-β一方面，其具有神經(jīng)保護(hù)性和免疫抑制性，有助于逐步降級(jí)對(duì)軟組織的急性炎性損傷和可能由疾病病理所造成的神經(jīng)元丟失。猶如雙面神耶奴斯的頭顱(JanusHead)一樣，相同分子間接預(yù)防CNS通過(guò)在前驅(qū)細(xì)胞或干細(xì)胞水平上干擾TGF-β-TGF-R環(huán)而由自身干細(xì)胞/前驅(qū)細(xì)胞進(jìn)行損傷修復(fù)，進(jìn)而顯著抑制干細(xì)胞增殖。在這種情況下，干細(xì)胞不僅是來(lái)源于CNS所應(yīng)當(dāng)考慮中的前驅(qū)細(xì)胞的那些細(xì)胞，而且令人信服地也為試圖從各自骨髓血管侵入CNS軟組織的干細(xì)胞/前驅(qū)細(xì)胞。這也意謂著通過(guò)簡(jiǎn)單降低軟組織中TGF-β水平，對(duì)CNS的神經(jīng)保護(hù)/免疫抑制作用應(yīng)得以消滅，從而導(dǎo)致由炎癥和/或直接神經(jīng)元凋亡引起的嚴(yán)重急性損傷。因此TGF-R水平的局部干預(yù)似乎僅為有利于修復(fù)的穩(wěn)定干預(yù)的吸引途徑，而不危及TGF-β對(duì)大腦的有益作用。因此，本發(fā)明涉及在表達(dá)TGF-R的前驅(qū)細(xì)胞/干細(xì)胞庫(kù)上干擾TGF-β1的生物學(xué)活性的反義寡核苷酸。所述寡核苷酸或包含所述寡核苷酸中至少一種的醫(yī)藥組合物可用于診斷/預(yù)防治療/預(yù)防或治療其中神經(jīng)發(fā)生或神經(jīng)再生具有有益作用的疾病。如在我們的實(shí)驗(yàn)中所示，其也可用于治療性預(yù)防(例如在中風(fēng)或頭部受傷之后)，在下文所述的機(jī)制之前應(yīng)為有效。本文所用術(shù)語(yǔ)“干擾(interfering)”意謂調(diào)節(jié)、優(yōu)選為降低或消除TGF-R和/或TGF-RII的生物學(xué)活性或其表達(dá)?？梢酝ㄟ^(guò)使化合物與TGF-R(優(yōu)選為TGF-RII)直接相互作用或結(jié)合，或者通過(guò)間接相互作用(例如通過(guò)干擾與TGF-R和/或TGF-RII生物學(xué)活性相關(guān)的化合物)來(lái)實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)生物學(xué)活性。為了改進(jìn)神經(jīng)再生或增加CNS的神經(jīng)元/造血干細(xì)胞或前驅(qū)細(xì)胞恢復(fù)(包含所有類型的局部或全身性移植(例如活體外繁殖、異源細(xì)胞))，充當(dāng)靶向TGF-βRI、-RII、-RIII或其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以干擾所述調(diào)控循環(huán)的藥劑的合適化合物列舉如下(a)質(zhì)粒、載體或天然/合成/突變病毒、具有各種類型修飾的寡核苷酸(例如PTO、LNA、2′F-ANA、蛋白-核苷酸復(fù)合體、RNAi、siRNA或mikromiRNA)、甲基甲氧基-、氨基磷酸鹽、PNA、嗎啉基、氨基磷酸酯、環(huán)己烯(CeNA)、間聚體(gap-mere)、核糖酶、核酸適體(aptamer)、CpG-寡聚體、DNA-酶、核開關(guān)(riboswitch)或脂質(zhì)或含脂質(zhì)分子，(b)肽、肽復(fù)合體，包含所有類型的連接子，(c)脂筏(raft)或膜小內(nèi)陷(caveoli)的小分子修飾劑，(d)高爾基體(golgiapparatus)的修飾劑，(e)抗體及其衍生物，尤其是嵌合體、Fab片段、Fc片段或者(f)載體、脂質(zhì)體、納米粒子、復(fù)合體或含有上述指定構(gòu)建體的任何其他運(yùn)輸系統(tǒng)，可以用于靶向上述循環(huán)以恢復(fù)或改進(jìn)神經(jīng)再生。然而，上述藥劑中最為優(yōu)選的是反義寡核苷酸，這是由于其在極早時(shí)期干擾TGF-R或TGF-RII的形成。這些分子的主要優(yōu)點(diǎn)在于其極高的靶特異性，以及其極好的全身性和局部耐受性；其極適于局部應(yīng)用于CNS中的軟組織或CSF空間中。此外，其極為穩(wěn)定，且因此可以容易地自植入式抽吸系統(tǒng)應(yīng)用。其也顯著節(jié)省成本。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，可用于干擾編碼TGF-R或TGF-RII的基因表達(dá)的化合物是反義寡核苷酸(antisenseoligonucleotide)。合適反義寡核苷酸的產(chǎn)生包含在TGF-R基因或TGF-RII基因內(nèi)確定用于反義相互作用發(fā)生的位點(diǎn)，因此可以引起所要作用，例如蛋白表達(dá)的抑制。優(yōu)選基因內(nèi)位點(diǎn)是(a)包括基因開放讀碼框(ORF)轉(zhuǎn)錄起始或終止密碼子的區(qū)域，或者(b)為“環(huán)”或“突起”的mRNA區(qū)域，即并非部分二級(jí)結(jié)構(gòu)。一旦鑒別出一個(gè)或一個(gè)以上靶位點(diǎn)，則選擇與靶充分互補(bǔ)(即充分雜交且具有足夠的特異性)以產(chǎn)生所要作用的寡核苷酸。因此，本發(fā)明涉及具有SEQIDNO1或SEQIDNO2或SEQIDNO94或SEQIDNO95或SEQIDNO96包括8至50個(gè)核苷酸堿基的子序列的反義寡核苷酸及其模擬物。所述寡核苷酸表示SEQIDNO1或2或SEQIDNO94至96具有8至50個(gè)核苷酸堿基的一部分。此外，包括8至50個(gè)核苷酸堿基的反義寡核苷酸并不必須為SEQIDNO1或2或SEQIDNO94至96的準(zhǔn)確子序列。如果反義寡核苷酸與發(fā)現(xiàn)于SEQIDNO1或2或SEQIDNO94或95或96中的子序列具有至少80％、優(yōu)選為84％、更優(yōu)選為88％且最優(yōu)選為92％的一致性，則其是足夠的。優(yōu)選寡核苷酸具有與SEQIDNO1或2或94或95或96包括8至50個(gè)核苷酸堿基的子序列至少80％一致的序列，其中所述序列能夠與包括編碼TGF-R或TGF-RII的基因開放讀碼框轉(zhuǎn)錄起始或終止密碼子的區(qū)域或者為“環(huán)”或“突起”且并非部分二級(jí)結(jié)構(gòu)的編碼TGF-R或TGF-RII的mRNA區(qū)域充分雜交。其意謂這些反義寡核苷酸具有與編碼TGF-R或TGF-RII的基因的對(duì)應(yīng)區(qū)域至少80％互補(bǔ)的序列，或者優(yōu)選具有與(a)包括編碼TGF-R或TGF-RII的基因開放讀碼框轉(zhuǎn)錄起始或終止密碼子的區(qū)域，或(b)為“環(huán)”或“突起”(即并非部分二級(jí)結(jié)構(gòu))的編碼TGF-R或TGF-RII的mRNA區(qū)域至少80％互補(bǔ)的序列。優(yōu)選的為能夠與包括編碼TGF-R或TGF-RII的基因開放讀碼框轉(zhuǎn)錄起始或終止密碼子的區(qū)域，或?yàn)椤碍h(huán)”或“突起”且并非部分二級(jí)結(jié)構(gòu)的編碼TGF-R或TGF-RII的mRNA區(qū)域充分雜交的具有8至50個(gè)、優(yōu)選為15至25個(gè)核苷酸堿基的反義寡核苷酸。優(yōu)選的為SEQIDNO3的以下延伸序列，其可以由以下通式所表示5′-XCAGCCCCCGACCCATGZ-3′其中X選自包括以下寡核苷酸的群組ACAGGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，CAGGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，AGGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，ACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，CGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，ATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，TGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，TGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，CAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，AGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GCGGCCACAGGCCCCTGAG，CGGCCACAGGCCCCTGAG，GGCCACAGGCCCCTGAG，GCCACAGGCCCCTGAG，CCACAGGCCCCTGAG，CACAGGCCCCTGAG，ACAGGCCCCTGAG，CAGGCCCCTGAG，AGGCCCCTGAG，GGCCCCTGAG，GCCCCTGAG，CCCCTGAG，CCCTGAG，CCTGAG，CTGAG，TGAG，GAG，AG，G，且其中Z選自包括以下寡核苷酸的群組GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCCCCC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCCCC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCCC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAG，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGA，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCG，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGAC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGA，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAG，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATA，GCAGACCCCGCTGCTCGTCAT，GCAGACCCCGCTGCTCGTCA，GCAGACCCCGCTGCTCGTC，GCAGACCCCGCTGCTCGT，GCAGACCCCGCTGCTCG，GCAGACCCCGCTGCTC，GCAGACCCCGCTGCT，GCAGACCCCGCTGC，GCAGACCCCGCTG，GCAGACCCCGCT，GCAGACCCCGC，GCAGACCCCG，GCAGACCCC，GCAGACCC，GCAGACC，GCAGAC，GCAGA，GCAG，GCA，GC，G，且其中X和Z一起包括不超過(guò)34個(gè)核苷酸堿基及其模擬物(mimetics)。更為優(yōu)選的是以下寡核苷酸序列及其變體或模擬物SEQIDNO35′-CAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO45′-GCTGATGCCTGTCACTTGAA-3′SEQIDNO55′-GCCATGGAGTAGACATCGGT-3′SEQIDNO65′-GCAACAGCTATTGGGATGGT-3′SEQIDNO75′-GTGCAGGGGAAAGATGAAAA-3′SEQIDNO85′-GTATCAGCATGCCCTACGGT-3′SEQIDNO95′-GGATCCAGATTTTCCTGCAA-3′SEQIDNO105′-GGAGAAGCAGCATCTTCCAG-3′SEQIDNO115′-GAGCTCTTGAGGTCCCTGTG-3′SEQIDNO125′-GAGACCTTCCACCATCCAAA-3′SEQIDNO135′-TAGCTGGCTGTGAGACATGG-3′SEQIDNO145′-TTTTGAAACGCTGTGCTGAC-3′SEQIDNO155′-TCAGCCAGTATTGTTTCCCC-3′SEQIDNO165′-TCACACAGGCAGCAGGTTAG-3′SEQIDNO175′-TCAGGAATCTTCTCCTCCGA-3′SEQIDNO185′-TGGTAGTGTTTAGGGAGCCG-3′SEQIDNO195′-TATCCCCACAGCTTACAGGG-3′SEQIDNO205′-GCCTCTTTCCTCATGCAAA-3′SEQIDNO215′-TGTCATTTCCCAGAGCACC-3′SEQIDNO225′-AGGAATCTTCTCCTCCGAGC-3′SEQIDNO235′-AGCCATGGAGTAGACATCGG-3′SEQIDNO245′-ATGCTACTGCAGCCACACTG-3′SEQIDNO255′-CCTTCTCTGCTTGGTTCTGG-3′SEQIDNO265′-CCAGGAGAAATAAGGGCACA-3′SEQIDNO275′-CAGCAGCTCTGTGTTGTGGT-3′SEQIDNO285′-CCCACTGTTAGCCAGGTCAT-3′SEQIDNO295′-CAGCCCCCGACCCATGGCAGACCC-3′SEQIDNO305′-CAGCCCCCGACCCATGGCAGACC-3′SEQIDNO315′-CAGCCCCCGACCCATGGCAGAC-3′SEQIDNO325′-CAGCCCCCGACCCATGGCAGA-3′SEQIDNO335′-CAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′SEQIDNO345′-CAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO355′-CAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO365′-CAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO375′-GCAGCCCCCGACCCATGGCAGACC-3′SEQIDNO385′-GCAGCCCCCGACCCATGGCAGAC-3′SEQIDNO395′-GCAGCCCCCGACCCATGGCAGA-3′SEQIDNO405′-GCAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′SEQIDNO415′-GCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO425′-GCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO435′-GCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO445′-GCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO455′-AGCAGCCCCCGACCCATGGCAGAC-3′SEQIDNO465′-AGCAGCCCCCGACCCATGGCAGA-3′SEQIDNO475′-AGCAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′SEQIDNO485′-AGCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO495′-AGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO505′-AGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO515′-AGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO525′-GAGCAGCCCCCGACCCATGGCAGA-3′SEQIDNO535′-GAGCAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′SEQIDNO545′-GAGCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO555′-GAGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO565′-GAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO575′-GAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO585′-TGAGCAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′SEQIDNO595′-TGAGCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO605′-TGAGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO615′-TGAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO625′-TGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO635′-CTGAGCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO645′-CTGAGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO655′-CTGAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO665′-CTGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO675′-CCTGAGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO685′-CCTGAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO695′-CCTGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO705′-CCCTGAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO715′-CCCTGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO725′-CCCCTGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′。仍然更為優(yōu)選的是以下寡核苷酸序列以及其變體和模擬物SEQIDNO335′-CAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′SEQIDNO345′-CAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO355′-CAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO365′-CAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO415′-GCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′SEQIDNO425′-GCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO435′-GCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO445′-GCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO495′-AGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′SEQIDNO505′-AGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO515′-AGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO565′-GAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′SEQIDNO575′-GAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO625′-TGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′SEQIDNO735′-ATGTGAAGATGGGCAAGACC-3′SEQIDNO745′-ATCTCCATGTGAAGATGGGC-3′SEQIDNO755′-AACGGCCTATCTCGAGGAAT-3′SEQIDNO765′-AACATCGTCGAGCAATTTCC-3′SEQIDNO775′-AATCCAACTCCTTTGCCCTT-3′SEQIDNO785′-AAACCTGAGCCAGAACCTGA-3′SEQIDNO795′-AGGGCGATCTAATGAAGGGT-3′SEQIDNO805′-AGTGCACAGAAAGGACCCAC-3′SEQIDNO815′-ACACTGGTCCAGCAATGACA-3′SEQIDNO825′-TTCCTGTTGACTGAGTTGCG-3′SEQIDNO835′-CACTCTGTGGTTTGGAGCAA-3′SEQIDNO845′-CAAGGCCAGGTGATGACTTT-3′SEQIDNO855′-CACACTGGTCCAGCAATGAC-3′SEQIDNO865′-CTGACACCAACCAGAGCTGA-3′SEQIDNO875′-CTCTGCCATCTGTTTGGGAT-3′SEQIDNO885′-TCAAAAAGGGATCCATGCTC-3′SEQIDNO895′-TGACACCAACCAGAGCTGAG-3′SEQIDNO9O5′-TGATGCCTTCCTGTTGACTG-3′SEQIDNO915′-TTCCTGTTGACTGAGTTGCG-3′SEQIDNO925′-TTCTCCAAATCGACCTTTGC-3′SEQIDNO935′-GGAGAGTTCAGGCAAAGCTG-3′。排除出本主旨權(quán)利要求書的范疇的是以下兩個(gè)已知序列5′-GATCTTGACTGCCACTGTCTC-3′(J.Clin.Endocrinology&Metabolism2003，88(10)，4967-4976)和5′-CATGGCAGCCCCCGTC-3′(DevelopmentalBiology1996，180，242-257)。尤其優(yōu)選的是序列SEQIDNO35′-CAGCCCCCGACCCATG-3′。因此，本發(fā)明也涉及與SEQIDNO3至SEQIDNO93中任一者密切相關(guān)的序列。在本文中所述序列被稱為“變體”?？梢酝ㄟ^(guò)許多不同方式修飾反義寡核苷酸。可以在主鏈內(nèi)進(jìn)行修飾，且是指寡核苷酸，其中其核苷間主鏈中磷原子部分或完全被其他原子替換。舉例來(lái)說(shuō)，優(yōu)選經(jīng)修飾寡核苷酸主鏈包含硫逐磷酸酯、手性硫逐磷酸酯、二硫逐磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、膦酸甲酯、膦酸乙酯和膦酸C3-C10-烷基酯，包含3′-亞烴基膦酸酯和手性膦酸酯、亞膦酸酯、氨基磷酸酯，包含具有正常3′-5′鍵的3′-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯、硫逐氨基磷酸酯、硫逐烷基膦酸酯、硫逐烷基磷酸三酯和硼代磷酸酯、其2′-5′連接的類似物和具有相反極性者，其中鄰近對(duì)的核苷單元3′-5′至5′-3′或2′-5′至5′-2′連接。也包含各種鹽、混合鹽及其游離酸形式。優(yōu)選的也為SEQIDNO3至SEQIDNO93的變體，其中在3′末端和/或在5′末端添加1、2、3、4或5個(gè)其他核苷酸堿基。這些其他核苷酸堿基優(yōu)選是SEQIDNO1、2、94、95或96中的五個(gè)核苷酸堿基，其在各別序列之前或之后直接出現(xiàn)。此外，所述優(yōu)選變體可以具有1、2、3或4個(gè)核苷酸堿基交換，即在所述優(yōu)選變體中，一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)核苷酸可以經(jīng)另一核苷酸堿基取代。應(yīng)注意這些變體也可以含有本文所揭露的主鏈或堿基或糖部分的任何修飾，例如硫逐磷酸酯主鏈。其內(nèi)不包含磷原子的優(yōu)選經(jīng)修飾寡核苷酸主鏈具有由短鏈烷基或環(huán)烷基核苷間鍵、混合雜原子和烷基或環(huán)烷基核苷間鍵所形成的主鏈。其包含具有嗎啉基鍵(部分由核苷的糖部分所形成)的主鏈；硅氧烷主鏈；硫化物、亞砜和砜主鏈；甲乙?；?formacetyl)和硫代甲乙?；麈?；亞甲基甲乙?；土虼滓阴；麈湥缓N的主鏈；氨基磺酸鹽主鏈；亞甲基亞氨基和亞甲基肼基主鏈；磺酸鹽和磺酰胺主鏈；酰胺主鏈；前述類型主鏈的混合物；及其他具有混合N、O、S、P和CH2組成部分的主鏈。本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施例包括具有硫逐磷酸酯主鏈或雜原子主鏈的寡核苷酸，且尤其是具有-CH2-NH-O-CH2-、-CH2-N(CH3)-O-CH2-(被稱作亞甲基(甲基亞氨基)或MMI主鏈)、-CH2-O-N(CH3)-CH2-、-CH2-N(CH3)-N(CH3)-CH2-和-O-N(CH3)-CH2-CH2-(其中天然磷酸二酯主鏈由-O-P-O-CH2-表示)的寡核苷酸。主鏈中具有嗎啉基部分或者具有嗎啉基主鏈結(jié)構(gòu)或者具有氨基烷基酰胺主鏈的寡核苷酸也為優(yōu)選的(參看下文)。寡核苷酸也可以具有糖模擬物，例如環(huán)丁基部分取代戊呋喃糖(pentofuranosylsugar)。環(huán)己烷模擬物嗎啉基模擬物B是指可以進(jìn)一步經(jīng)衍生的堿部分，例如嘌呤或嘧啶基團(tuán)。本發(fā)明寡核苷酸的另一修飾包含將一個(gè)或一個(gè)以上增強(qiáng)寡核苷酸的活性、細(xì)胞分布或細(xì)胞吸收的部分或共軛物化學(xué)連接至寡核苷酸。經(jīng)修飾的寡核苷酸也可以含有一個(gè)或一個(gè)以上經(jīng)取代或經(jīng)修飾的糖部分。優(yōu)選寡核苷酸在2′位包括以下基團(tuán)中的一種-OH、-F、-O-烷基、-S-烷基、-N-烷基、-O-烯基、-S-烯基、-N-烯基、-O-炔基、-S-炔基、-N-炔基、-O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C1至C10烷基或C2至C10烯基和C2至C10炔基。尤其優(yōu)選的經(jīng)修飾糖部分為2′-O-甲氧基乙基糖部分(2′-OCH2CH2OCH3，也稱作2′-O-(2-甲氧基乙氧基)或2′-MOE)和2′-二甲基氨氧基乙氧基，例如O(CH2)2ON(CH3)(被稱作2′-DMAOE)。尤其優(yōu)選的也為O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2、O(CH2)nON[(CH2)nCH3]，其中n和m相互獨(dú)立地為1至10的整數(shù)。其他優(yōu)選修飾包含2′-甲氧基、2′-氨基丙氧基和2′-氟。其他優(yōu)選寡核苷酸在2′位包括以下基團(tuán)中的一種-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-環(huán)-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-環(huán)-C3H5、-COCH(CH3)2、-CF3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-環(huán)-C3H5、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-環(huán)-C3H5、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-環(huán)-C3H5、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-環(huán)-C3H5、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(環(huán)-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C(CH3)3、C7-C10烷基、經(jīng)取代C1-C10烷基、烷基芳基、芳基烷基、O-C1-C10烷基、O-芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、經(jīng)取代硅烷基、RNA離去基團(tuán)、報(bào)導(dǎo)基團(tuán)、插入子、用于改進(jìn)寡核苷酸的藥物動(dòng)力學(xué)和/或藥效特性的基團(tuán)或具有相似特性的取代基。去氧核苷酸堿基也為優(yōu)選的。也可以在核苷酸的其他位置處進(jìn)行相似修飾，尤其是3′末端核苷酸上或2-5′連接寡核苷酸中糖的3′位，或者5′末端核苷酸的5′位。優(yōu)選修飾可以由以下結(jié)構(gòu)片段表示其中R表示2′位的任何上述取代基，且尤其是-H、-F、-OH、-NH2、-OCH3、-OCH2CH2OCH3，X和X′相互獨(dú)立地為-O-、-NH-、-S-、-CH2-且Y表示-O-、-S-、-N(CH3)2、-OCH3、-SCH3。更為優(yōu)選的是其中X和X′表示氧且Y表示硫的變體。此外，純非對(duì)映異構(gòu)寡核苷酸或其模擬物或變體為優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的為Sp-和Rp-非對(duì)映異構(gòu)體Rp非對(duì)映異構(gòu)體Sp非對(duì)映異構(gòu)體最為優(yōu)選的也為序列SEQIDNO3至SEQIDNO93，且尤其是SEQIDNO3，其中存在本文所揭露的修飾中的一個(gè)或一個(gè)以上。優(yōu)選的為主鏈中的硫逐磷酸酯部分或完全硫逐磷酸酯主鏈，且在所述硫逐磷酸酯中，Rp和Sp非對(duì)映異構(gòu)體為優(yōu)選的。本發(fā)明的寡核苷酸也可以包含核苷酸堿基取代。核苷酸堿基為四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)核苷酸堿基腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鳥嘌呤(C)和胞嘧啶(G)。經(jīng)修飾的核苷酸堿基包含其他合成和天然核苷酸堿基，例如5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鳥嘌呤的6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤和鳥嘌呤的2-丙基及其他烷基衍生物；尿嘧啶(U)、6-羧基尿嘧啶、N6-甲基-腺嘌呤、5-鹵代尿嘧啶、5-鹵代胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-氮雜尿嘧啶、6-氮雜胞嘧啶、6-氮雜胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶；8-鹵代-、8-氨基-、8-硫趕-、8-硫烷基-、8-羥基-及其他8-取代腺嘌呤和鳥嘌呤；5-鹵代-、尤其是5-溴-、5-三氟甲基-及其他5-取代尿嘧啶和胞嘧啶；7-甲基鳥嘌呤；7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤、8-氮雜腺嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤、7-去氮雜腺嘌呤、3-去氮雜鳥嘌呤和3-去氮雜腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶和2-硫胞嘧啶等，其中5-甲基胞嘧啶取代為優(yōu)選的，這是因?yàn)橐呀?jīng)顯示這些修飾增加核酸雙螺旋穩(wěn)定性。優(yōu)選的為具有SEQIDNO3至SEQIDNO93中任一者的序列的變體，其中一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)核苷酸堿基經(jīng)其他核苷酸堿基或經(jīng)化學(xué)修飾的核苷酸堿基取代。變體應(yīng)指SEQIDNO3至SEQIDNO93的序列，其中例如一至四個(gè)核苷酸堿基經(jīng)尿嘧啶(U)、5-鹵代尿嘧啶、5-甲基-胞嘧啶和/或N6-甲基-腺嘌呤取代。尤其優(yōu)選的為SEQIDNO3的變體，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)核苷酸堿基經(jīng)上述部分取代?！肮押塑账帷笔侵负颂呛怂?RNA)或脫氧核糖核酸(DNA)或其模擬物或變體的寡聚體或聚合體。所述術(shù)語(yǔ)包含由天然產(chǎn)生的核苷酸堿基、糖和共價(jià)核苷間(主鏈)鍵組成的寡核苷酸以及具有相似功能的非天然產(chǎn)生部分的寡核苷酸。由于所需特性，例如增強(qiáng)的細(xì)胞吸收、增強(qiáng)的核酸靶親合性和在核酸酶存在下增加的穩(wěn)定性，因此所述經(jīng)修飾或經(jīng)取代寡核苷酸通常優(yōu)于天然形式。雖然反義寡核苷酸為優(yōu)選形式的反義化合物，但是本發(fā)明涵蓋其他寡聚反義化合物，包含(但不限于)例如下文所述的寡核苷酸模擬物。根據(jù)本發(fā)明的反義化合物包括約8至約50個(gè)核苷酸堿基(即約8至約50個(gè)連接的核苷)，優(yōu)選為9-42、10-36、11-32、12-30、13-28、14-26個(gè)，且最為優(yōu)選的為15-25個(gè)核苷酸堿基。尤其優(yōu)選的反義化合物為反義寡核苷酸，甚至更為優(yōu)選的為包括約15至約25個(gè)核苷酸堿基的反義寡核苷酸。反義化合物包含核糖酶、外部指導(dǎo)序列(EGS)、寡核苷酸(寡酶)和雜交于靶核酸且抑制其表達(dá)的其他短催化性RNA或催化性寡核苷酸。術(shù)語(yǔ)“鹽”是指化合物(尤其是本發(fā)明的反義寡核苷酸)的生理學(xué)和/或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。由無(wú)機(jī)堿所形成的醫(yī)藥學(xué)上可接受的堿加成鹽是堿。合適有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的實(shí)例為源自金屬離子(例如鋁)、堿金屬離子(例如鈉或鉀)、堿土金屬離子(例如鈣或鎂)或胺鹽離子的堿或堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。實(shí)例包含含水LiOH、NaOH、KOH、NH4OH、碳酸鉀、碳酸氫氨和碳酸氫鈉、銨鹽；一級(jí)胺、二級(jí)胺和三級(jí)胺，例如氫氧化四烷銨；較低碳數(shù)烷基胺，例如甲胺、叔丁胺、普魯卡因(procaine)、乙醇胺；芳基烷基胺，例如二芐胺和N，N-二芐基乙二胺；較低碳數(shù)烷基哌啶，例如N-乙基哌啶；環(huán)烷基胺，例如環(huán)己胺或二環(huán)己胺；嗎啉；葡糖胺；N-甲基-和N，N-二甲基葡糖胺；1-金剛烷胺；芐星(benzathine)；或衍生自例如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸的氨基酸的鹽；或天然中性或酸性氨基酸的酰胺；氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽堿、普魯卡因等等。為堿性的本發(fā)明的化合物可以與有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。用于此酸加成鹽形成的合適酸的實(shí)例為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、蘋果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、磺酸、膦酸、高氯酸、硝酸、甲酸、丙酸、葡糖酸、乳酸、酒石酸、羥基順丁烯二酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、對(duì)氨基苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、亞硝酸、羥基乙磺酸、乙烯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘基磺酸、磺胺酸、樟腦磺酸(camphersulfonicacid)、陶瓷酸(chinaacid)、扁桃酸、鄰甲基扁桃酸、氫-苯磺酸、苦味酸、己二酸、D-鄰甲苯基酒石酸、丙醇二酸、α-甲苯酸、(鄰，間，對(duì))-甲苯酸、萘胺磺酸及其他所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的礦物酸或羧酸。以普通方式通過(guò)用足量所要酸接觸游離堿形式以產(chǎn)生鹽來(lái)制備鹽。用例如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫氨和碳酸氫鈉水溶液的合適稀堿水溶液處理鹽來(lái)再生游離堿形式。游離堿形式與其對(duì)應(yīng)鹽形式在某些物理性質(zhì)(例如在極性溶劑中的溶解性)上稍許不同，但是出于本發(fā)明的目的，所述鹽另外等效于其對(duì)應(yīng)游離堿形式?；蛘撸景l(fā)明的醫(yī)藥組合物含有允許轉(zhuǎn)錄本發(fā)明的反義寡核苷酸(例如在哺乳動(dòng)物宿主中)的載體。這種載體優(yōu)選為可用于基因療法的載體?？捎糜诨虔煼ǖ膬?yōu)選載體為病毒載體，例如腺病毒、桿狀病毒、皰疹病毒、牛痘，或者更為優(yōu)選是RNA病毒，例如逆轉(zhuǎn)錄酶病毒。逆轉(zhuǎn)錄酶病毒載體甚至更為優(yōu)選的是鼠科動(dòng)物或鳥類逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的衍生物?？捎糜诒景l(fā)明的所述逆轉(zhuǎn)錄酶病毒載體的實(shí)例為莫洛尼鼠白血病病毒(Moloneymurineleukemiavirus，MoMuLV)、哈維鼠肉瘤病毒(Harveymurinesarcomavirus，HaMuSV)、鼠類乳腺腫瘤病毒(murinemammarytumorvirus，MuMTV)和勞斯肉瘤病毒(Roussarcomavirus，RSV)。最優(yōu)選地，使用非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物逆轉(zhuǎn)錄酶病毒載載體，例如長(zhǎng)臂猿白血病病毒(gibbonapeleukemiavirus，GaLV)，從而提供相對(duì)于鼠科動(dòng)物載體更為廣泛的宿主范圍。由于重組逆轉(zhuǎn)錄酶病毒有缺陷，因此需要輔助以產(chǎn)生感染粒子。例如，可以通過(guò)使用含有在LTR內(nèi)于調(diào)控序列控制下編碼逆轉(zhuǎn)錄酶病毒所有結(jié)構(gòu)基因的質(zhì)粒的輔助細(xì)胞系來(lái)提供這樣的輔助。合適的輔助細(xì)胞系為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。所述載體另外可以含有編碼可選擇標(biāo)記的基因，因此可以鑒別經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞。此外，可以使其變?yōu)榘刑禺愋缘姆绞叫揎椖孓D(zhuǎn)錄酶病毒載體。例如，可以通過(guò)插入編碼糖、糖脂或蛋白、優(yōu)選為抗體的多核苷酸來(lái)實(shí)現(xiàn)此操作。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知產(chǎn)生靶特異性載體的其他方法。用于活體外或活體內(nèi)基因療法的其他合適載體和方法描述于文獻(xiàn)中且為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所知；例如參看WO94/29469或WO97/00957。為了達(dá)成僅靶器官(例如腦組織)內(nèi)的表達(dá)，用于反義寡核苷酸轉(zhuǎn)錄的DNA序列可以連接于組織特異性啟動(dòng)子且用于基因療法。在寡核苷酸結(jié)構(gòu)內(nèi)，磷酸酯基團(tuán)通常是指形成寡核苷酸的核苷間主鏈。RNA和DNA的正常鍵或主鏈為3′至5′磷酸二酯鍵?？捎糜诒景l(fā)明的優(yōu)選反義化合物或變體的特殊實(shí)例包含含有經(jīng)修飾主鏈或非天然核苷間鍵的寡核苷酸。具有經(jīng)修飾主鏈的寡核苷酸包含主鏈中保留磷原子的寡核苷酸和主鏈中不具有磷原子的寡核苷酸?？梢砸鸱€(wěn)定性增加的經(jīng)修飾寡核苷酸主鏈為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所知，所述修飾優(yōu)選為硫逐磷酸酯鍵或者一個(gè)或一個(gè)以上磷酸酯基團(tuán)(磷酸基團(tuán))經(jīng)膦酸酯(膦酸)基團(tuán)或經(jīng)硫酸酯(硫酸)基團(tuán)或經(jīng)磺酸酯(磺酸)基團(tuán)或經(jīng)亞砜替換。優(yōu)選寡核苷酸模擬物是已經(jīng)展示具有極佳雜交特性的寡核苷酸模擬物，且被稱為肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，寡核苷酸的糖主鏈經(jīng)含有酰胺的主鏈、尤其是氨基乙基甘氨酸主鏈替換。保留核苷酸堿基，且其直接或間接結(jié)合于主鏈的酰胺部分的氮雜氮原子(例如參看Nielsen等人，Science254(1991)，1497-1500)。在本發(fā)明的上下文中，“雜交(hybridization)”意謂互補(bǔ)核苷或核苷酸堿基之間的氫鍵合，其可以為沃森-克里克(Watson-Crick)、胡格斯汀(Hoogsteen)或反向胡格斯汀氫鍵合。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“互補(bǔ)(complementary)”是指兩個(gè)核苷酸之間精確配對(duì)的能力。舉例來(lái)說(shuō)，如果寡核苷酸特定位置處的核苷酸能夠與DNA或RNA分子的相同位置處的核苷酸氫鍵合，那么認(rèn)為寡核苷酸與DNA或RNA在所述位置處相互互補(bǔ)。當(dāng)每個(gè)分子中足量的對(duì)應(yīng)位置由可以相互之間氫鍵合的核苷酸所占據(jù)時(shí)，寡核苷酸與DNA或RNA相互之間互補(bǔ)。因此，“可特異性雜交”和“互補(bǔ)”是用于指示足夠程度的互補(bǔ)性或精確配對(duì)使得在寡核苷酸與DNA或RNA目標(biāo)之間發(fā)生穩(wěn)定及特異性結(jié)合的術(shù)語(yǔ)。所屬領(lǐng)域應(yīng)了解反義化合物的序列并不需要與待特異性雜交的其靶核酸100％互補(bǔ)。當(dāng)化合物與靶DNA或RNA分子的結(jié)合干擾靶DNA或RNA的正常功能以引起效用喪失時(shí)，反義化合物可特異性雜交，且存在足夠程度的互補(bǔ)性以避免反義化合物與非靶序列在特異性結(jié)合所需條件下(即在治療處理的情況下)的非特異性結(jié)合。在其他優(yōu)選寡核苷酸模擬物中，糖和核苷間鍵(即核苷酸單元的主鏈)均被新穎基團(tuán)所替換。保留堿單元用于與適當(dāng)核酸靶化合物雜交。已經(jīng)展示具有極佳雜交特性的所述寡核苷酸模擬物的實(shí)例被稱為肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，寡核苷酸的糖主鏈經(jīng)含有酰胺的主鏈、尤其是經(jīng)氨基乙基甘氨酸主鏈替換。保留核苷酸堿基，且其直接或間接結(jié)合于主鏈的酰胺部分的氮雜氮原子。本發(fā)明寡核苷酸的另一修飾包含將一個(gè)或一個(gè)以上增強(qiáng)寡核苷酸的活性、細(xì)胞分布或細(xì)胞吸收的部分或共軛物化學(xué)連接至寡核苷酸。所述部分包含脂質(zhì)部分，例如膽固醇部分、膽酸、硫醚、己基-S-三苯甲基硫醇、硫代膽固醇、脂族鏈(例如十二烷二醇(dodecandiol)或十一烷基殘基)、磷脂(例如雙十六基-外-甘油(dihexadecyl-rac-glycerol)或三乙基銨-1，2-二-0-十六基-外-甘油-3H-膦酸鹽)、聚胺或聚乙二醇鏈、或金剛烷乙酸(adamantineaceticacid)、棕櫚基部分、或十八烷基胺或己胺基-羰基-氧基膽固醇部分。本發(fā)明也包含為嵌合化合物的反義化合物。在本發(fā)明的上下文中，“嵌合”反義化合物或“嵌合體”是含有兩個(gè)或兩個(gè)以上化學(xué)上不同區(qū)域的反義化合物、尤其是寡核苷酸，每個(gè)區(qū)域均由至少一個(gè)單體單元構(gòu)成，即在寡核苷酸化合物的情況下為核苷酸。這些寡核苷酸通常含有至少一個(gè)區(qū)域，其中寡核苷酸經(jīng)修飾以賦予寡核苷酸增加的對(duì)核酸酶降解的抗性、增加的細(xì)胞吸收和/或增加的對(duì)靶核酸的結(jié)合親合性。寡核苷酸的其他區(qū)域可以充當(dāng)能夠剪切RNA:DNA或RNA:RNA雜合體的酶的底物。舉例來(lái)說(shuō)。RNaseH是剪切RNA:DNA二合體的RNA鏈的細(xì)胞核酸內(nèi)切酶。因此，RNaseH的活化引起RNA目標(biāo)的剪切，進(jìn)而極大地增強(qiáng)基因表達(dá)的寡核苷酸抑制的效率。因此，與雜交于相同靶區(qū)域的硫逐磷酸酯脫氧寡核苷酸相比，當(dāng)使用嵌合寡核苷酸時(shí)，用較短寡核苷酸通常可以獲得相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。本發(fā)明的嵌合反義化合物可以形成為具有兩個(gè)或兩個(gè)以上上述寡核苷酸、經(jīng)修飾寡核苷酸、寡核苷和/或寡核苷酸模擬物的復(fù)合結(jié)構(gòu)。在所屬領(lǐng)域中所述化合物也可以稱為雜合體或間隙體(gapmer)。本發(fā)明尤其涉及本文所揭露的反義寡核苷酸或其變體或模擬物用于預(yù)防治療和治療神經(jīng)退化性病癥、神經(jīng)創(chuàng)傷、神經(jīng)血管和神經(jīng)炎性病癥(包含感染后病癥)的用途。術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)退化性病癥和神經(jīng)炎性病癥”是指阿滋海默癥、帕金森氏病、庫(kù)賈氏病(CJD)、庫(kù)賈氏病的新變體(nvCJD)、哈勒沃登-施帕茨病、杭丁頓氏舞蹈癥、多系統(tǒng)萎縮癥、癡呆、前顳癡呆、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓性肌萎縮癥、脊髓小腦萎縮癥(SCA)、精神分裂癥、情感障礙、重度憂郁癥、腦膜腦炎、細(xì)菌性腦膜腦炎、病毒性腦膜腦炎、CNS自體免疫病癥、多發(fā)性硬化癥(MS)、急性局部缺血/缺氧損傷(包含中風(fēng))、CNS外傷、頭部外傷、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈硬化癥、微血管病性癡呆、賓斯旺格病、腦白質(zhì)疏松癥、視網(wǎng)膜變性、耳蝸退化、黃斑變性、耳蝸性聾、AIDS相關(guān)性癡呆、視網(wǎng)膜色素變性、脆弱性X-相關(guān)性震顫/運(yùn)動(dòng)失調(diào)綜合癥(FXTAS)、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥(PSP)、紋狀體黑質(zhì)變性(SND)、橄欖核橋腦小腦退化癥(OPCD)、害羞拖拉者綜合癥(SDS)。更一般而言，本發(fā)明涉及本文所揭露的反義寡核苷酸或其變體或模擬物用于治療與TGF-R和/或TGF-RII的上調(diào)或增強(qiáng)的信號(hào)傳遞(例如通過(guò)提高水平的TGF-β)相關(guān)的疾病的用途。反義寡核苷酸進(jìn)而抑制TGF-R和/或TGF-RII的表達(dá)。反義化合物可代替反義寡核苷酸使用，或者可與反義寡核苷酸組合使用。反義化合物是指本文所揭露的允許轉(zhuǎn)錄反義寡核苷酸的載體或者是指雜交于編碼TGF-R或TGF-RII的靶核酸的核酸酶、外部指導(dǎo)序列(EGS)、寡酶(Oligozyme)和短催化性RNA或催化性寡核苷酸。所述反義化合物抑制TGF-R或TGF-RII的表達(dá)。因此，在所述情況下，疾病期間所存在的TGF-R和/或TGF-RII的量減少。本文所揭露的反義寡核苷酸和反義化合物可用于再生和功能性再連接受損神經(jīng)路徑且用于治療各種神經(jīng)退化性病癥和神經(jīng)炎性病癥。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例中，可用于干擾TGF-R和/或TGF-RII的生物學(xué)活性的化合物是減少或抑制TGF-β1結(jié)合于其受體的化合物。這些化合物的優(yōu)選實(shí)例為針對(duì)TGF-β受體(參看Lin等人，1992)、優(yōu)選針對(duì)TGF-β受體II的(中和)抗體。術(shù)語(yǔ)“抗體”優(yōu)選涉及基本上由具有不同抗原決定基特異性(epitopicspecificity)的匯集單克隆抗體以及獨(dú)特單克隆抗體制劑組成的抗體。單克隆抗體是通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法由例如含有TGF-R或TGF-RII片段或?qū)?yīng)受體的抗原制得。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“抗體”(Ab)或“單克隆抗體”(Mab)意謂包含能夠特異性結(jié)合蛋白的完整分子以及抗體片段(例如Fab和F(ab′)2片段)。Fab和F(ab′)2片段缺少完整抗體的Fc片段，更快地從循環(huán)中清除，并且可以具有比完整抗體較低的非特異性組織結(jié)合。(Wahl等人.，J.Nucl.Med.24316-325(1983))。因此，這些片段以及FAB或其他免疫球蛋白表達(dá)文庫(kù)的產(chǎn)物為優(yōu)選的。此外，可用于本發(fā)明目的的抗體包含嵌合抗體、單鏈抗體和人源化抗體。用于本發(fā)明的其他優(yōu)選化合物為可溶性TGF-β受體。所述可溶性TGFβ受體為抗體的Fc區(qū)與TGFβ受體的細(xì)胞外域的融合蛋白。所述分子對(duì)可溶性TGF-β1具有高親合力。因此，游離TGF-β1的濃度急劇下降。根據(jù)廠商實(shí)驗(yàn)手冊(cè)(R&DSystems，Germany)，將編碼人類TGF-βRII的159個(gè)氨基酸殘基細(xì)胞外域的DNA序列(Lin等人，Cell1992，68(4)，775-785)融合于人類IgG1的Fc區(qū)，且在小鼠骨髓瘤細(xì)胞系NSO中表達(dá)嵌合蛋白。如本文受體的上下文中所用的術(shù)語(yǔ)“可溶性(soluble)”優(yōu)選涉及僅包括受體細(xì)胞外域或其部分的受體片段，其仍然可以結(jié)合其天然配體，例如TGF-β1。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)受體的已知氨基酸序列確定這些片段，并且可以通過(guò)使用熟知方法(例如通過(guò)計(jì)算機(jī)程序(親水性作圖))來(lái)確定受體的細(xì)胞外域。在本發(fā)明的用途的尤其優(yōu)選實(shí)施例中，所述可溶性TGF-β受體是TGF-β受體II。本發(fā)明也涉及用于鑒別干擾(a)TGF-R和/或TGF-RII的生物學(xué)活性或者TGF-R和/或TGF-RII的表達(dá)或者(b)TGF-β1/TGF-R信號(hào)傳遞的化合物的方法，所述方法包括以下步驟(a)將候選化合物與包括TGF-β1和神經(jīng)元前驅(qū)細(xì)胞的測(cè)試系統(tǒng)一起培養(yǎng)；和(b)檢定活性TGF受體的表達(dá)或者神經(jīng)元前驅(qū)細(xì)胞的增殖；其中(c)與不存在所述測(cè)試化合物的測(cè)試系統(tǒng)相比，(i)活性TGF受體表達(dá)的抑制或(ii)神經(jīng)元前驅(qū)細(xì)胞增殖的抑制的消失指示存在具有所要特性的候選化合物。這些候選分子的實(shí)例包含抗體、寡核苷酸、蛋白(例如受體)或小分子?？梢杂靡阎夹g(shù)理想地設(shè)計(jì)所述分子。用于篩選的所述測(cè)試系統(tǒng)優(yōu)選包括具有相似化學(xué)和/或物理特性的物質(zhì)，所述物質(zhì)最優(yōu)選為相同的?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明的使用制備并鑒別的化合物可以為表達(dá)文庫(kù)，例如cDNA表達(dá)文庫(kù)、肽、蛋白、核酸、抗體、小有機(jī)化合物、配體、激素、肽模擬物、PNA等等。最近，WO98/25146描述用于篩選復(fù)合體文庫(kù)中具有所要特性的化合物的其他方法，所述所要特性尤其是促效、結(jié)合或拮抗多肽或其細(xì)胞受體的能力。所述文庫(kù)中的復(fù)合體包括處于測(cè)試階段的化合物、記錄化合物合成中至少一步的標(biāo)簽和易受報(bào)導(dǎo)分子修飾的系鏈(tether)。系鏈的修飾用于表示復(fù)合體含有具有所要特性的化合物?？梢越獯a標(biāo)簽以揭示所述化合物合成中的至少一步。舉例來(lái)說(shuō)，鑒別與根據(jù)本發(fā)明的TGF-R和/或TGF-RII或編碼所述分子的核酸分子相互作用的化合物的其他方法為用噬菌體顯示系統(tǒng)活體外篩選，以及過(guò)濾結(jié)合檢定或用(例如)BIAcore設(shè)備(Pharmacia)“實(shí)時(shí)”測(cè)量相互作用。可以根據(jù)本發(fā)明使用所有這些方法以鑒別干擾TGF-R和/或TGF-RII的生物學(xué)活性或者所述受體的表達(dá)或者TGFβ1/TGF-R信號(hào)傳遞的化合物。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員也熟知能夠設(shè)計(jì)、合成和評(píng)估(例如)可以充當(dāng)TGFβ受體的底物或配體的小有機(jī)化合物的模擬物。舉例來(lái)說(shuō)，已經(jīng)描述hapalosin的D-葡萄糖模擬物展示與hapalosin在細(xì)胞毒素中拮抗多藥物抗性輔助相關(guān)性蛋白中相似的效率；參看Dinh，J.Med.Chem.41(1998)，981-987。編碼TGF-β1或TGF-R的基因也可以充當(dāng)用于篩選抑制劑的目標(biāo)。舉例來(lái)說(shuō)，抑制劑可以包括結(jié)合編碼TGF-R、優(yōu)選為TGF-RII的基因的mRNA的蛋白，進(jìn)而使mRNA的天然構(gòu)象不穩(wěn)定，且妨礙轉(zhuǎn)錄和/或翻譯。此外，文獻(xiàn)中描述鑒別核酸分子的方法，例如模擬化合物在細(xì)胞內(nèi)所結(jié)合的具有經(jīng)定義或未經(jīng)定義靶RNA分子的結(jié)構(gòu)的RNA片段，其引起細(xì)胞生長(zhǎng)或細(xì)胞死亡的延遲；例如參看WO98/18947及其中所引用的參考文獻(xiàn)。這些核酸分子可以用于鑒別醫(yī)藥學(xué)感興趣的未知化合物，并且用于鑒別用于治療疾病的未知RNA目標(biāo)。這些方法和組合物可以用于鑒別可用于降低TGF-β1和/或?qū)?yīng)受體的表達(dá)水平的化合物。可以根據(jù)本發(fā)明的方法測(cè)試并鑒別的化合物可以為表達(dá)文庫(kù)，例如cDNA表達(dá)文庫(kù)、肽、蛋白、核酸、抗體、小有機(jī)化合物、激素、肽模擬物、PNA等等(Milner，NatureMedicine1(1995)，879-880；Hupp，Cell83(1995)，237-245；Gibbs，Cell7(1994)，193-198和上文所引用的參考文獻(xiàn))。此外，例如可以使用(例如)用所屬領(lǐng)域已知的靶向載體的基因的插入突變誘發(fā)來(lái)鑒別編碼TGF-β1的假定調(diào)節(jié)子的基因和/或在TGF-β1上游或下游發(fā)揮作用的基因。所述化合物也可以為已知抑制劑的功能性衍生物或類似物。舉例來(lái)說(shuō)，所述有用化合物可以為處理因子(transactingfactor)，其結(jié)合TGF-R或TGF-RII或編碼其的基因的調(diào)控序列?？梢杂盟鶎兕I(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)方法鑒別處理因子。為了確定蛋白是自身結(jié)合于蛋白還是調(diào)控序列，可以進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)天然膠體位移分析。為了鑒別結(jié)合于蛋白或調(diào)控序列的處理因子，蛋白或調(diào)控序列可以用作標(biāo)準(zhǔn)蛋白純化方法中的親合試劑，或者用作篩選表達(dá)文庫(kù)的探針。也可以實(shí)現(xiàn)鑒別編碼與TGF-R或TGF-RII相互作用的多肽的核酸分子，例如通過(guò)使用所謂的酵母“雙雜交系統(tǒng)”如Scofield(Science274(1996)，2063-2065)中對(duì)TGF-β1所描述。在所述系統(tǒng)中，TGF-β1連接于GAL4轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合域。表達(dá)此融合多肽且包括由適當(dāng)啟動(dòng)子所驅(qū)動(dòng)的lacZ報(bào)導(dǎo)基因的酵母菌株經(jīng)表達(dá)融合于活化域的植物蛋白或其多肽的cDNA文庫(kù)轉(zhuǎn)化，所述適當(dāng)啟動(dòng)子由GAL4轉(zhuǎn)錄因子所識(shí)別。因此，如果由所述cDNA中的一種所編碼的肽能夠與包括(例如)TGF-R或TGF-RII的肽的融合肽相互作用，那么所述復(fù)合體能夠指導(dǎo)報(bào)導(dǎo)基因的表達(dá)。例如，可以此方式用TGF-R或TGF-RII和編碼各受體的基因來(lái)鑒別與TGF-R或TGF-RII相互作用的肽和蛋白。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員明顯了解可以進(jìn)一步開發(fā)這種和相似系統(tǒng)以鑒別抑制劑。最后，本發(fā)明涉及由上文所述方法所鑒別的化合物用于制備預(yù)防或治療其中神經(jīng)發(fā)生或神經(jīng)再生具有有益作用的疾病的醫(yī)藥組合物的用途。以下實(shí)例更為詳盡地解釋本發(fā)明。本發(fā)明也涉及在干細(xì)胞/前驅(qū)細(xì)胞群體處鑒別由TGF-R-或TGF-RII-系統(tǒng)調(diào)節(jié)所誘導(dǎo)的治療或預(yù)防/預(yù)防治療的作用的方法。這可能尤其有助于建立個(gè)體患者中的成功治療，從而允許(例如)個(gè)別地給藥。診斷方法包括(a)針對(duì)TGF-R或TGF-RII且經(jīng)核藥物診斷學(xué)的特異性核素(碘、锝、氟18)或經(jīng)釓鹽、全氟化碳或其他用于核磁共振成像的稀土元素產(chǎn)物/順磁性化合物/鐵粒子標(biāo)記的特異性抗體的全身性應(yīng)用。在本文中，在不存在足夠的信號(hào)雜音比的情況下，必須立刻打開表皮下層的血腦屏障；盡管此區(qū)域經(jīng)高度血管化且對(duì)比度可能足夠用于3Tesla機(jī)器的可視化，但打開BBB可能為另外的幫助。這可以用靜脈內(nèi)高滲透性溶液(例如甘油)或用VEGF(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子)進(jìn)行。(b)對(duì)TGF-R或TGF-RII有特異性的寡核苷酸(與上述相同的分子)的全身性應(yīng)用其可以經(jīng)如下標(biāo)記Gd或111In-DTPH(5′XXXXXXXXXXXXXXXXX3′-生物素)-(SA-OX26、8D3或Ak-HIR)(其中Gd用于MRI，111In用于放射診斷；OX26用于小鼠實(shí)驗(yàn)并且靶向小鼠鐵傳遞蛋白受體，8D3是小鼠抗大鼠鐵傳遞蛋白受體抗體，AK-HIR是針對(duì)人類胰島素受體的抗體)。這些化合物可以僅在具有TGF-R或TGF-RII的活性mRNA的那些細(xì)胞中雜交和信號(hào)傳遞。DTPH用作螯合建構(gòu)劑，Ak-HIR使用胰島素受體來(lái)使寡核苷酸在不同屏障中穿梭，在鐵傳遞蛋白受體抗體的情況下后者用于跨膜穿梭。在這些細(xì)胞中存在有差別的雜交穩(wěn)定性，其中大量的mRNA可用，且因此可以檢測(cè)到顯著更強(qiáng)的信號(hào)(SusukiT，SchlachetzkiF等人，J.Nucl.Med.451766-1775，2004，SusukiT，ZhangY，ZhangY-f，SchlachetzkiF，Pardridge等人，Mol.Imaging2005，3，356-363)。(c)對(duì)具有如(b)中相同標(biāo)記的雙皮質(zhì)激素(doublecortin，DCX)具有特異性的寡核苷酸(與上述相同的分子)的全身性應(yīng)用(參看WO2004067751)。在醫(yī)藥組合物中，所述上述化合物優(yōu)選與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑組合?！搬t(yī)藥學(xué)上可接受(pharmaceuticallyacceptable)”意謂涵蓋任何載劑，其不干擾活性成分的生物學(xué)活性的效率，且對(duì)所投藥的宿主無(wú)毒性。合適醫(yī)藥載劑的實(shí)例為所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
所熟知，且包含磷酸鹽緩沖鹽水溶液、水、乳液(例如油/水乳液)、各種類型的濕潤(rùn)劑、無(wú)菌溶液等?？梢杂闷胀ǚ椒ㄕ{(diào)配所述載劑，且可以有效劑量對(duì)受檢者投藥活性化合物?！坝行┝俊笔侵缸阋杂绊懠膊∵M(jìn)程和嚴(yán)重性從而引起所述病理的減少或緩和的活性成分的量?？梢杂盟鶎兕I(lǐng)域技術(shù)人員所已知的方法確定可用于治療和/或預(yù)防這些疾病或病癥的“有效劑量”?？梢酝ㄟ^(guò)不同方式實(shí)現(xiàn)合適組合物的投藥，例如通過(guò)靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、局部或皮內(nèi)投藥。當(dāng)然，投藥途徑視療法的種類和醫(yī)藥組合物中所含化合物的種類而定。此外，本發(fā)明的化合物可以與脂質(zhì)體、復(fù)合物形成劑、受體靶向分子、溶劑、防腐劑和/或稀釋劑混合并一起投藥。優(yōu)選的為輸注溶液或固體基質(zhì)形式的用于活性成分連續(xù)釋放的醫(yī)藥制劑，其尤其是用于至少一種反義寡核苷酸或其變體或模擬物的連續(xù)釋放。更為優(yōu)選的是適于向大腦中局部投藥的溶液或固體基質(zhì)形式的醫(yī)藥制劑。可以通過(guò)主治醫(yī)師及其他臨床因素確定給藥方案。如醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所熟知，任何一名患者的劑量視許多因素而定，包含患者的體形、體表面積、年齡、性別、所投藥的特定化合物、投藥時(shí)間和途徑、療法種類、一般健康狀況和同時(shí)投藥的其他藥物。本發(fā)明涉及包括至少一種如上文所揭露的寡核苷酸、其變體或模擬物的醫(yī)藥制劑。代替或除所述至少一種反義寡核苷酸之外，可以存在至少一種反義化合物。反義化合物是指允許轉(zhuǎn)錄反義寡核苷酸、尤其是一種本文所揭露的反義寡核苷酸的載體或者是指雜交于編碼TGF-R或TGF-RII的靶核酸的核酸酶、外部指導(dǎo)序列(EGS)、寡酶和短催化性RNA或催化性寡核苷酸。所述反義化合物抑制TGF-R或TGF-RII的表達(dá)，且優(yōu)選為能夠分別減少所形成TGF-R或TGF-RII的量。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，可以被預(yù)防和/或治療的疾病為神經(jīng)退化病癥、CNS的神經(jīng)炎性病癥、急性缺血或外傷腦部缺氧腦損傷。神經(jīng)退化或神經(jīng)炎性病癥的優(yōu)選實(shí)例是阿滋海默癥、帕金森氏病、庫(kù)賈氏病(CJD)、庫(kù)賈氏病的新變體(nvCJD)、哈勒沃登-施帕茨病、杭丁頓氏舞蹈癥、多系統(tǒng)萎縮癥、癡呆、前顳癡呆、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、脊髓性肌萎縮癥、脊髓小腦萎縮癥(SCA)、精神分裂癥、情感障礙、重度憂郁癥、腦膜腦炎、細(xì)菌性腦膜腦炎和病毒性腦膜腦炎(預(yù)防干細(xì)胞增殖的炎癥后抑郁)、CNS自體免疫病癥(如多發(fā)性硬化癥(MS))、急性局部缺血/缺氧損傷、CNS外傷、頭部外傷、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈硬化癥、微血管病性癡呆、賓斯旺格病、腦白質(zhì)疏松癥、AIDS相關(guān)性癡呆、脆弱性X-相關(guān)性震顫/運(yùn)動(dòng)失調(diào)綜合癥(FXTAS)、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥(PSP)、紋狀體黑質(zhì)變性(SND)、橄欖核橋腦小腦退化癥(OPCD)、害羞拖拉者綜合癥(SDS)、視網(wǎng)膜變性、黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性、耳蝸退化、耳蝸性聾。也可以處理干細(xì)胞更新的年齡依賴性減少(agedependantdecrease)。圖1TGF-β1抑制成年嚙齒動(dòng)物神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞的增殖A)成年嚙齒動(dòng)物神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞(NCS)培養(yǎng)物經(jīng)各種濃度(0、5、10、50納克/毫升)的重組人類TGF-β1處理7天。在第7天，在血球計(jì)中通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除檢定來(lái)計(jì)數(shù)活細(xì)胞。數(shù)據(jù)表示為來(lái)自一式三份進(jìn)行的三個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均細(xì)胞數(shù)±SD。B)表示TGF-β1對(duì)人類胎兒神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞的作用。圖2TGF-β1對(duì)NCS的作用可逆成年嚙齒動(dòng)物神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞培養(yǎng)物經(jīng)10納克/毫升的人類重組TGF-β1處理7天。在第7天，解離細(xì)胞，通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除檢定來(lái)計(jì)數(shù)，并且在有或沒有10納克/毫升TGF-β1的情況下再接種經(jīng)TGF-β1預(yù)處理的細(xì)胞。每7天進(jìn)行一次所述程序。數(shù)據(jù)表示為來(lái)自一式三份進(jìn)行的三個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均細(xì)胞數(shù)±SD。圖3抗TGF-βRII的抗體可以減少TGF-β1對(duì)成年嚙齒動(dòng)物NCS的作用成年嚙齒動(dòng)物NSC培養(yǎng)物在存在或不存在抗TGF-βRII抗體(10微克/毫升)下經(jīng)10納克/毫升的重組人類TGF-β1處理7天。在第7天，在血球計(jì)中通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除檢定來(lái)計(jì)數(shù)活細(xì)胞。數(shù)據(jù)表示為來(lái)自一式三份進(jìn)行的三個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均細(xì)胞數(shù)±SD。圖4可溶性TGF-RII抑制TGF-β1所誘導(dǎo)的NSC增殖的抑制作用成年嚙齒動(dòng)物NSC培養(yǎng)物在存在或不存在可溶性抗TGF-βRII抗體(500納克/毫升)下經(jīng)10納克/毫升的重組人類TGF-β1處理7天。在第7天，在血球計(jì)中通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除檢定來(lái)計(jì)數(shù)活細(xì)胞。數(shù)據(jù)表示為來(lái)自一式三份進(jìn)行的三個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均數(shù)±SD。圖5可以用細(xì)胞分選技術(shù)分離TGF-βRII-表達(dá)細(xì)胞如實(shí)例1所述制備成年嚙齒動(dòng)物NSC。用抗TGF-bRII的抗體純化表達(dá)TGF-bRII的細(xì)胞。約20％的NSC表達(dá)受體，并且可以用此方法富集所述細(xì)胞群體。圖6抗TGF-βRII的反義寡核苷酸活體外抑制TGF-β1所誘導(dǎo)的成年神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞增殖的下調(diào)表示TGF-β1所誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞增殖的抑制作用完全且特異性地由反義處理得以阻斷。圖7用TGF-RII特異性反義寡核苷酸活體內(nèi)處理可拯救TGF-β1所誘導(dǎo)的成年大腦中細(xì)胞增殖的阻斷圖7證明TGF-β1所誘導(dǎo)的海馬體趾齒狀回(圖7A)和亞心室區(qū)(圖7B)中細(xì)胞增殖的下調(diào)。用錯(cuò)義寡核苷酸處理并不會(huì)阻斷此作用，而反義寡核苷酸處理阻斷TGF-β1作用(圖7A和B)。圖8用TGF-RII特異性反義寡核苷酸活體內(nèi)處理可阻止TGF-β1所誘導(dǎo)的成年大腦中細(xì)胞增殖的阻斷圖8證明TGF-β1所誘導(dǎo)的海馬體趾齒狀回(圖8A)和亞心室區(qū)(圖8B)中細(xì)胞增殖的下調(diào)可以通過(guò)用TGF-βRII反義寡核苷酸處理進(jìn)行預(yù)處理而得以阻止。具體實(shí)施例方式實(shí)例實(shí)例1TGF-β1抑制成年嚙齒動(dòng)物神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞的增殖。殺死成年雌性小鼠(各種品種)或Fischer-344大鼠(3-4個(gè)月大；CharlesRiver，Germany)，移除大腦和脊髓，并置于含有4.5克/升葡萄糖(Merck，Germany)的4℃DPBS(PAN，Germany)(DPBS/glu)中。移除上覆腦膜和血管。在無(wú)菌條件下移除海馬體和室管膜區(qū)，包含來(lái)自側(cè)腦室(SVZ)的側(cè)壁的表皮下和心室下區(qū)。將切開的組織轉(zhuǎn)移至新鮮DPBS/glu中，清洗一次，轉(zhuǎn)移至皮氏培養(yǎng)皿(Petridish)并機(jī)械解離。用DPBS/glu清洗細(xì)胞懸浮液以洗掉過(guò)量血液，并且再懸浮于無(wú)Mg2/Ca2(PAA，Germany)的HBSS(PAN)中含有0.01％木瓜蛋白酶(WorthingtonBiochemicals，England)、0.1％分散酶II(dispaseII)(BoehringerMannheim，Mannheim，Germany)、0.01％DNaseI(WorthingtonBiochemicals)和12.4毫摩爾/升MgSO4的PPD溶液中，并且在室溫下消化30至40分鐘。每10分鐘研磨細(xì)胞懸浮液。收集經(jīng)解離的細(xì)胞，并再懸浮于含有2毫摩爾/升L-谷氨酰胺和0.1克/升青霉素/鏈霉素的無(wú)血清DMEM/F12培養(yǎng)基中，并且用精細(xì)研磨物清洗三次。最后將單細(xì)胞懸浮液再懸浮于補(bǔ)充有B27(GibcoBRL)(NB/B27)、2毫摩爾/升L-谷氨酰胺(PAN)、0.1克/升青霉素/鏈霉素(PAN)、2克/毫升肝素(Sigma，Taufkirchen，Germany)、20納克/毫升bFGF-2(R&DSystems，Germany)和20納克/毫升EGF(R&DSystems，Germany)的NB培養(yǎng)基(GibcoBRL，Germany)中。在血球計(jì)中通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除檢定來(lái)計(jì)數(shù)活細(xì)胞。將細(xì)胞接種于T-25培養(yǎng)燒瓶中，并且將培養(yǎng)物在37℃下含有5％CO2的培養(yǎng)箱中維持。在懸浮培養(yǎng)5至7天內(nèi)單細(xì)胞開始形成球體，并且在隨后幾周內(nèi)繼續(xù)大量生長(zhǎng)成團(tuán)。每7天更換一半培養(yǎng)基。將第3至20代的細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)(Wachs，F(xiàn).P.，S.Couillard-Despres等人，LabInvest2003，83(7)，949-962)。神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞的培養(yǎng)物另外稱為NSC。對(duì)于解離過(guò)程來(lái)說(shuō)，在15毫升離心管中收集含有漂浮神經(jīng)球體的培養(yǎng)基，并且在120相對(duì)離心力下離心5分鐘。將離心小塊再懸浮于200微升Accutase(InnovativeCellTechnologiesInc.，由PAA配銷)中，并且用吸液管研磨大約10次。隨后將細(xì)胞懸浮液在37℃下培養(yǎng)10分鐘。再次研磨經(jīng)解離的球體，并且再懸浮于800微升NB/B27培養(yǎng)基中。在120相對(duì)離心力下離心經(jīng)解離的細(xì)胞5分鐘，并且再懸浮于NB/B27培養(yǎng)基中。在血球計(jì)中通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除檢定來(lái)計(jì)數(shù)等分試樣以確定活細(xì)胞的量。將細(xì)胞(105)涂板于用于長(zhǎng)期繼代(每燒瓶含10毫升培養(yǎng)基)的T75培養(yǎng)燒瓶中的NB/B27培養(yǎng)基中。Accutase處理一級(jí)神經(jīng)球體之后所獲的細(xì)胞增殖并產(chǎn)生二級(jí)神經(jīng)球體。涂板一級(jí)神經(jīng)球體細(xì)胞之后使二級(jí)神經(jīng)球體繼代7至9天。與一級(jí)培養(yǎng)物和一級(jí)神經(jīng)球體相似，二級(jí)神經(jīng)球體解離之后所獲得的單細(xì)胞增殖并產(chǎn)生三級(jí)神經(jīng)球體(Wachs，F(xiàn).P.，S.Couillard-Despres等人，LabInvest2003，83(7)，949-962)。將104個(gè)NSC接種于12孔板中1毫升體積的NB/B27培養(yǎng)基中，并生長(zhǎng)7天。接種后2小時(shí)、3天和6天通過(guò)加入各種濃度(0、2.5、5、10、50和100納克/毫升)的重組人類轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)(R&DSystems，Germany)來(lái)刺激細(xì)胞。在第7天，通過(guò)使用Accutase來(lái)解離培養(yǎng)物，并且在血球計(jì)中通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除檢定來(lái)計(jì)數(shù)活細(xì)胞。TGF-β1活體外以劑量依賴性方式抑制成年神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞的增殖(圖1A)。在人類胎兒神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞中觀察到相似作用。在7天內(nèi)，用50納克/毫升TGF-β1處理可將細(xì)胞增殖減少至對(duì)照的約50％(圖1B)。實(shí)例2TGF-β1對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞的作用是可逆的為了確定TGF-β1所誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制作用是否是可逆作用，根據(jù)實(shí)例1所述的實(shí)驗(yàn)方案用10納克/毫升TGF-β1對(duì)NSC刺激7天。解離之后，在血球計(jì)中通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除檢定來(lái)計(jì)數(shù)活細(xì)胞，并且將104個(gè)經(jīng)生長(zhǎng)因子刺激的NSC再接種，并根據(jù)實(shí)例1所述的實(shí)驗(yàn)方案在有或沒有10納克/毫升TGF-β1的情況下進(jìn)行培養(yǎng)。每7天進(jìn)行所述解離/計(jì)數(shù)/再接種程序。如圖2所示，培養(yǎng)3周后，與先前未經(jīng)處理的細(xì)胞相比，在沒有TGF-β1下生長(zhǎng)的起始TGF-β1處理細(xì)胞的增殖速率恢復(fù)至正常。這指示TGF-β1對(duì)成年神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞的作用是可逆的。用TGF-β1長(zhǎng)期培養(yǎng)不會(huì)進(jìn)一步降低細(xì)胞增殖。實(shí)例3抗TGF-βRII的抗體可以降低TGF-β1對(duì)成年嚙齒動(dòng)物NSC的作用通過(guò)使用如實(shí)例1所述的Accutase來(lái)解離低代數(shù)的未經(jīng)刺激7日齡神經(jīng)球體。所得單細(xì)胞懸浮液用于阻斷分析。以12孔板中1毫升體積的NB/B27培養(yǎng)基中104個(gè)細(xì)胞的密度接種成年嚙齒動(dòng)物NSC。在接種后2小時(shí)和用10納克/毫升TGF-β1刺激前1小時(shí)，向培養(yǎng)基中加入各種濃度的中和抗TGF-βRII抗體(R&DSystems，Germany)。在接種后3天和6天，通過(guò)加入與第1天所進(jìn)行程序相同的抗TGF-βRII抗體和TGF-β1來(lái)再刺激細(xì)胞。在第7天，通過(guò)使用Accutase來(lái)解離培養(yǎng)物，并且在血球計(jì)中通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除檢定來(lái)計(jì)數(shù)活細(xì)胞。令人感興趣的是加入抗TGF-βRII抗體自身可降低NSC的增殖。甚至在所用的最高濃度下(10微克/毫升)，抗TGF-βRII的抗體僅能夠部分抑制TGF-β1所誘導(dǎo)的作用(圖3)。實(shí)例4可溶性TGF-βII完全抑制TGF-β1所誘導(dǎo)的NSC增殖的抑制根據(jù)廠商實(shí)驗(yàn)手冊(cè)(R&DSystems，Germany)，將編碼人類TGF-βRII的159個(gè)氨基酸殘基細(xì)胞外域的DNA序列(Lin等人，Cell1992，68(4)，775-785)融合于人類IgG1的Fc區(qū)，且在小鼠骨髓瘤細(xì)胞系NSO中表達(dá)嵌合蛋白。通過(guò)使用如實(shí)例1所述的Accutase來(lái)解離低代數(shù)的未經(jīng)刺激7日齡神經(jīng)球體。所得單細(xì)胞懸浮液用于阻斷分析。以12孔板中1毫升體積的NB/B27培養(yǎng)基中104個(gè)細(xì)胞的密度接種成年嚙齒動(dòng)物NSC。在接種后2小時(shí)和用10納克/毫升TGF-β1刺激前1小時(shí)，向培養(yǎng)基中加入各種濃度的生物活性可溶性重組人類TGF-βsRII/Fc嵌合體(R&DSystems，Germany)。在接種后3天和6天，通過(guò)加入與第1天所進(jìn)行程序相同的TGF-βsRII/Fc嵌合體和TGF-β1來(lái)再刺激細(xì)胞。在第7天，通過(guò)使用Accutase來(lái)解離培養(yǎng)物，并且在血球計(jì)中通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除檢定來(lái)計(jì)數(shù)活細(xì)胞。令人感興趣的是加入TGF-βsRII/Fc嵌合體能夠以劑量依賴性方式完全阻斷TGF-β1所誘導(dǎo)的作用(數(shù)據(jù)未展示)。通過(guò)預(yù)投藥可溶性重組人類TGF-βsRII/Fc嵌合體(可溶性TGF-βRII)來(lái)除去細(xì)胞培養(yǎng)物上清液中的活性TGF-β1可明顯地完全阻斷成年神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞的TGF-β1所誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制(圖4)。實(shí)例5可以用細(xì)胞分選技術(shù)分離TGF-βRII-表達(dá)細(xì)胞。目前的方法不允許神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞的快速且可信的分離和純化。為了研究基于所定義表面標(biāo)記的表達(dá)來(lái)分離純神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞群體的可能性，我們通過(guò)不同技術(shù)根據(jù)TGF-βRII的表達(dá)來(lái)分離神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞。能夠用兩種技術(shù)分離TGF-βRII表達(dá)神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞i)FACS-分選(數(shù)據(jù)未展示)，ii)MACS-分選。室溫下將經(jīng)解離的成年神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞與10微克/毫升抗TGF-RII的一級(jí)抗體(R&DSystems，Germany)一起培養(yǎng)20分鐘。在1個(gè)PBS清洗步驟之后，將細(xì)胞與二級(jí)抗體兔抗山羊PE(1∶500)(Dianova)一起培養(yǎng)。在1個(gè)PBS清洗步驟之后，根據(jù)廠商實(shí)驗(yàn)手冊(cè)(MiltenyiBiotech，Germany)用偶合于順磁性珠的抗PE的三級(jí)抗體染色細(xì)胞。根據(jù)廠商實(shí)驗(yàn)手冊(cè)(MiltenyiBiotech，Germany)使用MACS-系統(tǒng)磁力分選細(xì)胞懸浮液，且計(jì)數(shù)分選后的陰性和陽(yáng)性細(xì)胞并溶解于培養(yǎng)物中(圖5)。大約20％的所有經(jīng)分選細(xì)胞染色為TGF-βRII陽(yáng)性。實(shí)例6抗TGF-βRII的反義寡核苷酸活體外抑制TGF-β1所誘導(dǎo)的成年神經(jīng)干細(xì)胞和前驅(qū)細(xì)胞增殖的下調(diào)。如實(shí)例1中所述制備、解離并涂板細(xì)胞。隨后在有或沒有10納克/毫升TGF-β1、10微摩爾/升TGF-βRII反義寡核苷酸5′-cagcccccgacccatg-3′(SEQIDNO3)、正義寡核苷酸5′-catgggtcgggggctg-3′或錯(cuò)義5′-catccccggacccgtg-3′的情況下培養(yǎng)細(xì)胞1周。寡核苷酸經(jīng)硫逐磷酸酯修飾，且每天更換含有寡核苷酸的培養(yǎng)基。注意TGF-β1所誘導(dǎo)的神經(jīng)干和前驅(qū)體增殖的抑制完全且特異地由反義(SEQIDNO3)處理得以阻斷(圖6)。實(shí)例7用TGF-RII特異性反義寡核苷酸活體內(nèi)處理可拯救TGF-β1所誘導(dǎo)的成年大腦中細(xì)胞增殖的阻斷。所述實(shí)例證明i)TGF-β1融合對(duì)活體內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖的作用，和ii)TGFβRII反義寡核苷酸處理對(duì)此作用的拯救。因此，設(shè)計(jì)以下實(shí)驗(yàn)TGF-β1心室內(nèi)融合兩周，接著TGF-β1與寡核苷酸共融合。根據(jù)1986年11月24日EuropeanCommunitiesCouncilDirective(86/609/EEC)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。將連接于滲透小型真空泵的不銹鋼導(dǎo)管(型號(hào)2001，Alza，Stadt，Land)植入兩個(gè)月大的雄性Fischer-344大鼠(n＝24)以用于如上文所述的腦內(nèi)室輸注。動(dòng)物接收0.5微升/小時(shí)流率的重組TGF-β(泵中存在500納克/毫升)或作為對(duì)照的人工腦脊髓液(aCSF)(各n＝8)兩周。第二周之后，更換泵，并且在接下來(lái)的兩周內(nèi)將aCSF、TGF-β1(泵中存在500納克/毫升)或TGF-β1(泵中存在500納克/毫升)與硫代磷酸酯寡核苷酸(泵中存在1.64毫摩爾/升濃度)的組合輸注至心室內(nèi)。寡核苷酸為實(shí)例6中所述。在第27天，動(dòng)物接收單一腹膜內(nèi)注射的200毫克/千克溴-脫氧尿苷(BrdU)。第二天，動(dòng)物經(jīng)心臟內(nèi)灌注4％多聚甲醛。處理組織以用于如所述在40微摩爾/升矢狀切面的發(fā)色或表面熒光免疫檢測(cè)。用配備有Spot數(shù)碼照相機(jī)(DiagnosticInstrumentInc，SterlingHeights，USA)的Leica顯微鏡(LeicaMikroskopieundSystemeGmbH，Wetzlar，Germany)或激光共聚焦掃描顯微鏡(LeicaTCS-NT，Bensheim，Germany)進(jìn)行表面熒光分析。一級(jí)抗體為大鼠α-BrdU1∶250(OxfordBiotechnology，Oxford，UK)。二級(jí)抗體為共軛于熒光素(FITC)、若丹明X(rhodamineX，RHOX)、CY5或生物素1∶500的驢α-山羊、小鼠、兔或大鼠(JacksonImmunoResearch，WestGrove，PA，USA)。為了計(jì)數(shù)，使用系統(tǒng)性和隨機(jī)程序。在每個(gè)位于SVZ最低、中間和最高部分的切面的三個(gè)50微米×50微米計(jì)數(shù)框中計(jì)數(shù)BrdU陽(yáng)性細(xì)胞。未計(jì)數(shù)分割計(jì)數(shù)框的最上面聚焦面(排除面)或側(cè)部排除邊界的陽(yáng)性外形。將陽(yáng)性外形總數(shù)乘以基準(zhǔn)體積與取樣體積的比值，以獲得每個(gè)結(jié)構(gòu)的BrdU陽(yáng)性細(xì)胞的估計(jì)數(shù)目。計(jì)算一個(gè)大腦半球的所有外推值，并且應(yīng)當(dāng)乘以2以表示總大腦值。將數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。在TGF-β1處理組與對(duì)照組之間使用不成對(duì)、雙端t檢定比較(學(xué)生t檢定)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(StatViewSoftware，Cary，NC，USA)。假定顯著水平為p＜0.05。圖7證明TGF-β1所誘導(dǎo)的海馬體趾齒狀回(圖7A)和亞心室區(qū)(圖7B)中細(xì)胞增殖的下調(diào)。用錯(cuò)義寡核苷酸進(jìn)行的處理并未阻斷此作用。相反，反義寡核苷酸處理(SEQIDNO3)阻斷TGF-β1作用(圖7A和B)。實(shí)例8用TGF-RII特異性反義寡核苷酸活體內(nèi)處理可阻止TGF-β1所誘導(dǎo)的成年大腦中細(xì)胞增殖的阻斷。本實(shí)例證明對(duì)TGF-βRII的反義寡核苷酸處理可以阻止TGF-β1所誘導(dǎo)的成年大腦中細(xì)胞增殖的下調(diào)。將寡核苷酸心室內(nèi)融合一周，接著TGF-β1與寡核苷酸共融合。根據(jù)1986年11月24日EuropeanCommunitiesCouncilDirective(86/609/EEC)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。將連接于滲透小型真空泵的不銹鋼導(dǎo)管(型號(hào)2001，Alza，Stadt，Land)植入兩個(gè)月大的雄性Fischer-344大鼠(n＝24)以用于如上文所述的腦內(nèi)室輸注。在第一周內(nèi)動(dòng)物接收硫代磷酸酯寡核苷酸(泵中存在1.64毫摩爾/升濃度)或aCSF，并且在第二和第三周內(nèi)接收aCSF、TGF-β1(泵中存在500納克/毫升)或共輸注的TGF-β1(泵中存在500納克/毫升)和硫代磷酸酯寡核苷酸(泵中存在1.64毫摩爾/升濃度)。寡核苷酸為實(shí)例6中所述。在第20天，動(dòng)物接收單一腹膜內(nèi)注射的200毫克/千克溴-脫氧尿苷(BrdU)。第二天，動(dòng)物經(jīng)心臟內(nèi)灌注4％多聚甲醛。如實(shí)例7所述處理并分析組織。圖8證明TGF-β1所誘導(dǎo)的海馬體趾齒狀回(圖8A)和亞心室區(qū)(圖8B)中細(xì)胞增殖的下調(diào)可以通過(guò)用TGF-βRII反義寡核苷酸(SEQIDNO3)處理進(jìn)行預(yù)處理而得以阻止。實(shí)例9包括至少一種反義寡核苷酸的醫(yī)藥調(diào)配物用于反義寡核苷酸的三個(gè)代表性含水調(diào)配物1.于aCSF中148.0毫摩爾/升NaCl、3.0毫摩爾/升KCl、1.4毫摩爾/升CaCl2、0.8毫摩爾/升MgCl2、1.5毫摩爾/升Na2HPO4、0.2毫摩爾/升NaH2PO4(pH7.4)、100微克/毫升大鼠血清白蛋白、50微克/毫升慶大霉素(Gentamycin)2.于0.9％NaCl中3.于H2O中.序列表<110>瑞吉恩股份有限公司<120>用于治療CNS病癥的TGF-R信號(hào)傳遞抑制劑<130>HPT-P01374WO<140>PCT/EP2005/001298<141>2005-02-09<150>EP04002846.6<151>2004-02-09<160>96<170>PatentInVer.2.1<210>1<211>89014<212>DNA<213>智人<400>1CAGCCACACTGTCTTTAACTCTCAGCCCACCCACACTGAGGAGGGTGCCTAGAGGTTCTA60TTTCCAAACCTTTGCATGTATCTTAAAAATCTCAATAAAATGAGACCTTCCACCATCCAA120ACAGAGCTGATATTCTCACTACCAGTCCCTCTCTAATATTCCTATTTGGCTGAAAATAAG180TAGCTTCAAAAAGTTTTAAAAAAGAGATTACTTGCAGCATTAACACTTCTTTGTTGATTA240ACAAGTTTCCTATGGAGTTTTAAAGCTCATACTTTGTTCTTGTCCTTGTGGACACAAATT300TTCTAACTGCAAATGGGACCTTTGTGTCCCACATTCAAATCCTCTCTAGTAATTTCTGCA360AAGGTTGAGAAGGCTGGCATGATGGAGAGAACGGTAACCATGAGGAAAGCTTCTTGGAGT420AAAGCACTCCTCTCTCCAATGCAGAGGGTAAAACTATTAACATATAAGCAAAAGAAACTT480GGGCTAACTGAGACCCTTAAAGGAGTTCCCCTTTAGTCCAATAAAAGGCCAACTTCAAAT540CTTAACACCAGATAAGGTAGTCAAAATCATATTATATACCCAGAGAATGACTGCTTGAAT600GGACATTTCTTACAAGGGACCTTGGTTAGGTGCAGATTTAATTCCTAGACTGGGGTCCAG660GTAGGCAGTGGAAAGAGCTAATGTTTACAGTGAGAAGTGAGGCAGCTTTGTAAGTGTCTC720CACACCTTCACATTTTGTGAACGTGGACTGGAGATAACTGAAAACCATCTGCTATCCTTA780CCTGGGGATCCAGATTTTCCTGCAAAATCTCCAAATATTTATAAAGTGGCTTCACTTTTT840GAAACGCTGTGCTGACCAAACAAAACATATGTTTAGAGTGCCTGAGGTCATAGTCCTGAC900AATGATAGTATTGTGTAGTTGAAATCCTCTTCATCAGGCCAAACTGTGCTTGAGCAATCA960GGAGCCCAGAAAGATGGAACCCATTGGTGTTTGTATAGAAAACTAGAAAATCAAGTCAAG1020TGTAATGAAAAAGTAAACACGATAAAGCCTAGAGTGAGAATTTGCTCCTTTTTAGAAAAG1080GATGAAGGCTGGGAGCAGAGAATAGTAACATAAGTGCAGGGGAAAGATGAAAAAAAGAAC1140AATTTTTCATTAGTAGATGGTGGGGCAATCGCATGGATGGGGACATCTGTTCTGATTTTT1200CTGCAACCCATGAAGGTAAAAAGTGGGGTTCAAAACATTCAAGGTATTAAAGATGGGGTA1260GAGTTTCTAAACTAGGTTGAGGGAGAGTTTCTAAACTAGCCCCCCAGATTTGGGGCTTGG1320AGCTTAAATGAAAAGTCCAGGAGAAATAAGGGCACACAGGAACCCCGGGAACACTGGTCC1380TCAAACAGTGCCACTGTACTTAGTTCCATGGCCAGAAGAGAAGTGCTAGGCAGGGAATGA1440TTATTTTGCAAAAGCAAGTGCAATGTGGTCATAGCTGGCTGTGAGACATGGAGCCTCTTT1500CCTCATGCAAAGTTCACTGTTTTACAGTCAGAGAACCACTGCATGTGTGATTGTCAAATG1560CTAATGCTGTCATGGGTCCCTTCCTTCTCTGCTTGGTTCTGGAGTTCTCCAATAAAACCA1620ATTTCCTGGGAATATTTGATGTTTTTCCTTGTCTCTTTTCAAGGTATGGCTATATATATA1680GAGCTATAGACATATATAGATATATATATATATATATAAAACATAGCTATTCATATTTAT1740ATACAGGCATTAATAAAGTGCAAATGTTATTGGCTATTGTAAAAATCAATCTCATTTCCT1800GAGGAAGTGCTAACACAGCTTATCCTATGACAATGTCAAAGGCATAGAATGCTCTATGTC1860ACCCACTCCCTGCTGCTGTTGTTTCTGCTTATCCCCACAGCTTACAGGGAGGGGAGTGAC1920CCCCTTGGTTTTCCAGGAAGCATCAGTTCAGGGGCAGCTTCCTGCTGCCTCTGTTCTTTG1980GTGAGAGGGGCAGCCTCTTTGGACATGGCCCAGCCTGCCCCAGAAGAGCTATTTGGTAGT2040GTTTAGGGAGCCGTCTTCAGGAATCTTCTCCTCCGAGCAGCTCCTCCCCGAGAGCCTGTC2100CAGATGCTCCAGCTCACTGAAGCGTTCTGCCACACACTGGGCTGTGAGACGGGCCTCTGG2160GTCGTGGTCCCAGCACTCAGTCAACGTCTCACACACCATCTGGATGCCCTGTAGCGGGAA2220AGAGATCCAAAGGGCACCATGAGTTGGTGGGCTCCGCGGAAGGCAAGGTGGCCTGCTGAC2280CTTGTTGCTATAGTGAGTGCAAGCAGGGTCCAAAAGTGCCTGTGCATTTAACATGTGCTG2340ACTGAGTGCCTGCTGCTGCAGGCCAGCCAGTTCCATGTGGAAAGGGTGGTGGGGGGTTTG2400TGCTGGTGGCAGCTGTGCTCAAAACCTACCATACTTTTTGGCTCTGGTGCTATCTGATCA2460CAATAGGTCCTGACAGCACAATGATCCTCTGCTGGGCTTCTGGGGTACACTAACACTCCC2520AACACCTGAAAATTCCCCATGTAGTGGCCCTTAATATCATTTCAACACCTTTCTATTTAG2580AGAAGTTCTCGCTTCACAGCAAAATTGAGTGGAAAGTACAGAGAGTTTTCACAAAACCCC2640TTCCCCATAAAGGCACAGCCTTCTCCACCTTGACATCATGCATGCATCTATGAGGTACAT2700TTGTTATAACTGATGAACTAACACTGACGTATCATTATCAATCAAATTCATAGTTTACAT2760TAGGGTTCACTCTTGGTGTTGTATATTCCAGGGGTTTTGACAAATGTATAATGACATGTA2820TCTACCATTATAGTATCATGCGGAATAGTTTCTCTGCCCCTCAAATTCCCTGCATTCCAC2880TTATTCATCCCTCCCTCCATTCCCCTAAATTTCTGGCAGCCACTGATTTT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essivesupranuclearpalsy，PSP)、紋狀體黑質(zhì)變性(striatonigraldegeneration，SND)、橄欖核橋腦小腦退化癥(olivopontocerebelleardegeneration，OPCD)、害羞拖拉者綜合癥(ShyDragersyndrome，SDS)、年齡依賴性記憶缺失(agedependantmemorydeficit)、癡呆相關(guān)性神經(jīng)發(fā)育病癥(neurodevelopmentaldisordersassociatedwithdementia)、唐氏綜合癥(Down′sSyndrome)、多系統(tǒng)突觸蛋白病(synucleinopathy)、超氧化物歧化酶突變(SuperoxideDismutaseMutation)、三核苷酸重復(fù)病癥(TrinucleotideRepeatDisorder)、外傷、缺氧、血管疾病、血管炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)老化。12.一種鑒別干擾(a)TGF-R和/或TGF-RII的生物學(xué)活性或者TGF-R和/或TGF-RII的表達(dá)或者(b)TGF-β1/TGF-R信號(hào)傳遞的化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(a)將候選化合物與包括TGF-β1和神經(jīng)元前驅(qū)細(xì)胞的測(cè)試系統(tǒng)一起培養(yǎng)；以及(b)檢定活性TGF受體的表達(dá)或者所述神經(jīng)元前驅(qū)細(xì)胞的增殖；其中(c)與不存在所述測(cè)試化合物的所述測(cè)試系統(tǒng)相比，(i)活性TGF受體表達(dá)的抑制或(ii)所述神經(jīng)元前驅(qū)細(xì)胞增殖的抑制的消失指示存在具有所要特性的候選化合物。全文摘要本發(fā)明涉及寡核苷酸用于制備預(yù)防或治療其中神經(jīng)發(fā)生和/或神經(jīng)再生具有有益作用的疾病的醫(yī)藥組合物的用途，所述疾病尤其是如以下各病的疾病阿滋海默癥(MorbusAlzheimer)、帕金森氏病(MorbusParkinson)、路易體癡呆癥(LewyBodyDementia)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(AmyotrophicLateralSclerosis)、脊髓小腦萎縮癥(SpinocerebellarAtrophy)、庫(kù)賈氏病(CreutzfeldtJakobDisease)、前顳癡呆(FrontemporalDementia)、皮克病(MorbusPick)、艾滋病癡呆綜合癥(AIDSDementiaComplex)、血管性癡呆(VascularDementia)、進(jìn)行性上眼神經(jīng)核麻痹癥(ProgressiveSupranuclearPalsy)、皮質(zhì)基底核退化癥(CorticobasalDegeneration)、多系統(tǒng)萎縮癥(Multisystem－Atrophy)、哈勒沃登－施帕茨病(HallervordenSpatzDisease)、杭丁頓氏舞蹈癥(Huntington′sdisease)、中風(fēng)、外傷性腦及脊髓損傷、視網(wǎng)膜色素變性(RetinitisPigmentosa)、黃斑變性(MacularDegeneration)、青光眼、耳蝸退化(CochleaDegeneration)、抑郁癥、精神分裂癥、多發(fā)性硬化癥和發(fā)展性神經(jīng)退化(developmentalneurodegeneration)。文檔編號(hào)A61K31/7088GK1989244SQ200580009890公開日2007年6月27日申請(qǐng)日期2005年2月9日優(yōu)先權(quán)日2004年2月9日發(fā)明者巫利?！ぐ馗竦?路德威·艾格納,法蘭克·彼得·華什斯,貝亞特·溫納,尤爾根·溫克勒申請(qǐng)人:瑞吉恩股份有限公司