專利名稱：復(fù)合維生素和礦物質(zhì)的營養(yǎng)補充劑的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2004年3月29日提交的名稱為“復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑”的美國臨時申請60/557,247的優(yōu)先權(quán)，該申請的內(nèi)容通過引用而整體結(jié)合到本文中，其范圍與本發(fā)明和申請一致。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及營養(yǎng)補充劑。本發(fā)明的特征包括提供復(fù)合維生素和/或礦物質(zhì)組分補充劑和微量營養(yǎng)素，以促進(jìn)人的膽固醇降低，和/或高半胱氨酸減少和/或低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)氧化減少。特別是，本發(fā)明涉及包括至少一種已知降低膽固醇組分的復(fù)合維生素和/或礦物質(zhì)補充劑。
早已確定一般稱為維生素和礦物質(zhì)的許多化學(xué)化合物，即使以相對少量提供，對于維持個體健康狀態(tài)和/或治療具體的醫(yī)學(xué)病癥具有重要價值。多年來已鑒定許多這些維生素和礦物質(zhì)。例如，維生素包括A、C、D、E和B族維生素，礦物質(zhì)包括鐵、鋅、鈣和鉻。人體不能合成大多數(shù)維持人體健康必需的這些化合物。因此這些必需維生素和礦物質(zhì)必須從外源獲得。兩種最常見的外源為食物和營養(yǎng)補充劑。食物一般為獲得必需營養(yǎng)素的主要來源；然而，大部分人不會食用持續(xù)提供每日必需維生素和礦物質(zhì)的食物。因此，進(jìn)行維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充已成為符合公認(rèn)醫(yī)學(xué)和健康標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)方法。
當(dāng)已顯示某些維生素和礦物質(zhì)為維持個體健康所必需時，使用維生素和礦物質(zhì)的營養(yǎng)補充提供包括微量營養(yǎng)素的可能，盡管微量營養(yǎng)素對維持健康不是絕對必需的，但對維持健康提供明顯的好處。例如，Cooper等的美國專利第6,361,800號提供用微量營養(yǎng)素組合物制備的復(fù)合維生素補充劑，聲稱可降低血漿高半胱氨酸水平和血漿葡萄糖水平。
涉及許多個體的重大健康問題為高膽固醇的問題。盡管可提供許多藥物治療該問題，但大多數(shù)常見藥物治療需要醫(yī)生監(jiān)督使用且相對昂貴。在非常高或慢性提高膽固醇的情況下，當(dāng)然醫(yī)生關(guān)注并使用這些藥物非常重要，但當(dāng)膽固醇水平嚴(yán)重威脅健康時，需使用藥物治療。
可購買一些草藥/天然維生素和/或礦物質(zhì)和/或含植物甾醇的營養(yǎng)組合物，認(rèn)為植物甾醇類化合物促進(jìn)膽固醇的降低。然而，這些草藥/天然產(chǎn)物組合物降低膽固醇的功效是可疑的，因為它們每個劑量中一般包含20-50mg植物甾醇。該量顯著低于FDA(食品及藥品管理局)認(rèn)可的植物甾醇降低膽固醇水平的有效劑量。在2003年2月14日的21 CFR 101.83中，F(xiàn)DA指出800mg/天為植物甾醇減少冠心病危險的最低有效攝取量。
因此，期望方便、實用且相對經(jīng)濟(jì)的方式，在膽固醇達(dá)到嚴(yán)重威脅健康的水平之前，促進(jìn)人的膽固醇水平降低和/或高半胱氨酸減少和/或LDL-C氧化減少。
發(fā)明概述本發(fā)明提供營養(yǎng)補充劑，該營養(yǎng)補充劑在人中促進(jìn)提供維生素、礦物質(zhì)和其他所需微量營養(yǎng)素的足夠攝取，以預(yù)防疾病、防止由于不適當(dāng)?shù)娜粘z取模式和生活方式因素造成的營養(yǎng)損失和缺乏，提供促進(jìn)膽固醇降低和/或高半胱氨酸減少和/或LDL膽固醇降低的微量營養(yǎng)素。本發(fā)明也提供制備有效劑量的實用劑型營養(yǎng)補充劑的方法，以及降低人中膽固醇水平和/或LDL膽固醇和/或高胱氨酸(homocystine)的方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供給予人的營養(yǎng)補充劑，所述補充劑包含有效量的選自維生素A、維生素C、維生素E、維生素B6、維生素B2、葉酸鹽和維生素B12的至少一種維生素，以及有效量的選自植物甾醇(phytosterols)、植物甾烷醇(phytostanols)、甘蔗脂肪醇(policosanols)和他汀(statins)的至少一種降膽固醇劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供給予人的營養(yǎng)補充劑，所述補充劑包含有效量的選自硒、鉻和鋅的至少一種礦物質(zhì)，以及有效量的選自植物甾醇、植物甾烷醇、甘蔗脂肪醇和他汀的至少一種降膽固醇劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供給予人的復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑，所述補充劑包含降低膽固醇有效量的選自植物甾醇、植物甾烷醇、甘蔗脂肪醇和他汀的至少一種降膽固醇劑，以及有效量的維生素A、B2、B6、B12、葉酸鹽(葉酸)和E。該組合物還可包含至少一種有效量的番茄紅素和有效量的硒。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供給予人的復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑，所述補充劑包含藥學(xué)上可接受形式的以下物質(zhì)至少約800mg植物甾醇；至少約3500I.U.維生素A和/或維生素A前體；至少約60mg維生素C；至少約400I.U.維生素D；至少約30I.U.維生素E；至少約25mcg維生素K；約1.5mg硫胺；至少約1.7mg維生素B2(核黃素)；至少約20mg煙酸；至少約5mg維生素B6；至少約800mcg葉酸；至少約200mcg維生素B12；至少約30mcg生物素；至少約10mg泛酸；至少約6mg鐵；約150mcg碘；至少約210mg鎂；至少約7.5mg鋅；至少約20mcg硒；至少約0.7mg銅；至少約2mg錳；至少約108mg鈣；至少約80mg磷；至少約75mcg鉬；至少約320mcg硼；至少約5mcg鎳；至少約2mg硅；至少約10mcg錫；至少約10mcg釩；至少約120mcg鉻；至少約64mg鉀；至少約78mg氯化物；至少約300mcg番茄紅素和至少約250mcg葉黃素。
本發(fā)明另一個實施方案提供給予人的復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑，所述補充劑包含藥學(xué)上可接受形式的以下物質(zhì)至少一種促進(jìn)膽固醇降低的成分、至少一種促進(jìn)高半胱氨酸減少或促進(jìn)低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)減少的成分和約1300I.U.至約10,000I.U.維生素A和/或維生素A前體；約200I.U.至2000I.U.維生素D；約0mcg至約50mcg維生素K；約1.2mg至約4.5mg硫胺；約5mg至約40mg煙酸；約0mg至約550mg膽堿；約0mcg至約1400mcg葉酸；約0mcg至約300mcg生物素；約0mg至約16mg泛酸；約0mg至約18mg鐵；約0mcg至約300mcg碘；約0mg至約100mg鎂；約3mg至約15mg鋅；約0mg至約2mg銅；約0mg至約6mg錳；約0mg至約200mg鈣；約0mg至約750mg磷；約0mcg至約250mcg鉬；約0mcg至約150mcg硼；約0mcg至約100mcg鎳；約0mg至約40mg硅；約0mcg至約35mcg錫；約0mcg至約25mcg釩；約0mcg至約300mcg鉻；約0mg至約125mg鉀；約0mg至約120mg氯化物；約0-3gω-3脂肪酸；約0-3g番茄紅素；約0-3g玉米黃質(zhì)以及約0mcg至約3g葉黃素。
促進(jìn)膽固醇降低的成分可包括降低膽固醇有效量的一種或多種以下成分游離或酯化形式的植物甾醇、植物甾烷醇或它們的等同物；甘蔗脂肪醇和他汀。合適的他汀包括如阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀或氟伐他汀。復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑中一般可使用約0.8克至約3克植物甾醇、甾烷醇(stanols)或它們的等同物。最高達(dá)約200mg量的甘蔗脂肪醇可用于復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑中。使用他汀的量可最高達(dá)80mg，一般使用量為約40mg至約80mg。關(guān)于他汀，更特別優(yōu)選普伐他汀和辛伐他汀使用的量為約40mg，阿托伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀一般使用的量為約80mg。
促進(jìn)高半胱氨酸減少的成分可包含一種或多種以下物質(zhì)最高達(dá)約40mg維生素B2(核黃素)；最高達(dá)約10mg的維生素B6；最高達(dá)約1mg的葉酸鹽和最高達(dá)約2mg的維生素B12。促進(jìn)高半胱氨酸減少的成分更優(yōu)選可包含一種或多種以下物質(zhì)約1.3mg至約5.1mg維生素B2(核黃素)；最高達(dá)約1400至約800mcg的葉酸鹽；約1mg至約6mg維生素B6以及約2.4mcg至約200mcg維生素B12。
促進(jìn)低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)氧化減少的成分可包含一種或多種以下物質(zhì)最高達(dá)約2克的維生素C；最高達(dá)約800I.U.的維生素E；最高達(dá)約6克的番茄紅素以及最高達(dá)約350mcg的硒。促進(jìn)低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)氧化減少的成分更優(yōu)選可包含一種或多種以下物質(zhì)約45mg至約250mg維生素C；約20I.U.至約200I.U.維生素E；約0mcg至約3g番茄紅素以及約0mcg至約75mcg硒。
本文中描述的組合物還可包含稀釋劑如鈣化合物、鎂化合物、微晶纖維素、淀粉或其組合。
本文中描述的組合物也可包含吸收劑如二氧化硅。例如，在一些實施方案中二氧化硅可為沉淀二氧化硅、熱解法二氧化硅或其混合物。
本發(fā)明還提供通過給予人本發(fā)明組合物而降低人的膽固醇水平、減少高半胱氨酸和減少低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)氧化的方法。
本發(fā)明還包含將含至少一種植物甾醇的營養(yǎng)補充劑壓成片劑的方法，該方法包括提供至少一種植物甾醇和至少一種稀釋劑；于高剪切制粒條件下，將植物甾醇和至少一種稀釋劑制粒，形成顆粒；碾磨顆粒；向顆粒加入吸收劑。
至于濕法制粒的方法，該方法還可包括干燥顆粒，和優(yōu)選于干燥之后加入吸收劑。流化床干燥器為干燥顆粒的合適干燥器的實例。
該方法可包括壓縮顆粒形成片劑。片劑可用含如聚乙烯醇(PVA)的薄膜衣料包衣。
在一個實施方案中，日有效量的營養(yǎng)補充劑包含兩片，兩片中每片體積小于2立方厘米。
在一個實施方案中，日有效量的營養(yǎng)補充劑包含四片或更少。每片體積小于1.5立方厘米。
在一些實施方案中，片劑可具有長橢圓形、橢圓形、改進(jìn)的橢圓形或膠囊形狀。
或者，日有效量的營養(yǎng)補充劑可包含一個或多個膠囊、一個或多個咀嚼釋放單位、散劑或小藥囊。
附圖簡述

圖1為本發(fā)明組合物片劑的例示性實施方案的端視圖。
圖2為本發(fā)明組合物片劑的例示性實施方案的俯視圖；圖3為本發(fā)明組合物片劑的例示性實施方案的側(cè)視圖；圖4為顯示本發(fā)明組合物片劑的兩個例示性實施方案在水中的片劑崩解數(shù)據(jù)曲線圖；和圖5為顯示本發(fā)明片劑的兩個例示性實施方案在酸中的片劑崩解數(shù)據(jù)曲線圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供營養(yǎng)補充劑，在一個實施方案中為給予人的復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑，所述補充劑包含至少一種促進(jìn)膽固醇降低的成分。降膽固醇的成分可包括植物甾醇和/或甾烷醇和/或他汀和/或甘蔗脂肪醇。在一些實施方案中，營養(yǎng)補充劑還包含至少一種減少高半胱氨酸和/或減少低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)的成分。該復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑可包含一種或多種以下物質(zhì)維生素A和/或維生素A前體；維生素C；維生素D；維生素E；維生素K；硫胺；維生素B2(核黃素)；煙酸；維生素B6；葉酸；維生素B12；生物素；泛酸；鐵；碘；鎂；鋅；硒；銅；錳；鈣；磷；鉬；硼；鎳；硅；錫；釩；鉻；鉀；氯化物；膽堿；番茄紅素和葉黃素。當(dāng)定時(如每天)給予人時，本發(fā)明組合物促進(jìn)維生素和礦物質(zhì)的適當(dāng)攝取以及其他微量營養(yǎng)素的提供，以促進(jìn)良好的健康，包括促進(jìn)人的膽固醇水平降低和/或高半胱氨酸減少和/或低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)氧化減少的微量營養(yǎng)素。在其它實施方案中，營養(yǎng)補充劑可包括與至少一種降膽固醇成分組合應(yīng)用的一種或多種維生素，或與至少一種降膽固醇成分組合應(yīng)用的至少一種礦物質(zhì)。術(shù)語“營養(yǎng)補充劑”或“補充劑”應(yīng)涉及任何或所有實施方案(如含有至少一種降膽固醇劑的復(fù)合維生素和礦物質(zhì)補充劑、包含至少一種維生素和至少一種降膽固醇劑的組合物、或包含至少一種礦物質(zhì)和至少一種降膽固醇劑的組合物)。在一些實施方案中，營養(yǎng)補充劑還可包含其他活性成分，如降高胱氨酸的活性成分或一種或多種提供營養(yǎng)和/或健康益處的其他活性成分。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案為含有至少一種降膽固醇劑的復(fù)合維生素和礦物質(zhì)補充劑，因為這種補充劑提供針對營養(yǎng)缺乏的簡單方法，并促進(jìn)需要補充營養(yǎng)的個體在使用中的依從性。
本發(fā)明還提供制備固體劑型的方法，該固體劑型在便于人服用的一個或多個單位中包含有效量的營養(yǎng)補充劑組分。(例如為這樣的劑型在成人可實際吞咽大小的2-4片中含有日有效量的至少一種維生素和/或礦物質(zhì)補充劑，以及至少一種降膽固醇成分)。一般營養(yǎng)缺乏補充營養(yǎng)所需要提供有效日劑量的維生素和礦物質(zhì)組分的數(shù)量，通?；旧蠘?gòu)成片體積。補充劑中提供其他促進(jìn)膽固醇降低的組分，進(jìn)一步增加了包含在劑型中的物質(zhì)體積。
例如，制備在實際劑量單位中含有效量的相當(dāng)多維生素和礦物質(zhì)以及植物甾醇的固體劑型特別有挑戰(zhàn)性，因為要符合FDA功效標(biāo)準(zhǔn)，每天最少需要800mg植物甾醇，而且植物甾醇為具有低堆密度的蠟樣物質(zhì)。發(fā)明人已通過開發(fā)制備方法(如制造方法)而解決這些問題，該方法采用制粒技術(shù)和/或使用稀釋劑和/或使用吸收性賦形劑制備成片的劑型，該劑型在優(yōu)選2-4片大小適合人吞咽的片劑中含日有效量的營養(yǎng)補充劑組分。
本文中使用的短語“降膽固醇劑”或“膽固醇減少劑”指當(dāng)以有效量給予時，具有降低膽固醇水平特性的任何化合物、化合物的組合，包括任何提取物或植物組分、天然發(fā)現(xiàn)或經(jīng)加工或合成的化合物。
除非另外指出，本文中指定的所有量以毫克計。術(shù)語“I.U.”表示國際單位。術(shù)語“mcg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克。此外，應(yīng)理解本文公開組分的量為日劑量，該日劑量可包含一個劑量單位或多個劑量單位。
營養(yǎng)素的“有效劑量”基于美國食品和藥品管理局(FDA)認(rèn)可的提供健康或營養(yǎng)益處的基準(zhǔn)，至少為每日所需營養(yǎng)素的最少量。我們還強(qiáng)調(diào)，在一些指南中，F(xiàn)DA推薦將復(fù)合維生素和礦物質(zhì)補充劑的日劑量分開，以兩個劑量單位在一天中按一定間隔服用。一般與膳食或食物一起攝入，如每日兩次與膳食一起攝入。相應(yīng)地給出日劑量的量，但應(yīng)理解日劑量可為多劑量單位，這些單位的消耗可在一天內(nèi)的同一時間或不同時間發(fā)生。
一般地，將植物來源的甾醇和甾烷醇稱為植物甾醇和植物甾烷醇。植物甾醇和植物甾烷醇為天然化合物，可作為保健食物部分定時使用。因此，盡管植物來源的物質(zhì)為這些化合物的優(yōu)選來源，但等同的合成甾醇和甾烷醇，或來自其他來源的甾醇和甾烷醇可在本發(fā)明實踐中使用。本文中任何涉及植物甾醇或植物甾烷醇的使用應(yīng)認(rèn)為適用于替代來源的等同甾醇或甾烷醇。應(yīng)理解，根據(jù)組合物的討論量，甾醇或植物甾醇可以相似的量使用，或者反之亦然。應(yīng)理解，根據(jù)組合物的討論量，甾烷醇或植物甾烷醇可以相似的量使用，或者反之亦然。
有許多具體化學(xué)實體歸類為植物甾醇，包括但不限于如β-谷甾醇、菜子甾醇和豆甾醇。本發(fā)明營養(yǎng)補充劑可采用一種具體的植物甾醇類化學(xué)物質(zhì)，或者包含多種具體的植物甾醇類化學(xué)物質(zhì)的混合物。例如，具有β-谷甾醇、菜子甾醇和豆甾醇作為主要組分的植物甾醇混合物為適用于本發(fā)明實踐中使用的混合物實例。例如，混合的植物甾醇制劑產(chǎn)品可從提供商如Cargill和ADM(Archer Daniels Midland)買到。同樣地，在本發(fā)明實踐中可使用植物甾烷醇類物質(zhì)包括多種具體的植物甾烷醇類化學(xué)物質(zhì)和一種具體的植物甾烷醇類化學(xué)物質(zhì)，或者多種具體的植物甾烷醇類化學(xué)物質(zhì)的混合物。因此，涉及本文討論的組合物中植物甾醇或植物甾烷醇，應(yīng)包括一種具體的化學(xué)類物質(zhì)形式和混合物兩者。
食物如水果、蔬菜、面包和其他全谷食品以及大多數(shù)植物油至少包含一些植物甾醇。然而，按照每日基準(zhǔn)，難以充分使用這些食物來獲得具有降膽固醇作用的充足植物甾醇攝取量?；陲嬍持惺褂弥参镧薮嫉呐R床試驗數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA推薦至少0.8克(800mg)植物甾醇的每日攝取量作為低飽和脂肪和膽固醇飲食部分，以提供顯著的降膽固醇益處。服用本發(fā)明營養(yǎng)補充劑為確保獲得有效日攝取量的一種方法。
本發(fā)明人不希望受理論束縛，但認(rèn)為攝取植物甾醇和甾烷醇與膽固醇競爭以降低膽固醇在小腸的吸收和再吸收，因為它們在結(jié)構(gòu)上類似于膽固醇。在這點上，進(jìn)食后腸中存在的游離形式的甾醇如植物甾醇越多，發(fā)生的膽固醇吸收和再吸收就越少。此外，使用的植物甾醇、植物甾烷醇和它們的等同物不會被吸收到任何可測的程度。因此，認(rèn)為植物甾醇抑制膽固醇被身體攝取并且在系統(tǒng)中很多也不被吸收。一項研究顯示在“壞”低密度脂蛋白-膽固醇(如″LDL-C″)的血液水平中，全部結(jié)果可平均下降8-15％，并且沒有觀察到或鑒定出不良反應(yīng)(見″Plant Sterol-Fortified Orange Juice Effectively Lowers Cholesterol LevelsIn Mildly Hypercholesterolemic Healthy Individuals(增加植物甾醇的橙汁有效降低中度高膽固醇血癥的健康個體中的膽固醇水平)?！錋rterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2004年3月；24(3)e25-8.Epub 2004Feb 05)。復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑優(yōu)選包含最高達(dá)約3g的游離形式或酯化形式植物甾醇，更優(yōu)選至少約800mg植物甾醇。補充劑最優(yōu)選包含約800mg游離形式的植物甾醇。在一些實施方案中，植物甾醇可用植物甾烷醇替代，或可使用植物甾醇和植物甾烷醇的組合。
甘蔗脂肪醇為長鏈脂族飽和伯醇混合物使用的統(tǒng)稱，其可降低總血清膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平。甘蔗脂肪醇也稱為如polycosanol、甘蔗原素(policosanal)、policosinal、policosinol、polycosanal、polycosinal和polycosinol。這些醇衍生自此類植物如甘蔗(Saccharum officinarium)和山藥(如懷山藥(Dioscorea opposita))的蠟。它們也發(fā)現(xiàn)于蜂蠟中。甘蔗脂肪醇中的主要長鏈醇為28碳1-二十八烷醇(octanosol)，其次最多的是30碳1-三十烷醇。以非常低濃度存在的其他長鏈醇包括1-二十二烷醇(C22)、1-二十四烷醇(C24)、1-二十六烷醇(C26)、1-二十七烷醇(C27)、1-二十九烷醇(C29)、1-三十二烷醇(C32)和1-三十四烷醇(C34)。這些長鏈醇為固體蠟狀物質(zhì)，不溶于水。它們統(tǒng)稱為脂族醇。
報道的甘蔗脂肪醇降膽固醇活性的作用機(jī)制不明確，發(fā)明人不希望受任何理論束縛。文獻(xiàn)中已提出關(guān)于甘蔗脂肪醇作用方法的一些理論，包括根據(jù)一些動物研究表明，甘蔗脂肪醇可通過直接下調(diào)HMG-CoA還原酶而抑制膽固醇在肝中的合成(見″Policosanol Safety DownRegulates HMG-CoA Reductase-Potential As A Component of theEsselstyn Regimen(甘蔗脂肪醇安全下調(diào)HMG-CoA還原酶-Esselstyn方法組分的可能性)?！錗ed.Hypotheses.2002 Sept；59(3)268-79)。其他研究也表明甘蔗脂肪醇可削弱乙酸酯與甲羥戊酸酯生成步驟之間的膽固醇合成和/或增強(qiáng)受體-依賴性LDL-C處理(見″PolicosanolClinicalPharmacology and Therapeutic Significance of a New Lipid-LoweringAgent(甘蔗脂肪醇一種新型降脂藥物的臨床藥理和治療意義)?！錋m.Heart J.2002 Feb；143(2)356-65)。其他研究也表明甘蔗脂肪醇可減少脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)(見″Effect of policosanol on In Vitro and In Vivo RatLiver Microsomal Lipid Peroxidation(甘蔗脂肪醇在體外和體內(nèi)對大鼠肝微粒體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的影響)?！錋rch.Med.Res.1997 Autumn；28(3)355-60)。認(rèn)為長鏈醇顯然具有不同的生物活性，如二十八烷醇本身可能不具有與甘蔗脂肪醇相同的活性，并且至少在某些情況中，在甘蔗脂肪醇中混合的所有或一些醇可協(xié)同作用。在一個實施方案中，甘蔗脂肪醇包含于復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑中。包括polycosanol的復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑實施方案中包含最高達(dá)約200mg的甘蔗脂肪醇，更優(yōu)選約10至約20mg的甘蔗脂肪醇。
他汀包括阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀，被認(rèn)為是競爭性3-羥基-3-甲基戊二酰CoA，在下文中稱為HMGCoA還原酶抑制劑。因此認(rèn)為它們有效降低膽固醇，并認(rèn)為它們不僅有效預(yù)防心臟病發(fā)作復(fù)發(fā)，而且有效防止心臟病首次發(fā)作。在一些情況中，他汀也可減小中風(fēng)的危險。在一個實施方案中，他汀可包含在復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑中。含他汀的營養(yǎng)補充劑實施方案可包含最高達(dá)約80mg的他汀或他汀的混合物，更優(yōu)選包含約5至約80mg的他汀或他汀的混合物。普伐他汀和辛伐他汀優(yōu)選使用的量為約40mg，阿托伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀優(yōu)選使用的量為約80mg。
已知一些維生素和礦物質(zhì)促進(jìn)膽固醇降低、高半胱氨酸減少和/或低密度脂蛋白-膽固醇降低。通過在復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑中提供這些物質(zhì)之一或其組合，本發(fā)明提供便利、實用且相對經(jīng)濟(jì)的方法，該方法促進(jìn)人的膽固醇水平降低、和/或高半胱氨酸水平降低和/或LDL-C的氧化降低。
維生素C，也稱為抗壞血酸，被認(rèn)為是合成膠原所必需的，并被用作抗氧化劑。認(rèn)為維生素C抗感染，減輕炎癥，愈合傷口，通過降低LDL-C的氧化而減少心臟病的危險，降低膽固醇，減少肺癌、胃癌和食管癌的危險，減少宮頸上皮異常，抑制N-亞硝胺并降低感冒嚴(yán)重性。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約2000mg維生素C，更優(yōu)選約45mg至約250mg，最優(yōu)選約60mg維生素C。
需要維生素E維護(hù)細(xì)胞膜和神經(jīng)健康。維生素E減輕熱潮紅，緩解乳房痛，幫助抗纖維囊性乳房疾病，減少乳腺腫瘤，降低肺癌危險并通過降低LDL-C膽固醇氧化而減少心臟病危險。維生素E為一組相關(guān)物質(zhì)的統(tǒng)稱，包括α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚。此外，這四種化合物各自具有天然形式的″d″型以及合成形式的″dl″型。維生素E所包括所有物質(zhì)的所有形式均包括在本文中。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約1500I.U.維生素E，更優(yōu)選約15I.U.至約800I.U.。復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑最優(yōu)選可包含約20I.U.至200I.U.維生素E。
營養(yǎng)補充劑可包含一種或多種B族復(fù)合維生素。包含在營養(yǎng)補充劑中的B族維生素可包括硫胺(維生素B1)、核黃素(維生素B2)、煙酸(維生素B3)、泛酸(維生素B5)、吡哆醇(維生素B6)、生物素、葉酸和鈷胺素(維生素B12)或其組合。B族維生素為水溶性的。已知其中維生素B2、B6和維生素B12(如或者鈷胺素)降低高半胱氨酸水平。然而，通常由于B族維生素的有益性質(zhì)，期望所有B族維生素用于本發(fā)明的一個實施方案中。
維生素B1或硫胺幫助保持富含膠原的結(jié)締組織和粘膜的健康，幫助維持平滑肌，幫助血細(xì)胞的形成且是正常神經(jīng)系統(tǒng)功能所必需的。營養(yǎng)補充劑可包含約0.9mg至約100mg，更優(yōu)選約1.2mg至約4.5mg，最優(yōu)選約1.5mg硫胺。
維生素B2或核黃素為健康毛發(fā)、指甲和粘膜所必需的，且涉及紅細(xì)胞的形成、高半胱氨酸的減少、抗體的生成和全面的生長。本發(fā)明營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約40mg的核黃素，更優(yōu)選約0.9mg至約5.1mg，最優(yōu)選約1.3mg至1.7mg核黃素。
維生素B3或煙酸幫助生成大多數(shù)性激素，擴(kuò)張血管并幫助維持血液循環(huán)。煙酸為具有煙酸活性的一組化合物的統(tǒng)稱，包括煙酰胺和煙酸。營養(yǎng)補充劑可包含約5mg至約500mg煙酸，更優(yōu)選約5mg至約40mg，最優(yōu)選約20mg煙酸如煙酰胺。
維生素B6或吡哆醇涉及核糖核酸(RNA)和脫氧核糖核酸(DNA)的生成、高半胱氨酸的減少和體內(nèi)的許多其他反應(yīng)。吡哆醇指且包括三種不同的化合物吡哆醇、吡哆胺和吡哆醛。營養(yǎng)補充劑可包含約1mg至約10mg維生素B6，更優(yōu)選約1mg至約6mg，最優(yōu)選約5mg維生素B6。
葉酸用于紅細(xì)胞的生成、激素的產(chǎn)生和DNA的合成。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約1000mcg葉酸，更優(yōu)選約0mcg至約800mcg葉酸鹽(葉酸)，最優(yōu)選約800mcg葉酸。
維生素B12(如鈷胺素)為全身代謝、神經(jīng)系統(tǒng)功能、葉酸代謝、高半胱氨酸減少和紅細(xì)胞生成所必需的。鈷胺素至少有三種活性形式氰鈷胺、羥鈷胺和硝基鈷胺素。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約2000mcg的維生素B12，更優(yōu)選約2.4mcg至約200mcg，最優(yōu)選約200mcg維生素B12。
生物素為糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝所必需的，且是健康皮膚和毛發(fā)所必需的。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約900mcg生物素，更優(yōu)選約0mcg至約300mcg，最優(yōu)選約30mcg生物素。
泛酸，也稱為維生素B5，對腎上腺激素的生成、增加全身能量并幫助將食物轉(zhuǎn)化成能量是重要的。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約200mg泛酸，更優(yōu)選約0mg至約10mg，最優(yōu)選約10mg泛酸。
也期望將維生素A用于本發(fā)明復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑中。維生素A預(yù)防夜盲和其他眼睛疾病，保持皮膚濕潤和彈性，維持健康毛發(fā)、皮膚和齒齦，減少乳腺癌危險，幫助減輕乳房痛，降低肺癌危險，維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和完整，作為抗氧化劑作用預(yù)防細(xì)胞老化，幫助預(yù)防感染及使皮膚抗皺和防止太陽損害作用。維生素A為脂溶性維生素。術(shù)語維生素A用于包括視黃醇和稱為維甲酸的其他化學(xué)類似化合物。
在本發(fā)明實踐中，維生素A可以維生素A的形式提供，以維生素A的前體類胡蘿卜素的形式如β-胡蘿卜素提供，或以其混合物的形式提供。例如，在典型的實施方案中，29％的維生素A可以β-胡蘿卜素形式提供，其余的可以乙酸維生素A形式提供。本發(fā)明營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約10,000I.U.包括維生素A前體的維生素A，更優(yōu)選約1300I.U.至約5000I.U.，并最優(yōu)選約3500I.U.維生素A或維生素A與維生素A前體β-胡蘿卜素形式的維生素A。
β-胡蘿卜素和其他類胡蘿卜素為維生素原，即維生素前體，按身體需要轉(zhuǎn)化成維生素或維生素樣物質(zhì)。盡管類胡蘿卜素包括葉黃素、玉米黃質(zhì)和番茄紅素，在本文中這些組分的量特別規(guī)定，本文列舉的維生素A前體的任何量應(yīng)理解為不包括葉黃素、玉米黃質(zhì)或番茄紅素的任何可測量量。
維生素D也為必需礦物質(zhì)，其幫助骨礦化和鈣化、預(yù)防兒童佝僂病、防止成人骨軟化、保護(hù)骨和牙齒的生長并降低血壓。維生素D為脂溶性的，膽鈣化醇或D3為優(yōu)選形式。營養(yǎng)補充劑優(yōu)選可包含最高達(dá)約2000I.U.的維生素D，更優(yōu)選約200至約400I.U.維生素D。
維生素K為活性凝血劑并幫助骨形成。它也可幫助從動脈粥樣硬化性斑塊中除去鈣。葉綠醌或K1和menoquinone或K2為優(yōu)選形式。營養(yǎng)補充劑優(yōu)選可包含最高達(dá)約1mg的維生素K，更優(yōu)選約0mcg至約90mcg維生素K，最優(yōu)選約25mcg維生素K。
膽堿為神經(jīng)系統(tǒng)功能和大腦功能必需的物質(zhì)。對膽囊和肝功能也是重要的。膽堿幫助維持機(jī)體中圍繞各細(xì)胞的膜的結(jié)構(gòu)完整性，在神經(jīng)信號、膽固醇轉(zhuǎn)運和能量代謝中也起作用。在營養(yǎng)補充劑中，膽堿可以藥學(xué)上可接受的膽堿鹽如酒石酸氫鹽(bitartarate)形式提供。營養(yǎng)補充劑可任選包含最高達(dá)約3500mg的膽堿，更優(yōu)選約50mg至約550mg膽堿酒石酸氫鹽形式的膽堿。
鐵用于血色素和肌紅蛋白的生成。在營養(yǎng)補充劑中，鐵以藥學(xué)上可接受的鐵化合物形式給予。本文所用的“藥學(xué)上可接受”指適合人使用而不會有不適當(dāng)副反應(yīng)如刺激、毒性和變應(yīng)性反應(yīng)的組分。有用的藥學(xué)上可接受的鐵化合物包括但不限于富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵、羰基鐵、葡萄糖酸亞鐵、氯化亞鐵、乳酸亞鐵、酒石酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、谷氨酸亞鐵、檸檬酸亞鐵、焦磷酸亞鐵、異檸檬酸膽堿亞鐵(ferrouscholinisocitrate)、碳酸亞鐵、糖-羧酸鐵絡(luò)合物及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約18mg以藥學(xué)上可接受的鐵化合物給予的鐵，更優(yōu)選約5mg至約18mg鐵。
碘幫助脂肪代謝，是甲狀腺正常功能所必需的，減少纖維囊性乳房疾病。在本發(fā)明營養(yǎng)補充劑中，碘按藥學(xué)上可接受的碘化合物形式給予。有用的藥學(xué)上可接受的碘化合物包括但不限于碘化鉀、碘化鈉及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約1100mcg以藥學(xué)上可接受的碘化合物形式給予的碘，更優(yōu)選最高達(dá)約150mcg，最優(yōu)選約150mcg碘。
鎂用于骨的形成和生長，防止骨損失，松弛冠狀動脈，用于處理子癇前期，治療心律失常和處理糖尿病。在營養(yǎng)補充劑中，鎂按藥學(xué)上可接受的鎂化合物形式給予。有用的藥學(xué)上可接受的鎂化合物包括但不限于硬脂酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、硫酸鎂及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約400mg以藥學(xué)上可接受的鎂化合物形式給予的鎂，更優(yōu)選最高達(dá)約350mg，最優(yōu)選約100mg鎂。
鋅為DNA和RNA的正確形成所必需的，并是女性生長、免疫和性發(fā)育所需的。在本發(fā)明復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑中，鋅按藥學(xué)上可接受的鋅化合物形式給予。藥學(xué)上可接受的鋅化合物包括但不限于硫酸鋅、氯化鋅、氧化鋅及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含約3mg至約40mg以藥學(xué)上可接受的鋅化合物形式給予的鋅，更優(yōu)選約3mg至約15mg，最優(yōu)選約15mg鋅。
硒減少心臟病發(fā)作和心臟病的危險，減少癌癥危險，防止金屬中毒，并認(rèn)為與維生素E協(xié)同減少LDL膽固醇氧化。藥學(xué)上可接受的硒化合物包括但不限于硒酸鈉、硒代半胱氨酸、硒代蛋氨酸或其他氨基酸螯合物及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約400mcg的硒，更優(yōu)選最高達(dá)約75mcg，最優(yōu)選約15mcg至約75mcg以藥學(xué)上可接受的形式給予的硒。
銅幫助保持血管彈性，為彈性蛋白和膠原形成所需，起鐵氧化劑功能，為維生素C正常機(jī)能所需物質(zhì)。在營養(yǎng)補充劑中，銅按藥學(xué)上可接受的銅化合物形式給予。藥學(xué)上可接受的銅化合物包括但不限于氧化銅、檸檬酸銅、硫酸銅、碳酸銅、葡糖酸銅及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約10mg以藥學(xué)上可接受的銅化合物形式給予的銅，更優(yōu)選約1.0mg以葡糖酸銅、硫酸銅或檸檬酸銅形式給予的銅。
鈣為構(gòu)造機(jī)體并維持強(qiáng)健的骨骼和牙齒所需物質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)傳遞并調(diào)節(jié)肌肉收縮和心跳。鈣通過脫落的皮膚、指甲、毛發(fā)、汗、尿和糞便而丟失。如果攝取不充分，機(jī)體可從骨移走鈣以獲得礦物質(zhì)，這會不利地影響骨密度，使骨更易損傷。藥學(xué)上可接受的鈣化合物包括但不限于碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約1500mg的鈣，更優(yōu)選最高達(dá)約200mg，最優(yōu)選約100mg至約162mg以藥學(xué)上可接受形式給予的鈣。
機(jī)體中錳的低水平可能與糖尿病有關(guān)。因此，錳似乎對控制血糖水平起作用。錳在氨基酸和某些維生素的代謝中也可能起作用。藥學(xué)上可接受的錳化合物包括但不限于氯化錳、硫酸錳及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約12mg以藥學(xué)上可接受形式給予的錳，營養(yǎng)補充劑更優(yōu)選可包含約0mg至約4mg錳，最優(yōu)選約1mg錳。
認(rèn)為硅用于構(gòu)造骨骼和結(jié)締組織的膠原。藥學(xué)上可接受的硅化合物包括但不限于硅酸鈉、硅鋁酸鈉、二氧化硅及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含約0mg至約500mg以藥學(xué)上可接受形式給予的硅，更優(yōu)選約0mg至約60mg硅，最優(yōu)選約2mg硅。
鉬可促進(jìn)脂肪、糖和鐵的正常代謝并可預(yù)防某些癌癥。藥學(xué)上可接受的鉬化合物包括但不限于鉬酸鈉、鉬氨基酸螯合物及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約2000mcg以藥學(xué)上可接受形式給予的鉬。營養(yǎng)補充劑更優(yōu)選可包含約0mcg至約75mcg，營養(yǎng)補充劑最優(yōu)選包含約75mcg鉬。
認(rèn)為釩在調(diào)節(jié)血糖水平中起作用。藥學(xué)上可接受的釩化合物包括但不限于酒石酸釩銨、偏釩酸鈉、硫酸氧釩及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約1.8mg藥學(xué)上可接受形式的釩，更優(yōu)選約6mcg至約18mcg釩，最優(yōu)選約10mcg釩。
硼在礦物質(zhì)代謝中起作用。藥學(xué)上可接受的硼化合物包括但不限于硼酸鈉、檸檬酸硼、硼氨基酸螯合物及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約20mg以藥學(xué)上可接受形式給予的硼，更優(yōu)選約0mcg至約1.35mg硼，最優(yōu)選約150mcg至約350mcg硼。
鎳可激活或抑制一些酶或激素的作用。藥學(xué)上可接受的鎳化合物包括但不限于硫酸鎳。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約1.0mg以藥學(xué)上可接受形式給予的鎳，更優(yōu)選約0mcg至約100mcg鎳，最優(yōu)選約5mcg鎳。
已知在人體中發(fā)現(xiàn)錫。在大鼠中錫缺乏可抑制生長。藥學(xué)上可接受的錫化合物包括但不限于氯化亞錫。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約200mcg以藥學(xué)上可接受形式給予的錫，更優(yōu)選約0mcg至約10mcg錫，最優(yōu)選約10mcg錫。
磷為骨發(fā)育所需，并為所有大類生物化學(xué)化合物的成分。三磷酸腺苷中磷酸鹽形式的磷為大多數(shù)代謝過程所需的主要能量源。藥學(xué)上可接受的磷化合物包括但不限于磷酸鈣、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸銨、甘油磷酸酯及其組合形式。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約1250mg以藥學(xué)上可接受形式給予的磷，更優(yōu)選約0mg至750mg，最優(yōu)選約109mg的磷。
鉻幫助調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，用于脂肪酸和膽固醇的合成，幫助轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)，降低LDL血水平并提高高密度脂蛋白血水平。在營養(yǎng)補充劑中，鉻以藥學(xué)上可接受的鉻化合物給予。有用的藥學(xué)上可接受的鉻化合物包括但不限于氯化鉻、酵母鉻(yeast-bound chromium)、吡啶甲酸鉻、煙酸結(jié)合鉻(niacin-bound chromium)及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約10mg以藥學(xué)上可接受形式給予的鉻，更優(yōu)選約0mcg至約150mcg鉻，最優(yōu)選約120mcg鉻。
鉀為調(diào)節(jié)水平衡、酸度水平、血壓和神經(jīng)肌肉功能所需的。糖和蛋白質(zhì)代謝也需要鉀。在營養(yǎng)補充劑中，鉀以藥學(xué)上可接受的鉀化合物形式給予。有用的藥學(xué)上可接受的鉀化合物包括但不限于氯化鉀、硫酸鉀、甘油磷酸鉀、檸檬酸鉀、葡萄糖酸鉀、磷酸鉀及其組合。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約3900mg以藥學(xué)上可接受的鉀化合物形式給予的鉀，更優(yōu)選約0mg至約80mg鉀，最優(yōu)選約50mg至約80mg鉀。
已發(fā)現(xiàn)番茄紅素減少癌癥危險，也發(fā)現(xiàn)通過其抗氧化能力降低LDL膽固醇氧化。番茄紅素主要于番茄、紅葡萄柚、西瓜和其他來源中發(fā)現(xiàn)，并為類胡蘿卜素。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約6g的番茄紅素，更優(yōu)選約0mcg至約3g番茄紅素，最優(yōu)選約300mcg番茄紅素。
葉黃素和玉米黃質(zhì)為類胡蘿卜素抗氧化劑，幫助維持視力健康，且已發(fā)現(xiàn)減少癌癥和心臟病的危險。已發(fā)現(xiàn)葉黃素降低黃斑變性的危險并防止其進(jìn)展，黃斑變性為65歲以上老人失明的主要原因。葉黃素和玉米黃質(zhì)主要在黃玉米、蛋黃、菠菜、椰菜和其他綠葉植物中發(fā)現(xiàn)。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約6g藥學(xué)上可接受形式的葉黃素，更優(yōu)選約0mcg至約3g葉黃素，最優(yōu)選約250mcg葉黃素。營養(yǎng)補充劑可包含最高達(dá)約6g藥學(xué)上可接受形式的玉米黃質(zhì)，更優(yōu)選約0mcg至約3g玉米黃質(zhì)，最優(yōu)選約300mcg玉米黃質(zhì)。
流行病學(xué)和干預(yù)試驗已證明心血管受益于ω-3脂肪酸水平的增高。在近年(2002)的Meta分析中Bucher等發(fā)現(xiàn)ω-3脂肪酸在隨機(jī)對照試驗中的有利作用。該分析包括7951位患者的11項試驗。Bucher等″N-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Coronary Heart DisearchA meta-Analysis of Randomized Control Trials(N-3多不飽和脂肪酸在冠心病中隨機(jī)對照試驗的Meta分析)；″Am.J.Med.；Mar.2002，112(4)pp298-304。該試驗包括飲食和補充劑來源的ω-3脂肪酸。在從飲食和補充劑來源攝取ω-3脂肪酸增加的人群中，他們證實心臟猝死率在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低30％。營養(yǎng)補充劑優(yōu)選包含最高達(dá)約6g的ω-3脂肪酸，更優(yōu)選約0g至約3g，最優(yōu)選約1gω-3脂肪酸。
氯化物為幫助維持機(jī)體離子和體液平衡所需，是胃和腸分泌物的主要組分。有用的藥學(xué)上可接受的氯化物化合物包括但不限于氯化鈉、氯化鉻、氯化亞錫和氯化鉀。復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑優(yōu)選包含最高達(dá)約100mg氯化物，更優(yōu)選約0mg至約80mg，最優(yōu)選約50mg至約75mg氯化物。
本發(fā)明復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑將用于經(jīng)口給予，可以固體形式提供。除活性物質(zhì)之外，復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑還可包含賦形劑和加工助劑如吸收劑、稀釋劑、調(diào)味劑、著色劑、穩(wěn)定劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、助流劑、抗粘劑、糖或薄膜包衣劑、防腐劑、緩沖劑、人造甜味劑、天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等或其某些組合。
本發(fā)明的劑型一般可考慮是固體。然而，它們可包含液體或半固體組分。本發(fā)明合適的固體劑型包括但不限于片劑、膠囊形片劑、包含軟凝膠膠囊的膠囊劑、咀嚼劑型和小藥囊等。日劑量可包含在單個釋藥單位中或者可包含多個釋藥單位。例如，如果使用片劑，可能需要將日劑量分在多個釋藥單位中，以提供便于吞咽的片大小。如果使用多個釋藥單位，如果需要，它們可在劑量期(如一般一天)期間一次給予或間隔給予。目前FDA指南推薦將日劑量分開，于一定間隔以兩個劑量單位服用。然而，我們注意到至少三個當(dāng)前的臨床研究指出植物甾醇每日一次的劑量是有效的。(見Plat J.等，Effects On Serum Lipids，Lipoproteins and Fat Soluble Antioxidant Concentrations of ConsuptionFrequency of Margarines and Shortenings Enriched With Plant Sterol Esters(人造黃油和富含植物甾醇酯的起酥油的使用頻率對血清脂質(zhì)、脂蛋白和脂溶性抗氧化劑濃度的影響)。Eur J Clin Nutr 2000，54671-677；Matvienko OA等，A Single Daily Dose of Soybean Phytosterols in GroundBeef Decreases Serum Total Cholesterol and LDL Cholesterol in YoungMildly Hypercholesterolemeic Men(絞細(xì)牛肉中單個日劑量的大豆植物甾醇減少輕度高膽固醇血癥年輕男性中血清總膽固醇和LDL膽固醇)。Am J Clin Nutr 2002，7657-64；和Volpe，R.等，Effects of YogurtEnriched With Plant Sterols on Serum Lipids in Patients With ModerateHypercholesterolemia(富含植物甾醇的酸乳對中度高膽固醇血癥患者中血清脂質(zhì)的影響)。British Journal of Nutrition.2001；86233-39。)因此，應(yīng)理解本文公開的維生素、礦物質(zhì)和降膽固醇劑的量為日劑量，該劑量可以單個釋放單位或多個釋放單位釋放。在一些實施方案中，可使用包裝設(shè)計來幫助消費者確認(rèn)適當(dāng)日劑量。例如，可使用帶有標(biāo)明日劑量標(biāo)簽的泡罩包裝。
含甾醇如植物甾醇的壓片組合物面臨挑戰(zhàn)。植物甾醇具有蠟的性質(zhì)，疏水，其微粉化形式流動性一般不好，堆密度低。在片劑制備(壓片)過程中這些特性引起問題，包括但不限于物質(zhì)剩余和粘結(jié)至加工設(shè)備上，在壓縮過程中物質(zhì)粘附在壓片機(jī)轉(zhuǎn)盤上，片重控制差。此外，植物甾醇難以碾磨，因為它容易阻塞磨粉篩，除非深冷碾磨(cryo-milled)。在本發(fā)明之前，植物甾醇含量高的片劑一般顯示出可壓性差，一旦被壓縮片劑崩解慢，不利地影響攝取后植物甾醇的釋放。認(rèn)為及時崩解對功效是重要的。因為發(fā)明人認(rèn)為(不希望受任何理論束縛)植物甾醇在胃腸道中以原始顆粒形式作用。
發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)使用某些制粒方法，可以其大小可被人吞咽的單個片劑，得到包含至少一半有效日劑量的植物甾醇和至少一種其他維生素或礦物質(zhì)的片劑。此外，本發(fā)明片劑在與胃排空時間一致的時間內(nèi)崩解成原始顆粒，如認(rèn)為含壓縮植物甾醇的本發(fā)明片劑在到達(dá)胃腸道之前基本上崩解。在一個實施方案中，將至少一半有效日劑量的植物甾醇和至少一半有效日劑量的多種維生素和礦物質(zhì)壓成一個片，該一個片可被人吞咽，且在與胃排空一致的時間內(nèi)崩解。在一個實施方案中，營養(yǎng)補充劑的有效日劑量包含在兩片中，優(yōu)選每片的體積小于約2立方厘米。
在另一個實施方案中，本發(fā)明營養(yǎng)補充劑的有效日劑量被壓成四片或更少，每片的大小可被人吞咽。當(dāng)有效日劑量包含在三或四片中，每片的體積優(yōu)選為約1.5立方厘米或更小。
認(rèn)為營養(yǎng)補充劑的片劑形狀對一些可提高使用者依從性的因素有貢獻(xiàn)。例如，不受理論束縛，發(fā)明人認(rèn)為壓縮成體積約1.5立方厘米或更小的長橢圓形、橢圓形、改進(jìn)的橢圓形和膠囊形狀，比壓縮成約1.5立方厘米或更小的圓形更易于消費者吞咽。在一些情況中，易于吞咽的片劑可提高使用者對給藥方案的依從性。圖1-3顯示片劑形狀的例示性實施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識到，該形狀為例示性形狀，任何許多其他形狀可同樣地適用于本發(fā)明實踐。
在一個實施方案中，可使用高剪切濕法制粒方法制備片劑。在例示性高剪切濕法制粒方法中，將植物甾醇與至少一種稀釋劑制粒。稀釋劑可包含一種或多種本文描述的無機(jī)礦物質(zhì)營養(yǎng)素，如鎂化合物或鈣化合物、其他活性劑；無活性稀釋劑如纖維素、纖維素衍生物、乳糖或其他糖、多元醇、淀粉、淀粉衍生物、聚合物或其混合物。使用一種或多種無機(jī)礦物質(zhì)營養(yǎng)素為稀釋劑或稀釋劑的一部分，具有使加入賦形劑最少化和促進(jìn)形成更小片劑的優(yōu)勢。磷酸氫鈣和氧化鎂為具體鎂和鈣化合物的示例，兩者都可起營養(yǎng)素作用且用作稀釋劑。這些稀釋劑為例示性稀釋劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他稀釋劑和制粒組分或其混合物可用于制粒?？杉尤氡绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他制粒賦形劑，如聚維酮、崩解劑、共-崩解劑、超級崩解劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑和粘合劑。此外，其他活性劑如低劑量礦物質(zhì)活性劑可被包含于制粒混合物中。在顆粒中包含其他低劑量活性劑僅可對顆粒性質(zhì)有適度貢獻(xiàn)，但是加入至顆?；旌衔镏锌纱龠M(jìn)這些低劑量活性劑均勻分布。在一個例示性實施方案中，進(jìn)行制粒的混合物包含植物甾醇、稀釋劑、粘合劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、賦形劑交聯(lián)聚維酮和水。將水緩慢加入至其余組分中，同時將它們在高剪切制粒機(jī)中混合。
可任選干燥顆粒。干燥可在如流化床干燥器中進(jìn)行。將顆粒碾磨成合適粒度。在一個例示性實施方案中，使用0.05篩。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，可采用例示性尺寸和其他尺寸。在碾磨之后，將碾磨過的顆粒與吸收劑混合。二氧化硅為合適吸收劑的實例。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他吸收劑物質(zhì)也可用于本發(fā)明實踐中。
其他維生素、礦物質(zhì)和降膽固醇劑可與吸收劑一起混合至碾磨過的顆粒中，優(yōu)選在一部分吸收劑與顆粒混合之后，按順序共混。這些另外的組分可作為單一組分、預(yù)混物或其組合加入?？扇芜x包含其他賦形劑如調(diào)味劑、著色劑、穩(wěn)定劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、研磨劑、助流劑、抗粘劑、防腐劑、緩沖劑、甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等或其組合。
在共混之后，組合物可使用如壓縮的方法壓成片劑。任選片劑可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的片劑包衣材料和方法包衣。已發(fā)現(xiàn)植物甾醇的蠟樣特性，使薄膜包衣材料難以粘附至片芯。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，使用含聚乙烯醇的水基薄膜包衣系統(tǒng)可獲得滿意的粘附。此外，不希望受理論束縛，發(fā)明人認(rèn)為使用含聚乙烯醇的薄膜包衣通過制備更易吞咽的片劑，可以提高患者的依從性。
不希望受理論束縛，發(fā)明人認(rèn)為他們的發(fā)現(xiàn)即植物甾醇顆粒與吸收劑按順序共混，將顆粒包衣或部分包衣促進(jìn)片劑的崩解。因此發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)解決了未處理蠟樣植物甾醇容易形成致密物并具有不理想的長崩解時間問題。如果有，原始顆粒僅最低限度地崩解，未處理的致密化合物可能就通過胃腸道，而認(rèn)為原始顆粒崩解對于功效是必需的。
發(fā)明人還認(rèn)為吸收劑顆粒的物理性質(zhì)和大小可調(diào)節(jié)片劑的崩解速率。如發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)吸收劑二氧化硅與植物甾醇使用的比例為1∶8w/w時，觀察到使用約0.2-0.3微米粒度、每克約200平方米表面積的熱解法二氧化硅，比使用約7微米粒度、每克約300平方米表面積的沉淀二氧化硅崩解慢。發(fā)明人認(rèn)為，優(yōu)選使用上述的沉淀二氧化硅為吸收劑以便迅速釋放植物甾醇營養(yǎng)補充劑，上述的熱解法二氧化硅作吸收劑可用于調(diào)節(jié)崩解速率。由于在一些實施方案中，吸收劑的物理性質(zhì)和尺寸似乎影響崩解速率，因此可能需要使用各類型和/或粒度的吸收劑混合物，以幫助獲得理想的崩解曲線。盡管談到的二氧化硅在本文中作為吸收劑，但發(fā)明人注意到二氧化硅也可起吸附劑作用(如它可作為吸附劑)。對于本公開的目的，吸收劑和吸附劑之間的差別并不重要，涉及的吸收劑應(yīng)認(rèn)為包括吸收劑、吸附劑、吸著劑或其組合。
圖4和5顯示本發(fā)明組合物的兩個實例分別在水和酸中的例示性崩解數(shù)據(jù)。圖4和5中的所有實例具有與胃腸道中及時崩解一致的崩解時間。然而，時間會根據(jù)圖4和5顯示所用二氧化硅的形狀而改變。
本文描述的高剪切制粒方法為適用于制備本發(fā)明組合物方法的示例。發(fā)明人也注意到本文描述的濕法制粒方法不需要昂貴的深冷碾磨?；蛘?，如干法壓片(dry slugging)、干法輥壓(dry roller compaction)或擠出方法可用于制備本發(fā)明組合物。
營養(yǎng)補充劑可任選以液體和/或半固體制劑形式提供。除了活性物質(zhì)之外，這些液體和/或半固體制劑可包括賦形劑和加工助劑如調(diào)味劑、著色劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造甜味劑、天然甜味劑、螯合劑和/或絡(luò)合劑、分散劑、增稠劑、增溶劑、潤濕劑、抗氧化劑、乳化劑、水、乙醇、甘油、丙二醇等或其一些組合。在復(fù)合維生素制劑的單位劑量中，活性物質(zhì)的數(shù)量根據(jù)活性組分的具體應(yīng)用和效力而改變。
確定特定情形的合適劑量在本領(lǐng)域技能范圍內(nèi)。復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑任選可以控釋制劑形式提供。
盡管本發(fā)明組合物將優(yōu)選用于人服用，但應(yīng)理解該制劑也可用于動物的獸醫(yī)應(yīng)用。
實施例1復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑本發(fā)明組合物的例示性實施方案見表1提供。該組合物有代表性，為本發(fā)明范圍內(nèi)許多組合物之一，并為舉例說明目的提供。實施例1中舉例說明的復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑將為日劑量，一般以一個或多個劑量單位(如一至四片)給予。如果使用多個劑量單位，它們可在一天內(nèi)一次性或按一定間隔服用。
表1
實施例2復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑本發(fā)明組合物另一個例示性實施方案見表2提供。這為本發(fā)明范圍內(nèi)組合物的另一個代表性組合物，為舉例說明目的提供。實施例2的復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑將為日劑量，一般以一個或多個劑量單位(如一至四片)給予。如果使用多個劑量單位，它們可在一天內(nèi)一次性或按一定間隔服用。
表2
實施例3復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑本發(fā)明組合物另一個例示性實施方案見表3提供。這為本發(fā)明范圍內(nèi)組合物的另一個代表性組合物，并為舉例說明目的提供。實施例3的復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑將為日劑量，一般以一個或多個劑量單位(如一至四片)給予。如果使用多個劑量單位，它們可在一天內(nèi)一次性或按一定間隔服用。
表3
實施例4制備營養(yǎng)補充劑的方法使用下面的濕法制粒方法，制備含多種維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑組分和植物甾醇的一種例示性復(fù)合維生素和礦物質(zhì)營養(yǎng)補充劑。
使用配備篩的低能振動系統(tǒng)將植物甾醇結(jié)塊打破。然后將不結(jié)塊的植物甾醇轉(zhuǎn)移至高剪切制粒機(jī)中，并與MgO混合，向制粒筒體中加入磷酸氫鈣稀釋劑(也是活性劑)、ZnO(低劑量礦物質(zhì)活性劑)、微晶纖維素、超級崩解劑和聚乙烯吡咯烷(polyvinyl pyrrolidine)粘合劑。制粒開始時低速共混，并在混合下緩慢加入水，形成可接受的顆粒。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉可接受顆粒的外觀和物理特征。
一旦獲得可接受的顆粒，即于流化床干燥器中用空氣干燥顆粒，氣流入口的溫度約90℃。干燥顆粒至水分含量不大于約1.5％w/w，通過紅外干燥平衡的損失測得。
冷卻干燥顆粒并以中等速度碾磨，刀朝前，用0.050篩。將約一半碾磨過的顆粒置于前置式錐形攪拌機(jī)(slant cone blender)中，接著將二氧化硅用20目篩過篩。加入其余碾磨過的顆粒并將混合物共混。
加入另外的活性成分和賦形劑，包括抗壞血酸和乙酸維生素E、磷酸氫鈣(第二部分)、氯化鉻、鉬酸鈉、氯化亞錫、偏釩酸鈉、硫酸鎳、硒酸鈉、硫酸錳、生物素、維生素K、核黃素、一硝酸硫胺、碘化鉀、煙酰胺、硫酸銅、泛酸鈣、鹽酸吡哆醇、葉酸、氰鈷胺、氯化鉀、富馬酸亞鐵、乙酸維生素A、β胡蘿卜素、維生素D3、番茄紅素、葉黃素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和微晶纖維素(第二部分)，并共混約10分鐘。將硬脂酸鎂過20目篩，加入組合物中，并繼續(xù)共混約1.5分鐘。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的壓片技術(shù)，用壓片設(shè)備將如此所得顆粒壓縮成橢圓形片。發(fā)明人認(rèn)為長橢圓形、改進(jìn)的橢圓形和膠囊形壓縮體，可比相同體積的圓形壓縮體更易讓消費者吞咽。在該實施方案中，植物甾醇與指定維生素和礦物質(zhì)的有效日劑量被壓成兩片，每片具有約1.2cm3的體積。
然后，使用含聚乙烯醇的水基薄膜包衣系統(tǒng)對片劑包衣。
盡管為了清楚理解目的，通過舉例說明和實施例已對前述本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)描述，但是很明顯，可實施的某些變化和修改在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。實施本發(fā)明的上述修改方式對技術(shù)人員或本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，將被包括在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種給予人的營養(yǎng)補充劑，所述補充劑包含至少一種有效量的維生素，該維生素選自維生素A、維生素C、維生素B6、維生素B2、葉酸鹽、維生素B12、維生素E；和至少一種有效量的降膽固醇劑，該降膽固醇劑選自植物甾烷醇、植物甾醇、甘蔗脂肪醇和他汀。
2.一種給予人的營養(yǎng)補充劑，所述補充劑包含至少一種有效量的礦物質(zhì)，該礦物質(zhì)選自硒、鉻和鋅；和至少一種有效量的降膽固醇劑，該降膽固醇劑選自植物甾醇、植物甾烷醇、甘蔗脂肪醇和他汀。
3.一種給予人的營養(yǎng)和礦物質(zhì)補充劑，所述補充劑包含有效量的維生素A；有效量的維生素C；有效量的維生素B6；有效量的維生素B2；有效量的葉酸鹽；有效量的維生素B12；有效量的維生素E；和至少一種選自植物甾醇、植物甾烷醇、甘蔗脂肪醇和他汀的降膽固醇劑，其中所述至少一種降膽固醇劑以有效降低膽固醇的量存在。
4.權(quán)利要求3的組合物，所述組合物還包含至少一種有效量的番茄紅素和有效量的硒。
5.一種給予人的營養(yǎng)補充劑，所述補充劑包含至少約800mg植物甾醇；至少約3500I.U.維生素A和維生素A前體；至少約60mg維生素C；至少約400I.U.維生素D；至少約30I.U.維生素E；至少約25mcg維生素K；至少約1.5mg硫胺；至少約1.7mg維生素B2(核黃素)；至少約20mg煙酸；至少約5mg維生素B6；至少約800mcg葉酸；至少約200mcg維生素B12；至少約30mcg生物素；至少約10mg泛酸；至少約6mg以藥學(xué)上可接受的鐵化合物形式給予的鐵；至少約150mcg以藥學(xué)上可接受的碘化合物形式給予的碘；至少約40mg以藥學(xué)上可接受的鎂化合物形式給予的鎂；至少約7.5mg以藥學(xué)上可接受的鋅化合物形式給予的鋅；至少約20mcg以藥學(xué)上可接受的硒化合物形式給予的硒；至少約0.7mg以藥學(xué)上可接受的銅化合物形式給予的銅；至少約2mg以藥學(xué)上可接受的錳化合物形式給予的錳；至少約108mg以藥學(xué)上可接受的鈣化合物形式給予的鈣；至少約80mg以藥學(xué)上可接受的磷化合物給予的磷；至少約75mcg以藥學(xué)上可接受的鉬化合物給予的鉬；至少約32mcg以藥學(xué)上可接受的硼化合物給予的硼；至少約5mcg以藥學(xué)上可接受的鎳化合物給予的鎳；至少約2mg以藥學(xué)上可接受的硅化合物給予的硅；至少約10mcg以藥學(xué)上可接受的錫化合物給予的錫；至少約10mcg以藥學(xué)上可接受的釩化合物給予的釩；至少約120mcg以藥學(xué)上可接受的鉻化合物形式給予的鉻；至少約64mg以藥學(xué)上可接受的鉀化合物形式給予的鉀；至少約58mg以藥學(xué)上可接受的氯化物化合物形式給予的氯化物；至少約300mcg以藥學(xué)上可接受的番茄紅素化合物形式給予的番茄紅素；和至少約250mcg以藥學(xué)上可接受的葉黃素化合物形式給予的葉黃素。
6.一種給予人的營養(yǎng)補充劑，所述補充劑包含約800mg至約3g植物甾醇；約1300I.U.至約12,000I.U.維生素A；約45mg至約250mg維生素C；約200I.U.至約2000I.U.維生素D；約20I.U.至約200I.U.維生素E；約10mcg至約90mcg維生素K；約1.2mg至約4.5mg硫胺；約1.3mg至約5.1mg維生素B2(核黃素)；約0mg至約550mg膽堿；約5mg至約40mg煙酸；約1mg至約8mg維生素B6；約0mcg至約1400mcg葉酸；約2.4mcg至約400mcg維生素B12；約0mcg至300mcg生物素；約0mg至約16mg泛酸；約0mg至約18mg以藥學(xué)上可接受的鐵化合物形式給予的鐵；約0mcg至約300mcg以藥學(xué)上可接受的碘化合物形式給予的碘；約0mg至約100mg以藥學(xué)上可接受的鎂化合物形式給予的鎂；約3mg至約15mg以藥學(xué)上可接受的鋅化合物形式給予的鋅；約15mcg至約75mcg以藥學(xué)上可接受的硒化合物形式給予的硒；約0mg至約10mg以藥學(xué)上可接受的銅化合物形式給予的銅；約0mg至約6mg以藥學(xué)上可接受的錳化合物形式給予的錳；約0mg至約200mg以藥學(xué)上可接受的鈣化合物形式給予的鈣；約0mg至約750mg以藥學(xué)上可接受的磷化合物給予的磷；約0mcg至約250mcg以藥學(xué)上可接受的鉬化合物給予的鉬；約0mg至約1.35mg以藥學(xué)上可接受的硼化合物給予的硼；約0mcg至約100mcg以藥學(xué)上可接受的鎳化合物給予的鎳；約0mg至約40mg以藥學(xué)上可接受的硅化合物給予的硅；約0mcg至約35mcg以藥學(xué)上可接受的錫化合物給予的錫；約6mcg至約25mcg以藥學(xué)上可接受的釩化合物給予的釩；約0mcg至約300mcg以藥學(xué)上可接受的鉻化合物形式給予的鉻；約0mg至約125mg以藥學(xué)上可接受的鉀化合物形式給予的鉀；約0mg至約120mg以藥學(xué)上可接受的氯化物化合物形式給予的氯化物；約0g至約3gω-3脂肪酸；約0g至約3g以藥學(xué)上可接受的番茄紅素化合物形式給予的番茄紅素；約0g至約3g以藥學(xué)上可接受的玉米黃質(zhì)化合物形式給予的玉米黃質(zhì)；和約0g至約3g以藥學(xué)上可接受的葉黃素化合物形式給予的葉黃素。
7.一種給予人的營養(yǎng)補充劑，所述補充劑包含最高達(dá)約3g植物甾醇或植物甾烷醇；最高達(dá)約20mg甘蔗脂肪醇；最高達(dá)約40至80mg他汀；最高達(dá)約10,000I.U.維生素A和維生素A前體；最高達(dá)約2g維生素C；最高達(dá)約2000I.U.維生素D；最高達(dá)約1500I.U.維生素E；最高達(dá)約1mg維生素K；最高達(dá)約100mg硫胺；最高達(dá)約40mg維生素B2(核黃素)；最高達(dá)約500mg煙酸；最高達(dá)約10mg維生素B6；最高達(dá)約1.5mg葉酸；最高達(dá)約2mg維生素B12；最高達(dá)約900mcg生物素；最高達(dá)約200mg泛酸；最高達(dá)約3500mg以藥學(xué)上可接受的膽堿化合物形式給予的膽堿；最高達(dá)約18mg以藥學(xué)上可接受的鐵化合物形式給予的鐵；最高達(dá)約1100mcg以藥學(xué)上可接受的碘化合物形式給予的碘；最高達(dá)約400mg以藥學(xué)上可接受的鎂化合物形式給予的鎂；最高達(dá)約40mg以藥學(xué)上可接受的鋅化合物形式給予的鋅；最高達(dá)約400mcg以藥學(xué)上可接受的硒化合物形式給予的硒；最高達(dá)約10mg以藥學(xué)上可接受的銅化合物形式給予的銅；最高達(dá)約12mg以藥學(xué)上可接受的錳化合物形式給予的錳；最高達(dá)約1500mg以藥學(xué)上可接受的鈣化合物形式給予的鈣；最高達(dá)約1250mg以藥學(xué)上可接受的磷化合物給予的磷；最高達(dá)約2000mcg以藥學(xué)上可接受的鉬化合物給予的鉬；最高達(dá)約20mg以藥學(xué)上可接受的硼化合物給予的硼；最高達(dá)約1mg以藥學(xué)上可接受的鎳化合物給予的鎳；最高達(dá)約500mg以藥學(xué)上可接受的硅化合物給予的硅；最高達(dá)約200mcg以藥學(xué)上可接受的錫化合物給予的錫；最高達(dá)約1.8mg以藥學(xué)上可接受的釩化合物給予的釩；最高達(dá)約10mg以藥學(xué)上可接受的鉻化合物形式給予的鉻；最高達(dá)約3900mg以藥學(xué)上可接受的鉀化合物形式給予的鉀；最高達(dá)約150mg以藥學(xué)上可接受的氯化物化合物形式給予的氯化物；最高達(dá)約6gω-3脂肪酸；最高達(dá)約6g以藥學(xué)上可接受的番茄紅素化合物形式給予的番茄紅素；最高達(dá)約6g以藥學(xué)上可接受的玉米黃質(zhì)化合物形式給予的玉米黃質(zhì)；和最高達(dá)約6g以藥學(xué)上可接受的葉黃素化合物形式給予的葉黃素。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的營養(yǎng)補充劑，所述補充劑還包含稀釋劑。
9.權(quán)利要求8的營養(yǎng)補充劑，其中所述稀釋劑選自鈣化合物、鎂化合物、微晶纖維素、淀粉及其組合。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的營養(yǎng)補充劑，所述補充劑還包含吸收劑。
11.權(quán)利要求10的營養(yǎng)補充劑，其中所述吸收劑為二氧化硅。
12.權(quán)利要求11的營養(yǎng)補充劑，其中所述二氧化硅選自熱解法二氧化硅、沉淀二氧化硅及其混合物。
13.一種給人補充營養(yǎng)促進(jìn)血液膽固醇降低的方法，所述方法包括提供給人有效量的權(quán)利要求1-12中任一項的營養(yǎng)補充劑。
14.一種用于營養(yǎng)補充劑壓片的制粒方法，其中所述營養(yǎng)補充劑包含至少一種植物甾醇，所述方法包括提供至少一種植物甾醇和至少一種稀釋劑；于高剪切制粒條件下，將所述植物甾醇和所述至少一種稀釋劑制成顆粒；碾磨所述顆粒；和將吸收劑加至該顆粒中，并壓縮該顆粒形成片劑。
15.權(quán)利要求14的方法，所述方法還包括加入至少一種選自維生素和礦物質(zhì)及其混合物的營養(yǎng)素。
16.權(quán)利要求14的方法，所述方法還包括干燥所述顆粒。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述干燥在流化床干燥器中進(jìn)行。
18.權(quán)利要求14的方法，其中所述稀釋劑包含至少一種礦物質(zhì)。
19.權(quán)利要求14的方法，其中至少部分所述稀釋劑選自鈣化合物和鎂化合物或其混合物。
20.權(quán)利要求14的方法，其中所述吸收劑為二氧化硅。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述二氧化硅選自熱解法二氧化硅、沉淀二氧化硅及其混合物。
22.權(quán)利要求14的方法，其中所述片劑一旦形成就包衣。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述片劑用薄膜衣料包衣，該薄膜衣料包含聚乙烯醇。
24.權(quán)利要求1-12中任一項的補充劑，所述補充劑為選自以下的形式片劑、膠囊形片劑、膠囊劑、咀嚼劑量單位或小藥囊。
25.權(quán)利要求24的補充劑，所述補充劑為片劑形式。
26.權(quán)利要求25的補充劑，其中所述片劑包衣。
27.權(quán)利要求26的補充劑，其中所述包衣為薄膜包衣。
28.權(quán)利要求27的補充劑，其中所述薄膜衣包含聚乙烯醇。
29.一種給人補充營養(yǎng)的方法，其中所述補充降低或減少膽固醇，降低或減小高胱氨酸水平或降低或減小低密度脂蛋白膽固醇氧化，所述方法包括提供人有效量的權(quán)利要求1-12中任一項的營養(yǎng)補充劑。
30.權(quán)利要求1-12中任一項的營養(yǎng)補充劑，所述營養(yǎng)補充劑的日有效量包含兩片，該兩片中每片的體積小于約2立方厘米。
31.權(quán)利要求1-12中任一項的營養(yǎng)補充劑，其中日有效量包含四片或更少，且其中每片的體積小于1.5立方厘米。
32.權(quán)利要求30和31的營養(yǎng)補充劑，其中所述片劑具有長橢圓形、膠囊形、改進(jìn)的橢圓形或橢圓形形狀。
33.權(quán)利要求30-32中任一項的營養(yǎng)補充劑，其中所述片劑用包含聚乙烯醇的薄膜衣料包衣。
全文摘要
本發(fā)明提供營養(yǎng)補充劑，該補充劑含微量營養(yǎng)素以促進(jìn)人膽固醇降低、和/或高半胱氨酸減少和/或低密度脂蛋白－膽固醇(LDL－C)氧化減少。在一個實施方案中，補充劑為含至少一種已知降膽固醇成分的復(fù)合維生素、礦物質(zhì)補充劑。本發(fā)明還提供用于將四分之一至二分之一有效日劑量含植物甾醇營養(yǎng)補充劑壓成實用大小片劑的方法，及降低人血液膽固醇的方法。
文檔編號A61K31/51GK1956734SQ200580016543
公開日2007年5月2日 申請日期2005年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月29日
發(fā)明者W·A·布尼斯, R·科特, P·W·赫曼, J·莫雷內(nèi)斯, S·W·波西安, B·W·蘇頓, J·V·韋農(nóng), D·L·瓦特斯, M·G·威廉斯, N·威坦伯格 申請人:惠氏公司