專利名稱：作為11－β－羥基類固醇脫氫酶－1的抑制劑的磺?；衔锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為11-β-羥基類固醇脫氫酶I型(11β-HSD-1或HSD-1)的抑制劑的磺酰衍生物以及用此化合物治療某些病癥的方法。本發(fā)明化合物可用于治療糖尿病，例如，非-胰島素依賴2型糖尿病(NIDDM)、抗胰島素、肥胖癥、脂紊亂、高血壓以及其它疾病和病癥。
背景技術(shù)：
糖尿病由多種因素引起，可用空腹?fàn)顟B(tài)血糖水平過高(高血糖)最簡單地加以表征。一般公認(rèn)有2種類型糖尿病1型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，得此病的患者很少或不產(chǎn)生胰島素-一種調(diào)節(jié)葡萄糖利用的荷爾蒙，以及2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，此時患者產(chǎn)生胰島素，甚至表現(xiàn)出血胰島素增多(血漿胰島素水平與非糖尿病被試者相比一樣或甚至更高)。而同時顯示高血糖。1型糖尿病的典型療法是通過注射外原胰島素的給藥。然而，2型糖尿病人常常發(fā)展成“抗胰島素”，以致胰島素在刺激主要胰島素-敏感組織，即肌肉、肝臟和脂肪組織中的葡糖和脂代謝的作用下降?？挂葝u素但非糖尿病的患者具有提高的胰島素水平以補(bǔ)償其抗胰島素，致使血漿葡糖水平不升高。在患有NIDDM的患者中，血漿胰島素水平，即便在升高時，也不足以克服其強(qiáng)烈的抗胰島素作用，從而導(dǎo)致高血糖。
抗胰島素主要由目前尚不完全清楚的受體結(jié)合力缺陷引起。對胰島素的抗拒導(dǎo)致肌肉的葡萄糖攝入活性不足、葡萄糖氧化的減少和糖原的積存，在脂肪組織中胰島素抑制脂解的不足，和在肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生和分泌不足。
糖尿病患者中出現(xiàn)的持續(xù)或無控制的高血糖與發(fā)病率增加和過早死亡相聯(lián)系。體內(nèi)葡萄糖平衡的異常還直接和間接地與肥胖癥、高血壓以及脂、脂蛋白和apolipoprotein代謝相聯(lián)系。2型糖尿病人處于演變成心血管并發(fā)癥的高度危險，例如，動脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)、周圍血管疾病、高血壓、腎臟障礙、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。因此，對體內(nèi)葡萄糖平衡、脂代謝、肥胖癥和高血壓的控制治療在糖尿病的臨床管理和治療中具有關(guān)鍵的作用。
許多具有抗胰島素但尚未發(fā)展成2型糖尿病的患者還處于發(fā)展成所謂“代謝綜合征”或“綜合征X”的癥狀的危險。代謝綜合征或綜合征X以抗胰島素，乃至腹部肥胖癥、高胰島素血、高血壓、低HDL和高VLDL為特征。這些患者，不論他們是否已發(fā)展成糖尿病，都處于罹患上面列出的心血管并發(fā)癥的高度危險中。
2型糖尿病的典型療法包括體育鍛煉和飲食療法。通過服用刺激胰腺β-細(xì)胞以分泌較多胰島素的磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸，和/或通過，當(dāng)磺酰脲或氯茴苯酸變得無效時，注射胰島素以提高胰島素的血漿水平，可使胰島素濃度高到足以刺激抗胰島素的組織。然而，可造成血糖低到危險程度，并且最終可能出現(xiàn)抗胰島素程度的加深。
雙胍能增加胰島素敏感性，形成對高血糖一定程度的糾正。然而，許多雙胍，例如，苯乙福明和甲福明，導(dǎo)致乳酸酸中毒、惡心和腹瀉。
glitazones(即，5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)構(gòu)成較新的一類具有改善高血糖和其它2型糖尿病癥狀的潛力的化合物。這些藥劑能大大提高肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感性，導(dǎo)致葡萄糖血漿水平升高得到部分或完全糾正而基本不引起低血糖。目前銷售的glitazones是過氧化物酶體增殖劑活化的受體(PPAR)γ亞型的興奮劑(agonists)。PPAR-γ興奮公認(rèn)是從glitazones上觀察到的胰島素致敏作用改善的原因之一。正在研發(fā)用于治療2型糖尿病和/或dyslipidemia的較新PPAR興奮劑是PPARα、γ和δ亞型之一種或多種興奮劑。有關(guān)胰島素-敏化劑和其它治療2型糖尿病的機(jī)理的綜述，參見M.Tadayyon and S.A.Smith，“Insulin sensitisation in the treatment of Type 2diabetes，”Expert Opin.Investig.Drugs，12307-324(2003)。
當(dāng)前，一直存在著對治療糖尿病和相關(guān)病癥如代謝綜合征或綜合征X的新方法的需要。本發(fā)明滿足這一以及其它需要。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的磺?；衔?
或其藥物可接受鹽；其中Q代表NR2R3或選自以下的基團(tuán) 其中所述基團(tuán)可任選地取代上1～5個取代基，該取代基選自鹵素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3鹵代烷基和羥基；L代表連接基團(tuán)-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表鍵或者選自O(shè)、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基團(tuán)，當(dāng)L不是鍵時，所述基團(tuán)L任選地取代上1～5個基團(tuán)，該基團(tuán)選自鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基團(tuán)還任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；當(dāng)X是O、S、NH或N(C1～3烷基)時，a代表2～6的整數(shù)并且b代表0～4的整數(shù)，條件是a+b之和介于2～6；而當(dāng)X是鍵、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR時，a和b各自代表0～6的整數(shù)，條件是a+b之和是0～6；R1代表選自以下的成員C1～6烷基、C2～6烯基、芳基或HAR，任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR還任選地取代上1～3個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氰基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氫或C1～3烷基；并且R3是雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，其具有6～12個碳原子，任選地取代上1～4個取代基，該取代基選自C1～4烷基、鹵素、鹵代C1～4烷基、C1～4烷氧基、鹵代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1-6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任選地取代上1～3個鹵素、C1～3烷基、鹵代C1～3烷基、C1～3烷氧基和鹵代C1～3烷氧基基團(tuán)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通式I代表的磺酰衍生物 或其藥物可接受鹽；其中Q代表NR2R3或選自以下的基團(tuán) 其中所述基團(tuán)可任選地取代上1～5個取代基，該取代基選自鹵素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3鹵代烷基和羥基；L代表連接基團(tuán)-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表鍵或者選自O(shè)、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基團(tuán)，當(dāng)L不是鍵時，所述基團(tuán)L任選地取代上1～5個基團(tuán)，該基團(tuán)選自鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基團(tuán)還任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；當(dāng)X是O、S、NH或N(C1～3烷基)時，a代表2～6的整數(shù)并且b代表0～4的整數(shù)，條件是a+b之和介于2～6；而當(dāng)X是鍵、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR時，a和b各自代表0～6的整數(shù)，條件是a+b之和是0～6；R1代表選自以下的成員C1～6烷基、C2～6烯基、芳基或HAR，任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR還任選地取代上1～3個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氰基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氫或C1～3烷基；并且R3是雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，其具有6～12個碳原子，任選地取代上1～4個取代基，該取代基選自C1～4烷基、鹵素、鹵代C1～4烷基、C1～4烷氧基、鹵代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任選地取代上1～3個鹵素、C1～3烷基、鹵代C1～3烷基、C1～3烷氧基和鹵代C1～3烷氧基基團(tuán)。
正如在本文中使用的，以下定義適用。
“烷基”和基團(tuán)如烷氧基、烷氨基、烷基磺?；惖耐榛糠?，是指可為線型或支化或其組合的碳鏈，除非對該碳鏈另行定義。烷基基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。在規(guī)定允許的碳原子數(shù)目，例如，C3～10的情況下，術(shù)語烷基還包括環(huán)烷基基團(tuán)，以及線型或支化烷基鏈與環(huán)烷基結(jié)構(gòu)的組合。當(dāng)沒有規(guī)定碳原子數(shù)目的情況下，如果恰當(dāng)?shù)脑?，指的是C1～6。烷基還包括二價基團(tuán)，例如，當(dāng)L代表“烷基”基團(tuán)時。
“烯基”是指含有至少一個碳碳雙鍵并且可以是線型或支化或其組合的碳鏈，除非對碳鏈另行定義。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、丁二烯基等。在規(guī)定了碳原子數(shù)目，例如C5～10時，術(shù)語烯基還包括環(huán)烯基基團(tuán)以及線型或支化以及環(huán)狀結(jié)構(gòu)的組合。當(dāng)沒有規(guī)定碳原子數(shù)目時，指的是C2～6。如果恰當(dāng)?shù)脑?，烯基也包括二價部分，例如，L代表乙烯基基團(tuán)的情況。
“炔基”是指含有至少一個碳碳三鍵并且可以是線型或支化或其組合的碳鏈。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“環(huán)烷基”是指具有3～10或規(guī)定數(shù)目碳原子的飽和碳環(huán)。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。環(huán)烷基基團(tuán)一般是單環(huán)的，除非另行指出。環(huán)烷基基團(tuán)是飽和的，除非另行規(guī)定。
“雙環(huán)烷基”當(dāng)在這里使用時，是環(huán)烷基的一個亞類，并且代表具有規(guī)定碳原子數(shù)目的飽和碳雙環(huán)的環(huán)。雙環(huán)烷基的例子包括雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[3.2.2]壬基等。雙環(huán)烷基基團(tuán)一般認(rèn)為要形成無環(huán)結(jié)構(gòu)時需要2個鍵斷裂。雙環(huán)烷基基團(tuán)是飽和的，除非另行規(guī)定。
“三環(huán)烷基”是環(huán)烷基的另一個亞類，是指具有規(guī)定碳原子數(shù)目的飽和碳三環(huán)的環(huán)。三環(huán)烷基的例子包括三環(huán)[3.3.1.13.7]癸基(通常亦稱作金剛烷基)、高金剛烷基等。三環(huán)烷基基團(tuán)一般認(rèn)為要形成無環(huán)結(jié)構(gòu)需要3個鍵斷裂。三環(huán)烷基基團(tuán)是飽和的，除非另行規(guī)定。
外-冰片基、內(nèi)-冰片基和2-金剛烷基具有以下結(jié)構(gòu)式 如上面所示，外-和內(nèi)-冰片基各有異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體皆被包括在本發(fā)明的化合物內(nèi)。當(dāng)Q代表所示雙-或三-環(huán)結(jié)構(gòu)之一時，它通過雜環(huán)N原子連接。
“代謝綜合征或綜合征X”公認(rèn)的定義是存在以下4種癥狀中至少3種1)空腹葡萄糖＞110mg/dL；2)血壓高于130/85mm Hg；3)腰圍大于102cm，男人；或85cm，女人；4)循環(huán)甘油三酯大于150mg/dL，男人和女人，并且HDL-C小于40mg/dL，男人；或者小于50mg/dL，女人。
術(shù)語“烷氧基”是指規(guī)定碳原子數(shù)(例如，C1～6烷氧基)或者這一范圍內(nèi)任意數(shù)目[即，甲氧基(MeO-)、乙氧基、異丙氧基等]的直鏈或支化鏈烷氧基(alkoxides)。
術(shù)語“烷硫基”指的是規(guī)定碳原子數(shù)(例如，C1～6烷硫基)或者這一范圍內(nèi)任意數(shù)目[即，甲硫基(MeS-)、乙硫基、異丙硫基等]的直鏈或支化鏈烷硫基(alkylsulfides)。
術(shù)語“烷氨基”是指規(guī)定碳原子數(shù)(例如，C1～6烷氨基)或者這一范圍內(nèi)任意數(shù)目[即，甲氨基、乙氨基、異丙氨基、叔丁氨基等]的直鏈或支化鏈烷胺。
術(shù)語“烷基磺?；笔侵敢?guī)定碳原子數(shù)(例如，C1～6烷基磺?；?或者這一范圍內(nèi)任意數(shù)目[即，甲磺酰(MeSO2-)、乙磺酰、異丙磺酰等]的直鏈或支化鏈烷基砜。
術(shù)語“烷基亞磺?！笔侵敢?guī)定碳原子數(shù)(例如，C1～6烷基亞磺酰)或者這一范圍內(nèi)任意數(shù)目[即，甲亞磺酰(MeSO-)、乙亞磺酰、異丙亞磺酰等]的直鏈或支化鏈烷基亞砜。
術(shù)語“烷氧羰基”是指本發(fā)明羧酸衍生物的規(guī)定碳原子數(shù)(例如，C1～6烷氧羰基)或者這一范圍內(nèi)任意數(shù)目[即，甲氧羰基(MeOCO-)、乙氧羰基或丁氧羰基等]的直鏈或支化鏈酯。
“芳基”和芳氧基的芳基部分是指含碳環(huán)原子的單-或多環(huán)芳環(huán)體系，它們根據(jù)情況可以是單或二價的。優(yōu)選的芳基是單環(huán)或雙環(huán)6～10個碳原子環(huán)體系。苯基和萘基是優(yōu)選的芳基。最優(yōu)選的芳基是苯基。當(dāng)X代表芳氧基時，這意味著L代表以下基團(tuán)(CH2)a-芳氧基-(CH2)b-。
“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”是指飽和或不飽和非芳香的、含有4～15個原子和至少一個選自O(shè)、S和N的雜原子的多環(huán)或單環(huán)體系，所述雜原子還包括硫的氧化形式，即，SO和SO2。雜環(huán)的例子包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1，4-二烷、嗎啉、1，4-二噻烷(dithiane)、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊環(huán)、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、oxathiolane(氧硫雜環(huán)戊烷)、二硫雜環(huán)戊烷(dithiolane)、1，3-二烷、1，3-二噻烷、氧硫雜環(huán)己烷(oxathiane)、硫代嗎啉等。
“雜芳基”(HAR)是指芳族或部分芳族的雜環(huán)，它包含5～15個原子和至少一個環(huán)雜原子，選自O(shè)、S和N。它可以是單-或二價，視情況而定。因此，雜芳基包括稠合到其它種環(huán)如芳基、環(huán)烷基和非芳族雜環(huán)上去的雜芳基。雜芳基基團(tuán)的例子包括吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、噠嗪基、吲唑基、異吲哚基、二氫苯并噻酚基、吲嗪基、肉啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧雜環(huán)戊二烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、異芐基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻酚基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯并呋喃基等。作為雜環(huán)和雜芳基基團(tuán)，包括形成1～3個環(huán)的包含3～15個原子的多環(huán)和單環(huán)體系。
“鹵素”和“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。氯和氟是通常優(yōu)選的。氟是最優(yōu)選的，這是指當(dāng)鹵素取代到烷基或烷氧基基團(tuán)上時(例如，CF3O和CF3CH2O)。鹵代烷基是指，1～6個鹵代基團(tuán)取代到烷氧基的烷基部分，直至全鹵代烷氧基基團(tuán)。
術(shù)語“藥物組合物”涵蓋一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含一種或多種活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分，以及涵蓋由這些成分中任何2或多種的組合、絡(luò)合或聚集，或者由這些成分之一或多種的解離，或者由這些成分之一或多種的其它類型反應(yīng)或相互作用直接或間接生成的任何產(chǎn)品。據(jù)此，本發(fā)明藥物組合物涵蓋任何通過本發(fā)明化合物與藥物可接受載體的摻混制成的任何組合物。
術(shù)語“給藥”和“服用”某種化合物應(yīng)理解為提供本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的前藥給需要的個人。
這里所描述的化合物可有效地作為11β-羥基類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)的抑制劑。因此，它可用于治療、控制或預(yù)防對于11β-HSD1的抑制作用有響應(yīng)的疾病，例如，2型糖尿病、脂紊亂、肥胖癥、動脈粥樣硬化和代謝綜合征或綜合征X。
感興趣的化合物的一個亞類涉及通式I化合物或其鹽或溶劑化物，其中Q代表NR2R3。在這一亞類內(nèi)，所有其它變量都按照原來針對通式I所作規(guī)定。
感興趣的化合物的另一個亞類涉及通式I化合物或其鹽或溶劑化物，其中Q代表選自下列的成員
所述基團(tuán)任選地取代上1～5個選自鹵素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3鹵代烷基或羥基的取代基。這這一亞類內(nèi)，所有其它變量都按照原來所作規(guī)定。
感興趣的化合物的另一個亞類涉及這樣的通式I化合物或其鹽或溶劑化物，其中R1代表C1～4烷基基團(tuán)，其任選地取代上1～3個氟基團(tuán)，或者選自苯基基團(tuán)，其任選地取代上1～2個鹵素，C1～3烷基、單-或三氟C1～3烷基或單-、二-或三氟C1～3烷氧基基團(tuán)。在這這一亞類內(nèi)，所有其它變量都按照原來針對通式I所作規(guī)定。
更具體地說，感興趣的化合物包括這樣的通式I化合物或其鹽或溶劑化物，其中R1代表甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基、2，2，2-三氟乙基或苯基，該苯基任選地取代上鹵素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。在這這一亞類內(nèi)，所有其它變量都按照原來針對通式I所作規(guī)定。
感興趣的化合物的一個亞類涉及以下通式I的化合物 或其藥物可接受鹽；其中Q代表NR2R3或選自以下的基團(tuán)
其中所述基團(tuán)可任選地取代上1～5個選自鹵素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3鹵代烷基和羥基的取代基；L代表連接基團(tuán)-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表鍵或者選自O(shè)、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基團(tuán)，當(dāng)L不是鍵時，所述基團(tuán)L任選地取代上1～5個基團(tuán)，該基團(tuán)選自鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基團(tuán)還任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；當(dāng)X是O、S、NH或N(C1～3烷基)時，a代表2～6的整數(shù)并且b代表0～4的整數(shù)，條件是a+b之和介于2～6；而當(dāng)X是鍵、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR時，a和b各自代表0～6的整數(shù)，條件是a+b之和是0～6；R1代表選自以下的成員C1～6烷基或C2～6烯基，其任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR還可任選地取代上1～3個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氰基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氫或C1～3烷基；并且R3是雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，它具有6～12個碳原子，任選地取代上1～4個取代基，該取代基選自C1～4烷基、鹵素、鹵代C1～4烷基、C1～4烷氧基、鹵代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任選地取代上1～3個鹵素、C1～3烷基、鹵代C1～3烷基、C1～3烷氧基和鹵代C1～3烷氧基基團(tuán)。
感興趣的化合物的另一個亞類涉及以下通式I的化合物 或其藥物可接受鹽；其中Q代表NR2R3或選自以下的基團(tuán)
其中所述基團(tuán)可任選地取代上1～5個選自鹵素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3鹵代烷基和羥基的取代基；L代表連接基團(tuán)-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表鍵或者選自O(shè)、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基團(tuán)，當(dāng)L不是鍵時，所述基團(tuán)L任選地取代上1～5個基團(tuán)，該基團(tuán)選自鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基團(tuán)還任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；當(dāng)X是O、S、NH或N(C1～3烷基)時，a代表2～6的整數(shù)并且b代表0～4的整數(shù)，條件是a+b之和介于2～6；而當(dāng)X是鍵、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR時，a和b各自代表0～6的整數(shù)，條件是a+b之和是0～6；R1代表選自以下的成員芳基或HAR，其任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR還任選地取代上1～3個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氰基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氫或C1～3烷基；并且R3是雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，它具有6～12個碳原子，任選地取代上1～4個取代基，該取代基選自C1～4烷基、鹵素、鹵代C1～4烷基、C1～4烷氧基、鹵代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任選地取代上1～3個鹵素、C1～3烷基、鹵代C1～3烷基、C1～3烷氧基和鹵代C1～3烷氧基基團(tuán)。
感興趣的化合物的另一個亞類涉及這樣的通式I的化合物或其鹽或溶劑化物；其中L代表-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表鍵、O、S、芳基、芳氧基或HAR，當(dāng)X代表O或S時，a等于2、3或4并且b等于0～4，使得a+b之和介于2～6；而當(dāng)X代表鍵、芳基、芳氧基或HAR時，a和b各自代表0～6，使得a+b之和是0～6。在這一亞類內(nèi)，所有其它變量都按照原來所作規(guī)定。
感興趣的化合物的另一個亞類涉及這樣的通式I的化合物或其鹽或溶劑化物，其中L選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基和1，4-亞苯基。在這一亞類內(nèi)，所有其它變量都按照原來所作規(guī)定。
感興趣的化合物的另一個亞類涉及這樣的通式I的化合物或其鹽或溶劑化物，其中Q代表NR2R3或者選自以下基團(tuán) 在這一亞類內(nèi)，所有其它變量都按照原來針對通式I所作規(guī)定。
感興趣的化合物的另一個亞類涉及這樣的通式I的化合物或其鹽或溶劑化物，其中Q代表NR2R3。在這一亞類內(nèi)，所有其它變量都按照原來針對通式I所作規(guī)定。
更進(jìn)一步具體地說，感興趣的化合物包括通式I的化合物或其鹽或溶劑化物，R2＝H并且，其中Q代表NR2R3，R2代表H并且R3代表雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，其具有6～12個碳原子，任選取代上1～3個選自下列的成員CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。在這一亞類內(nèi)，所有其它變量都按照原來針對通式I所作規(guī)定。
更進(jìn)一步具體地說，感興趣化合物包括通式I的化合物或其鹽或溶劑化物，其中R2等于H并且R3代表2-金剛烷基或外-冰片基。在這一亞類內(nèi)，所有其它變量都按照原來針對通式I所作規(guī)定。
再具體地說，本發(fā)明化合物的一個亞類可描述為包括通式I的化合物或其鹽或溶劑化物，其中R1代表C1～4烷基基團(tuán)，其任選取代上1～3個氟基團(tuán)，或者苯基基團(tuán)，其任選取代上1～2個鹵素、C1～3烷基、單-、二-或三-氟代C1～3烷基或者單-、二-或三-氟代C1～3烷氧基基團(tuán)；L代表-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表鍵、O、S、芳基、芳氧基或HAR，當(dāng)X代表O或S時，a等于2、3或4并且b等于0～4，使得a+b之和介于2～6；而當(dāng)X是鍵、芳基、芳氧基或HAR時，a和b各自代表0～6，使得a+b之和是0～6；Q代表NR2R3或選自以下的基團(tuán) R2代表H；并且R3代表雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，其具有6～12個碳原子，任選地取代上1～3個取代基，該取代基選自CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。在這一亞類內(nèi)，所有其它變量都按照原來針對通式I所作規(guī)定。
更具體地說，感興趣的化合物包括通式I的化合物或其鹽或溶劑化物，其中R1代表甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟甲基，或者苯基，苯基任選取代上鹵素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；L選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基和1，4-亞苯基；Q代表NR2R3；R2代表H和R3代表雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，其具有6～12個碳原子，任選取代上1～3個選自下列的基團(tuán)CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。在這一亞類內(nèi)，所有其它變量都按照原來針對通式I所作規(guī)定。
落在本發(fā)明范圍內(nèi)的種類在下面提供的實(shí)施例中做了描述。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物和藥物可接受載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及通過服用本發(fā)明的化合物和藥物組合物治療、控制或預(yù)防對于需要它的被試者內(nèi)的11β-HSD1的抑制作用有響應(yīng)的障礙、疾病或病癥的方法。
本發(fā)明還涉及治療或控制2型糖尿病、肥胖癥、脂紊亂、動脈粥樣硬化和代謝綜合征或綜合征X的方法，包括服用本發(fā)明化合物和藥物組合物。
本發(fā)明還涉及治療肥胖癥的方法，包括服用本發(fā)明化合物與有療效數(shù)量公知用于治療此病癥的另一藥劑的組合。
本發(fā)明還涉及治療2型糖尿病的方法，包括服用本發(fā)明化合物與有療效數(shù)量公知用于治療此病癥的另一藥劑的組合。
本發(fā)明還涉及治療動脈粥樣硬化的方法，包括服用本發(fā)明化合物與有療效數(shù)量公知用于治療此病癥的另一藥劑的組合。
本發(fā)明還涉及治療脂紊亂的方法，包括服用本發(fā)明化合物與有療效數(shù)量公知用于治療此病癥的另一藥劑的組合。
本發(fā)明還涉及治療代謝綜合征或綜合征X的方法，包括服用本發(fā)明化合物與有療效數(shù)量公知用于治療此病癥的另一藥劑的組合。
本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物用于治療高血糖、抗胰島素、2型糖尿病、脂紊亂、肥胖癥、動脈粥樣硬化和代謝綜合征或綜合征X的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供結(jié)構(gòu)式I的化合物在制備用于治療高血糖、抗胰島素、2型糖尿病、脂紊亂、肥胖癥、動脈粥樣硬化和代謝綜合征或綜合征X的藥物中的應(yīng)用。
結(jié)構(gòu)式I的化合物還包含1個或多個不對稱中心，因此可以以消旋體和消旋體混合物、單一對映體、非對映體混合物和單個非對映體的形式出現(xiàn)。本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)式I化合物的所有此類異構(gòu)體形式。
這里描述的化合物當(dāng)中某些包含烯屬雙鍵。本發(fā)明既包括E也包括Z幾何異構(gòu)體。
這里描述的化合物當(dāng)中某些可以互變異構(gòu)體如酮-烯醇互變異構(gòu)體的形式存在。單一互變異構(gòu)體及其混合物都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
結(jié)構(gòu)式I的化合物可分離為它們的單一非對映異構(gòu)體，例如，通過從適當(dāng)溶劑如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中的分級結(jié)晶，或者通過采用光學(xué)活性固定相的手性色譜法。其絕對立體化學(xué)可利用結(jié)晶產(chǎn)物或者必要的話以含有公知絕對構(gòu)型不對稱中心的試劑衍生的結(jié)晶中間體的X-射線結(jié)晶學(xué)予以確定。
替代地，通式I化合物的立體異構(gòu)體可通過立體定向合成采用絕對構(gòu)型公知的光學(xué)純起始材料或試劑來制取。
在本發(fā)明的不同方面，涉及一種包含符合結(jié)構(gòu)式I的化合物的藥物組合物，或其藥物可接受鹽或溶劑化物，與藥物可接受載體的組合。所謂“溶劑化物”是指水合物、醇化物或其它結(jié)晶溶劑的化物。
在本發(fā)明另一個方面，涉及一種治療需要此種治療的哺乳類患者罹患的高血糖、糖尿病或抗胰島素的方法，包括給所述患者服用有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑化物。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種治療需要此種治療的哺乳類患者罹患的非胰島素依賴(2型)糖尿病的方法，包括給所述患者服用抗糖尿病有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種治療需要此種治療的哺乳類患者罹患的肥胖癥的方法，包括給所述患者服用治療肥胖癥有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種治療需要此種治療的哺乳類患者罹患的代謝綜合征或綜合征X的方法，包括給所述患者服用治療代謝綜合征或綜合征X有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種治療需要此種治療的哺乳類患者中選自血酯紊亂、高血脂、高甘油三酯、高膽固醇血、低HDL(高密度脂)和高LDL(低密度脂)之類脂紊亂的方法，包括給所述患者服用治療所述脂紊亂有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種治療需要此種治療的哺乳類患者罹患的動脈粥樣硬化的方法，包括給所述患者服用治療動脈粥樣硬化有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種治療需要此種治療的哺乳類患者內(nèi)的選自以下癥狀的方法，包括給所述患者服用治療選自以下癥狀有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I的化合物(1)高血脂、(2)低耐糖、(3)抗胰島素、(4)肥胖癥、(5)脂紊亂、(6)血酯紊亂、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高膽固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)動脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)退行性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎臟障礙、(19)神經(jīng)病、(20)代謝綜合征或綜合征X、(21)高血壓、(22)認(rèn)知功能障礙、(23)青光眼、(24)抑郁癥、(25)焦慮或其它癥狀和障礙，凡在需要此種治療的哺乳類患者中，抗胰島素是病因之一或者HSD-1抑制恰當(dāng)者。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種延緩選自以下癥狀的發(fā)作的方法，，包括給予患者延緩所述病癥發(fā)作有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I的化合物(1)高血脂、(2)低耐糖、(3)抗胰島素、(4)肥胖癥、(5)脂紊亂、(6)血酯紊亂、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高膽固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)動脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)退行性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎臟障礙、(19)神經(jīng)病、(20)代謝綜合征或綜合征X、(21)高血壓、(22)認(rèn)知功能障礙、(23)青光眼、(24)抑郁癥、(25)焦慮或其它癥狀和障礙，凡在需要此種治療的哺乳類患者中，抗胰島素是病因之一或者HSD-1抑制恰當(dāng)者。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種降低發(fā)展成選自以下癥狀的危險的方法，包括給所述患者服用能降低發(fā)展成以下癥狀危險的有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I的化合物(1)高血脂、(2)低耐糖、(3)抗胰島素、(4)肥胖癥、(5)脂紊亂、(6)血酯紊亂、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高膽固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)動脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)退行性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎臟障礙、(19)神經(jīng)病、(20)代謝綜合征或綜合征X、(21)高血壓、(22)認(rèn)知功能障礙、(23)青光眼、(24)抑郁癥、(25)焦慮或其它癥狀和障礙，凡在需要此種治療的哺乳類患者中，抗胰島素是病因之一或者HSD-1抑制恰當(dāng)者。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種治療選自以下癥狀的方法(1)高血脂、(2)低耐糖、(3)抗胰島素、(4)肥胖癥、(5)脂紊亂、(6)血酯紊亂、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高膽固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)動脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)退行性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎臟障礙、(19)神經(jīng)病、(20)代謝綜合征或綜合征X、(21)高血壓、(22)認(rèn)知功能障礙、(23)青光眼、(24)抑郁癥、(25)焦慮或其它癥狀和障礙，凡在需要此種治療的哺乳類患者中，抗胰島素是病因之一或者HSD-1抑制恰當(dāng)者，包括給予患者有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I的化合物以及選自下列的化合物(a)二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制劑；(b)胰島素敏化劑，選自(i)PPARγ興奮劑、(ii)PPARα興奮劑、(iii)PPARα/γ雙興奮劑，以及(iv)雙胍；(c)胰島素和胰島素模擬物；(d)磺酰脲和其它胰島素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制劑；(f)胰高血糖素受體拮抗劑；(g)GLP-1、GLP-1類似物和GLP-1受體興奮劑；(h)GIP、GIP模擬物和GIP受體興奮劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3興奮劑；(j)膽固醇降低劑，選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑、(ii)多價螯合劑、(iii)煙醇、煙酸及其鹽，(iv)膽固醇吸收抑制劑、(v)?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，和(vi)抗氧化劑；(k)PPARδ興奮劑；(l)抗肥胖癥化合物，例如，NPY5和CB1調(diào)節(jié)劑；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(n)抗炎劑，但糖皮質(zhì)激素除外；(o)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP-1B)抑制劑；和(p)抗高血壓藥劑，包括作用于血管緊張肽或腎素系統(tǒng)的那些，例如，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管緊張肽II受體拮抗劑或腎素抑制劑，例如，卡普多普瑞爾、硅氨、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、ramapril、佐芬普利、candesartan、cilexetil、eprosartan、irbesartan、losartan、tasosartan、telmisartan和valsartan；所述化合物被以治療所述癥狀有效數(shù)量給予該患者。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物組合的二肽基肽酶-IV抑制劑公開在WO 03/00498(16January 2003)；WO 03/004496(16January2003)；EP 1 258 476(20November 2002)；WO 02/083128(24October 2002)；WO 02/062764(15August 2002)；WO 03/000250(3January 2003)；WO 03/002530(9January 2003)；WO 03/002531(9January 2003)；WO 03/002553(9January 2003)；WO 03/002593(9January 2003)；WO 03/000180(3January 2003)；and WO 03/000181(3January 2003)。具體的DP-IV抑制劑化合物包括異亮氨酸噻唑烷化物；NVP-DPP728；P32/98；和LAF237。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物組合的抗肥胖癥化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、orlistat、神經(jīng)肽Y1或Y5拮抗劑、類大麻CB1受體拮抗劑或反向興奮劑、melanocortin受體興奮劑，特別是，melanocortin-4受體興奮劑、ghrelin拮抗劑，和黑色素濃縮荷爾蒙(MCH)受體拮抗劑。有關(guān)可與結(jié)構(gòu)式I化合物組合的抗肥胖癥化合物，參見S.Chaki et al.，“Recent advances in feeding suppressing agentspotential therapeutic strategy forthe treatment of obesity，”Expert Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物組合的神經(jīng)肽Y5拮抗劑包括下面文獻(xiàn)中公開的那些U.S.Patent No.6,335,345(1January 2002)和WO 01/14376(1March 2001)；和以下具體名稱的化合物GW 59884A；GW 569180A；LY366377；和CGP-71683A。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物組合的類大麻CBl受體拮抗劑包括下面文獻(xiàn)中公開的那些PCT Publication WO 03/007887；U.S.Patent No.5,624,941，例如rimonabant；PCT Publication WO 02/076949，例如SLV-319；U.S.Patent No.6,028,084；PCTPublication WO 98/41519；PCT Publication WO 00/10968；PCT Publication WO 99/02499；U.S.PatentNo.5,532,237；和U.S.Patent No.5,292,736。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物組合的黑皮質(zhì)素受體興奮劑包括下面文獻(xiàn)中公開的那些WO 03/009847(6February 2003)；WO 02/068388(6September2002)；WO 99/64002(16December 1999)；WO 00/74679(14December 2000)；WO 01/70708(27September 2001)；and WO 01/70337(27September 2001)as well as those disclosed in J.D.Speake etal.，“Recent advances in the development of melanocortin-4receptor agonists，Expert Opin.Ther.Patents，12163l-1638(2002)。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種治療需要此種治療的哺乳類患者的高膽固醇血、動脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高血糖和血脂紊亂的方法，包括給所述患者服用治療有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I的化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑。
更具體地說，在本發(fā)明另一個方面，公開一種治療需要此種治療的哺乳類患者的高膽固醇血、動脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血和血脂紊亂的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是一種抑制素(statin)。
更具體地說，在本發(fā)明另一方面，公開一種治療需要此種治療的哺乳類患者的高膽固醇血、動脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血、和血脂紊亂的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是一種抑制素，選自lovastatin(洛伐他汀)、simvastatin(昔伐司丁)、parvastatin、cerivastatin、fluvastatin(氟伐他停)、atorvastatin、itavastatin和rosuvastatin。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種降低發(fā)展成選自以下癥狀的危險的方法高膽固醇血、動脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血和血脂紊亂以及此類癥狀的后遺癥，包括給予需要此種治療的哺乳類患者治療有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I的化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種延緩需要此種治療的人類患者病起始和降低發(fā)展成動脈粥樣硬化的危險的方法，包括給予所述患者治療數(shù)量的結(jié)構(gòu)式I的化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑。
更具體地說，公開一種延緩需要此種治療的人類患者病起始和降低發(fā)展成動脈粥樣硬化的危險的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是抑制素。
進(jìn)一步具體地說，公開一種延緩需要此種治療的人類患者病起始和降低發(fā)展成動脈粥樣硬化的危險的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是一種抑制素，選自lovastatin(洛伐他汀)、simvastatin(昔伐司丁)、parvastatin、cerivastatin、fluvastatin(氟伐他停)、atorvastatin、itavastatin和rosuvastatin。
進(jìn)一步具體地說，公開一種延緩需要此種治療的人類患者病起始和降低發(fā)展成動脈粥樣硬化的危險的方法，其中抑制素是simvastatin(昔伐司丁)。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種延緩需要此種治療的人類患者病起始和降低發(fā)展成動脈粥樣硬化的危險的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是一種抑制素，并且還包括服用膽固醇吸收抑制劑。
更具體地說，在本發(fā)明另一個方面，公開一種延緩需要此種治療的人類患者病起始和降低發(fā)展成動脈粥樣硬化的危險的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是一種抑制素，并且膽固醇吸收抑制劑是ezetimibe。
在本發(fā)明另一個方面，公開一種藥物組合物，它包含(1)結(jié)構(gòu)式I的化合物，(2)選自以下的化合物(a)DP-IV抑制劑；(b)胰島素敏化劑，選自(i)PPARγ興奮劑、(ii)PPARα興奮劑、(iii)PPARα/γ雙興奮劑，以及(iv)雙胍；(c)胰島素和胰島素模擬物；(d)磺酰脲和其它胰島素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制劑；(f)胰高血糖素受體拮抗劑；(g)GLP-1、GLP-1類似物和GLP-1受體興奮劑；(h)GIP、GIP模擬物和GIP受體興奮劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3興奮劑；(j)膽固醇降低劑，選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑、(ii)多價螯合劑、(iii)煙醇、煙酸及其鹽，(iv)膽固醇吸收劑的抑制劑、(v)?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶，和(vi)抗氧化劑；(k)PPARδ興奮劑；(l)抗肥胖癥化合物；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(n)抗炎劑，但糖皮質(zhì)激素除外；(o)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP-1B)抑制劑；和(p)抗高血壓藥劑，包括作用于血管緊張肽或腎素系統(tǒng)的那些，例如，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管緊張肽II受體興奮劑或腎素抑制劑，例如，卡普多普瑞爾、硅氨、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、ramapril、佐芬普利、candesartan、cilexetil、eprosartan、irbesartan、losartan、tasosartan、telmisartan和valsartan；以及
(3)藥物可接受載體。
本發(fā)明化合物可以藥物可接受鹽的形式給藥。術(shù)語“藥物可接受鹽”指的是由藥物可接受無毒堿或酸(包括無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)或有機(jī)酸)制備的鹽。術(shù)語“藥物可接受鹽”之內(nèi)所涵蓋的堿性化合物的鹽指的是一般通過該游離堿與適當(dāng)有機(jī)和無機(jī)酸反應(yīng)制備的本發(fā)明化合物的無毒鹽。本發(fā)明堿性化合物的代表性鹽包括但不限于以下這些乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、camsylate、碳酸鹽、氯化物、clavulanate、檸檬酸鹽、dihydrochloride(二鹽酸化物)、edetate、edisylate、estolate(長鏈醇鹽)、esylate、富馬酸鹽、gluceptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、glycollylarsanilate、己基間苯二酚鹽、hydrabamine、氫溴化物、氫氯化物、羥基萘甲酸鹽、碘化物、isothionate(異硫代硫酸鹽)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、mesylate、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、mucate、napsylate、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、pamoate(embonate)、棕櫚酸鹽、pantothenate、磷酸鹽/二磷酸鹽、polygalacturonate、水揚(yáng)酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽(subacetate)、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、teoclate、tosylate、triethiodide和戊酸鹽。另外，在本發(fā)明化合物帶有酸性部分的情況中，其合適的藥物可接受鹽包括但不限于由包括下列無機(jī)堿衍生的鹽鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由藥物可接受有機(jī)無毒堿衍生的鹽包括以下化合物的鹽伯、仲和叔胺、環(huán)胺，以及堿性離子交換樹脂，例如，精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組氨酸、hydrabamine、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、tromethamine等。
在羧酸(-COOH)或醇類存在于本發(fā)明化合物中的情況中，可采用羧酸衍生物的藥物可接受酯，例如，醇的甲基、乙基，或新戊酰氧甲基或?；苌铮?，乙酸酯或馬來酸酯。包括技術(shù)上公知用于改變?nèi)芙庑曰蛩馓匦砸员阕鳛榫忈尰蚯八幣浞降孽ズ王；悺?br> 應(yīng)理解，正如這里所使用的，當(dāng)提到結(jié)構(gòu)式I化合物時，也旨在包括藥物可接受鹽，也包括當(dāng)它們被用作前體用于生產(chǎn)游離化合物或其藥物可接受鹽或在其它合成操作中時的非藥物可接受鹽。
結(jié)構(gòu)式I化合物的溶劑化物，特別是水合物，也包括在本發(fā)明中。
這里所描述的化合物是11β-HSD1酶的選擇性抑制劑。因此，本發(fā)明涉及11β-HSD1抑制劑用于抑制11β-羥基類固醇脫氫酶的還原酶活性的應(yīng)用，因?yàn)樵撁摎涿甘强傻乃赊D(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇的一個因素。過多的皮質(zhì)醇與多種疾病，包括NIDDM、肥胖癥、血脂紊亂、抗胰島素和高血壓相聯(lián)系。服用本發(fā)明化合物能降低皮質(zhì)醇和其它11β-羥基類固醇在目標(biāo)組織中的水平，從而減少過量皮質(zhì)醇和其它11β-羥基類固醇的效應(yīng)?？衫脤?1β-HSD1的抑制作用來治療和控制以不正常地高皮質(zhì)醇和其它11β-羥基類固醇水平為媒介的疾病，例如，NIDDM、肥胖癥、高血壓和血脂紊亂。抑制大腦中的11β-HSD1活性以便降低皮質(zhì)醇水平，對于治療或減少焦慮、抑郁和認(rèn)知障礙有用。
本發(fā)明包括11β-HSD1抑制劑用于治療、控制、改善、預(yù)防、延緩這里所描述的疾病和癥狀的病起始和減少發(fā)展的危險的應(yīng)用，所述疾病以哺乳類患者，特別是人類體內(nèi)皮質(zhì)醇和/或其它皮質(zhì)類固醇過多或數(shù)量失控為媒介，該用法包括給予有效數(shù)量結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥物可接受鹽或溶劑化物。對11β-HSD1酶的抑制能限制通常呈惰性的可的松轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇，如果過量存在皮質(zhì)醇能引起或加劇這些疾病和病癥的癥狀。
NIDDM和高血壓本發(fā)明化合物是相對于11β-HSD2選擇性地抑制11β-HSD1的抑制劑。雖然11β-HSD1的抑制對于降低皮質(zhì)醇水平和治療與之相關(guān)的癥狀有用，但11β-HSD2的抑制卻與嚴(yán)重副作用，如高血壓相聯(lián)系。
皮質(zhì)醇是重要和已充分認(rèn)識的抗炎荷爾蒙，它也起胰島素在肝臟內(nèi)作用的拮抗劑作用致使胰島素敏感性下降，導(dǎo)致肝臟內(nèi)葡糖異生作用增加和葡糖水平升高。耐糖能力受損的患者在不正常地高水平皮質(zhì)醇存在下罹患2型糖尿病的幾率較高。
存在鹽皮質(zhì)激素受體的組織中的高水平皮質(zhì)醇常常導(dǎo)致高血壓。對11β-HSD1的抑制使特定組織中皮質(zhì)醇與可的松的比例朝有利于可的松的方向移動。
治療有效數(shù)量11β-HSD1抑制劑的給藥能有效地治療、控制和改善NIDDM的癥狀，并且定期服用治療有效數(shù)量11β-HSD1抑制劑能延緩或預(yù)防NIDDM的病起始，特別是對人類而言。
Gushing′s綜合征皮質(zhì)醇升高的效應(yīng)在具有Gushing′s綜合征的患者身上也觀察到，這是一種以血流中皮質(zhì)醇高水平為特征的代謝病。具有Gushing′s綜合征的患者常常發(fā)展為NIDDM。
肥胖癥、代謝綜合征或綜合征X、血脂紊亂過量皮質(zhì)醇還與肥胖癥相聯(lián)系，可能是由于肝臟的葡糖異生作用增加所致。腹部肥胖癥與不耐糖、高胰島素血、高甘油三酯血和代謝綜合征或綜合征X的其它因素，例如，高血壓、高VLDL和低HDL，密切相關(guān)。Montague等人，Diabetes，《糖尿病》2000，49883～888。因此，有效數(shù)量11β-HSD1抑制劑的服用可用于治療或控制肥胖癥。長期以11β-HSD1抑制劑治療對于延緩或預(yù)防肥胖癥的發(fā)病有用，尤其是如果患者使用11β-HSD1抑制劑并配合飲食控制和鍛煉的話。
通過降低抗胰島素和將血漿葡糖(血糖)水平維持在正常濃度，本發(fā)明化合物還具有治療和預(yù)防伴隨II型糖尿病和抗胰島素的病癥，包括代謝綜合征或綜合征X或綜合征X，肥胖癥、反應(yīng)性低血糖和糖尿病血脂紊亂的功效。
認(rèn)知和智力衰退(Dementia)過量皮質(zhì)醇在大腦中還可能，通過神經(jīng)毒素的增強(qiáng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損失或功能障礙。認(rèn)知障礙已被與老化和大腦中皮質(zhì)醇過量相聯(lián)系。參見J.R.Seckl和B.R.Walker，Endocrinology，《內(nèi)分泌學(xué)》2001，1421371～1376，在此收作參考。有效數(shù)量11β-HSD1抑制劑的給藥將導(dǎo)致與老化和神經(jīng)元功能障礙相聯(lián)系的認(rèn)知障礙的減少、改善、控制或預(yù)防。11β-HSD1的抑制劑對于治療焦慮和抑郁也有用。
動脈粥樣硬化和高血壓如上面所述，11β-HSD1活性的抑制和皮質(zhì)醇數(shù)量的降低有利于治療或控制高血壓。鑒于高血壓和血脂紊亂都對動脈粥樣硬化的發(fā)展做出貢獻(xiàn)，故治療有效數(shù)量11β-HSD1抑制劑的服用對動脈粥樣硬化的病治療、控制、延遲或預(yù)防尤其有利。
對胰腺的影響
在分離的鼠科動物胰腺β細(xì)胞內(nèi)11β-HSD1活性的抑制能改善葡糖激勵的胰島素分泌(B.Davani等人，J.Biol.Chem.，2000，27534841～34844)。已證明糖皮質(zhì)激素能減少體內(nèi)胰島素分泌(B.Billaudel等人，Horm.Metab.Res.，1979，11555～560)。
降低眼壓最近的數(shù)據(jù)暗示，在糖皮質(zhì)激素目標(biāo)受體和11β-HSD1酶的水平與罹患青光眼幾率之間存在聯(lián)系(J.Stokes等人，Invest.Ophthamol.，2000，411629～1638)。因此，11β-HSD1活性的抑制對于在治療青光眼中的降低眼壓有用。
免疫調(diào)節(jié)在某些疾病狀態(tài)，例如，肺結(jié)核、牛皮癬，甚至在過分緊張狀態(tài)下，高糖皮質(zhì)激素活性推動免疫響應(yīng)朝荷爾蒙響應(yīng)移動，而事實(shí)上卻是，基于細(xì)胞的響應(yīng)可能對患者更為有利。11β-HSD1活性的抑制和伴隨糖皮質(zhì)激素水平的減少就是將免疫響應(yīng)推向基于細(xì)胞的響應(yīng)。參見D.Mason，Immunology Today，1991，1257～60和G.A.W.Rook，Baillièr′s Clin.Endocrinol.Metab.，1999，13576～581。
骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素抑制骨生成，因此可導(dǎo)致凈的骨丟失。11β-HSD1具有骨吸收的作用。11β-HSD1的抑制有利于預(yù)防因骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨丟失。參見C.H.Kim等人，J.Endocrinol.，1999，162371～379；C.G.Bellows等人，Bone，1998，23119～125；以及M.S.Cooper等人，Bone，2000，27375～381。
其它功效下面的疾病、障礙和癥狀可通過以本發(fā)明化合物治療得到治療、控制、預(yù)防或延緩(1)高血糖、(2)低耐糖、(3)抗胰島素、(4)肥胖癥、(5)脂紊亂、(6)血脂紊亂、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高膽固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)動脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖癥、(16)神經(jīng)退行性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎臟障礙、(19)神經(jīng)病、(20)代謝綜合征或綜合征X、(21)高血壓、(22)認(rèn)知功能障礙、(23)青光眼、(24)抑郁癥、(25)焦慮或其它抗胰島素是病因之一或者HSD-1抑制是合適的癥狀和障礙。
上面的疾病和癥狀可采用結(jié)構(gòu)式I的化合物治療，或者服用該化合物可預(yù)防或減少罹患這里所描述的疾病和癥狀的危險。鑒于11β-HSD2的伴隨抑制具有有害的副作用或者可實(shí)際上增加希望降低其皮質(zhì)醇的目標(biāo)組織中的皮質(zhì)醇數(shù)量，故11β-HSD1的選擇性抑制劑，同時卻很少或不抑制11β-HSD2是希望的。
結(jié)構(gòu)式I的11β-HSD1抑制劑一般具有小于約500nM，優(yōu)選小于約100nM的抑制常數(shù)IC50。一般而言，化合物的11β-HSD2與11β-HSD1的IC50比值至少為約2或更高，優(yōu)選約10或更高。進(jìn)一步優(yōu)選的是，該化合物的11β-HSD2與11β-HSD1的IC50比值為約100或更高。例如，本發(fā)明化合物理想地表現(xiàn)出大于約1000nM，優(yōu)選大于5000nM的對11β-HSD2的抑制常數(shù)IC50。
結(jié)構(gòu)式I化合物可與1種或多種其它藥物配合使用來治療、預(yù)防、抑制或改善可用結(jié)構(gòu)式I化合物或其它藥物治療的疾病或癥狀。就典型而言，該藥物的組合比單獨(dú)使用藥物中任何一種更安全或更有效，或者該組合比根據(jù)單個藥物的性質(zhì)加和所預(yù)期的更安全或更有效。此類其它藥物可通過結(jié)構(gòu)式I化合物通常采取的給藥途徑和劑量同時或順序地給藥。當(dāng)與1種或多種其它藥物同時使用結(jié)構(gòu)式I化合物時，優(yōu)選含有此類其它藥物和結(jié)構(gòu)式I化合物的組合產(chǎn)品。然而，組合療法也包括這樣的療法，其中結(jié)構(gòu)式I化合物和1種或多種其它藥物根據(jù)不同的重疊時間表給藥。已想到，當(dāng)與其他活性成分組合使用時，本發(fā)明化合物或其它活性成分或者二者可有效地以低于當(dāng)單獨(dú)使用每一種時的劑量使用。據(jù)此，本發(fā)明藥物組合物包括，除了結(jié)構(gòu)式I化合物之外，還包含1或多種其它活性成分的那些組合物。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物組合給藥的其它活性成分的例子，不論分開給藥抑或在同一藥物組合物中，包括但不限于(a)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；(b)胰島素敏化劑，包括(i)PPARγ興奮劑、例如glitazones(例如troglitazone，pioglitazone，englitazone，MCC-555，rosiglitaznoe等，和其它PPAR配位體，包括PPARα/γ雙興奮劑，如KRP_297，和PPARα興奮劑，例如gemfibrozil，clofibrate，fenofibrate和bezafibrate，和(ii)雙胍，例如甲福明和苯乙福明；(c)胰島素和胰島素模擬物；(d)磺酰脲和其它胰島素促分泌素，例如tolbutamide，glipizide，meglitinide和相關(guān)材料；(e)α-葡糖苷酶抑制劑，例如阿波糖；(f)胰高血糖受體拮抗劑，例如公開在WO 98/04528，WO99/01423，WO 00/39088和WO 00/69810中的那些；(g)GLP-1、GLP-1類似物和GLP受體興奮劑，如公開在WO00/42026和WO 00/59887中的那些；(h)GIP、GIP模擬物，例如公開在WO 00/58360中的那些，以及GIP受體興奮劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3興奮劑，如公開在WO 01/23420中那些；(j)膽固醇降低劑，例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、昔伐司丁、pravastatin、cerivastatin、氟伐他停、atorvastatin、itavastatin、rasuvastatin和其它statins)，(ii)膽汁酸多價螯合劑(cholestyramine、colestipol和交聯(lián)糊精的二烷基氨基烷基衍生物，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)膽固醇吸收抑制劑，例如ezetimibe和β-sitosterol，(v)?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如avasimibe和(vi)抗氧化劑，例如probucol；(k)PPARδ興奮劑，如公開在WO 97/28149中的那些；(l)抗肥胖癥化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、orlistat、神經(jīng)肽Y1或Y5拮抗劑、CB1受體反向興奮劑和拮抗劑、β3腎上腺能(adrenergic)受體興奮劑、melanocortin-受體興奮劑、特別是melanocortin-4-受體興奮劑、ghrelin拮抗劑和黑色素濃縮荷爾蒙(MCH)受體拮抗劑；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)移酶抑制劑；(n)用于炎性癥的制劑，但糖皮質(zhì)激素除外，例如阿司皮林、非甾體抗炎藥物、azulfidine、和選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑；(o)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP-1B)抑制劑；和(p)抗高血壓藥劑，包括作用于血管緊張肽或腎素系統(tǒng)的那些，例如，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管緊張肽II受體拮抗劑或腎素抑制劑，例如，卡普多普瑞爾、硅氨、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、ramapril、佐芬普利、candesartan、cilexetil、eprosartan、irbesartan、losartan、tasosartan、telmisartan和valsartan。
以上組合包括結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑化物與1種或多種其它活性化合物。非限制性例子包括結(jié)構(gòu)式I的化合物與2或更多種活性化合物的組合，該活性化合物選自雙胍、磺酰脲、HMG-CoA還原酶抑制劑、PPAR興奮劑、PTP-1B抑制劑、DP-IV抑制劑以及抗肥胖癥化合物。
可采用任何合適的給藥途徑給哺乳類，尤其是人類，提供有效劑量本發(fā)明化合物。例如，口服、直腸、局部、非經(jīng)腸、眼、肺、鼻之類途徑皆可采用。劑量形式包括片劑、錠劑、分散體、懸浮體、溶液、膠囊、霜、軟膏、氣溶膠等。優(yōu)選的是，結(jié)構(gòu)式I的化合物口服給藥。
活性成分的有效劑量隨具體采用的化合物、給藥模式、所治療的癥狀和癥狀的嚴(yán)重程度而異。此種劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地決定。
當(dāng)采用這里給出的結(jié)構(gòu)式I化合物治療或預(yù)防這里所描述的疾病和癥狀時，滿意的結(jié)果在按照日劑量約0.001～約100mg/kg(mpk)體重時得到，優(yōu)選地作為日服一次的劑量或者日服2～4次的劑量服用。于是，總?cè)談┝拷橛诩s0.1mg～約1000mg，優(yōu)選約0.5mg～約100mg。在典型70kg成人的情況下，總?cè)談┝繉⒌椭良s0.01mg到高達(dá)約4000mg。該劑量可做調(diào)節(jié)以達(dá)到最佳療效。
本發(fā)明另一個方面涉及一種藥物組合物，包含結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥物可接受鹽或溶劑化物，與一種藥物可接受載體的組合。
該組合物包括適合經(jīng)口、直腸、局部、非經(jīng)腸(包括皮下、肌肉和靜脈)、眼(ophthalmic＝眼的)、經(jīng)皮、肺(鼻或口頰吸入)，或者鼻服用，盡管最合適的途徑在任何給定情況下將取決于所治療的癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及活性成分。它們可方便地以任何單位劑量形式供應(yīng)和按照制藥技術(shù)上公知的任何方法制備。
結(jié)構(gòu)式I的化合物可按照傳統(tǒng)制藥混合技術(shù)與藥物載體結(jié)合。載體可采取各種各樣形式。例如，口服液態(tài)組合物的載體包括，例如，水、二醇、油、醇、香味劑、防腐劑、著色劑和其它口服液態(tài)懸浮體、酏劑和溶液的制備中使用的成分。載體如淀粉、糖和微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等可用來制備口服固體劑量形式，例如，粉末、硬和軟膠囊和片劑。固體口服制劑比口服液體更優(yōu)選。
口服固體劑量形式還可包含粘結(jié)劑，例如，樹膠黃耆樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸；潤滑劑如硬脂酸鎂；和甜味劑，例如，蔗糖、乳糖或糖精。膠囊還可包含液態(tài)載體如脂肪油。
各種各樣其它材料可以存在，起到包衣作用或改變劑量單元的物理形式。例如，片劑可包覆上蟲膠、糖或二者的包衣。
片劑可采用標(biāo)準(zhǔn)水性或非水技術(shù)包衣?；钚曰衔镌诖朔N組合物中的典型百分率，當(dāng)然，可以在約2％～約60wt％范圍內(nèi)變化。于是，片劑包含一種結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽或水合物，其數(shù)量從低至約0.1mg到高達(dá)約1.5g，優(yōu)選低至約0.5mg到高達(dá)約500mg，更優(yōu)選從低至約10mg到高達(dá)約100mg。
口服液體如糖漿或酏劑可除了活性成分之外還包含蔗糖作為增甜劑，對羥基苯甲酸的甲基和丙基酯作為防腐劑，染料和香料如櫻桃或柑橘香料。
非經(jīng)腸用藥一般呈溶液或懸浮體形式，典型地用水配制，并任選地包括表面活性劑如羥丙基纖維素。分散體可在甘油中，液態(tài)聚乙二醇及其混合物在油中配制。典型的稀釋形式制劑還包含防腐劑。
藥物可注射劑量形式包括水溶液和分散體和用于臨時制備可注射溶液或分散體的粉末，并且也是無菌和必須具有容易從針筒中擠出的流動性；它們必須在制造和貯存狀態(tài)下保持穩(wěn)定，并通常是防腐的。因此，載體包括這樣的溶劑或分散介質(zhì)，它包含例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、其合適的混合物，以及植物油。
本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I化合物可按照下面的路線和實(shí)施例的程序采用恰當(dāng)原材料制備，其例子在下面的具體實(shí)施例中將進(jìn)一步展示。然而，在實(shí)施例中舉出的化合物卻不應(yīng)視為唯一可作為本發(fā)明的種類。這些實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物制備的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，在下面制備程序基礎(chǔ)上的條件和方法的已知變換可用于制備這些化合物。給出的化合物通常以其中性形式離析出來。所有溫度都是攝氏度，除非另行規(guī)定。質(zhì)譜(MS)是采用電噴霧離子化質(zhì)譜法(ESMS)測定的。
術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)反應(yīng)條件”是指羧酸與胺利用酸活化劑如EDC、DCC和BOP，在惰性溶劑如二氯甲烷中，在催化劑如HOBT存在下發(fā)生偶聯(lián)。采用胺和羧酸官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)來促進(jìn)所要求的反應(yīng)和最大限度壓制不希望的反應(yīng)的用法有大量文獻(xiàn)記載。脫除保護(hù)基團(tuán)所要求的條件可見諸于標(biāo)準(zhǔn)教科書，例如，Greene，T，and Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991。Cbz和BOC是有機(jī)合成中普遍使用的保護(hù)基團(tuán)，其脫除條件乃是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
本發(fā)明化合物制備的說明中采用的縮略語


反應(yīng)路線1～3展示結(jié)構(gòu)式I的本發(fā)明化合物合成所采用的方法。所有取代基均按照上面的定義，除非另行指出。
反應(yīng)路線1展示本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I新化合物的合成中的關(guān)鍵步驟。如反應(yīng)路線1所示，磺酰雙環(huán)[2.2.2]羧酸(1-A，其中Y是一般連接基)可用Q偶聯(lián)，其中Q是雙環(huán)或三環(huán)胺，結(jié)果生成結(jié)構(gòu)式I的酰胺。該偶聯(lián)反應(yīng)可這樣完成首先將羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ?1-B)，然后以胺處理該酰氯。酸到酰氯的轉(zhuǎn)化通?？刹捎貌蒗Ｂ?、五氯化磷、氧氯化磷、亞硫酰氯或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的試劑完成。替代地，“標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)反應(yīng)條件”可用于制備肽鍵，例如，PyBrop、PyBop、EDC、DCC、DIC以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它試劑。
路線1 替代地，硫化雙環(huán)[2.2.2]甲酰胺(2-A)可經(jīng)氧化生成砜，如反應(yīng)路線2所示。該氧化反應(yīng)可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種各樣氧化試劑，例如，mCPBA或其它過酸、發(fā)氧方(oxone)或次氯酸鈉來完成。
路線2 替代地，如同在路線3中所示，帶有連接在[2.2.2]雙環(huán)上的離去基團(tuán)(例如，氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，由路線中的X代表)的雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲酰胺(3-A)可與亞磺酸起反應(yīng)，通過以硫置換離去基團(tuán)而生成砜。
路線3 替代地，如同在路線4中所示，在“Y”是芳基的情況下，該芳基基團(tuán)可采用硫酸、“發(fā)煙”硫酸、氯磺酸或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它磺化試劑磺化。隨后，芳基磺酸可還原為芳基亞磺酸，通常通過中間體芳基磺酰氯。通常用于將芳基磺酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠渎然锸褂玫脑噭┌ㄎ迓然谆騺喠蝓Ｂ?，以及通常用于將芳基磺酰氯還原為芳基亞磺酸的試劑包括亞硫酸鈉或Zn和溫和酸。隨后，該生成的芳基亞磺酸可利用各種各樣碳親電體包括伯、仲、烯丙基和芐基氯、溴、碘、硫酸根、甲硫酸根、甲苯硫酸根和三氟甲硫酸根達(dá)到在硫上的烷基化。
路線4 替代地，如同在路線5中所示，在“Y”是芳基的情況下，該芳基基團(tuán)可與烷基或芳基磺酰氟在路易斯酸如三氯化鋁或三溴化硼存在下發(fā)生親電磺?；磻?yīng)。
路線5 中間體路線1～10描述了可用于制備結(jié)構(gòu)式I化合物的各種各樣[2.2.2]雙環(huán)辛基羧酸的制備。
中間體路線1～4顯示用于合成各種各樣甲磺酸化物的的合成方法，此化合物可以用硫醇置換，隨后氧化，或者直接以亞磺酸置換(兩種技術(shù)都在上面描述過)以提供磺酰胺的磺酸酯前體。本領(lǐng)域技術(shù)人員能理解，可利用這些程序的簡單變換改變[2.2.2]雙環(huán)辛基核與砜官能團(tuán)之間的連接段長度和特性。通用程序的一個例子在中間體路線4中給出，其中“Y”是一般連接基。
中間體路線1 替代地，由甲磺酸酯出發(fā)
中間體路線2 替代地，由甲磺酸酯出發(fā)
中間體路線3 替代地，由甲磺酸酯出發(fā)
中間體路線4 替代地，該甲磺酸酯可以連接到砜官能團(tuán)上的親核體例如，醇鹽、硫醇鹽置換，正如在中間體路線5和6中那樣。在中間體路線6中所示的一般情況下，Y1和Y2代表一般連接基。
中間體路線5 中間體路線6 中間體路線7和8顯示通過Wittig或Wadsworth-Horner-Emmons反應(yīng)直接引入砜官能團(tuán)的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員能理解，這些程序的簡單變換可用于改變[2.2.2]雙環(huán)辛基核與砜官能團(tuán)之間的連接段長度和特性。通用程序的一個例子在中間體路線6中給出，其中“Y”是一般連接基。
中間體路線7
中間體路線8 中間體路線9顯示芳基取代的[2.2.2]雙環(huán)辛烷羧酸的合成方法，該酸可按照上面所述親電磺化或磺?；?。
中載體路線9 中載體路線10顯示硫取代的[2.2.2]雙環(huán)辛烷羧酸的合成方法，該酸可氧化生成一種砜直接連接在雙環(huán)核上的結(jié)構(gòu)。這里可使用的硫親核體的例子包括硫氰酸鈉或鉀或者硫脲。剛剛生成的加成物的脫保護(hù)可通過水解生成硫醇，隨后以伯、仲、烯丙基芐基鹵化物和磺酸酯烷基化來實(shí)現(xiàn)。替代地，溴化物可利用硫苯酚俘獲結(jié)果生成芳基[2.2.2]雙環(huán)辛基硫化物。在最終步驟中，這些硫化物可氧化生成砜，正如前面所描述的。
中間體路線10 替代地，由溴化物出發(fā)
給出下面的實(shí)施例用以說明本發(fā)明但從任何意義上不應(yīng)視為對本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1 N-2-金剛烷基-4-[2-(乙基磺酰)乙基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(1-5)路線1 步驟A二乙基(乙基磺酰甲烷)膦酸酯(1.12g，4.6mmol)(Poposff，I.C.等人，J.Org.Chem.341128～30(1969))和4-羰基甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧基醛(1-1)(0.82g，4.2mmol)(Adcock，W.，Kok，GB.J.Org.Chem.501079～1087(1985))溶解在8mL絕對甲醇中。該混合物被置于氮?dú)夥障?，在冰浴中冷卻并以0.5M甲醇鈉在甲醇中的溶液(8.8mL，4.4mmol)處理。反應(yīng)混合物在回流下保持4h，隨后冷卻至室溫，在減壓下濃縮，隨后以2mL水處理并被置于冰箱中過夜?；旌衔锝?jīng)過濾，固體以少量冷1∶1甲醇/水洗滌。收集獲得的白色固體并在真空下干燥結(jié)果得到不飽和砜1-2。MS(ESI+)＝287(M+1)。
步驟B砜1-2(880mg，3.08mmol)溶解在1∶2乙酸乙酯/甲醇的混合物(30mL)中，置于氮?dú)夥障拢S后以10％Pd/C(800mg)處理。反應(yīng)被置于氫氣氛下并劇烈攪拌90min。獲得的溶液通過Celite過濾，以甲醇和乙酸乙酯洗滌并蒸發(fā)得到4-[2-(乙基磺?；?乙基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(1-3)，呈白色固體。
步驟C酯1-3(880mg，3mmol)溶解在10％水/甲醇溶液(100mL)中，并以1g氫氧化鉀處理。反應(yīng)在60℃加熱1h，隨后在45℃加熱過夜。混合物在真空中濃縮，隨后以1M HCl酸化至pH2，并以3份二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，在無水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)，結(jié)果獲得4-[2-(乙基磺酰)乙基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-4)(810mg)。
步驟D羧酸1-4(810mg，3mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并以草酰氯(4當(dāng)量)和0.050mL DMF處理。反應(yīng)在室溫下攪拌45min，隨后在減壓下除去溶劑，結(jié)果獲得定量粗產(chǎn)物4-[2-(乙基磺?；?乙基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰氯(1-5)。
步驟E酰胺1-6由酰氯1-5(810mg，2.96mmol)制備，作為96種化合物庫之一，采用平行合成技術(shù)，使用Myriad Core System/Miniblock。按照一般程序，每一份各0.10mmol胺(2-金剛烷基胺，用于本產(chǎn)物)被稱重到微型塊反應(yīng)管中并在每個管中加入0.350mL干燥DMF和0.55mL干燥二異丙基乙基胺。制備0.25M酰氯在干燥乙腈中的溶液，然后0.400mL該溶液被分配到每個管中，反應(yīng)在惰性氮?dú)夥障路趸嚢柽^夜。該產(chǎn)物采用Fraction Lynx HPLC(帶有符合質(zhì)譜的檢測部分)提純，該儀器配備Waters Xterra MS C185um 19X 50mm反相柱，運(yùn)轉(zhuǎn)在水/乙腈(0.1％TFA)的梯度下。含產(chǎn)物的級分進(jìn)行濃縮以除去部分乙腈和凍干部分，結(jié)果提供純產(chǎn)物4-[2-(乙基磺?；?乙基]-N-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺1-6，呈白色疏松無定形固體。
MS(ESI+)＝408(M+1).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.90(1H，d)，4.05(1H，d)，3.04(2H，q)，2.91(2H，m)，1.94-1.66(16H，多重峰)，1.83(6H，扭曲的t)，1.49(6H，扭曲的t)，1.44(3H，三重峰).
實(shí)施例2 N-2-金剛烷基-4-[3-(乙基磺酰)丙基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(2-9)路線2
步驟A(芐氧羰基甲基)三苯膦溴化物(4.6g，9.4mmol)從甲苯中共沸蒸餾2次，然后懸浮在30mL干THF中。在室溫下滴加六甲基二硅疊氮(disilazide)鉀(0.5M，在甲苯中，16.8mL，8.4mmol)，讓該黃色溶液攪拌1h，隨后，溶液變成乳白。制備并通過針筒在室溫下滴加4-羰基甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧基醛(2-1)(0.50g，2.55mmol)(Adcock，W.，Kok，G.B.J.Org.Chem.501079～1087(1985))和苯甲酸(0.015g，0.13mmol)在2mL干THF中的溶液?；旌衔锛訜嶂?0℃并在回流溫度下攪拌，然后，混合物以200mL乙酸乙酯稀釋并依次以50mL每份1N HCl(2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌。有機(jī)層利用硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑。殘余物在二氧化硅上進(jìn)行色譜分離，以5％～10％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脫，結(jié)果提供4-[(1E)-3-(芐氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2-2)，呈無色油狀。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.4(5H，m)，6.94(1H，d，J＝17Hz)，5.77(1H，d，J＝17Hz)，5.21(2H，s)，3.69(3H，s)，1.86(6H，m)，1.63(6H，m)ppm.
步驟B二酯2-2(0.625g，190mmol)溶解在1∶1乙酸乙酯/甲醇混合物(30mL)中，置于氮?dú)夥障?，隨后以10％Pd/C(500mg)和0.1mL乙酸處理。反應(yīng)置于氫氣氛下并劇烈攪拌2h。獲得的溶液通過Celite過濾，然后溶劑在減壓下除去。殘余物在200mL乙酸乙酯和200mL 1N氫氧化鈉之間分配。分離水層，中和，隨后以50mL二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并在減壓下除去溶劑以得到3-[4-(甲氧羰基)雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]丙酸(2-3)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.62(3H，s)，2.20(2H，寬t，J＝9Hz)，1.75(6H，m)，1.47(2H，寬t，J＝9Hz)，1.38(6H，m)ppm.
步驟C在室溫下羧酸2-3(400mg，1.67mmol)溶解在四氫呋喃(5mL)中，然后滴加硼烷(1M在THF中的溶液，2.17mL，1.3當(dāng)量)。2h后，將反應(yīng)物加入到50mL1N HCl中，隨后以50mL二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并在減壓下除去溶劑，結(jié)果獲得4-(3-羥丙基)雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯粗產(chǎn)物(2-4)，該產(chǎn)物不經(jīng)提純直接用于下一步。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.66(3H，s)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，1.78(6H，m)，1.50(2H，m)，1.41(2H，m)，1.17(2H，m)ppm.
步驟D羥基酯2-4(430mg，1.9mmol)在氮?dú)夥罩腥芙庠?.5mL無水二氯甲烷中，以吡啶(0.5mL)和甲磺酰氯(0.368mL，4.8mmol)處理，在室溫下攪拌4h?；旌衔镆?00mL乙酸乙酯稀釋并以1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層在無水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。如此獲得的粗4-{3-[(甲磺酰)氧基]丙基}雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2-5)，不經(jīng)提純直接用于下一步。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.22(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，3.04(3H，s)，1.82(6H，m)，1.70(2H，m)，1.44(6H，m)，1.24(2H，m)ppm.
步驟E甲磺酸酯2-5(3.30g，10.9mmol)溶解在DMF(20mL)中并以乙硫醇鈉(1.82g，21.7mmol)處理。溶液在45℃攪拌3h，隨后混合物以100mL乙酸乙酯稀釋并以1N鹽酸水溶液洗滌2次，隨后以飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層在無水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)，結(jié)果獲得4-[3-(乙硫基)丙基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2-6)呈粗油狀，隨后不經(jīng)提純用于下一步中。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.68ppm(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80(6H，m)，1.52(2H，m)，1.42(6H，m)，1.28(2H，t，J＝7Hz)，1.02(2H，m)..
步驟F硫化物2-6(3.0g，11mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中并以間氯過苯甲酸(75％，6.2g)處理。溶液在室溫下攪拌2h，隨后混合物以100mL二氯甲烷稀釋并以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后以飽和亞硫酸氫鈉水溶液洗滌2次，繼而以飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層在無水硫酸鈉上干燥過夜并蒸發(fā)結(jié)果獲得4-[3-(乙基磺?；?丙基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2-7)呈粗油狀，隨后不經(jīng)提純用于下一步中。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.68ppm(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80(6H，m).1.52(2H，m)，1.42(6H，m)，1.28(2H，t，J＝7Hz)，1.02(2H，m)ppm.
步驟G砜2-7(3.1g，10mmol)溶解在9∶1甲醇/水(50mL)中并以氫氧化鉀(3g)處理。溶液在室溫下攪拌過夜，隨后，混合物以1N鹽酸酸化并以50mL二氯甲烷萃取4次。有機(jī)層在無水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)結(jié)果獲得4-[3-(乙基磺酰基)丙基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2-8)，隨后不經(jīng)提純用于下一步中。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.03(2H，q，J＝7Hz)，2.94(2H，dd，J＝7.5Hz)，1.84(8H，m)，1.45(8H，m)，1.30(2H，m)ppm.
步驟H羧酸2-8(0.100g，0.348mmol)在氮?dú)夥障氯芙庠?mL無水二氯甲烷中，以草酰氯(2M，在二氯甲烷中，2當(dāng)量，0.348mL，0.696mmol)處理，隨后以0.050mL DMF處理。反應(yīng)在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?0min，隨后蒸發(fā)并置于真空下20min。該酰氯溶解在無水二氯甲烷(2mL)中，隨后以三乙胺(0.100mL)和2-金剛烷基胺(2當(dāng)量，1.05mg)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌1h?；旌衔镆?0mL二氯甲烷稀釋并以1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層在無水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)物利用配備運(yùn)轉(zhuǎn)在水/乙腈梯度(0.1％TFA)下的C18反相柱以紫外線檢測的Gilson HPLC提純。包含產(chǎn)物的級分進(jìn)行濃縮以除去一部分乙腈和凍干物從而獲得純產(chǎn)物N-2-金剛烷基-4-[3-(乙基磺?；?丙基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(2-9)，呈白色疏松無定形固體。
MS(ESI+)＝422(M+1).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.90(1H，d)，4.05(1H，d)，3.03(2H，q)，2.94(2H，m)，1.94-1.66(16H，多重峰)，1.82(6H，扭曲的t)，1.48(6H，扭曲的t)，1.45(3H，三重峰)1.28(2H，m).
實(shí)施例3 N-2-金剛烷基-4-[4-甲磺酰)苯基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(3-4) 步驟A向攪拌下的4-苯基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3-1)(Chapman，N.B.等人，J.Org.Chem.，1970，35，917)(4.80g，19.6mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL，1M)中的溶液中加入甲磺酰氟(4.05mL，58.9mmol)，隨后加入三氯化鋁(9.17g，68.8mmol)。反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢柽^夜，隨后，加入另一份甲磺酰氟(4.05mL，58.9mmol)和三氯化鋁(9.17g，68.8mmol)。獲得的混合物在80℃加熱3h，然后冷卻至室溫并以300mL二氯甲烷和200mL水稀釋。分離各層，水層以2份各100mL二氯甲烷洗滌。合并有機(jī)層，以鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)洗滌，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在正相色譜閃蒸硅膠柱上進(jìn)行色譜提純，以梯度10～50％乙酸乙酯/己烷洗脫，結(jié)果獲得1.4g12-B(＞95％純)。將該物料從乙酸乙酯中再結(jié)晶，結(jié)果獲得砜3-2。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.93(6H，m)，1.99(6H，m)，3.08(3H，s)，3.73(3H，s)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90(2H，d，J＝8.1Hz)ppm.
步驟B羧酸3-3，采用在實(shí)施例1，步驟C中描述的程序通過酯3-2(1.1g，3.4mmol)進(jìn)行水解以定量收率制成。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.98(6H，m)，2.04(6H，m)，3.11(3H，s)，7.58(2H，d，J＝7.8Hz)，7.92(2H，d，J＝7.9Hz)ppm.
步驟C羧酸3-3(0.060g，0.195mmol)在氮?dú)夥障氯芙庠?.500mL無水二氯甲烷中，以PyBroP(1當(dāng)量，0.195mmol，0.076g)，隨后以DIEA(3當(dāng)量，0.102mL)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌10min，隨后，以2-金剛烷基胺(1當(dāng)量，0.029g)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌16h。反應(yīng)不經(jīng)后處理直接采用硅膠柱色譜法(Biotage Quad 3)，以20％～30％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脫進(jìn)行提純。含產(chǎn)物的級分濃縮至干，殘余物從苯中冷凍干燥，結(jié)果獲得純產(chǎn)物N-2-金剛烷基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(3-4)呈白色疏松無定形固體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，5.94(1H，d，J＝8Hz)，4.07(1H，d，J＝8Hz)，1.96(12H，寬s)，1.9-1.6(14H，m).
MS(ESI+)＝442(M+1).
實(shí)施例4 N-2-金剛烷基-4-{2-[(三氟甲基)磺酰]乙基}雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(4-6) 步驟A向0℃、攪拌下的甲基三苯膦溴化物(9.1g，12.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中，在5min內(nèi)滴加六甲基二硅疊氮鉀(0.5M在甲苯，48.6mL中)。讓得到的混合物在1h內(nèi)暖至室溫，隨后再次冷卻至0℃，并以4-甲酰雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4-1)(Chapman，N.B.等人，J.Org.Chem.，1970，35，917)(2.5g，12.8mmol)處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18h，隨后以乙酸乙酯(350mL)稀釋。有機(jī)相以鹽酸水溶液(1N)，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，隨后干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮。獲得的固體以快速硅膠色譜法提純，以梯度0～4％乙酸乙酯/己烷洗脫。獲得的4-乙烯基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4-2)以透明、無色油狀物離析出來。
步驟B向攪拌下的烯烴4-2(1.6g，8.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加9-BBN(0.5M，在THF中，49mL)。讓溶液在室溫下攪拌18h，隨后依次以乙醇(14.5mL)、氫氧化鈉水溶液(5N，5mL)和過氧化氫(30％水溶液，9.7mL)處理。反應(yīng)混合物以鹽酸水溶液(1N)酸化至pH＝2，并以二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)層，以鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并汽提。獲得的醇4-3由硅膠色譜法提純，以梯度30～50％乙酸乙酯/己烷洗脫，并離析得到透明、無色油狀物。
步驟C醇4-3(1.5g，7.1mmol)在二氯甲烷(7.5mL)、吡啶(1.5mL)中的溶液冷卻至0℃，并以甲磺酰氯(1.65mL，21.3mmol)，在5min內(nèi)滴加，進(jìn)行處理。讓反應(yīng)混合物暖至室溫，隨后攪拌3h。加入乙酸乙酯(300mL)，然后有機(jī)相以鹽酸水溶液(1N)洗滌3次，飽和碳酸氫鈉水溶液2次，以及鹽水。有機(jī)層進(jìn)行干燥(硫酸鈉)，然后汽提(strip)至獲得白色固體4-{2-[(甲磺?；?氧基]乙基}雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4-4)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.52(6H，m)，1.66(2H，t，J＝7.1Hz)，1.84(6H，m)，3.04(3H，s)，3.69(3H，s)，4.29(2H，t，J＝7.2Hz)ppm.
步驟D甲磺酸酯4-4(0.25g，0.86mmol)、三氟甲烷亞磺酸鉀(0.3g，1.72mmol)和四丁基銨碘化物(0.15g，0.4mmol)在DMF(5mL)中的溶液在氮?dú)夥障略?40℃加熱5h。隨后，溶液冷卻至室溫，并以乙酸乙酯(100mL)洗滌，以鹽酸水溶液(1N)洗滌2次并以鹽水洗滌。有機(jī)層進(jìn)行干燥(硫酸鈉)，汽提，并在快速硅膠柱上色譜分離，以梯度5～20％乙酸乙酯/己烷洗脫。獲得的三氟甲砜(4-5)作為白色固體被離析出來。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.50(6H，m)，1.78(2H，m)，1.82(6H，m)，3.17(2H，m)，3.67(3H，s)ppm.
步驟E砜酯4-5(45mg，0.14mmol)溶解在9∶1甲醇/水(1mL)中并以氫氧化鉀(0.1g)處理。溶液在室溫下攪拌過夜，隨后混合物以1N鹽酸酸化并以50mL二氯甲烷萃取4次。有機(jī)層在無水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)結(jié)果獲得4-{2-[(三氟甲基)磺?；鵠乙基}雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸，后者不經(jīng)提純直接使用。該粗羧酸在氮?dú)夥障氯芙庠?mL無水二氯甲烷中，以草酰氯(2M在二氯甲烷中，2當(dāng)量，0.14mL，0.28mmol)，隨后以0.010mLDMF處理。反應(yīng)在氮?dú)夥障略谑覝財嚢?0min，隨后蒸發(fā)并置于真空下20min。將該酰氯溶解在無水二氯甲烷(1mL)中，隨后以三乙胺(0.050mL)和2-金剛烷基胺(2當(dāng)量，0.28mmol)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌1h。混合物以20mL二氯甲烷稀釋并以1N鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層在無水硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)。產(chǎn)物利用配備運(yùn)轉(zhuǎn)在水/乙腈梯度(0.1％TFA)下的C18反相柱，以紫外線檢測的Gilson HPLC提純。包含產(chǎn)物的級分進(jìn)行濃縮以除去一部分乙腈和凍干物從而獲得純產(chǎn)物N-2-金剛烷基-4-{2-[(三氟甲基)磺?；鵠乙基}雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(4-6)，呈白色疏松無定形固體。
MS(ESI+)＝448(M+1).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.88(1H，d)，4.03(1H，d)，3.16(2H，m)，1.95-1.65(16H，多重峰)，1.85(6H，扭曲的三重峰)，1.50(6H，扭曲的三重峰).
實(shí)施例5
N-2-金剛烷基-4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠丙基}雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(5-2) 步驟A甲磺酸酯2-5(0.305g，100mmol，按實(shí)施例2所述制備)、三氟甲烷亞磺酸鉀(2當(dāng)量，0.343g，2.0mmol)和四丁基銨碘化物(0.5當(dāng)量，0.184g，0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液在135℃氮?dú)夥障录訜?h。隨后，溶液冷卻至室溫并以乙酸乙酯(50mL)稀釋并以鹽酸水溶液(1N)洗滌2次，并以鹽水洗滌。有機(jī)層進(jìn)行干燥(硫酸鈉)、汽提和在快速硅膠柱上色譜分離，以梯度5～20％乙酸乙酯/己烷洗脫。獲得的三氟甲基砜(5-1)以白色固體離析出來。
步驟B砜酯5-1(164mg，0.48mmol)溶解在9∶1甲醇/水(3mL)中并以氫氧化鉀(0.5g)處理。溶液在室溫下攪拌過夜，隨后混合物以1N鹽酸酸化，并以50mL二氯甲烷萃取4次。有機(jī)層在無水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)結(jié)果獲得4-{2-[(三氟甲基)磺?；鵠乙基}雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸，粗產(chǎn)物大致符合定量收率。
該粗羧酸(0.100g，0.300mmol)在氮?dú)夥障氯芙庠?mL無水二氯甲烷中，以草酰氯(2M，在二氯甲烷中，2當(dāng)量，0.30mL)，隨后以0.010mLDMF處理。反應(yīng)在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?0min，隨后蒸發(fā)并置于真空下20min。該酰氯溶解在無水二氯甲烷(1mL)中，隨后以三乙胺(0.050mL)和2-金剛烷基胺(2當(dāng)量，0.60mmol)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌1h?；旌衔镆?0mL二氯甲烷稀釋并以1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，和鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)物利用配備運(yùn)轉(zhuǎn)在水/乙腈梯度(0.1％TFA)下的C18反相柱，以紫外線檢測的Gilson HPLC提純。包含產(chǎn)物的級分進(jìn)行濃縮以除去一部分乙腈和凍干物從而獲得純產(chǎn)物N-2-金剛烷基-4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠丙基}雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(5-2)，呈白色疏松無定形固體。
MS(ESI+))＝462(M+1).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.90(1H，d)，4.05(1H，d)，3.21(2H，t)，1.95-1.65(16H，多重峰)，1.82(6H，扭曲的三重峰)，1.49(6H，扭曲的三重峰)，1.34(2H，mHz).
實(shí)施例6～19按照類似于上面描述的程序，還制備了以下通過II化合物

藥物制劑的例子本發(fā)明范圍內(nèi)的口服組合物的具體實(shí)施方案是一種口服膠囊，是通過結(jié)合50mg實(shí)施例之一所描述的化合物與足以提供580～590mg總量以便填滿尺寸O的硬明膠膠囊的乳糖而制成的。
試驗(yàn)抑制常數(shù)的測定通過Scintillation Proximity Assay(SPA)評估活體外該試驗(yàn)化合物的酶活性。簡單地說，氚標(biāo)記的可的松底物，NADPH輔因子和氚標(biāo)記的結(jié)構(gòu)式I化合物以11β-HSD1酶在37℃孵化以便進(jìn)行變?yōu)槠べ|(zhì)醇的轉(zhuǎn)化。在這樣孵化以后，在每個孔中還加入預(yù)先摻混了抗皮質(zhì)醇單克隆抗體和非特異11-β-HSD抑制劑例如18β-甘草亭酸的、蛋白A涂布的SPA珠粒的制劑?；旌衔镌?5℃下?lián)u動，隨后從適合96孔板的液體閃爍計數(shù)器上讀取。計算相對于未被抑制的對照孔的抑制百分率并產(chǎn)生IC50曲線。這一試驗(yàn)類似地適用于11β-HSD2，其中氚標(biāo)記的皮質(zhì)醇和NAD被分別用作底物和輔因子。為使試驗(yàn)開始，在96-孔板的指定孔內(nèi)加入40μl底物(25nM3H-可的松+1.25mM NADPH(于50mMHEPES緩沖劑，pH 7.4)。將該化合物溶解在DMSO中配成10mM的濃度，隨后在DMSO中稀釋50倍。隨后，稀釋后的材料滴定4倍，7次。隨后，將1μL的每一種滴定的化合物一式兩份加入到底物上。為開始反應(yīng)，10μL來自CHO轉(zhuǎn)染子的11β-HSD1微粒體被加入到每個孔中，其濃度恰好能使起始材料產(chǎn)生約10％的轉(zhuǎn)化率。作為抑制百分率的最終計算，將一系列代表化驗(yàn)最小值和最大值的孔相加一組僅包含底物但不含化合物或酶(背景)，另一組包含底物和酶但不含任何化合物(最大信號)。將板放在離心機(jī)中以低速短時間旋轉(zhuǎn)以便收集試劑，以膠帶紙密封，溫和地混合，并在37℃孵化2h。孵化后，45μL預(yù)先懸浮了抗-皮質(zhì)醇單克隆抗體和通式I化合物的SPA珠粒被加入到每個孔中。再次將板密封并在15℃緩慢搖動1.5h以上。根據(jù)液體閃爍計數(shù)器，例如，Topcount收集有關(guān)板的數(shù)據(jù)。作為抗-皮質(zhì)醇抗體/皮質(zhì)醇結(jié)合力的抑制的對照例，在指定單個孔中加入滴加了1.25nM[3]H皮質(zhì)醇的底物。在每一個這些孔中加入1μL200μM化合物，連同10μL緩沖劑以替代酶。任何計算的抑制全部由化合物干擾皮質(zhì)醇與在SPA珠粒上抗體之間的結(jié)合所貢獻(xiàn)。
試驗(yàn)活體抑制測定大致地，試驗(yàn)化合物按劑量給哺乳類動物口服并等待規(guī)定的時間間隔，一般介于1～24h。靜脈注射氚標(biāo)記的可的松，幾分鐘以后采集血樣。從分離出的血漿中萃取類固醇并利用HPLC分析。測定該化合物以及僅加入賦形劑-劑量的對照組的3H-可的松及其還原產(chǎn)物-3H-皮質(zhì)醇的相對水平。從這些數(shù)值計算出絕對轉(zhuǎn)化率以及抑制百分率。
更具體地說，通過將化合物溶解在賦形劑(5％羥丙基-β-環(huán)糊精V/VH2O，或等價物)中配成要求的濃度以便能以10mg/kg典型值的劑量給藥。經(jīng)過一夜禁食以后，該溶液通過管飼法(oral gavage)按劑量給予ICR鼠(從Charles River獲得)，0.5mL/劑量/個動物，每個試驗(yàn)組3個動物。
經(jīng)要求的時間以后，規(guī)則地，或者每隔4或16h，通過尾靜脈注入0.2mL 3μM 3H-可的松在dPBS中的混合物。動物在籠子中放2min，隨后在CO2室內(nèi)安樂死。之后，取出老鼠并通過血管穿刺采集血樣。將血樣裝在血漿分離管中在室溫下放置不少于30min，以便充分凝固。孵化一段時間以后，通過以3000Xg在4℃下離心10min分離為血漿。
分析血漿中的類固醇。首先以有機(jī)溶劑萃取它們。將0.2mL體積血漿轉(zhuǎn)移到清潔微離心管中。向其中加入1.0mL體積乙酸乙酯，隨后劇烈漩渦攪拌1min。在微離心機(jī)上快速旋轉(zhuǎn)使含水血清蛋白和澄清的有機(jī)上層清液?；?。將0.85mL上層有機(jī)相轉(zhuǎn)移到新鮮微離心機(jī)管內(nèi)并進(jìn)行干燥。將干燥的樣品再懸浮在含高濃度可的松和皮質(zhì)醇的0.250mL DMSO中，以便用HPLC分析。
0.200mL樣品注入到在30％甲醇中達(dá)到平衡的Metachem InertsilC-18色譜柱上去。平緩的過渡到50％甲醇的線性梯度將目標(biāo)類固醇分離出來；以254nm紫外線對再懸浮溶液內(nèi)的冷標(biāo)準(zhǔn)樣同時地監(jiān)測，以此作為內(nèi)標(biāo)使用。上傳數(shù)據(jù)到軟件以便分析的射頻色譜檢測器收集氚信號。算出皮質(zhì)醇AUC對代表可的松和皮質(zhì)醇的合并AUC之比即作為3H-可的松變?yōu)?H-皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化百分率。
雖然已參照本發(fā)明具體實(shí)施方案描述并舉例說明了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得，各種各樣修改、改變和替換仍可從中做出而不偏離本發(fā)明精神和范圍。例如，除了上面給出的優(yōu)選劑量之外，也可使用作為具有特定病癥的受治個體對不同方案響應(yīng)的后果的有效劑量。同樣，所觀察到的藥理學(xué)響應(yīng)可根據(jù)或隨著所選特定活性化合物或者是否存在藥物載體，以及制劑類型和采用的給藥模式而變化，而且效果方面的此類預(yù)期波動或差異皆在本發(fā)明目的和實(shí)踐的考慮范圍之內(nèi)。因此，的確，本發(fā)明僅由下面的權(quán)利要求的范圍限定并且該權(quán)利要求應(yīng)盡可能合理地廣義地解釋。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I代表的化合物 或其藥物可接受鹽；其中Q代表NR2R3或選自以下的基團(tuán) 其中所述基團(tuán)可任選地取代上1～5個取代基，該取代基選自鹵素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3鹵代烷基和羥基；L代表連接基團(tuán)-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表鍵或者選自O(shè)、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基團(tuán)，當(dāng)L不是鍵時，所述基團(tuán)L任選地取代上1～5個基團(tuán)，該基團(tuán)選自鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基團(tuán)還任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；當(dāng)X是O、S、NH或N(C1～3烷基)時，a代表2～6的整數(shù)并且b代表0～4的整數(shù)，條件是a+b之和介于2～6；而當(dāng)X是鍵、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR時，a和b各自代表0～6的整數(shù)，條件是a+b之和是0～6；R1代表選自以下的成員C1～6烷基、C2～6烯基、芳基或HAR，任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR還任選地取代上1～3個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氰基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氫或C1～3烷基；并且R3是雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，其具有6～12個碳原子，任選地取代上1～4個取代基，該取代基選自C1～4烷基、鹵素、鹵代C1～4烷基、C1～4烷氧基、鹵代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任選地取代上1～3個鹵素、C1～3烷基、鹵代C1～3烷基、C1～3烷氧基和鹵代C1～3烷氧基基團(tuán)。
2.通式I的化合物 或其藥物可接受鹽；其中Q代表NR2R3或選自以下的基團(tuán) 其中所述基團(tuán)可任選地取代上1～5個選自鹵素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3鹵代烷基和羥基的取代基；L代表連接基團(tuán)-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表鍵或者選自O(shè)、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基團(tuán)，當(dāng)L不是鍵時，所述基團(tuán)L任選地取代上1～5個基團(tuán)，該基團(tuán)選自鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基團(tuán)還任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；當(dāng)X是O、S、NH或N(C1～3烷基)時，a代表2～6的整數(shù)并且b代表0～4的整數(shù)，條件是a+b之和介于2～6；而當(dāng)X是鍵、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR時，a和b各自代表0～6的整數(shù)，條件是a+b之和是0～6；R1代表選自以下的成員C1～6烷基或C2～6烯基，其任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR還任選地取代上1～3個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氰基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氫或C1～3烷基；并且R3是雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，其具有6～12個碳原子，任選地取代上1～4個取代基，選自C1～4烷基、鹵素、鹵代C1～4烷基、C1～4烷氧基、鹵代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任選地取代上1～3個鹵素、C1～3烷基、鹵代C1～3烷基、C1～3烷氧基和鹵代C1～3烷氧基基團(tuán)。
3.通式I的化合物 或其藥物可接受鹽；其中Q代表NR2R3或選自以下的基團(tuán) 其中所述基團(tuán)可任選地取代上1～5個選自鹵素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3鹵代烷基和羥基的取代基；L代表連接基團(tuán)-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表鍵或者選自O(shè)、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基團(tuán)，當(dāng)L不是鍵時，所述基團(tuán)L任選地取代上1～5個基團(tuán)，該基團(tuán)選自鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基團(tuán)還任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基和氨基；當(dāng)X是O、S、NH或N(C1～3烷基)時，a代表2～6的整數(shù)并且b代表0～4的整數(shù)，條件是a+b之和介于2～6；而當(dāng)X是鍵、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR時，a和b各自代表0～6的整數(shù)，條件是a+b之和是0～6；R1代表選自以下的成員芳基或HAR，任選地取代上1～5個下列基團(tuán)鹵素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羥基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR還任選地取代上1～3個獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)氰基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氫或C1～3烷基；并且R3是雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，其具有6～12個碳原子，任選地取代上1～4個取代基，選自C1～4烷基、鹵素、鹵代C1～4烷基、C1～4烷氧基、鹵代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任選地取代上1～3個鹵素、C1～3烷基、鹵代C1～3烷基、C1～3烷氧基和鹵代C1～3烷氧基基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表C1～4烷基基團(tuán)，該基團(tuán)任選取代上1～3個氟基團(tuán)，或者苯基基團(tuán)，其任選取代上1～2個鹵素、C1～3烷基、單-、二-或三-氟代C1～3烷基或者單-、二-或三-氟代C1～3烷氧基基團(tuán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1代表甲基、乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基、2，2，2-三氟甲基，或者苯基，該苯基任選取代上鹵素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中L代表-(CH2)a-X-(CH2)b-，X代表鍵、O、S、芳基、芳氧基和HAR，當(dāng)X代表O或S時，a等于2、3或4并且b等于0～4的整數(shù)，條件是a+b之和介于2～6；而當(dāng)X代表鍵、芳基、芳氧基或HAR時，a和b各自代表0～6，條件是a+b之和是0～6。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中L選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基和1，4-亞苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Q代表選自以下的成員
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Q代表NR2R3。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中Q代表NR2R3，R2代表H并且R3代表雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，其具有6～12個碳原子，任選取代上1～3個選自下列的成員CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R3代表2-金剛烷基，任選取代上1～3個選自以下的成員CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R3代表外-冰片基，任選取代上1～3個選自以下的成員CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表C1～4烷基基團(tuán)，其任選取代上1～3個氟基團(tuán)，或者苯基基團(tuán)，其任選取代上1～2個鹵素、C1～3烷基、單-、二-或三-氟代C1～3烷基或者單-、二-或三-氟代C1～3烷氧基基團(tuán)；L代表-(CH2)a-X-(CH2)b-，X代表鍵、O、S、芳基、芳氧基或HAR，當(dāng)X代表O或S時，a等于2、3或4并且b等于0～4，條件是a+b之和介于2～6；而當(dāng)X是鍵、芳基、芳氧基或HAR時，a和b各自代表0～6，條件是a+b之和是0～6；Q代表NR2R3或選自以下的基團(tuán) R2代表H；并且R3代表雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，其具有6～12個碳原子，任選地取代上1～3個取代基，該取代基選自CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1代表甲基或乙基、三氟甲基、異丙基、叔丁基、2，2，2-三氟乙基，或者苯基，該苯基任選取代上鹵素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；L選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基和1，4-亞苯基；Q代表NR2R3；R2代表H和R3代表雙環(huán)或三環(huán)烷基部分，其具有6～12個碳原子，任選取代上1～3個選自下列的基團(tuán)CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
15.權(quán)利要求1的化合物，選自以下結(jié)構(gòu) 或其藥物可接受鹽或溶劑化物。
16.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物與藥物可接受載體的組合。
17.一種治療需要此種治療的哺乳類患者高血糖、糖尿病或抗胰島素的方法，包括給予所述患者有效數(shù)量權(quán)利要求1的化合物。
18.一種治療需要此種治療的哺乳類患者非胰島素依賴型糖尿病的方法，包括給予該患者抗-糖尿病有效數(shù)量權(quán)利要求1的化合物。
19.一種治療需要此種治療的哺乳類患者肥胖癥的方法，包括給予該患者治療肥胖癥有效數(shù)量權(quán)利要求1的化合物。
20.一種治療需要此種治療的哺乳類患者代謝綜合征或綜合征X的方法，包括給予該患者治療所述病癥有效數(shù)量權(quán)利要求1的化合物。
21.一種治療需要此種治療的哺乳類患者脂紊亂的方法，該脂紊亂包括血脂紊亂、高血脂、高甘油三酯血、高膽固血、低HDL和高LDL，包括給予該患者治療所述脂紊亂有效數(shù)量權(quán)利要求1的化合物。
22.一種治療需要此種治療的哺乳類患者動脈粥樣硬化的方法，包括給予該患者治療動脈粥樣硬化有效數(shù)量權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式I的磺酰衍生物是11－β－羥基類固醇脫氫酶I型的選擇性抑制劑。該化合物可用于治療糖尿病，例如，非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、高血糖、肥胖癥、抗胰島素、血脂紊亂、高血脂、高血壓、代謝綜合征或綜合征X，以及其它與NIDDM相聯(lián)系的癥狀。
文檔編號A61K31/46GK1993320SQ200580026523
公開日2007年7月4日 申請日期2005年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月6日
發(fā)明者S·T·沃德爾, J·M·巴爾科維克, G·M·桑托雷利, A·H·利曼, M·馬勒蒂克, 顧新 申請人:默克公司