N－(1－(1－芐基－4－苯基－1h－咪唑－2－基)－2,2－二甲基丙基)苯甲酰胺衍生...的制作方法

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>醫(yī)藥醫(yī)療技術(shù)的改進(jìn);醫(yī)療器械制造及應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：N－(1－(1－芐基－4－苯基－1h－咪唑－2－基 )－2 , 2－二甲基丙基)苯甲酰胺衍生 ...的制作方法
本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2004年6月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)第60/580,927號(hào)的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)全文參考結(jié)合入本文。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及取代的咪唑化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體，這些化合物與藥學(xué)上可接受的載體的組合物，還涉及這些化合物的應(yīng)用。
技術(shù)現(xiàn)狀驅(qū)動(dòng)蛋白是利用三磷酸腺苷與微管結(jié)合，并產(chǎn)生機(jī)械力的動(dòng)力蛋白。驅(qū)動(dòng)蛋白的特征是包含具有約350個(gè)氨基酸殘基的動(dòng)力結(jié)構(gòu)域(motor domain)。人們已經(jīng)解析了一些驅(qū)動(dòng)蛋白動(dòng)力結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)。
目前已經(jīng)鑒別出了大約100種與驅(qū)動(dòng)蛋白相關(guān)的蛋白質(zhì)(KRP)。驅(qū)動(dòng)蛋白參與許多種細(xì)胞生物活動(dòng)，包括轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞器和泡囊，與維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。一些KRP與有絲分裂紡錘體的微管相互作用，或者直接與染色體相互作用，顯示在細(xì)胞周期的有絲分裂階段發(fā)揮重要作用。這些有絲分裂KRP對(duì)開(kāi)發(fā)癌癥治療法特別重要。
驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘蛋白(Kinesin spindle protein)(KSP)(也稱為Eg5、HsEg5、KNSL1或KIF11)是位于有絲分裂紡錘體的幾種驅(qū)動(dòng)蛋白-樣動(dòng)力蛋白的一種，已知這種蛋白是形成雙極有絲分裂紡錘體和/或雙極有絲分裂紡錘體發(fā)揮功能所需的。
在1995年，利用直接針對(duì)KSP的C-末端的抗體消除KSP顯示能使HeLa細(xì)胞停滯于具有單星微管排列(monoastral microtubule array)的有絲分裂期間(Blangy等，Cell，831159-1169，1995)。據(jù)信與KSP同源的bimC和cut7基因中的突變可導(dǎo)致構(gòu)巢曲霉(Aspergillus nidulans)(Enos，A.P.，and N.R.Morris，Cell601019-1027，1990)和粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)(Hagan，L，and M.Yanagida，Nature 347563-566，1990)的中心體不能分離。用ATRA(全反式視黃酸)處理細(xì)胞(該處理減少KSP在蛋白質(zhì)水平的表達(dá))或利用反義寡核苷酸消除KSP顯示明顯抑制DAN-G胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，這表明KSP可能參與全反式視黃酸的抗增殖作用(Kaiser，A.等，J Biol.Chem.，274，18925-18931，1999)。令人感興趣的是爪蟾(Xenopus laevis)Aurora相關(guān)蛋白激酶pEg2顯示能結(jié)合X1Eg5并使之磷酸化(Giet，R.等，J.Biol.Chem.，27415005-15013，1999)。Aurora-相關(guān)激酶可能的底物對(duì)癌癥藥物開(kāi)發(fā)特別重要。例如，Aurora 1和2激酶在蛋白質(zhì)和RNA水平上超量表達(dá)，這些基因在結(jié)腸癌患者中擴(kuò)增。
第一個(gè)細(xì)胞可滲透的KSP小分子抑制劑，“monastrol”顯示與常規(guī)化療藥物，例如紫杉烷(taxane)和長(zhǎng)春花生物堿一樣能抑制具有單極紡錘體的細(xì)胞而不影響微管聚合(Mayer，T.U.等，Science，286971-974，1999)。monastrol鑒定為表型篩選中的抑制劑，有人提出此化合物可用作開(kāi)發(fā)抗癌藥物的先導(dǎo)(化合物)。測(cè)定到該抑制(作用)不與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)并且可快速逆轉(zhuǎn)(DeBonis，S.等，Biochemistry，42338-349，2003；Kapoor，T.M.等，J.Cell Biol.，750975-988，2000)。
鑒于改進(jìn)化療藥物的重要性，需要在體內(nèi)可有效用作KSP和KSP-相關(guān)蛋白質(zhì)抑制劑的KSP抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I所示的取代的咪唑化合物或者藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體，它們能夠調(diào)節(jié)KSP的活性式中R1選自氨?；Ⅴ０被?、羧基、羧酸酯、芳基和被羥基或鹵素任選取代的烷基；R2選自氫、烷基和芳基；R3選自氫和-X-A，其中X選自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2-N(R)-，其中R是氫或烷基；
A選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨?；?、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)和任選取代的環(huán)烷基，所述任選取代的基團(tuán)被選自以下的1-4種取代基取代烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了當(dāng)A為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基時(shí))、鹵素、羥基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基)、以及硝基；或者R1和R3同與R1相連的碳原子以及與R3相連的氮原子一起，形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R4選自氫、直鏈烷基、-亞烷基-氨酰基、-亞烷基-氧基?；?亞烷基-酰氧基、-亞烷基-羥基、-[亞烷基]p-含氮雜環(huán)，-[亞烷基]p-含氮的取代雜環(huán)，-[亞烷基]p-含氮雜芳基、-[亞烷基]p-含氮的取代雜芳基和-[亞烷基]p-NR10R11其中p是0-1的整數(shù)，所述亞烷基是任選被選自以下的上述取代基中的一種單取代或雙取代的直鏈亞烷基氨基、取代的氨基、羥基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧代、螺環(huán)烷基和鹵素；R10和R11獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，或者當(dāng)R10是氫時(shí)，R11是羥基、烷氧基或取代的烷氧基；或者當(dāng)R1和R3未同分別與其相連的碳原子和氮原子形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，則R3和R4同與之相連的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R5選自L-A1，其中L選自-S(O)q-(式中q是1或2)，以及任選地被羥基、鹵素或酰氨基取代的C1-C5亞烷基；A1選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；R6或R7中的一個(gè)選自雜環(huán)、芳基和雜芳基，所有這些基團(tuán)可任選地用-(R8)m取代，其中R8如本文所述，m是1-3的整數(shù)，R6或R7中的另一個(gè)選自氫、鹵素和烷基；或者R6和R7均為氫；
R8選自氰基、烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、烷氧基、鹵素和羥基。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及下式II所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體式中Ar選自苯基、吡啶基、吡嗪基和噻唑基；X1選自-C(O)-和-S(O)2-；A2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)和環(huán)烷基，這些基團(tuán)都可以任選地被1-4種選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、鹵素、羥基和硝基；A選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨?；?、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)和任選取代的環(huán)烷基，所述任選取代的基團(tuán)被1-4種選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、?；?、羧基、羧酸酯、氧代(除了當(dāng)A是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基時(shí))、鹵素、羥基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基)、以及硝基；R4選自氫、直鏈烷基、-亞烷基-氨?；?、-亞烷基-氧基?；?、-亞烷基-酰氧基、-亞烷基-羥基、-[亞烷基]p-含氮雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮的取代雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮雜芳基、-[亞烷基]p-含氮的取代雜芳基和-[亞烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整數(shù)，亞烷基是任選地被選自以下的上述取代基中的一種單取代或雙取代的直鏈亞烷基氨基、取代的氨基、羥基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧代、螺環(huán)烷基和鹵素；R10和R11獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，或者當(dāng)R10是氫時(shí)，R11是羥基、烷氧基或取代的烷氧基；或者當(dāng)R13和A沒(méi)有同分別與之相連的碳原子和X1基團(tuán)一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，則X1-A和R4同與之相連的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R8選自氰基、烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、烷氧基、鹵素和羥基；R12是氫、烷基；R13是烷基或芳基；R13和X1-A同與R13相連的碳原子、與X1相連的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R14是氫或C1-C4烷基；m1是0-2的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及下式III所示的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體式中X1是-C(O)-或-S(O)2-；A2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)和環(huán)烷基，這些基團(tuán)都可任選地被1-4種選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、鹵素、羥基和硝基；A選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨酰基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)和任選取代的環(huán)烷基，所述任選取代的基團(tuán)被1-4種選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、?；?、羧基、羧酸酯、氧代(除了當(dāng)A是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基時(shí))、鹵素、羥基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基)、以及硝基；R8選自烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、烷氧基、鹵素和羥基；R4選自氫、直鏈烷基、-亞烷基-氨酰基、-亞烷基-氧基?；?亞烷基-酰氧基、-亞烷基-羥基、-[亞烷基]p-含氮雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮的取代雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮雜芳基、-[亞烷基]p-含氮的取代雜芳基、和-[亞烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整數(shù)，亞烷基是任選地被選自以下的上述取代基中的一種單取代或雙取代的直鏈亞烷基氨基，取代的氨基，羥基，烷基，取代的烷基，羧基，羧酸酯，氧代，螺環(huán)烷基和鹵素；R10和R11獨(dú)立地選自氫，烷基，取代的烷基，-S(O)-烷基，-S(O)-取代的烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，?；?，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，或者當(dāng)R10是氫時(shí)，R11是羥基、烷氧基或取代的烷氧基；或者當(dāng)R15和A沒(méi)有同分別與之相連的碳原子和X1一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)的時(shí)候，則X1、A和R4同與之相連的氮原子一起，形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R15選自乙基，異丙基，叔丁基或苯基；R15和X1-A同與R15相連的碳原子以及與X1相連的氮原子一起，結(jié)合形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R16是氫或甲基；R17是氫或甲基；m1是0、1或2的整數(shù)。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物如下式IV所示
式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上文所述。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物如下式V所示式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及下式VI所示的化合物式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
還提供了包含式1-VII的化合物(包括它們的混合物)以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的組合物。
本發(fā)明實(shí)施方式以下實(shí)施方式是根據(jù)所討論的變量，選自其中化合物結(jié)構(gòu)式為式I-VII中任意一種的實(shí)施方式。
在一個(gè)實(shí)施方式中，R1(或R13，或R15)是諸如甲基、異丙基、叔丁基、1-甲基-正丙-1-基、苯基和2-羥基-異丙基的基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，R2(或R12，或R17)是諸如氫、甲基和乙基的基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是未被取代的基團(tuán)，例如1，3-苯并噻二唑-4-基，叔丁氧基，丁氧基，正丁氧基，羧基，環(huán)己基，2，2-二甲基丙氧基，乙氧基，呋喃-3-基，氫，異噁唑-3-基，甲氧基，甲基，2-甲基丙氧基，苯基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，正丙氧基，吡啶-2-基，吡嗪-2-基，四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫-2H-吡喃-4-基，1H-四唑-1-基，2H-四唑-2-基和噻唑-4-基。
在另一實(shí)施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是未被取代的基團(tuán)，例如1，3，4-噻二唑-2-基，1，3-苯并噻二唑-6-基，3，3-二氫苯并[1，2，3]噻二唑-4-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-6-基，苯并[1，2，5]噻二唑，苯并噁二唑-4-基，環(huán)戊基，咪唑-4-基，吲唑-6-基，異噁唑-5-基，嗎啉-2-基嗎啉代，噁唑-4-基，哌啶-N-基，吡唑-3-基，吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基，吡咯烷-N-基，四唑-5-基和噻二唑-4-基。
在一個(gè)實(shí)施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的芳基或雜芳基，例如5-甲基-2H-咪唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-叔丁基苯基，2-氯苯基，2-氯-6-甲基吡啶-4-基，3-氯苯基，4-氯苯基，6-氯吡啶-3-基，3，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基異噁唑-3-基，5-甲基異噁唑-4-基，4-甲基苯基，1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基，1-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基，5-甲基-1H-吡唑-3-基，6-甲基吡啶-3-基，2-吡咯烷-3-基苯基，4-(三氟甲基)苯基和6-(三氟甲基)吡啶-3-基。
在另一實(shí)施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的芳基或雜芳基，例如2，5-二甲基噁唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-甲基吡唑-5-基，3-三氟甲基吡唑-4-基，2-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-基，4-氯-1，3-二甲基吡唑并[3，4]吡啶和1-甲基苯并咪唑-2-基。
在一個(gè)實(shí)施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的雜環(huán)或環(huán)烷基，例如3-[(氨基乙?；?氨基]環(huán)己基和3-(2-氨基乙基磺酰基氨基)環(huán)己基。
在另一實(shí)施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的雜環(huán)或環(huán)烷基，例如1-甲基哌嗪-4-基，1-甲基羰基哌啶-4-基，1-甲氧基羰基哌啶-4-基，奎寧環(huán)-3-基，2-氧代吡咯烷-5-基，2-氧代吡咯烷-4-基，2-氧代-二氫呋喃-5-基，2-氧代噻唑烷-4-基和3-羥基吡咯烷-5-基。
在一個(gè)實(shí)施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的烷基，例如3-氨基-2-氧代-1(2H)-吡啶基甲基，氰基甲基，(N，N-二甲基氨基)甲基，乙氧基甲基，對(duì)氟苯氧基甲基，羥基甲基，1H-咪唑-1-基甲基，甲氧基甲基，(N-甲基氨基)甲基，甲基磺?；谆?5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基，(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基，嗎啉-4-基甲基，1H-吡唑-1-基甲基，1H-1，2，3-三唑-1-基甲基，2H-1，2，3-三唑-2-基甲基，1H-1，2，4-三唑-1-基甲基，2H-1，2，4-三唑-2-基甲基，4H-1，2，4-三唑-4-基甲基，1H-四唑-1-基甲基，1H-四唑-5-基甲基以及2H-四唑-2-基甲基。
在另一實(shí)施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的烷基基團(tuán)，例如咪唑-4-基甲基，1-甲基吡唑-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，三氟甲基，二甲基氨基乙基和2-氧代-3-氨基吡咯烷-1-基甲基。
在一個(gè)實(shí)施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，R1和R3環(huán)化形成二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)，例如2-氧代哌啶-N-6-基或吡咯烷-1-基。
在一個(gè)實(shí)施方式中，R3和R4(或R4/X1-A)環(huán)化形成1-氧雜-3，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮或6-氧雜-2，9-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮。
在一個(gè)實(shí)施方式中，A是N-甲基氨基羰基。
在一個(gè)實(shí)施方式中，R4是例如以下的基團(tuán)氫，哌啶-4-基，-(CH2)2-NH2，-CH2-氮雜環(huán)丁烷-3-基，-CH2-(2，5-二氫吡咯-3-基)，-(CH2)3-咪唑-1-基，-CH2-(1H-咪唑-4-基)，-CH2-吡啶-3-基，-CH2-(2-羥基吡啶-4-基)，-CH2-(6-羥基吡啶-3-基)，-CH2-嗎啉-2-基，-CH2-吡咯烷-3-基，-CH2-(3-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(3-羥基吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-羥基吡咯烷-3-基)，-CH2-(2-羥基甲基吡咯烷-3-基)，-CH2-哌啶-3-基，-CH2-[1H-(1，2，3-三唑-4-基)]，-CH2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)3-OH，-(CH2)3-O(CO)-苯基，-(CH2)3-NH2，-(CH2)3-NHCH3，-(CH2)3-N(CH3)2，-(CH2)S-NHOCH3，-(CH2)3-NHSO2CH3，-(CH2)3NH-(5-氰基吡啶-2-基)，-(CH2)3NH-環(huán)丙基，-(CH2)3NH-環(huán)丁基，-(CH2)3-(1H-咪唑-2-基)，-(CH2)3-(2-羥基乙基哌啶-1-基)，-(CH2)3NH(2-羥基甲基苯基)，-(CH2)3NH-(5-三氟甲基吡啶-2-基)，-(CH2)3NHCH2-環(huán)丙基，-(CH2)3NHCH2-{5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基}，-(CH2)3NHCH2-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)，-(CH2)3NHCH2-(6-氟-1H-吲唑-3-基)，-CH2CHOHCH2NH2，-CH2CH(CH2OH)CH2NH2，-CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2，-CH2C(CH3)2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)，-(CH2)2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)OH，-(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2CH(NH2)CH3，-(CH2)3NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2，-CH2CHFCH2NH2，-(CH2)2NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3-NHCH2CH2OH，-(CH2)3-NHCH2CO2H，-(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3，-(CH2)3-N(CH2CH2OH)2，-(CH2)3-NHCH(CH2OH)2，-(CH2)3CH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2C(CH3)2NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2F，-CH2CHFCH(NH2)CH2OH和-(CH2)2螺環(huán)丙基-NH2。
在一個(gè)實(shí)施方式中，L是亞甲基(式II中的n＝1)，A1或A2是諸如以下的基團(tuán)苯基，6-氨基吡啶-2-基，3-氯苯基，3-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-羥基苯基，3-甲氧基苯基，1-(5-甲基)-異噁唑-3-基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，四氫吡喃-4-基，噻唑-4-基和5-三氟甲基呋喃-2-基。
在一個(gè)實(shí)施方式中，R7(R14/R16)是氫，鹵素或甲基，R6(Ar-(R8)m1)是諸如以下的基團(tuán)苯基，3-溴苯基，3-氯苯基，4-氰基苯基，2，5-二氟苯基，3-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基。
在另一實(shí)施方式中，R6是氫，鹵素或甲基，R7是3-氟苯基之類的基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，m1是0，1或2。在另一個(gè)實(shí)施方式中，n＝1。
本發(fā)明的實(shí)施方式還包括以下內(nèi)容技術(shù)方案1.式I所示的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體式中R1選自被羥基或鹵素任選取代的烷基、氨?；?、酰氨基、羧基、羧酸酯和芳基；R2選自氫、烷基和芳基；R3選自氫和-X-A，其中X選自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2-N(R)-，其中R是氫或烷基；A選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨?；?、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)和任選取代的環(huán)烷基，所述任選取代的基團(tuán)被選自以下的1-4種取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、?；Ⅳ然?、羧酸酯、氧代(除了當(dāng)A為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基時(shí))、鹵素、羥基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基)、以及硝基；或者R1和R3同與R1相連的碳原子以及與R3相連的氮原子一起，形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R4選自氫、直鏈烷基、-亞烷基-氨?；?、-亞烷基-氧基?；?亞烷基-酰氧基、-亞烷基-羥基、-[亞烷基]p-含氮雜環(huán)，-[亞烷基]p-含氮的取代雜環(huán)，-[亞烷基]p-含氮雜芳基、-[亞烷基]p-含氮的取代雜芳基和-[亞烷基]p-NR10R11其中p是0-1的整數(shù)，所述亞烷基是任選被選自以下的上述取代基中的一種單取代或雙取代的直鏈亞烷基氨基、取代的氨基、羥基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧代、螺環(huán)烷基和鹵素；R10和R11獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，或者當(dāng)R10是氫時(shí)，R11是羥基、烷氧基或取代的烷氧基；或者當(dāng)R1和R3未同分別與其相連的碳原子和氮原子形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，則R3和R4同與之相連的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R5選自L-A1，其中L選自-S(O)q-(式中q是1或2)，以及任選地被羥基、鹵素或酰氨基取代的C1-C5亞烷基；A1選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；R6或R7中的一個(gè)選自雜環(huán)、芳基和雜芳基，所有這些基團(tuán)可任選地用-(R8)m取代，其中R8如本文所述，m是1-3的整數(shù)，R6或R7中的另一個(gè)選自氫、鹵素和烷基；
或者R6和R7均為氫；R8選自氰基、烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、烷氧基、鹵素和羥基。
技術(shù)方案2.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中所述化合物是式II表示的化合物，或者是其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體式中Ar選自苯基、吡啶基、吡嗪基和噻唑基；X1選自-C(O)-和-S(O)2-；A2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)和環(huán)烷基，這些基團(tuán)都可以任選地被1-4種選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、鹵素、羥基和硝基；A選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨?；?、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)和任選取代的環(huán)烷基，所述任選取代的基團(tuán)被1-4種選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了當(dāng)A是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基時(shí))、鹵素、羥基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基)、以及硝基；R4選自氫、直鏈烷基、-亞烷基-氨?；?、-亞烷基-氧基酰基、-亞烷基-酰氧基、-亞烷基-羥基、-[亞烷基]p-含氮雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮的取代雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮雜芳基、-[亞烷基]p-含氮的取代雜芳基和-[亞烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整數(shù)，亞烷基是任選地被選自以下的上述取代基中的一種單取代或雙取代的直鏈亞烷基氨基、取代的氨基、羥基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧代、螺環(huán)烷基和鹵素；R10和R11獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，或者當(dāng)R10是氫的時(shí)候，R11是羥基、烷氧基或取代的烷氧基；或者當(dāng)R13和A沒(méi)有同分別與之相連的碳原子和X1基團(tuán)一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)的時(shí)候，則X1-A和R4同與之相連的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R8選自氰基、烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、烷氧基、鹵素和羥基；R12是氫、烷基；R13是烷基或芳基；R13和X1-A同與R13相連的碳原子、與X1相連的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R14是氫或C1-C4烷基；m1是0-2的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)。
技術(shù)方案3.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中所述化合物是式III表示的化合物，或者是其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體式中X1是-C(O)-或-S(O)2-；A2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)和環(huán)烷基，這些基團(tuán)都可任選地被1-4種選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、鹵素、羥基和硝基；A選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨酰基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)和任選取代的環(huán)烷基，所述任選取代的基團(tuán)被1-4種選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、?；?、羧基、羧酸酯、氧代(除了當(dāng)A是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基時(shí))、鹵素、羥基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基)、以及硝基；R8選自烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、烷氧基、鹵素和羥基；R4選自氫、直鏈烷基、-亞烷基-氨?；?、-亞烷基-氧基?；?、-亞烷基-酰氧基、-亞烷基-羥基、-[亞烷基]p-含氮雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮的取代雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮雜芳基、-[亞烷基]p-含氮的取代雜芳基、和-[亞烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整數(shù)，亞烷基是任選地被選自以下的上述取代基中的一種單取代或雙取代的直鏈亞烷基氨基，取代的氨基，羥基，烷基，取代的烷基，羧基，羧酸酯，氧代，螺環(huán)烷基和鹵素；R10和R11獨(dú)立地選自氫，烷基，取代的烷基，-S(O)-烷基，-S(O)-取代的烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，?；?，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，或者當(dāng)R10是氫時(shí)，R11是羥基、烷氧基或取代的烷氧基；或者當(dāng)R15和A沒(méi)有同分別與之相連的碳原子和X1一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)的時(shí)候，則X1、A和R4同與之相連的氮原子一起，形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R15選自乙基，異丙基，叔丁基或苯基；R15和X1-A同與R15相連的碳原子以及與X1相連的氮原子一起，結(jié)合形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R16是氫或甲基；R17是氫或甲基；m1是0、1或2的整數(shù)。
技術(shù)方案4.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中所述化合物是式IV表示的化合物
式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上文所述。
技術(shù)方案5.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中所述化合物式V表示的化合物式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
技術(shù)方案6.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中所述化合物是式VI表示的化合物式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
技術(shù)方案7.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中R1選自苯基、甲基、異丙基、叔丁基、1-甲基-正丙-1-基和2-羥基-異丙基。
技術(shù)方案8.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中R2選自氫、甲基和乙基。
技術(shù)方案9.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，A是未被取代的，選自1，3-苯并噻二唑-4-基，叔丁氧基，丁氧基，正丁氧基，羧基，環(huán)己基，2，2-二甲基丙氧基，乙氧基，呋喃-3-基，氫，異噁唑-3-基，甲氧基，甲基，2-甲基丙氧基，苯基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，正丙氧基，吡啶-2-基，吡嗪-2-基，四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫-2H-吡喃-4-基，1H-四唑-1-基，2H-四唑-2-基，噻唑-4-基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，3-苯并噻二唑-6-基，3，3-二氫苯并[1，2，3]噻二唑-4-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-6-基，苯并[1，2，5]噻二唑，苯并噁二唑-4-基，環(huán)戊基，咪唑-4-基，吲唑-6-基，異噁唑-5-基，嗎啉-2-基嗎啉代，噁唑-4-基，哌啶-N-基，吡唑-3-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-N-基，四唑-5-基和噻二唑-4-基。
技術(shù)方案10.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，A是選自以下的取代的芳基或雜芳基5-甲基-2H-咪唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-叔丁基苯基，2-氯苯基，2-氯-6-甲基吡啶-4-基，3-氯苯基，4-氯苯基，6-氯吡啶-3-基，3，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基異噁唑-3-基，5-甲基異噁唑-4-基，4-甲基苯基，1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基，1-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基，5-甲基-1H-吡唑-3-基，6-甲基吡啶-3-基，2-吡咯烷-3-基苯基，4-(三氟甲基)苯基，6-(三氟甲基)吡啶-3-基，2，5-二甲基噁唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-甲基吡唑-5-基，3-三氟甲基吡唑-4-基，2-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-基，4-氯-1，3-二甲基吡唑并[3，4]吡啶和1-甲基苯并咪唑-2-基。
技術(shù)方案11.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，A是選自以下的取代的雜環(huán)或環(huán)烷基3-[(氨基乙?；?氨基]環(huán)己基，3-(2-氨基乙基磺?；被?環(huán)己基，1-甲基哌嗪-4-基，1-甲基羰基哌啶-4-基，1-甲氧基羰基哌啶-4-基，奎寧環(huán)-3-基，2-氧代吡咯烷-5-基，2-氧代吡咯烷-4-基，2-氧代-二氫呋喃-5-基，2-氧代噻唑烷-4-基和3-羥基吡咯烷-5-基。
技術(shù)方案12.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，A是選自以下的取代的烷基3-氨基-2-氧代-1(2H)-吡啶基甲基，氰基甲基，(N，N-二甲基氨基)甲基，乙氧基甲基，對(duì)氟苯氧基甲基，羥基甲基，1H-咪唑-1-基甲基，甲氧基甲基，(N-甲基氨基)甲基，甲基磺?；谆?5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基，(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基，嗎啉-4-基甲基，1H-吡唑-1-基甲基，1H-1，2，3-三唑-1-基甲基，2H-1，2，3-三唑-2-基甲基，1H-1，2，4-三唑-1-基甲基，2H-1，2，4-三唑-2-基甲基，4H-1，2，4-三唑-4-基甲基，1H-四唑-1-基甲基，1H-四唑-5-基甲基，2H-四唑-2-基甲基，咪唑-4-基甲基，1-甲基吡唑-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，三氟甲基，二甲基氨基乙基和2-氧代-3-氨基吡咯烷-1-基甲基。
技術(shù)方案13.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，R1和R3環(huán)化形成二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)，例如2-氧代哌啶-N-6-基或吡咯烷-1-基。
技術(shù)方案14.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中A是N-甲基氨基羰基。
技術(shù)方案15.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中R4選自氫，哌啶-4-基，-(CH2)2-NH2)，-CH2-氮雜環(huán)丁烷-3-基，-CH2-(2，5-二氫吡咯-3-基)，-(CH2)3-咪唑-1-基，-CH2-(1H-咪唑-4-基)，-CH2-吡啶-3-基，-CH2-(2-羥基吡啶-4-基)，-CH2-(6-羥基吡啶-3-基)，-CH2-嗎啉-2-基，-CH2-吡咯烷-3-基，-CH2-(3-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(3-羥基吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-羥基吡咯烷-3-基)，-CH2-(2-羥基甲基吡咯烷-3-基)，-CH2-哌啶-3-基，-CH2-[1H-(1，2，3-三唑-4-基)]，-CH2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)3-OH，-(CH2)3-O(CO)-苯基，-(CH2)3-NH2，-(CH2)3-NHCH3，-(CH2)3-N(CH3)2，-(CH2)3-NHOCH3，-(CH2)3-NHSO2CH3，-(CH2)3NH-(5-氰基吡啶-2-基)，-(CH2)3NH-環(huán)丙基，-(CH2)3NH-環(huán)丁基，-(CH2)3-(1H-咪唑-2-基)，-(CH2)3-(2-羥基乙基哌啶-1-基)，-(CH2)3NH(2-羥基甲基苯基)，-(CH2)3NH-(5-三氟甲基吡啶-2-基)，-(CH2)3NHCH2-環(huán)丙基，-(CH2)3NHCH2-{5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基}，-(CH2)3NHCH2-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)，-(CH2)3NHCH2-(6-氟-1H-吲唑-3-基)，-CH2CHOHCH2NH2，-CH2CH(CH2OH)CH2NH2，-CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2，-CH2C(CH3)2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)，-(CH2)2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)OH，-(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2CH(NH2)CH3，-(CH2)3NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2，-CH2CHFCH2NH2，-(CH2)2NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3-NHCH2CH2OH，-(CH2)3-NHCH2CO2H，-(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3，-(CH2)3-N(CH2CH2OH)2，-(CH2)3-NHCH(CH2OH)2，-(CH2)3CH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2C(CH3)2NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2F，-CH2CHFCH(NH2)CH2OH和-(CH2)2螺環(huán)丙基-NH2。
技術(shù)方案16.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中L是亞甲基，A1選自苯基，6-氨基吡啶-2-基，3-氯苯基，3-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-羥基苯基，3-甲氧基苯基，1-(5-甲基)-異噁唑-3-基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，四氫吡喃-4-基，噻唑-4-基和5-三氟甲基呋喃-2-基。
技術(shù)方案17.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中R7是氫，鹵素或甲基。
技術(shù)方案18.如技術(shù)方案17所述的化合物，其中R6選自苯基，3-溴苯基，3-氯苯基，4-氰基苯基，2，5-二氟苯基，3-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基。
技術(shù)方案19.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中R6是氫，鹵素或甲基。
技術(shù)方案20.如技術(shù)方案19所述的化合物，其中R7是3-氟苯基之類的基團(tuán)。
技術(shù)方案21.如技術(shù)方案1所述的化合物，其中R3和R4環(huán)化形成1-氧雜-3，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮或6-氧雜-2，9-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮。
技術(shù)方案22.一種選自以下的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)(苯基)甲基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3，5-二氟芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3，5-二氟芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基-N-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[(3R)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[(3S)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(4-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(4-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(2-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(2-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-芐基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-甲基丙基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-芐基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-甲基丙基)-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-芐基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-甲基丙基)-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3-氯苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-叔丁基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3，4-二氯苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2，4-二氟-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}環(huán)己烷甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-6-氯煙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-6-氯煙酰胺；N-(3-氨基丙基)-6-氯-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}煙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-6-氯煙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[-芐基-4-(3-氯苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-氯-6-甲基異煙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3-糠酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-甲基-2H-咪唑-4-甲酰胺(carboxamide)；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-甲氧基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吡啶-2-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(2-氨基乙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯磺酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基異噁唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}異噁唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氫呋喃-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲酰胺；2-氨基-N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(2-羥基吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(6-羥基吡啶-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(環(huán)丁基氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基煙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[(環(huán)丙基甲基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-({[5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基]甲基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[(6-氟-1H-吲唑-3-基)甲基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-羥基丙基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，5-二氨基-5-氧代戊基]苯甲酰胺；N-{3-[(氨基乙?；?氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-{2-[(氨基乙?；?氨基]乙基}-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-1，5-二甲基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(2R)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氫呋喃-2-甲酰胺；(2S)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氫呋喃-2-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吡嗪-2-甲酰胺；3-{苯甲?；鵞(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基苯甲酸酯；N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]苯甲酰胺；1-芐基-6-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；1-芐基-6-[1-(3-氯芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]哌啶-2-酮；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-[(2-羥基乙基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(環(huán)丙基氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-2，4-二氟-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-6-氯-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}煙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-氯煙酰胺；N-(2-氨基-3-羥基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2S)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2S)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}乙酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-嗎啉-4-基乙酰胺；[(3-{苯甲?；鵞(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基)氨基]乙酸；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-羥基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；[(3-{苯甲?；鵞(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基)氨基]乙酸乙酯；N-{3-[(2-氨基-3-甲基丁?；?氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(甲基氨基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]--N-丙基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-丁基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-丁基-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；[[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基](丁基)氨基](氧代)乙酸；[[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基](丙基)氨基](氧代)乙酸；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[2-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[雙(2-羥基乙基)氨基]丙基}苯甲酰胺；1-(2-氨基-1-苯基乙基)-6-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；6-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[2-(羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[2-(羥基甲基)苯基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-(哌啶-3-基甲基)苯甲酰胺；2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-吡咯烷-3-基苯甲酰胺；(1R，3S)-3-{[(2-氨基乙基)磺酰基]氨基}-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]環(huán)己烷甲酰胺；(1R，3S)-3-[(氨基乙酰基)氨基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]環(huán)己烷甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-6-(三氟甲基)煙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；
(3R)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}哌啶-3-甲酰胺；(3S)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}哌啶-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰胺；[(5R)-1-苯甲酰基-5-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2-基]甲胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，1，3-苯并噻二唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羥基丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-N-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-N-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羥基丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羥基丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-吡咯烷-3-基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸甲酯；
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1S)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羥基-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基-N-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基-N-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]乙酰胺；(2S)-N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]四氫呋喃-2-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-氰基芐基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-氰基芐基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-甲基芐基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-甲基芐基)-2H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸乙酯；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸新戊酯；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸異丁酯；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸丙酯；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-氰基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸丁酯；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]苯甲酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-3，4-二氨基-4-氧代丁基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，4-二氨基-4-氧代丁基]苯甲酰胺；
N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；(2S)-2-氨基-4-{苯甲?；鵞(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丁酸；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-5-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]煙酰胺；N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羥基丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(甲氧基氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；2-羥基-N-{(1R)-1-[1-(3-羥基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基-2-羥基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基-2-羥基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基乙酰胺；N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]-2-甲氧基乙酰胺；N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基煙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-2-羥基-N-{(1R)-1-[1-(3-羥基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-羥基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-1，5-二甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-羥基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-2-甲氧基-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-羥基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-甲氧基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-羥基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰胺；
N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-乙氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-乙氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1S)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羥基-2-甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1S)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羥基-2-甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-(羥基甲基)丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N′-甲基乙二酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-(羥基甲基)丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N′-甲基乙二酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-甲氧基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；
N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；(5S)-3-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧雜-3，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮；(5R)-3-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧雜-3，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮；N-[(2S，3R)-3-氨基-2-氟-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-氟丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-氟丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4S)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4S)-4-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(2，5-二氫-1H-吡咯-3-基甲基)-2-甲氧基乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-乙氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-芐基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-乙氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-乙氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-3-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-3-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；
N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(2-氟-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氯-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氰基-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(四氫-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-((R)-1-[1-芐基-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-((R)-1-[1-芐基-4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-((R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-對(duì)甲苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-3-甲基-丁基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-芐基-5-氯-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-5-氯-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-芐基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；
N-((S)-3-氨基-4-羥基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(2，5-二氟-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(2，5-二氟-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(4-氟-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-2-甲氧基-N-{(R)-1-[1-(3-甲氧基-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(2-甲基-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基-環(huán)丙基)-乙基]-N-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸[2-(1-氨基-環(huán)丙基)-乙基]-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；[2-(1-氨基-環(huán)丙基)-乙基]-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯；N-[2-(1-氨基-環(huán)丙基)-乙基]-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸[2-(1-氨基-環(huán)丙基)-乙基]-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-252-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-5-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-1-(3-氟-芐基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-1-(3-氟-芐基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-4-氟-丁基)-N-{1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；
N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(R)-9-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-6-氧雜-2，9-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮；(3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺；N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-((R)-1-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-羥基-芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-((R)-1-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-羥基-芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-N-(3-甲基氨基-丙基)-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-((R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；(3-氨基-丙基)-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸(3-氨基-丙基)-((R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；3-[{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-(2-甲氧基-乙?；?-氨基]-丙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-((R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲磺?；?乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-((R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-((R)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-N-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺。
技術(shù)方案23.一種藥物組合物，該組合物包含治療有效量的如技術(shù)方案1所述的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
技術(shù)方案24.如技術(shù)方案23所述的組合物，該組合物還包含至少一種另外的用來(lái)治療癌癥的藥劑。
技術(shù)方案25.如技術(shù)方案23所述的組合物，其中，所述另外的用來(lái)治療癌癥的藥劑選自伊立替康(irinotecan)，拓?fù)涮婵?topotecan)，吉西他濱(gemcitabine)，伊馬替尼(imatinib)，曲妥珠單抗(trastuzumab)，5-氟尿嘧啶，甲酰四氫葉酸，卡波鉑，順氯氨鉑，多西他賽(docetaxel)，紫杉醇(paclitaxel)，特扎西他濱(tezacitabine)，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春花堿，蒽環(huán)素，利妥昔單抗(rituximab)和曲妥珠單抗。
技術(shù)方案26.一種治療至少部分地由KSP介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物患者的疾病的方法，該方法包括對(duì)需要進(jìn)行該治療的哺乳動(dòng)物患者給予治療有效量的技術(shù)方案23所述的組合物。
技術(shù)方案27.如技術(shù)方案26所述的方法，其中，所述疾病是細(xì)胞增殖性疾病。
技術(shù)方案28.如技術(shù)方案27所述的方法，其中，細(xì)胞增殖性疾病是癌癥。
技術(shù)方案29.如技術(shù)方案28所述的方法，其中，所述癌癥選自肺癌和支氣管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；結(jié)腸癌和直腸癌；甲狀腺癌；胃癌；肝癌和肝內(nèi)膽管癌；腎癌和腎盂癌；膀胱癌；宮體癌；宮頸癌；卵巢癌；多發(fā)性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病；慢性骨髓性白血?。涣馨图?xì)胞性白血??；骨髓性白血?。荒X癌；口腔癌和咽癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴腺癌；黑素瘤；以及絨毛狀結(jié)腸腺瘤。
技術(shù)方案30.如技術(shù)方案29所述的方法，該方法還包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物患者給予另一治療癌癥的藥劑。
技術(shù)方案31.如技術(shù)方案30所述的方法，所述另外的治療癌癥的藥劑選自伊立替康，拓?fù)涮婵?，吉西他濱，伊馬替尼，曲妥珠單抗，5-氟尿嘧啶，甲酰四氫葉酸，卡波鉑，順氯氨鉑，多西他賽，紫杉醇，特扎西他濱，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春花堿，蒽環(huán)素，利妥昔單抗和曲妥珠單抗。
技術(shù)方案32.一種用來(lái)在哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白的方法，所述方法包括給予所述患者能夠有效抑制KSP的量的技術(shù)方案1所述的化合物。
技術(shù)方案33.如技術(shù)方案23所述的組合物在制造治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
另外的實(shí)施方式在另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及下式所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體式中R1是氨?；０被?，羧基，羧酸酯，芳基，C1-C6烷基，任選被羥基或鹵素取代；R2選自氫，C1-C6烷基和芳基；R3是-X-A，其中A選自烷基，取代的烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)和環(huán)烷基，這些基團(tuán)都可任選地被1-4種選自以下的取代基取代C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，雜環(huán)氧基，取代的雜環(huán)氧基，?；然人狨ィ醮?除了當(dāng)A為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基時(shí))，鹵素，羥基和硝基，X選自-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-S(O)2-和-S(O)2-NR，其中R是氫或C1-C6烷基；R1和R3同與R1相連的碳原子以及與R3相連的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R4選自-亞烷基-氨?；?，-亞烷基-氧基?；?，-亞烷基-羥基，-[亞烷基]p-含氮雜環(huán)，-[亞烷基]p-含氮的取代雜環(huán)，-[亞烷基]p-含氮芳基，-[亞烷基]p-含氮的取代芳基，-[亞烷基]p-含氮雜芳基，-[亞烷基]p-含氮的取代雜芳基和-[亞烷基]p-NRaRb，其中p是0-1的整數(shù)，亞烷基是任選地被選自以下的上述取代基中的一種單取代或雙取代的C1-C6直鏈亞烷基氨基，取代的氨基，羥基，烷基，取代的烷基，羧基，羧酸酯，氧代和鹵素；Ra和Rb獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，-S(O)-烷基，-S(O)-取代的烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，?；?，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，或者當(dāng)Ra是氫時(shí)，Rb是羥基，烷氧基或取代的烷氧基；
R5選自L-A′，其中L選自-S(O)q-(其中q是1或2)以及任選被羥基，鹵素或酰氨基取代的C1-C5亞烷基；A′選自芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；R6或R7中的任一個(gè)選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可任選地被-(R8)m取代，其中R8如本文所述，m是0-3的整數(shù)，R6和R7中的另一個(gè)是氫或C1-C6烷基；R8選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-CF3，C1-C6烷氧基，鹵素和羥基。
本發(fā)明代表性的化合物實(shí)驗(yàn)部分的表1、表2和表3中示例性地列出了本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物。
本發(fā)明的方法和組合物還提供了包含式I-VII所示化合物(包括其混合物)以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了對(duì)患有至少部分由KSP介導(dǎo)的病癥的哺乳動(dòng)物患者進(jìn)行治療的方法。因此，本發(fā)明提供了對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括將治療有效量的式I-VII的化合物(包括其混合物)單獨(dú)或者與其它抗癌藥結(jié)合起來(lái)給予患者。
發(fā)明詳述A.定義和概述如上所述，本發(fā)明涉及新穎的取代的咪唑化合物。
應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語(yǔ)僅用來(lái)描述特殊的實(shí)施方式，不會(huì)限制本發(fā)明的范圍。必須注意在本文和權(quán)利要求書中，除非上下文有清楚的另外的說(shuō)明，單數(shù)形式“一個(gè)(種)(a)”、“和(and)”以及“該”包括復(fù)數(shù)情況。在說(shuō)明書和所附的權(quán)利要求書中，將會(huì)使用大量的術(shù)語(yǔ)，這些術(shù)語(yǔ)的含義如下在本文中，“烷基”表示包含1-6個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的單價(jià)飽和脂族烴基。該術(shù)語(yǔ)的例子為諸如以下的基團(tuán)甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基等。
術(shù)語(yǔ)“直鏈烷基”表示未分支的烷基。
“取代的烷基”表示包含1-3種、優(yōu)選1-2種選自以下的取代基的烷基烷氧基，取代的烷氧基，?；０被?，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨?；蓟?，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羧基，羧酸酯，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，螺環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，所述取代基如本文所述。
“亞烷基”表示優(yōu)選包含1-5個(gè)碳原子、更優(yōu)選包含1-3個(gè)碳原子的二價(jià)飽和脂族烴基，該烴基是直鏈的或支鏈的。該術(shù)語(yǔ)的例子是亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，正亞丙基(-CH2CH2CH2-)，異亞丙基(-CH2CH(CH3)-)等。
“烷氧基”表示“烷基-O-”基團(tuán)，該基團(tuán)包括例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基等。
“取代的烷氧基”表示“取代的烷基-O-”基團(tuán)。
“?；北硎疽韵禄鶊F(tuán)H-C(O)-，烷基-C(O)-，取代的烷基-C(O)-，鏈烯基-C(O)-，取代的鏈烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，取代的炔基-C(O)-環(huán)烷基-C(O)-，取代的環(huán)烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，取代的芳基-C(O)-，雜芳基-C(O)-，取代的雜芳基-C(O)-，雜環(huán)-C(O)-，和取代的雜環(huán)-C(O)-，其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所述。
“氨?；北硎?C(O)NRR基團(tuán)，其中各R獨(dú)立地選自氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，各R與氮原子結(jié)合起來(lái)形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)，其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所述。
“酰氧基”表示以下基團(tuán)烷基-C(O)O-，取代的烷基-C(O)O-，鏈烯基-C(O)O-，取代的鏈烯基-C(O)O-，炔基-C(O)O-，取代的炔基-C(O)O-，芳基-C(O)O-，取代的芳基-C(O)O-，環(huán)烷基-C(O)O-，取代的環(huán)烷基-C(O)O-，雜芳基-C(O)O-，取代的雜芳基-C(O)O-，雜環(huán)-C(O)O-和取代的雜環(huán)-C(O)O-，其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所述。
“氧基?；?oxyacyl)”或“羧酸酯”表示以下基團(tuán)-C(O)O-烷基，取代的-C(O)O-烷基，-C(O)O-鏈烯基，-C(O)O-取代的鏈烯基，-C(O)O-炔基，-C(O)O-取代的炔基，-C(O)O-芳基，-C(O)O-取代的芳基，-C(O)O-環(huán)烷基，-C(O)O-取代的環(huán)烷基，-C(O)O-雜芳基，-C(O)O-取代的雜芳基，-C(O)O-雜環(huán)和-C(O)O-取代的雜環(huán)，其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所述。
“鏈烯基(alkenyl)”表示包含2-6個(gè)碳原子、優(yōu)選2-4個(gè)碳原子、以及至少1個(gè)、優(yōu)選1-2個(gè)鏈烯基不飽和位點(diǎn)的鏈烯基。這些基團(tuán)的例子是乙烯基，烯丙基，丁-3-烯-1-基等。
“取代的鏈烯基”表示包含選自以下的1-3種、優(yōu)選1-2種取代基的鏈烯基烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨?；?，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羧基，羧酸酯，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)和取代的雜環(huán)，前提是沒(méi)有任何羥基取代基與乙烯基(不飽和)碳原子相連。
“炔基”表示包含2-6個(gè)碳原子、優(yōu)選包含2-3個(gè)碳原子、還包含至少1個(gè)、優(yōu)選1-2個(gè)炔基不飽和位點(diǎn)的炔基。
“取代的炔基”表示包含選自以下的1-3種、優(yōu)選1-2種取代基的炔基烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨酰基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羧基，羧酸酯，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)和取代的雜環(huán)，前提是沒(méi)有任何羥基取代基與炔碳原子相連。
“氨基”表示-NH2。
“氰基”表示-CN。
“取代的氨基”表示-NR′R″基團(tuán)，式中R′和R″獨(dú)立地選自氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，以及當(dāng)R′和R″均不為氫時(shí)，R′和R″同與其相連的氮結(jié)合起來(lái)形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)。當(dāng)R′為氫、且R″為烷基時(shí)，在本文中有時(shí)將取代的氨基稱為烷基氨基。當(dāng)R′和R″為烷基時(shí)，在本文中有時(shí)將取代的氨基稱為二烷基氨基。當(dāng)表述為單取代氨基時(shí)，表示R′或R″為氫，但不是同時(shí)為氫。當(dāng)表述為二取代氨基時(shí)，表示R′或R″均不是氫。
“酰氨基”表示以下基團(tuán)-NRC(O)烷基，-NRC(O)取代的烷基，-NRC(O)環(huán)烷基，-NRC(O)取代的環(huán)烷基，-NRC(O)鏈烯基，-NRC(O)取代的鏈烯基，-NRC(O)炔基，-NRC(O)取代的炔基，-NRC(O)芳基，-NRC(O)取代的芳基，-NRC(O)雜芳基，-NRC(O)取代的雜芳基，-NRC(O)雜環(huán)和-NRC(O)取代的雜環(huán)，其中R是氫或烷基，其中烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)和取代的雜環(huán)如本文所述。
“硝基”表示基團(tuán)-NO2。
“芳基”或“Ar”表示包含6-14個(gè)碳原子、包含單環(huán)(例如苯基)或多重稠環(huán)(例如萘基或蒽基)的一價(jià)芳香碳環(huán)基團(tuán)，所述稠環(huán)可以是芳香性的也可以不是(例如，2-苯并噁唑啉酮，2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，只要連接點(diǎn)是芳香性碳原子即可。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。
“取代的芳基”表示被選自以下的1-3種、優(yōu)選1-2種取代基取代的芳基羥基，?；?，酰氨基，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，氨基，取代的氨基，氨?；?，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，羧基，羧酸酯，氰基，巰基(thiol)，烷硫基，取代的烷硫基，芳硫基，取代的芳硫基，雜芳硫基(heteroarylthio)，取代的雜芳硫基，環(huán)烷硫基(cycloalkylthio)，取代的環(huán)烷硫基，雜環(huán)硫基(heterocyclicthio)，取代的雜環(huán)硫基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鹵素，硝基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，雜芳氧基，取代的雜芳氧基，雜環(huán)氧基，取代的雜環(huán)氧基，氨基磺?；?NH2-SO2-)和取代的氨基磺?；?。
“芳氧基”表示芳基-O-，其包括例如苯氧基，萘氧基等。
“取代的芳氧基”表示取代的芳基-O-基團(tuán)。
“羧基”表示-COOH或其鹽。
“環(huán)烷基”包含3-20個(gè)碳原子、具有單環(huán)或多環(huán)的環(huán)烷基，其包括例如金剛烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)辛基等。
“螺環(huán)烷基”表示包含3-10個(gè)碳原子、具有例如以下結(jié)構(gòu)所示的螺接(通過(guò)作為所述環(huán)的僅有的共同成員的單個(gè)原子形成的連接)的環(huán)烷基環(huán)的環(huán)狀基團(tuán) “取代的環(huán)烷基”表示包含1-5種選自以下的取代基的環(huán)烷基烷基，取代的烷基，氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨酰基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，氰基，鹵素，羥基，硝基，羧基，羧酸酯，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)和取代的雜環(huán)。
“鹵代”或“鹵素”表示氟，氯，溴和碘，優(yōu)選為氟或氯。
“羥基”表示-OH基團(tuán)。
“雜芳基”表示環(huán)內(nèi)包含1-10個(gè)碳原子以及1-4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的芳香基團(tuán)。這些雜芳基可以包含單環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多重稠環(huán)(例如中氮茚基或苯并噻吩基)，所述稠合的環(huán)可以是芳香性的，也可不是芳香性的，和/或包含雜原子，前提是連接點(diǎn)是通過(guò)芳香族雜芳基的一個(gè)原子。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述雜芳基的氮和/或硫環(huán)原子被任選地氧化，以提供N-氧化物(N→O)亞磺酰基或磺?；糠帧?yōu)選的雜芳基包括吡啶基，吡咯基，吲哚基，苯硫基和呋喃基。
“取代的雜芳基”表示被1-3種選自用于取代芳基的相同的取代基取代的雜芳基。
“含氮雜芳基”和“含氮的取代雜芳基”表示包含至少一個(gè)氮環(huán)原子、任選包含硫、氧等之類的其它非氮雜環(huán)原子的雜芳基和取代雜芳基。
“雜芳氧基”表示-O-雜芳基，“取代的雜芳氧基”表示-O-取代的雜芳基，其中雜芳基和取代的雜芳基如本文所述。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”或“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”表示包含單個(gè)環(huán)或多個(gè)稠環(huán)的飽和或不飽和基團(tuán)，這些基團(tuán)包含稠合的橋環(huán)和螺環(huán)體系，環(huán)中包含1-4個(gè)碳原子以及1-4個(gè)選自以下的雜原子氮、硫或氧，在稠環(huán)體系中，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以是環(huán)烷基，芳基或雜芳基，但是連接點(diǎn)是通過(guò)雜環(huán)連接。在一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)所述雜環(huán)基的氮原子和/或硫原子任選地氧化，以提供N-氧化物，亞磺?；?，磺酰基部分。
“取代的雜環(huán)”或“取代的雜環(huán)烷基”或“取代的雜環(huán)基”表示被1-3種用于取代的環(huán)烷基的取代基取代的雜環(huán)基。
雜環(huán)基和雜芳基的例子包括但不限于氮雜環(huán)丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，中氮茚，異吲哚，吲哚，二氫吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，異喹啉，喹啉，酞嗪，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，異噻唑，吩嗪，異噁唑，吩噁嗪，吩噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，二氫吲哚，苯鄰二甲酰亞胺，1，2，3，4-四氫異喹啉，4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，嗎啉基，硫代嗎啉基(也被稱為硫嗎啉基)，1，1-二氧代硫代嗎啉基，哌啶基，吡咯烷，四氫呋喃基等。
“含氮雜環(huán)”和“含氮的取代雜環(huán)”表示包含至少一個(gè)氮環(huán)原子、且任選包含硫、氧等之類的另外的非氮雜環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)和取代的雜環(huán)基團(tuán)。
“巰基”表示-SH基團(tuán)。
“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示-S-烷基。
“取代的烷硫基”或“取代的硫代烷氧基”表示-S-取代的烷基。
“芳硫基”表示-S-芳基，其中芳基如上所述。
“取代的芳硫基”表示-S-取代的芳基，其中取代的芳基如上所述。
“雜芳硫基”表示-S-雜芳基，其中雜芳基如上所述。
“取代的雜芳硫基”表示-S-取代的雜芳基，其中取代的雜芳基如上所述。
“雜環(huán)硫基”表示-S-雜環(huán)基團(tuán)，“取代的雜環(huán)硫基”表示-S-取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中雜環(huán)和取代的雜環(huán)如上所述。
“雜環(huán)氧基”表示雜環(huán)基-O-，“取代的雜環(huán)氧基”表示取代的雜環(huán)基-O-，其中雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基如上所述。
“環(huán)烷硫基”表示-S-環(huán)烷基基團(tuán)，“取代的環(huán)烷硫基”表示-S-取代的環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基如上所述。
本文所用的“生物活性”表示在實(shí)施例20-27中所列的試驗(yàn)中的至少一項(xiàng)中測(cè)得的抑制濃度。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”表示式I-VII的化合物的無(wú)毒的酸鹽或堿土金屬鹽。這些鹽可通過(guò)在式I-VII的化合物的最終分離和提純的過(guò)程中原位制得，或者通過(guò)使堿或酸官能團(tuán)分別獨(dú)立地與合適的無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸或堿反應(yīng)制得。代表性的鹽包括但不限于乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠鹽(pectinate)、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。同時(shí)，堿性含氮基團(tuán)可被以下試劑季銨化，如烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長(zhǎng)鏈鹵化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，如芐基和苯乙基溴化物，等等。從而可獲得水溶性或油溶性、或水或油可分散性的產(chǎn)品。
可用來(lái)形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的例子包括無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸和磷酸，以及有機(jī)酸，如草酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、琥珀酸和檸檬酸。堿加成鹽可在式I-VII的化合物最終的分離和純化過(guò)程中原位制備，或使羧酸部分與合適的堿(如藥學(xué)上可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機(jī)伯、仲、叔胺反應(yīng)來(lái)單獨(dú)制備。藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于，基于堿金屬或堿土金屬的陽(yáng)離子，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁鹽等，以及銨、季銨和胺陽(yáng)離子，包括，但不限于，銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用來(lái)形成堿加成鹽的其它代表性的有機(jī)胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酯”在這里指在體內(nèi)水解的酯，并包括那些在人體內(nèi)分解以釋放母體化合物或其鹽的酯。合適的酯基團(tuán)包括，例如，衍生自藥學(xué)上可接受的脂肪族羧酸，尤其是鏈烷酸，鏈烯酸、環(huán)烷酸和鏈烷雙酸的那些，其中各烷基或鏈烯基部分宜含有不超過(guò)6個(gè)碳原子。具體的酯的代表性的例子包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的前藥”是指本發(fā)明化合物的前藥，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，這些前藥適合與人和低等動(dòng)物的組織接觸使用，不具有不應(yīng)有的毒性、刺激性、過(guò)敏性反應(yīng)，等等，有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比，且對(duì)于它們的預(yù)期用途是有效的，并且，如果可能的話，還包括本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語(yǔ)″前藥″是指在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化(如通過(guò)在血液中水解)形成具有上述通式的母體化合物的化合物。關(guān)于前藥的詳細(xì)敘述提供在T.Higuchi和V.Stella，“作為新型輸遞系統(tǒng)的前藥”(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.Symposium Series第14卷，以及Edward B.Roche編寫的“藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體”(Bioreversible Carriers in Drug Design)，American PharmaceuticalAssociation，Pergamon Press，1987，這兩種文獻(xiàn)都納入本文作為參考。
在本文中，“抗癌劑”或“治療癌癥的藥劑”表示以下藥劑，其包括(僅作為例子)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥劑；多核苷酸(例如核糖酶)；多肽(例如酶)；藥品；生物模擬物；生物堿；烷化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝劑；激素；鉑類化合物；結(jié)合于抗癌藥、毒素和/或放射性核素的單克隆抗體；生物反應(yīng)修飾劑(如干擾素和白介素等)；過(guò)繼性免疫治療劑；造血生長(zhǎng)因子；腫瘤分化誘導(dǎo)劑(如全反式維甲酸等)；基因治療試劑；反義治療試劑和核苷酸；腫瘤疫苗；新生血管發(fā)生抑制劑等。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知許多其它的藥劑的例子。
應(yīng)理解本發(fā)明并不意于包括在所有上述取代的基團(tuán)中包含其本身作為取代基而得到聚合物的情況(例如取代的芳基包含取代的芳基作為取代基，該取代基自身又被取代的芳基取代，依此類推)。在此情況下，這種取代的最大數(shù)量為三。也即是說(shuō)，上述各定義的限制為例如取代的芳基限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
類似的，應(yīng)當(dāng)理解上述定義不包括不允許的取代形式(例如被5個(gè)氟基取代的甲基，或位于烯基或炔基不飽和基團(tuán)α-位的羥基)。這些不允許的取代形式是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。
由于本發(fā)明化合物中存在一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱或手性中心，該化合物可具有立體異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明考慮了它們的各種立體異構(gòu)體及其混合物。某些本發(fā)明化合物包含不對(duì)稱取代的碳原子。這種不對(duì)稱取代的碳原子可導(dǎo)致本發(fā)明化合物包含在具體不對(duì)稱取代碳原子上的立體異構(gòu)體的混合物或一種立體異構(gòu)體。結(jié)果是，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的外消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、一種對(duì)映異構(gòu)體、以及一種非對(duì)映異構(gòu)體。本文所用術(shù)語(yǔ)″S″和″R″構(gòu)型如IUPAC1974“部分E的推薦條件，基礎(chǔ)立體化學(xué)”(RECOMMENDATIONS FORSECTION E，F(xiàn)UNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY)，Pure Appl.Chem.451330，1976所定義?？捎帽绢I(lǐng)域熟知方法從市售的手性原材料通過(guò)手性合成獲得所需對(duì)映異構(gòu)體；或者可用已知技術(shù)分離所需對(duì)映異構(gòu)體，從而從對(duì)映異構(gòu)體混合物中獲得所需對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物也可具有幾何異構(gòu)現(xiàn)象。幾何異構(gòu)體包括具有烯基或亞烯基部分的本發(fā)明化合物的順式和反式形式。本發(fā)明包括單獨(dú)的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物。
B.化合物制備本發(fā)明的化合物可采用以下的常規(guī)的方法和步驟，由很容易從市場(chǎng)上購(gòu)得的原料制備。除非另外說(shuō)明，原料是在市場(chǎng)上購(gòu)得的，是本領(lǐng)域眾所周知的。應(yīng)當(dāng)理解，除非另外說(shuō)明，當(dāng)給出常規(guī)的或優(yōu)選的工藝條件(即反應(yīng)溫度，時(shí)間，反應(yīng)物摩爾比，溶劑，壓力)時(shí)，也可采用其它的工藝條件。最佳反應(yīng)條件可隨著所用的具體反應(yīng)物或溶劑變化，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)常規(guī)的最優(yōu)化步驟來(lái)確定這些條件。
另外，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，可能需要用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)來(lái)防止某些官能團(tuán)發(fā)生不希望發(fā)生的反應(yīng)。各種官能團(tuán)所適用的保護(hù)基團(tuán)，以及對(duì)特定官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)的適當(dāng)條件是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991中描述了大量的保護(hù)基團(tuán)，該文獻(xiàn)參考結(jié)合入本文。
另外，本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，如果需要的話，這些化合物可以以純立體異構(gòu)體(即單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體)的形式、或者以立體異構(gòu)體富集混合物的形式制備或分離。除非另外說(shuō)明，所有這些立體異構(gòu)體(和富集混合物)包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)?？梢允褂美绫绢I(lǐng)域眾所周知的光學(xué)活性原料或立體有擇試劑制備純立體異構(gòu)體(或富集混合物)?；蛘呖梢允褂美缡中灾V、手性拆分劑等對(duì)這些化合物的外消旋混合物進(jìn)行分離。
通過(guò)以下合成方案可以更好地理解本發(fā)明的化合物，所述方案顯示了本發(fā)明化合物的合成方法。除非另外說(shuō)明，用于以下實(shí)施例的試劑是可在市場(chǎng)上購(gòu)得的，可購(gòu)自Sigma-Aldrich有限公司(美國(guó)，威斯康辛州，密爾沃基)之類的供應(yīng)商。
可通過(guò)以下方案1合成芳基咪唑化合物方案1
R1，Ar，A2和A如本文所述。
-CH2-R4’是R4，其中R4如本文所述。
PG表示BOC之類的保護(hù)基團(tuán)。
PG′表示苯鄰二甲酰亞胺之類的保護(hù)基團(tuán)。
X表示溴之類的鹵素。
具體來(lái)說(shuō)，在方案1中，將適當(dāng)保護(hù)的(PG)氨基酸1000溶解在適量的惰性溶劑(例如甲醇或乙醇)中。應(yīng)當(dāng)注意氨基酸1000是市售的常規(guī)產(chǎn)品，是α，α-二取代氨基酸(PG-NH-C(R1)(R2)-COOH)。向其中加入近似化學(xué)計(jì)量比的一價(jià)陽(yáng)離子，例如碳酸銫(Cs2CO3)，以形成羧酸鹽(未顯示)。當(dāng)該反應(yīng)基本完成的時(shí)候，通常在大約15分鐘至2小時(shí)之后，在減壓條件下除去過(guò)量的溶劑。然后將剩余的鹽重新溶解在DMF之類的合適的溶劑中，然后用1-4當(dāng)量的合適的α-鹵素酮1001(例如2-溴苯乙酮)處理，然后在室溫下攪拌，直至反應(yīng)基本完成。
制得的β-酮酸酯1002可通過(guò)例如沉淀、過(guò)濾、蒸發(fā)、結(jié)晶等常規(guī)方法回收并任選地純化?；蛘擀?酮酸酯1002可以不經(jīng)純化或分離直接用于下一步。
接下來(lái)，在攪拌的條件下，向β-酮酸酯1002在合適的惰性溶劑(例如甲苯，二甲苯等)的溶液中加入過(guò)量的乙酸銨，通常加入量約為2-20當(dāng)量，優(yōu)選約為5當(dāng)量。在一個(gè)實(shí)施方式中，加裝了迪安-斯達(dá)克分水器，所得的混合物在大約120-160℃的升高的溫度下加熱，直至反應(yīng)完全。一旦反應(yīng)完成，使該混合物冷卻至室溫。然后通過(guò)常規(guī)的方法，例如沉淀、過(guò)濾、蒸發(fā)、結(jié)晶、色譜法等對(duì)制得的芳基咪唑1003進(jìn)行回收和任選的純化?；蛘叻蓟溥?003可不經(jīng)純化和/或分離用于下一步。
然后使芳基咪唑1003與溴芐之類的合適的芳基或雜芳基-取代的烷基鹵化物反應(yīng)。通常這可通過(guò)將芳基咪唑1003與過(guò)量的碳酸鉀和DMF一起攪拌，然后加入至少等摩爾量的芳基或雜芳基-取代的烷基鹵化物。
當(dāng)R5是L-A1，L是-S(O)q-的時(shí)候，可使用合適的磺酰氯合成本發(fā)明的化合物。對(duì)各種磺酰氯的描述可參見(jiàn)例如美國(guó)專利第6,489,300號(hào)，該專利參考結(jié)合入本文。
然后通過(guò)常規(guī)方法除去保護(hù)基團(tuán)PG，以提供胺1004，然后通過(guò)沉淀、過(guò)濾、蒸發(fā)、結(jié)晶、色譜法等之類的常規(guī)方法任選地對(duì)其進(jìn)行純化。或者胺1004可不經(jīng)純化和/或分離直接用于下一步。
胺1004在常規(guī)的還原胺化條件下與醛1005反應(yīng)，以制備取代的胺1006，然后通過(guò)沉淀、過(guò)濾、蒸發(fā)、結(jié)晶、色譜法等之類的常規(guī)方法對(duì)其進(jìn)行回收和任選的純化?；蛘呷〈陌?006可不經(jīng)純化和/或分離直接用于下一步。
然后使取代的胺1006在常規(guī)的酰胺化條件下與酰氯1007反應(yīng)?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)的方法除去制得的酰胺產(chǎn)物1008上殘余的保護(hù)基團(tuán)(例如PG′)，產(chǎn)物可通過(guò)沉淀、過(guò)濾、蒸發(fā)、結(jié)晶、色譜法等之類的常規(guī)方法進(jìn)行回收和純化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員有能力對(duì)上述制備進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)整，以合成本發(fā)明的其它化合物。
C.藥物制劑當(dāng)本發(fā)明的化合物被用作藥物的時(shí)候，通常以藥物組合物的形式給藥。這些組合物可通過(guò)各種方式給藥，給藥方式包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥、局部給藥、直腸給藥和鼻內(nèi)給藥。這些化合物可有效地用作例如可注射組合物和口服組合物。這些組合物以藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方法制備，包含至少一種活性化合物。
本發(fā)明還包括藥物組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體一起使用的一種或多種上述本發(fā)明化合物作為活性組分。在制備本發(fā)明組合物的時(shí)候，所述活性組分通常與賦形劑混合，用賦形劑稀釋，或者包封在載體中，所述載體可以是膠囊、小袋、紙或其它的容器。所用的賦形劑通常是適用于對(duì)人類對(duì)象或其它哺乳動(dòng)物給藥的賦形劑。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑的時(shí)候，賦形劑可以是可以是固體、半固體或液體材料，作為活性組分的媒介物、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以是片劑、丸劑、粉末、錠劑、囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(固體形式，或者在液體介質(zhì)中)、包含例如高達(dá)10重量％所述活性化合物的軟膏、軟明膠膠囊和硬明膠膠囊、栓劑、無(wú)菌可注射溶液以及無(wú)菌封裝粉末。
在制備制劑的時(shí)候，可能需要研磨所述活性化合物以提供合適的粒度，然后將其與其它的組分相混合。如果活性化合物是基本不溶的，通常將其研磨至粒度小于200目。如果活性化合物基本可溶于水，通常通過(guò)研磨調(diào)節(jié)粒度，使其能夠基本均勻地分散在制劑中，例如將粒度調(diào)節(jié)至40目。
合適的賦形劑的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無(wú)菌水、糖漿和甲基纖維素。所述制劑還可包含潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤(rùn)劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，例如羥基-苯甲酸甲酯和羥基-苯甲酸丙酯；甜味劑；以及增香劑?？梢詫?duì)本發(fā)明的組合物進(jìn)行配制，以便在采用本領(lǐng)域已知的步驟對(duì)患者給藥之后，可以迅速地、持久地或延遲地釋放活性組分。
可以根據(jù)具體用途、具體化合物的效能以及所需的濃度在很大范圍內(nèi)改變或調(diào)節(jié)藥物組合物中的活性組分(即本發(fā)明的化合物)的質(zhì)量及其單位劑型。
所述組合物優(yōu)選配制成單位劑型的形式，每劑量包含約1-500毫克、通常約5-100毫克、有時(shí)約10-30毫克的活性組分。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”表示適合用作用于人類對(duì)象和其它哺乳動(dòng)物的單位劑型的物理分散的單位，每單位包含預(yù)定量的活性材料，該含量是計(jì)算獲得的，用以提供所需的治療效果，所述單位中還包含合適的藥物賦形劑。較佳的是，藥物組合物中上述本發(fā)明的化合物含量不大于約20重量％，更優(yōu)選不大于約15重量％，余量為藥學(xué)上惰性的載體。
所述活性化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)都是有效的，通常以藥學(xué)有效量或治療有效量給藥，但是應(yīng)當(dāng)理解，所述化合物的實(shí)際給藥量應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)的情況，包括所治療的病情、所治療病情的嚴(yán)重性、所選的給藥途徑、實(shí)際給藥的化合物、具體患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性等來(lái)決定。
當(dāng)所述化合物或其藥物組合物被用于治療或抵抗哺乳動(dòng)物的癌癥的治療用途時(shí)，所述化合物或其藥物組合物可通過(guò)任意合適的方式以一定的劑量給藥，例如口服給藥、局部給藥、透皮給藥和/或胃腸外給藥，使得接受治療的哺乳動(dòng)物體內(nèi)獲得和保持一定的治療有效的活性組分濃度(即含量或血液中的含量)。通常，所述活性組分的治療有效劑量(即有效劑量)約為0.1-100、更優(yōu)選約1.0-50毫克/千克體重/天。
為了制備片劑之類的固體組合物，將主要活性組分與藥物賦形劑混合，形成包含本發(fā)明化合物的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)這些預(yù)制劑組合物被稱為均勻組合物的時(shí)候，意味著所述活性組分均勻地分散在該組合物中，使得該組合物可以很容易地進(jìn)一步分為片劑、丸劑和膠囊之類的等效的單位劑型。然后將所述固體預(yù)制劑進(jìn)一步分為包含例如約0.1-500毫克的本發(fā)明活性組分的上述種類的單位劑型。
可已對(duì)本發(fā)明的片劑或丸劑進(jìn)行涂敷或通過(guò)其他方式進(jìn)行化合，以提供具有延長(zhǎng)作用的優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，所述片劑或丸劑可包含內(nèi)制劑和外制劑組分，后者是包覆在前者上的形式。這兩種組分可以用腸衣層分隔開(kāi)，腸衣層用來(lái)防止內(nèi)組分在胃內(nèi)解體，使其完好地通過(guò)進(jìn)入十二指腸，或者緩釋。可將許多種材料用作這種腸衣層或腸衣涂層，這些材料包括大量聚合物酸，以及聚合物酸與例如蟲(chóng)膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素之類的材料的混合物。
可以將本發(fā)明的新穎組合物結(jié)合在其中，用于口服給藥或注射給藥的液體形式包括水溶液，合適的調(diào)味的糖漿，水分散體或油性分散體，以及用食用油(例如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調(diào)味的乳液、酏劑和類似的藥物媒介物。
用于吸入劑或吹入劑的組合物包括溶解在藥學(xué)上可接受的水性溶劑或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液、以及粉末。所述液體或固體組合物可包含上文所述的合適的藥學(xué)可接受的賦形劑。較佳的是，所述組合物通過(guò)口服給藥或鼻內(nèi)呼吸途徑給藥以發(fā)揮局部效果或全身效果?？墒褂枚栊詺怏w使溶解在優(yōu)選的藥學(xué)可接受的溶劑中的組合物霧化。霧化的溶液可以直接從霧化裝置吸入，或者可以將霧化裝置與面罩或間歇式正壓呼吸機(jī)相連?？梢杂梢院线m的方式遞送所述制劑的裝置，對(duì)溶液、懸浮液或粉末組合物進(jìn)行給藥，優(yōu)選口服給藥或鼻內(nèi)給藥。
以下的制劑實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明代表性的藥物組合物。
制劑實(shí)施例1制備了包含以下組分的硬明膠膠囊含量組分 (毫克/膠囊)活性組分 30.0淀粉 305.0硬脂酸鎂 5.0將上述組分混合，以340毫克的量填入硬明膠膠囊中。
制劑實(shí)施例2使用以下組分制備了片劑制劑含量組分 (毫克/片)活性組分 25.0纖維素，微晶 200.0膠體二氧化硅 10.0硬脂酸5.0將這些組分混合起來(lái)，壓制成每片重240毫克的片劑。
制劑實(shí)施例3制備了包含以下組分的干粉吸入劑制劑組分重量％活性組分 5乳糖 95將活性組分與乳糖混合，將該混合物加入干粉吸入裝置。
制劑實(shí)施例4如下所述制備了每片包含30毫克活性組分的片劑含量組分(毫克/片)活性組分30.0毫克淀粉45.0毫克微晶纖維素 35.0毫克聚乙烯吡咯烷酮 4.0毫克(溶于無(wú)菌水的10％的溶液)羧甲基淀粉鈉4.5毫克硬脂酸鎂0.5毫克滑石粉 1.0毫克總計(jì)120毫克所述活性組分、淀粉和纖維素用20號(hào)篩孔的U.S.篩網(wǎng)篩分，然后充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與制得的粉末相混合，然后用16號(hào)篩目的U.S.篩網(wǎng)篩分。這樣制得的顆粒在50-60℃下干燥，用16號(hào)篩目的U.S.篩網(wǎng)篩分。羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉首先用30號(hào)篩目的U.S.篩網(wǎng)篩分，然后加入到所述顆粒中，在混合之后，在壓片機(jī)上進(jìn)行壓制，將其制成每片重120毫克的片劑。
制劑實(shí)施例5如下所示制備了膠囊，每個(gè)膠囊包含40毫克的藥劑含量組分 (毫克/膠囊)活性組分 40.0毫克淀粉 109.0毫克硬脂酸鎂 1.0毫克總計(jì) 150.0毫克將活性組分、淀粉和硬脂酸鎂混合起來(lái)，用20號(hào)篩目的U.S.篩網(wǎng)篩分，以150毫克的用量填入硬明膠膠囊。
制劑實(shí)施例6如下所示制備了栓劑，每個(gè)所述栓劑包含25毫克的活性組分組分含量活性組分 25毫克飽和脂肪酸甘油酯至2,000毫克所述活性組分用60號(hào)篩孔的U.S.篩網(wǎng)篩分，然后懸浮在提前通過(guò)所需最小程度加熱而熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將該混合物倒入標(biāo)稱容量2.0克的栓劑模具內(nèi)，使其冷卻。
制劑實(shí)施例7如下所示制備了懸浮液，每5.0毫升劑量的所述懸浮液包含50毫克藥劑組分含量活性組分 50.0毫克黃原膠4.0毫克羧甲基纖維素鈉(11％) 50.0毫克微晶纖維素(89％)蔗糖 1.75克苯甲酸鈉 10.0毫克調(diào)味劑和著色劑參照該條純凈水至5.0毫升將活性組分、蔗糖和黃原膠混合起來(lái)，用10號(hào)篩目的U.S.篩網(wǎng)篩分，然后與之前制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液混合起來(lái)。用一些水稀釋苯甲酸鈉、調(diào)味劑和著色劑，然后在攪拌下加入。然后加入足量的水，以獲得所需的體積。
制劑實(shí)施例8含量組分 (毫克/膠囊)活性組分 15.0毫克淀粉 407.0毫克硬脂酸鎂 3.0毫克總計(jì) 425.0毫克將活性組分、淀粉和硬脂酸鎂混合起來(lái)，用20號(hào)篩目的U.S.篩網(wǎng)篩分，然以425.0毫克的量填入硬明膠膠囊。
制劑實(shí)施例9如下所述制備了皮下用制劑組分含量活性組分 5.0毫克玉米油1.0毫升制劑實(shí)施例10如下所述制備了局部制劑組分含量活性組分1-10克乳化蠟 30克液體石蠟20克白色軟石蠟至100克將白色軟石蠟加熱至熔融?；烊胍后w石蠟和乳化蠟，攪拌至溶解。加入活性組分并持續(xù)進(jìn)行攪拌，直至分散。然后冷卻該混合物，直至形成固體。
制劑實(shí)施例11可如下所示制備靜脈內(nèi)制劑組分含量活性組分 250毫克等滲鹽水 1000毫升另一種優(yōu)選用于本發(fā)明方法的制劑使用透皮遞送裝置(“貼片(patch)”)。這種透皮貼片可用來(lái)以可控的量連續(xù)或不連續(xù)地注入本發(fā)明的化合物。用來(lái)遞送藥物制劑的透皮貼片的結(jié)構(gòu)和應(yīng)用是本領(lǐng)域眾所周知的。例如參見(jiàn)1991年6月11日出版的美國(guó)專利第5,023,252號(hào)，該文獻(xiàn)參考結(jié)合入本文。這些貼片可以設(shè)計(jì)成連續(xù)式、間歇式或即時(shí)遞送藥劑。
通常需要或必須將藥物組合物直接或間接地導(dǎo)向大腦。直接技術(shù)通常包括將輸藥導(dǎo)管置入受者的腦室系統(tǒng)，以繞過(guò)血-腦屏障。在美國(guó)專利第5011472號(hào)中描述了一種這樣的用來(lái)向身體的特定解剖區(qū)域遞送生物因子的可植入傳輸系統(tǒng)，該專利參考結(jié)合入本文。
間接技術(shù)是通常優(yōu)選的，其通常包括配制組合物，通過(guò)將親水性藥物轉(zhuǎn)化為脂溶性藥物，以提供藥物潛伏化。潛伏化通常是通過(guò)對(duì)藥物上所含的羥基、羰基、硫酸根和伯胺基進(jìn)行封閉完成的，使得藥物的脂溶性更高，更容易傳輸通過(guò)血-腦屏障。或者可通過(guò)用能夠暫時(shí)打開(kāi)血-腦屏障的高滲溶液進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)輸液，來(lái)提高親水性藥物的遞送。
其它適用于本發(fā)明的制劑可參見(jiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences，美國(guó)賓夕法尼亞州，費(fèi)城，Mack Publishing公司，第17版(1985)。
D.劑量和用法如上所述，本文所述化合物適用于上述各種藥物遞送系統(tǒng)。另外，為了提高所給予的化合物的體內(nèi)血清半衰期，可以將這些化合物包封起來(lái)，導(dǎo)入脂質(zhì)體腔管內(nèi)，制成膠體，或者可以采用其它的能夠延長(zhǎng)化合物血清半衰期的常規(guī)技術(shù)。如Szoka等在美國(guó)專利第4,235,871號(hào)、第4,501,728號(hào)和第4,837,028號(hào)所述，可以通過(guò)許多種方法制備脂質(zhì)體，這些專利參考結(jié)合入本文。
本發(fā)明的化合物可用來(lái)抑制或治療至少部分地由KSP的活性介導(dǎo)的疾病。一方面，所述至少部分地由KSP介導(dǎo)的疾病是細(xì)胞增殖性疾病。術(shù)語(yǔ)″細(xì)胞增殖性疾病″包括以下疾病，例如，癌癥、腫瘤、增生、再狹窄、心臟肥大、免疫疾病和炎癥。本發(fā)明提供了治療需要該治療的人類或哺乳動(dòng)物對(duì)象的方法，所述方法包括將治療有效量的式I-VII化合物單獨(dú)或與其它抗癌劑組合給予對(duì)象。
本發(fā)明化合物可用于體外或體內(nèi)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。術(shù)語(yǔ)″癌癥″指癌癥疾病，包括例如肺和支氣管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；結(jié)腸和直腸癌；甲狀腺癌；胃癌；肝癌和肝內(nèi)膽道癌；腎和腎盂癌；膀胱癌；宮體癌；宮頸癌；卵巢癌；多發(fā)性骨髓瘤；食道癌；急性髓細(xì)胞性白血病；慢性髓細(xì)胞性白血??；淋巴細(xì)胞白血病；骨髓性白血病；腦癌；口腔癌和咽癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤和絨毛性結(jié)腸腺瘤。
癌癥也包括選自以下的腫瘤或瘤癌、腺癌、肉瘤、惡性血液病。
此外，癌癥類型可選自生長(zhǎng)的實(shí)體瘤/惡性腫瘤、粘液狀和圓形細(xì)胞癌、局部晚期腫瘤、人軟組織癌、癌轉(zhuǎn)移、鱗狀細(xì)胞癌、食道鱗狀細(xì)胞癌、口腔癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、產(chǎn)ACTH的腫瘤、非小細(xì)胞癌、乳腺癌、胃腸道癌、泌尿系統(tǒng)癌、女性生殖道惡性腫瘤、男性生殖道惡性腫瘤、腎癌、腦癌、骨癌、皮膚癌、甲狀腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腹膜滲出物、惡性胸腔積液、間皮瘤、韋爾姆斯氏腫瘤、膽囊癌、滋養(yǎng)層瘤、血管外皮細(xì)胞瘤或卡波濟(jì)氏肉瘤。
可通過(guò)合適的途徑，例如口服給藥、靜脈給藥、胃腸外給藥、透皮給藥、局部給藥、直腸給藥或鼻內(nèi)給藥，將本發(fā)明的化合物或組合物給予哺乳動(dòng)物。
哺乳動(dòng)物包括例如人類和其它的靈掌動(dòng)物，貓和狗之類的寵物或陪伴動(dòng)物，大鼠、小鼠和兔之類的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，以及馬、豬、羊和牛之類的農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(farm animal)。
腫瘤或瘤包括其中的細(xì)胞擴(kuò)增不受控制或是進(jìn)行性的組織細(xì)胞生長(zhǎng)。一些這種生長(zhǎng)是良性的，但其它稱為“惡性”，可導(dǎo)致生物死亡。惡性瘤或“癌癥”與良性生長(zhǎng)的區(qū)別在于除了顯示侵襲性細(xì)胞增殖外，它們還侵入周圍組織并轉(zhuǎn)移。此外，與彼此和周圍組織相比，惡性瘤的特征在于更大地喪失分化(更大的“去分化”)與組構(gòu)。此特性稱為“間變”。
可以按照需要修飾出具有所需生物學(xué)活性的化合物，以提供所需特性，例如改善的藥理學(xué)特性(如，體內(nèi)穩(wěn)定性、生物利用度)，或在診斷應(yīng)用中可被檢測(cè)的能力。可以各種方式檢測(cè)穩(wěn)定性，例如檢測(cè)與肽酶或人血漿或血清培育期間這些化合物的半衰期。
為診斷目的，可將能直接或間接提供可檢測(cè)信號(hào)的各種標(biāo)記物與這些化合物相連。因此，可為各種最終目的以各種方法修飾本發(fā)明的這些化合物和/或組合物，而仍保留生物學(xué)活性。此外，可引入各種反應(yīng)性位點(diǎn)來(lái)與顆粒、固體底物、大分子等相連。
標(biāo)記的化合物可用于各種體內(nèi)或體外應(yīng)用。可利用各種標(biāo)記物，例如放射性核素(如，發(fā)射γ的放射性同位素，如锝-99或銦-111)、熒光劑(如，熒光素)、酶、酶底物、酶輔因子、酶抑制劑、化學(xué)發(fā)光化合物、生物發(fā)光化合物等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)知道用于結(jié)合這些化合物的其它合適標(biāo)記物，或者能采用常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定這種物質(zhì)。采用對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)很普通的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可實(shí)現(xiàn)這些標(biāo)記物的結(jié)合。
本發(fā)明的藥物組合物適用于各種藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明所用合適的制劑見(jiàn)《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，Mace PublishingCompany，Philadelphia，Pa.，第17版，(1985)。
給予患者的用量取決于所給予的物質(zhì)、給藥的目的(例如預(yù)防或治療)、患者的狀態(tài)、給藥的方式等而不同。在治療性應(yīng)用中，給予早已患病的患者充足量的組合物來(lái)治療該疾病的進(jìn)展或癥狀及其并發(fā)癥或至少使之部分停滯。足以實(shí)現(xiàn)此目的的用量定義為“治療有效劑量”。為此應(yīng)用的有效用量取決于所治療的疾病狀況以及主治醫(yī)師對(duì)以下因素的判斷，例如疾病的嚴(yán)重性、疾病或狀況、患者的年齡、體重與整體情況等。
給予患者的化合物一般采取上述藥物組合物的形式?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)滅菌技術(shù)使這些組合物滅菌，或可過(guò)濾滅菌。得到的水溶液可不再處理或凍干后包裝待用，凍干的制劑可與無(wú)菌水性載體混合然后給藥?；衔镏苿┑膒H值一般是約3-11，更優(yōu)選約5-9，最優(yōu)選約7-8。應(yīng)該知道利用上述某些賦形劑、載體或穩(wěn)定劑可導(dǎo)致形成藥物鹽。
本發(fā)明化合物和/或組合物的治療劑量可根據(jù)，例如治療所作出的具體應(yīng)用、化合物的給予方式、患者的健康與狀況、開(kāi)處方醫(yī)生的判斷而不同。例如，為口服給藥，劑量一般是約5μg-約50mg/公斤體重/天，優(yōu)選約1mg-約10mg/公斤體重/天?；蛘?，為靜脈內(nèi)給藥，劑量一般是約5μg-約50mg/公斤體重、優(yōu)選約500μg-約5000μg/公斤體重。所考慮的其它給藥途徑包括但不限于鼻內(nèi)、透皮、吸入、皮下與肌肉內(nèi)?？蓮捏w外或動(dòng)物模型測(cè)試系統(tǒng)獲得的劑量-應(yīng)答曲線外推得到有效劑量。
總體上，可通過(guò)任何已認(rèn)可的給予相似用途藥物的方式來(lái)給予治療有效量的本發(fā)明化合物和/或組合物?？赏ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中測(cè)定這些化合物的毒性與療效，例如測(cè)定LD50(50％(動(dòng)物)群體致死的劑量)與ED50(50％(動(dòng)物)群體治療有效的劑量)。毒性與療效之間的劑量比率是治療指數(shù)，可表達(dá)為L(zhǎng)D50/ED50之比。優(yōu)選顯示大治療指數(shù)的化合物。
可利用細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)與動(dòng)物研究所得的數(shù)據(jù)來(lái)制定人用劑量范圍。這些化合物的劑量?jī)?yōu)選處于包括ED50且毒性低或沒(méi)有的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。所述劑量可根據(jù)所采用的劑型與給藥途徑而在此范圍內(nèi)變化。就本發(fā)明方法所用的任何化合物和/或組合物而言，首先可從細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)估計(jì)治療有效劑量?？稍趧?dòng)物模型中制定劑量來(lái)得到包含在細(xì)胞培養(yǎng)中測(cè)定的IC50(達(dá)到活性的半最大抑制的測(cè)試化合物濃度)的循環(huán)血漿濃度?？衫眠@種信息更精確地確定人用劑量。例如可通過(guò)高效液相檢測(cè)血漿水平。
給予以下合成與生物學(xué)實(shí)施例是為說(shuō)明本發(fā)明，不能理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例參照以下實(shí)施例，用本文所述方法或本領(lǐng)域熟知的其它方法合成本發(fā)明化合物。
用裝有2690分離模塊的Waters Millenium色譜系統(tǒng)(Milford，馬薩諸塞州)以高效液相色譜(HPLC)表征化合物和/或中間體。分析柱是Alltech(Deerfield，伊利諾斯州)的Alltima C-18反相4.6×250mm柱。采用梯度洗脫，一般從5％乙腈/95％水開(kāi)始，在40分鐘時(shí)間內(nèi)增加到100％乙腈。所有溶劑都含有0.1％三氟乙酸(TFA)。用220或254nm處的紫外線(UV)吸收來(lái)檢測(cè)化合物。HPLC溶劑購(gòu)自Burdick and Jackson(Muskegan，密歇根州)或Fisher Scientific(Pittsburgh，賓夕法尼亞州)。在一些情況下，通過(guò)薄層色譜(TLC)用背襯有玻璃或塑料的硅膠板，如Baker-Flex硅膠1B2-F軟片估計(jì)純度。在紫外線下，或者利用熟知的碘蒸氣和其它各種顯色技術(shù)不難目測(cè)到TLC結(jié)果。
在兩種LCMS設(shè)備之一上進(jìn)行質(zhì)譜分析Waters系統(tǒng)(Alliance HT HPLC和Micromass ZQ質(zhì)譜儀；柱Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶劑體系5-95％(或35-95％、65-95％或95-95％)乙腈的水溶液(含有0.05％TFA)；流速0.8毫升/分鐘；分子量范圍500-1500；錐電壓20V；柱溫度40℃)或Hewlett Packard系統(tǒng)(1100系列HPLC；柱Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶劑體系1-95％乙腈的水溶液(含有0.05％TFA)；流速0.4毫升/分鐘；分子量范圍150-850；錐電壓50V；柱溫度30℃)。所有質(zhì)量都報(bào)道為質(zhì)子化母離子的質(zhì)量。
GCMS分析是在Hewlett Packard設(shè)備(裝有質(zhì)量選擇性檢測(cè)器5973的HP6890系列氣相色譜；注射器體積1毫升；起始柱溫度50℃；最終柱溫度250℃；升溫時(shí)間(ramp time)20分鐘；氣流流速1毫升/分鐘；柱5％苯基甲基硅氧烷，型號(hào)HP190915-443，尺寸30.0m×25m×0.25m)上進(jìn)行的。
用Varian 300MHz NMR(Palo Alto，加利福尼亞州)對(duì)一些化合物進(jìn)行核磁共振(NMR)分析。參比譜是TMS或溶劑的已知化學(xué)位移。在較高溫度(如75℃)下操作一些化合物樣品，以促使樣品溶解性增加。
通過(guò)元素分析(Desert Analytics，Tucson，亞利桑那州)評(píng)價(jià)一些本發(fā)明化合物的純度。
在實(shí)驗(yàn)室裝置Mel-Temp設(shè)備(Holliston，馬薩諸塞州)上測(cè)定熔點(diǎn)。
通過(guò)Flash 40色譜系統(tǒng)和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，維吉尼亞州)，或通過(guò)采用硅膠填充料的快速柱色譜(230-400目)，或通過(guò)采用C-18反相柱的HPLC進(jìn)行制備型分離。用于Flash 40 Biotage系統(tǒng)和快速柱色譜的溶劑一般是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、羥胺水溶液和三乙胺。用于反相HPLC的溶劑一般是不同濃度的乙腈和水(含有0.1％三氟乙酸)。
除非另有說(shuō)明，所有溫度都是攝氏度。同時(shí)，在這些實(shí)施例和其它地方，簡(jiǎn)寫具有以下含義μg ＝毫克μl ＝毫升μM ＝微摩爾/升(micromolar)AcOH ＝乙酸aq＝水性ATP ＝5’-三磷酸腺苷Boc ＝叔丁氧基羰基BSA ＝牛血清蛋白cbz ＝芐氧基羰基DCM ＝二氯甲烷DIAD ＝偶氮二羧酸二異丙酯DIBAL ＝氫化二異丁基鋁DIPEA ＝二異丙基乙基胺DMAP ＝二甲基氨基吡啶DMF ＝二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲亞砜DTT ＝二硫蘇糖醇EDC ＝1，2-二氯乙烷eq. ＝當(dāng)量ES/MS ＝電霧化質(zhì)譜Et＝乙基Et2O ＝乙醚Et3N ＝三乙基胺EtOAc ＝乙酸乙酯EtOH ＝乙醇g ＝克GCMS ＝氣相色譜-質(zhì)譜h ＝小時(shí)HOAT ＝1-羥基-7-氮雜苯并三唑HPLC ＝高效液相色譜kg＝千克L ＝升LCMS ＝液相色譜-質(zhì)譜LiHMDS＝六甲基二硅基胺基鋰(lithiumhexamethyldisilazide)M ＝摩爾/升(molar)m ＝米m/z ＝質(zhì)/荷比
MeOH ＝甲醇mg＝毫克min ＝分鐘ml＝毫升mM＝毫摩/升(millimolar)mm＝毫米mM＝毫摩/升mmol ＝毫摩mol ＝摩爾N ＝當(dāng)量濃度(normal)nm＝納米NMR ＝核磁共振PTFE ＝特弗隆，四氟乙烯PyBOP ＝六氟合磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷鱗室溫或r.t.＝室溫sat. ＝飽和的TEA ＝三乙胺TFA ＝三氟乙酸THF ＝四氫呋喃TMS ＝四甲基硅烷TMSCl ＝氯化三甲基甲硅烷實(shí)施例1具有以下結(jié)構(gòu)式的本發(fā)明化合物的制備式中R1如本文所述步驟A酮酸酯合成式中R1如本文所述。
在攪拌的條件下用Cs2CO3(2.0毫摩爾)對(duì)溶于EtOH(10毫升)的合適的N-Boc-酸1-1(4.0毫摩爾)進(jìn)行處理。45分鐘之后，減壓蒸發(fā)除去EtOH。殘余的銫鹽重新溶解在DMF(15毫升)中，用合適的α-鹵素-酮1-2(例如2-溴苯乙酮(4.0毫摩爾))處理，并在室溫下攪拌直至反應(yīng)完全。然后反應(yīng)混合物在EtOAc和H2O之間分配，分離有機(jī)物，然后先后用H2O(三次)和鹽水(三次)洗滌，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，制得純度足以直接用于下一步的酮酸酯1-3。
步驟B形成苯基-咪唑向攪拌的酮酸酯1-3(4.0毫摩爾)的二甲苯(40毫升)溶液中加入乙酸銨(20毫摩爾)。加裝迪安-斯達(dá)克分水器(Dean-Stark trap)并將該反應(yīng)加熱至140℃。一旦反應(yīng)完成，使混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后依次用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，制得純度足以直接用于下一步的苯基咪唑1-4。
步驟C苯基咪唑的芐基化在攪拌的條件下，向咪唑1-4(4.0毫摩爾)和K2CO3(8.0毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液/懸浮液中加入芐基化試劑(例如溴芐(4.40毫摩爾))。一旦反應(yīng)完成，該混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，依次用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，制得粗制的芐基化苯基咪唑1-6。然后對(duì)該粗反應(yīng)材料進(jìn)行結(jié)晶(EtOAc，己烷)制得純產(chǎn)物。通過(guò)1HNMR測(cè)定區(qū)域化學(xué)的結(jié)果(regiochemical outcome)。
步驟D脫保護(hù)生成游離胺
用10％的溶于CH2Cl2的TFA(5毫升)對(duì)Boc-保護(hù)的胺1-6(1.0毫摩爾)進(jìn)行處理。一旦反應(yīng)完全，對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行真空濃縮，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后依次用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，制得純度足以直接用于下一步的苯基咪唑游離胺1-7。
步驟E還原胺化在攪拌的條件下，向胺1-7(1.0毫摩爾)和合適的醛1-8(例如2-(3-氧代丙基)苯并[c]偶氮啉(azoline)-1，3-二酮(1.0毫摩爾)的CH2Cl2(7毫升)溶液加入AcOH(1.0毫摩爾)。對(duì)該混合物攪拌5分鐘，然后加入三乙酸基硼氫化鈉(1.10毫摩爾)。一旦反應(yīng)完成，對(duì)該混合物真空濃縮，在EtOAc和Na2CO3的2M水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后依次用2M的Na2CO3水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，制得產(chǎn)物1-9，該產(chǎn)物可通過(guò)反相制備型HPLC純化，或者更常見(jiàn)的情況是該產(chǎn)物的純度足以直接用于下一步。
步驟F?；?
在攪拌的條件下向胺1-9(1.0毫摩爾)的CH2Cl2(6毫升)溶液中加入Et3N(2.0毫摩爾)，然后加入合適的?；?-10(例如苯甲?；?(1.0毫摩爾)。一旦反應(yīng)完成，使該混合物在CH2Cl2和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，依次用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得產(chǎn)物1-11。
步驟G最后脫保護(hù) 在不攪拌的條件下向鄰苯二甲酰亞氨基化合物1-12(0.3毫摩爾)的乙醇(1.5毫升)溶液加入無(wú)水肼(1.5毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行過(guò)濾，減壓蒸發(fā)濾液，制得標(biāo)題化合物，該化合物通過(guò)反相制備型HPLC純化，制得純產(chǎn)物1-13。
實(shí)施例2N-[(2S)-3-氨基-2-羥基丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺(化合物175)的制備步驟A酮酸酯合成在攪拌條件下，用Cs2CO3(2.0毫摩爾)對(duì)合適的N-Boc-酸(4.0毫摩爾)、化合物2-1、叔丁基甘氨酸的EtOH(10毫升)溶液進(jìn)行處理。45分鐘之后，減壓蒸發(fā)除去EtOH。將殘余的銫鹽重新溶解在DMF(15毫升)中，用合適的α-鹵素-酮(例如2-溴苯乙酮(4.0毫摩爾))處理，在室溫下攪拌，直至反應(yīng)完全。然后反應(yīng)混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配，分離有機(jī)物，然后依次用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸餾，制得純度足以直接用于下一步的酮酸酯2-2。
步驟B苯基-咪唑形成在攪拌的條件下向酮酸酯2-2(4.0毫摩爾)的二甲苯溶液(40毫升)加入乙酸銨(20毫摩爾)。加裝迪安-斯達(dá)克分水器，該反應(yīng)加熱至140℃。一旦反應(yīng)完全，使反應(yīng)物冷卻至室溫，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后依次用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得純度足以直接用于下一步的苯基咪唑2-3。
步驟C苯基咪唑芐基化在攪拌的條件下向咪唑2-3(4.0毫摩爾)和K2CO3(8.0毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液/懸浮液中加入芐基化試劑(例如溴芐)(4.40毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，依次用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得粗芐基化苯基咪唑。然后對(duì)該粗反應(yīng)材料結(jié)晶(EtOAc，己烷)制得純產(chǎn)物2-4。
步驟D脫保護(hù)生成游離胺
用10％的溶于CH2Cl2的TFA(5毫升)處理Boc-保護(hù)的胺2-4(1.0毫摩爾)。一旦反應(yīng)完成，該反應(yīng)真空濃縮，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，用NaHCO3飽和水溶液(兩次)，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得純度足以直接用于下一步的苯基咪唑游離胺2-5。
步驟E醛的合成在攪拌的條件下向Cbz保護(hù)的氨基醇2-6(12.25毫摩爾)的丙酮(50毫升)溶液加入二甲氧基丙烷(24.5毫摩爾)，然后加入BF3醚合物(20微升，催化量)。16小時(shí)之后，再加入二甲氧基丙烷(80.6毫摩爾)，再繼續(xù)攪拌16小時(shí)。然后減壓濃縮該混合物，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得粗產(chǎn)物。硅膠色譜純化制得酯類產(chǎn)物2-7。
步驟FDIBAL還原制備醛在進(jìn)行冷卻(-78℃)和攪拌的條件下，向酯2-7(5.11毫摩爾)的甲苯(25毫升)溶液滴加DIBAL-H(6.64毫摩爾)。3小時(shí)之后，通過(guò)小心加入NH4Cl飽和水溶液(40毫升)來(lái)猝滅該反應(yīng)。該混合物用EtOAc稀釋，分離有機(jī)相，水相用EtOAc萃取(兩次)。合并有機(jī)物，然后用10％的羅謝爾鹽洗滌(三次)，用H2O洗滌(1次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，制得粗醛2-8，該粗醛直接用于還原胺化。
步驟G還原胺化以添加側(cè)鏈在攪拌的條件下，向步驟D制得的(R)-胺2-5(1.15毫摩爾)和醛2-8(1.0毫摩爾)的CH2Cl2(10毫升)溶液加入AcOH(1.15毫摩爾)，然后加入三乙酸基硼氫化鈉(1.28毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該混合物真空濃縮，在EtOAc和1M的NaOH之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，用1M的NaOH洗滌(兩次)，用H2O洗滌(1次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得粗產(chǎn)物2-9，該粗產(chǎn)物直接用于下一步。
步驟H酰化在攪拌的條件下向胺2-9(0.25毫摩爾)的CH2Cl2(2毫升)溶液加入DIPEA(0.5毫摩爾)，然后加入合適的酰基氯，例如苯甲酰氯(0.27毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該混合物在CH2Cl2和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，制得產(chǎn)物2-10，該產(chǎn)物直接用于下一步。
步驟I最后脫保護(hù)
在氫氣氣氛下，在催化量的10％Pd/C的存在下，對(duì)步驟H制得的Cbz-保護(hù)的胺2-10(0.25毫摩爾)的MeOH溶液進(jìn)行氫化。2小時(shí)后，過(guò)濾該溶液(硅藻土(Celite))，然后減壓濃縮。殘余物用10％的TFA/CH2Cl2(5毫升)處理。一旦反應(yīng)完全，該反應(yīng)減壓蒸發(fā)，制得標(biāo)題化合物，該化合物通過(guò)反相制備型HPLC純化，制得表2中的純化合物175。
實(shí)施例3(R)-9-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-6-氧雜-2，9-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮(化合物404)的制備步驟A烯醇醚的形成 N-Boc-3-甲?；量┩?50毫摩爾)、TMSCl(125毫摩爾)和Et3N(250毫摩爾)在DMF(60毫升)中的混合物加熱6小時(shí)。該混合物用己烷稀釋，然后過(guò)濾(硅藻土)。然后減壓蒸發(fā)濾液，制得為E型和Z型異構(gòu)體混合物的TMS烯醇醚3-1，該產(chǎn)物直接用于下一步。
步驟B醛的形成向TMS烯醇醚3-1(3.7毫摩爾)的丙酮(8毫升)溶液加入溶于水(1.2毫升)的N-甲基嗎啉N-氧化物(5.5毫摩爾)。在快速攪拌下向該溶液加入OsO4(0.074毫摩爾)。3小時(shí)之后，該混合物在減壓下與苯(3×5毫升)共沸蒸干，制得粗羥基醛。通過(guò)硅膠色譜純化制得純羥基醛3-2。
步驟C還原胺化在攪拌的條件下，向溶于CH2Cl2(3毫升)的(R)-胺3-3(0.282毫摩爾)和醛3-2(0.3毫摩爾)的溶液中加入AcOH(0.31毫摩爾)，然后加入三乙酸基硼氫化鈉(0.31毫摩爾)?；衔?-3依照與實(shí)施例1類似的方式，使用合適的氟取代的原料制備。18小時(shí)之后，再加入三乙酸基硼氫化鈉(0.157毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該混合物真空濃縮，在EtOAc和1M的NaOH之間分配。分離有機(jī)物，然后用1M的NaOH洗滌(兩次)，用H2O洗滌(一次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得粗產(chǎn)物。硅膠色譜純化制得單獨(dú)的非對(duì)映體3-4，但是不知道其為R，R還是R，S對(duì)映體。
步驟D環(huán)化形成5，6-螺環(huán)化合物在攪拌的條件下，向氨基醇3-4(0.115毫摩爾)的CH2Cl2(1.0毫升)溶液加入DIPEA(0.575毫摩爾)，然后加入氯乙?；?0.127毫摩爾)。1小時(shí)之后，再加入氯乙酰基氯(0.075毫摩爾)，然后加入DIPEA(0.287毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該混合物減壓蒸發(fā)，制得螺環(huán)化合物3-5，該化合物直接用于下一步。
步驟E最后脫保護(hù)
用10％TFA/CH2Cl2(3毫升)處理Boc-保護(hù)的胺3-5(0.115毫摩爾)。一旦反應(yīng)完成，減壓蒸發(fā)該反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物，該化合物通過(guò)反相制備型HPLC純化，得到表3所示的純化合物404。
實(shí)施例4N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物257)以及N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物258)的制備步驟A 向來(lái)自實(shí)施例3的步驟A的TMS烯醇醚3-1(42毫摩)的CH3CN(400毫升)溶液中加入SelectFluor_(購(gòu)自Air Products and Chemicals，Inc.)(43.2毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該反應(yīng)物減壓蒸發(fā)，余下的固體/油用Et2O萃取(5次)。醚萃取物減壓蒸發(fā)，制得粗醛。硅膠色譜純化制得所需的醛4-1。
步驟B還原胺化
在攪拌的條件下向(R)-胺2-5(2.0毫摩爾)和醛4-1(2.2毫摩爾)的CH2Cl2(20毫升)溶液中加入AcOH(2.0毫摩爾)，然后加入三乙酸基硼氫化鈉(3.0毫摩爾)。19小時(shí)之后，再加入三乙酸基硼氫化鈉(1.0毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該混合物真空濃縮，在EtOAc和1M的NaOH之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用1M的NaOH洗滌(兩次)，用H2O洗滌(一次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得粗產(chǎn)物。硅膠色譜純化制得作為(R，R)和(R，S)非對(duì)映體混合物的胺4-2。
步驟C?；?向(R)胺4-2(0.069毫摩爾)的THF(0.5毫升)溶液加入DIPEA(0.138毫摩爾)，然后加入1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基氯(0.076毫摩爾)。該混合物在50℃加熱。一旦反應(yīng)完全，該混合物真空濃縮，然后通過(guò)反相制備型HPLC純化，所述HPLC將(R，R)4-4和(R，S)4-3非對(duì)映異構(gòu)體分離。
步驟D最終脫保護(hù)
用10％的TFA/CH2Cl2(1毫升)處理Boc-保護(hù)的胺4-3(0.004毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，減壓蒸發(fā)該反應(yīng)，通過(guò)反相制備型HPLC純化，制得表2中的純化合物257。表2中的化合物258(未顯示)使用類似的步驟，以47作為步驟D中的原料合成得到。
實(shí)施例5(5S)-3-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧雜-3，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮(化合物319)以及(5R)-3-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧雜-3，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮(化合物320)的制備步驟A 在攪拌的條件下，向氨基醇5-1(0.96毫摩爾)的DMF(0.4毫升)溶液加入咪唑(0.482毫摩爾)，DMAP(催化量)和TMSCl。一旦反應(yīng)完全，該混合物在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(一次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得粗產(chǎn)物。通過(guò)硅膠色譜純化制得甲硅烷基醚5-2。
步驟B環(huán)化制備5，5-螺環(huán)化合物向甲硅烷基醚5-2(0.073毫摩爾)的CH2Cl2(0.8毫升)溶液加入DIPEA(0.876毫摩爾)，然后加入光氣(0.584毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該混合物真空濃縮，然后通過(guò)反相制備型HPLC純化，制得純的螺環(huán)化合物5-3，為(R，R)和(R，S)非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
步驟C最終脫保護(hù) 用10％TFA/CH2Cl2(0.3毫升)處理Boc-胺5-3(0.0135毫摩爾)。一旦反應(yīng)完成，該反應(yīng)減壓蒸發(fā)，通過(guò)反相制備型HPLC純化，以制備分離的320(R，R)和319(R，S)非對(duì)映異構(gòu)體。
實(shí)施例6N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺(化合物1)的制備步驟A酮酸酯合成在攪拌的條件下用Cs2CO3(0.75g，2.30毫摩爾)處理D-Boc-Valine(4.605毫摩爾)的EtOH(10毫升)溶液。45分鐘之后，減壓蒸發(fā)除去EtOH。將殘留的銫鹽重新溶解在DMF(15毫升)中，用2-溴苯乙酮(0.916克，4.605毫摩爾)處理，在室溫下攪拌，直至反應(yīng)完成。然后反應(yīng)混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配，分離有機(jī)物，然后用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得酮酸酯6-1，其純度足以直接用于下一步。
步驟B苯基-咪唑的合成在攪拌下向來(lái)自步驟A的酮酸酯6-1(1.589克，4.743毫摩爾)的二甲苯(50毫升)溶液加入乙酸銨(1.82克，23.7毫摩爾)。加裝迪安-斯達(dá)克分水器，該反應(yīng)加熱至140℃。一旦反應(yīng)完全，使該混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得苯基咪唑6-2，其純度足以直接用于下一步。
步驟C苯基咪唑的芐基化在攪拌的條件下，向來(lái)自步驟B的產(chǎn)物化合物6-2(1.00克，3.17毫摩爾)和K2CO3(0.876克，6.34毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液/懸浮液中加入溴芐(0.415毫升，3.49毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得粗芐基化苯基咪唑。然后對(duì)粗反應(yīng)材料進(jìn)行結(jié)晶(EtOAc，己烷)，制得純的產(chǎn)物化合物6-3。通過(guò)1H nOe NMR證實(shí)區(qū)域化學(xué)的結(jié)果。
步驟D脫保護(hù)制備游離胺用10％的溶于CH2Cl2的TFA(5毫升)處理來(lái)自步驟C的Boc-保護(hù)的胺化合物(0.406克，1.0毫摩爾)。一旦反應(yīng)完成，該反應(yīng)真空濃縮，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用NaHCO3洗滌(兩次)，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得苯基咪唑游離胺化合物6-4，其純度足以直接用于下一步。
步驟E還原胺化
在攪拌的條件下，向步驟D制得的胺6-4(59毫克，0.193毫摩爾)和2-(3-氧代丙基)苯并[c]偶氮啉-1，3-二酮(39毫克，0.193毫摩爾)的CH2Cl2(1.5毫升)溶液加入AcOH(11微升，0.193毫摩爾)。使該混合物攪拌5分鐘，然后加入三乙酸基硼氫化鈉(45毫克，0.212毫摩爾)。1小時(shí)之后，該混合物真空濃縮，在EtOAc和2M的Na2CO3水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用2M的Na2CO3水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得產(chǎn)物6-5，其純度足以直接用于下一步。
步驟F?；?在攪拌的條件下，向得自步驟E的胺6-5(42毫克，0.085毫摩爾)的CH2Cl2(1.2毫升)溶液加入DIPEA(30微升，0.170毫摩爾)然后加入對(duì)甲苯酰氯(12.4升，1.0毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該混合物在CH2Cl2和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得產(chǎn)物6-6，該產(chǎn)物的純度足以直接用于下一步。
步驟G最終脫保護(hù)
在不進(jìn)行攪拌的條件下，向得自步驟F的鄰苯二甲酰亞氨基化合物6-6(52毫克，0.085毫摩爾)的EtOH(1.5毫升)溶液中加入無(wú)水肼(26微升，0.85毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，過(guò)濾該反應(yīng)，減壓蒸發(fā)濾液，制得標(biāo)題化合物，該化合物通過(guò)反相制備型HPLC純化，制得表1所示的純產(chǎn)物1。
實(shí)施例7N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物99)的制備步驟A酮酸酯的合成在攪拌條件下，用Cs2CO3(7.04克，21.6毫摩爾，0.5當(dāng)量)處理N-Boc-酸(10.0克，43.2毫摩爾，1.0當(dāng)量)的EtOH(150毫升)溶液。45分鐘之后，減壓蒸發(fā)除去EtOH。將殘留的銫鹽重新溶解在DMF(150毫升)中，用2-溴苯乙酮(8.60克，43.2毫摩爾，1.0當(dāng)量)處理，在室溫下攪拌1小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配，分離有機(jī)物，然后用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得酮酸酯2-2，其純度足以直接用于下一步。
步驟B苯基咪唑形成在攪拌的條件下，向得自步驟A的酮酸酯2-2(15.1克，43.2毫摩爾，1.0當(dāng)量)的二甲苯(500毫升)溶液加入乙酸銨(16.6克，216.2毫摩爾，5.0當(dāng)量)。加裝迪安-斯達(dá)克分水器，該反應(yīng)加熱至140℃1小時(shí)。一旦反應(yīng)完全，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得苯基咪唑2-3，其純度足以直接用于下一步。
步驟C芐基化在攪拌的條件下，向得自步驟B的咪唑2-3(14.26克，43.2毫摩爾，1.0當(dāng)量)和K2CO3(12.00克，86.4毫摩爾，2.0當(dāng)量)在DMF(150毫升)的溶液/懸浮液中加入溴芐(5.65毫升，47.53毫摩爾，1.1當(dāng)量)。該反應(yīng)在室溫下攪拌12小時(shí)。一旦反應(yīng)完全，該混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得粗芐基化苯基咪唑2-4，其純度足以直接用于下一步。
步驟D游離胺的脫保護(hù) 用15％的溶于CH2Cl2的TFA(35毫升)處理得自步驟C的Boc-保護(hù)的胺2-4(5.0克，11.93毫摩爾)。一旦反應(yīng)完成，該反應(yīng)真空濃縮，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得苯基咪唑游離胺2-5，其純度足以直接用于下一步。
步驟E還原胺化
在攪拌的條件下，向得自步驟D的胺2-5(1.00克，3.13毫摩爾，1.0當(dāng)量)和2-(3-氧代丙基)苯并[c]偶氮啉-1，3-二酮25(0.51克，2.51毫摩爾，1.0當(dāng)量)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入AcOH(0.18毫升，3.13毫摩爾，1.0當(dāng)量)。使該混合物攪拌5分鐘，然后加入三乙酸基硼氫化鈉(0.73克，3.44毫摩爾，1.1當(dāng)量)。一旦反應(yīng)完全，對(duì)該混合物真空濃縮，在EtOAc和2M的Na2CO3水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用2M的Na2CO3洗滌(兩次)，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得產(chǎn)物7-1，其純度足以直接用于下一步。
步驟F酰化在攪拌的條件下，向得自步驟E的胺7-1(0.04克，0.08毫摩爾，1.0當(dāng)量)的CH2Cl2(0.3毫升)溶液中加入酸(0.024克，0.17毫摩爾，2.2當(dāng)量)，HOAT(0.24克，0.17毫摩爾，2.2當(dāng)量)和TEA(0.05毫升，0.33毫摩爾，4.2當(dāng)量)。5分鐘之后，加入EDC(0.04克，0.18毫摩爾，2.3當(dāng)量)，該反應(yīng)加熱至55℃，加熱24小時(shí)。然后該混合物在CH2Cl2和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，制得產(chǎn)物7-2。
步驟G99的合成
在不攪拌的條件下，向得自步驟F的鄰苯二甲酰亞氨基化合物7-2(0.02克，0.03毫摩爾，1.0當(dāng)量)的EtOH(0.1毫升)溶液加入無(wú)水肼(0.005克，0.15毫摩爾，5.0當(dāng)量)。一旦反應(yīng)完全，過(guò)濾該反應(yīng)，減壓蒸發(fā)濾液，制得標(biāo)題化合物，對(duì)齊進(jìn)行反相制備型HPLC純化，制得純產(chǎn)物99。
實(shí)施例8N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物71)的制備步驟A酮酸酯的合成在攪拌條件下用Cs2CO3(6.0克，18.4毫摩爾，0.5當(dāng)量)處理N-Boc-酸(8.0克，36.8毫摩爾1.0當(dāng)量)的EtOH(130毫升)溶液。45分鐘之后，減壓蒸發(fā)除去EtOH。將殘留的銫鹽再溶解在DMF(130毫升)中，用氯-取代的2-溴苯乙酮(8.60克，36.84毫摩爾，1.0當(dāng)量)處理，在室溫下攪拌1小時(shí)。然后該反應(yīng)混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配，分離有機(jī)物，然后用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得酮酸酯8-1，其純度足以直接用于下一步。
步驟B苯基-咪唑的形成在攪拌條件下向得自步驟A的酮酸酯8-1(13.5克，36.8毫摩爾，1.0當(dāng)量)的二甲苯(450毫升)溶液加入乙酸銨(14.2克，185.0毫摩爾，5.0當(dāng)量)。加裝迪安-斯達(dá)克分水器，該反應(yīng)加熱至140℃，加熱1小時(shí)。一旦反應(yīng)完全，使該反應(yīng)物冷卻至室溫，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得苯基咪唑8-2，其純度足以直接用于下一步。
步驟C芐基化在攪拌的條件下向得自步驟B的咪唑8-2(12.85克，36.8毫摩爾，1.0當(dāng)量)和K2CO3(10.17克，73.6毫摩爾，2.0當(dāng)量)的DMF(122毫升)溶液/懸浮液中加入溴芐(5.20毫升，40.49毫摩爾，1.1當(dāng)量)。反應(yīng)在室溫下攪拌12小時(shí)。一旦反應(yīng)完全，該混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得粗芐基化苯基咪唑8-3，其純度足以直接用于下一步。
步驟D胺的脫保護(hù) 用溶于CH2Cl2的15％的TFA(35毫升)處理得自步驟C的Boc-保護(hù)的胺8-3(5.0克，11.40毫摩爾)。一旦反應(yīng)完成，該反應(yīng)真空濃縮，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得苯基咪唑游離胺8-4，其純度足以直接用于下一步。
步驟E還原胺化
在攪拌的條件下，向得自步驟D的胺8-4(3.86克，11.40毫摩爾，1.0當(dāng)量)和2-(3-氧代丙基)苯并[c]偶氮啉-1，3-二酮(2.31克，11.40毫摩爾，1.0當(dāng)量)的CH2Cl2(40毫升)溶液中加入AcOH(0.65毫升，11.40毫摩爾，1.0當(dāng)量)。使該混合物攪拌5分鐘，然后加入三乙酸基硼氫化鈉(2.65克，12.52毫摩爾，1.1當(dāng)量)。一旦反應(yīng)完全，該混合物真空濃縮，在EtOAc和2M的Na2CO3水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，用2M的Na2CO3水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得產(chǎn)物8-5，其純度足以直接用于下一步。
步驟F酰化在攪拌的條件下，向得自步驟E的胺8-5(0.05克，0.10毫摩爾，1.0當(dāng)量)的CH2Cl2(0.3毫升)溶液加入酸(0.02克，0.11毫摩爾，1.0當(dāng)量)，HOAT(0.15克，0.10毫摩爾，1.0當(dāng)量)和TEA(0.03毫升，0.20毫摩爾，2.1當(dāng)量)。5分鐘之后，加入EDC(0.22克，0.20毫摩爾，2.0當(dāng)量)，該反應(yīng)加熱至55℃加熱24小時(shí)。然后該混合物在CH2Cl2和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得產(chǎn)物8-6。
步驟G胺的脫保護(hù)
在不攪拌的條件下，向得自步驟F的鄰苯二甲酰亞氨基化合物8-6(0.01克，0.02毫摩爾，1.0當(dāng)量)的EtOH(0.6毫升)溶液加入無(wú)水肼(0.003克，0.10毫摩爾，5.0當(dāng)量)。一旦反應(yīng)完全，過(guò)濾該反應(yīng)，減壓蒸發(fā)濾液，制得標(biāo)題化合物，該化合物通過(guò)反相制備型HPLC純化，制得純產(chǎn)物71。
實(shí)施例9中間體(3R，4S)-3-甲酰基-4-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制備該標(biāo)題化合物可用作合成本發(fā)明化合物的中間體。
步驟A 在氮?dú)鈿夥?、室溫的條件下，5.0克(29.5毫摩爾)2，5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯和11.7克(67.9毫摩爾)3-氯過(guò)苯甲酸在70毫升DCM攪拌20小時(shí)。向該反應(yīng)混合物加入過(guò)量的1N的NaOH，所得溶液用DCM萃取(三次)。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，真空除去溶劑，制得5.2克(28.1毫摩爾，95％)黃色油狀物9-1。
步驟B 將在50毫升無(wú)水THF中的4.3克(23.3毫摩爾)化合物9-1和0.21克(2.33毫摩爾)CuCN冷卻至-78℃。滴加入乙烯基溴化鎂(73.3毫摩爾)，使所得溶液在7小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。通過(guò)薄層色譜監(jiān)控該反應(yīng)，產(chǎn)物用1∶2的乙酸乙酯和己烷洗脫，用茚三酮染色。該反應(yīng)用飽和NH4Cl猝滅，用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，真空除去溶劑，制得4.75克(22.3毫摩爾，96％)褐色油狀物9-2。
步驟C 將2.0克(9.4毫摩爾)9-2溶解在20毫升THF和10毫升H2O中，然后加入3.51克(16.4毫摩爾)NaIO4和0.23毫升四氧化鋨。該反應(yīng)在氮?dú)鈿夥?、室溫的條件下攪拌30分鐘后，制得白色沉淀。通過(guò)薄層色譜監(jiān)控該反應(yīng)，產(chǎn)物用1∶1的乙酸乙酯和己烷洗脫，用茚三酮染色。大約8小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)混合物加入過(guò)量的H2O，所得溶液用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空除去溶劑，制得1.35克(6.3毫摩爾，67％)褐色泡沫體9-3。
依照與實(shí)施例6、7和8類似的步驟，使用中間體9-3作為還原胺化步驟中的中間體，合成了化合物297，298，299，300，307，308，309，310，326和327。
實(shí)施例10N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，5-二氨基-5-氧代戊基]苯甲酰胺(化合物100)的制備在攪拌的條件下向Boc-L-β-高天冬酰胺10-1(8.0毫摩爾)和乙硫醇(16毫摩爾)的DMF(10毫升)溶液中加入1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(8.8毫摩爾)和DMAP(0.8毫摩爾)。該反應(yīng)在室溫下攪拌直至反應(yīng)完成。過(guò)濾沉淀，用乙酸乙酯洗滌。合并有機(jī)物進(jìn)行濃縮。在硅膠柱上用乙酸乙酯分離制得所需的硫代酸酯10-2。
步驟B醛合成在室溫、氬氣氣氛、攪拌的條件下，向在丙酮(1毫升)中的硫代酸乙酯10-2(0.1毫摩爾)和10％的鈀碳(20摩爾％)加入Et3SiH(4.4毫摩爾)。在室溫下繼續(xù)攪拌，直至在大約30分鐘內(nèi)還原完成。用硅藻土(Celite)過(guò)濾除去催化劑，用丙酮洗滌。減壓蒸發(fā)制得醛10-3，其直接用于下一步。
步驟C還原胺化以添加側(cè)鏈在攪拌的條件下，向得自以上實(shí)施例2的胺2-5(1.0毫摩爾)的CH2Cl2溶液加入合適的醛10-3(1.0毫摩爾)(7毫升)。使該混合物攪拌5分鐘，然后加入三乙酸基硼氫化鈉(1.0毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，對(duì)混合物真空濃縮，在EtOAc和2M的Na2CO3水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用2M的Na2CO3水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得產(chǎn)物10-4，其直接用于下一步。
步驟D?；?在攪拌的條件下，向胺10-4(1.0毫摩爾)的CH2Cl2(6毫升)溶液加入Et3N(2.0毫摩爾)，DMAP(10.1毫摩爾)，然后加入苯甲酰氯(1.0毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該混合物在CH2Cl2和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得產(chǎn)物10-5，該產(chǎn)物10-5通過(guò)反相HPLC進(jìn)一步純化。
E最終脫保護(hù) 用HCl的二噁烷溶液(4N，10當(dāng)量)處理Boc保護(hù)的化合物10-530分鐘，除去溶劑制得HCl鹽形式的最終產(chǎn)物100。
實(shí)施例11N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]苯甲酰胺(化合物113)的制備使用類似的步驟由3-(1H-咪唑-2-基)-丙酸制備硫代酸酯，然后還原成醛。如以下流程所示，進(jìn)行還原胺化，然后進(jìn)行酰化，形成最終化合物113。
步驟A醛的形成采用如實(shí)施例10中步驟A和步驟B所述類似的方式合成化合物11-2。
步驟B胺化和?；?
使用與實(shí)施例10中步驟C、D和E類似的步驟合成化合物11-4。
實(shí)施例12N-{3-[(氨基乙酰基)氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺(化合物101)的制備步驟A氨基酸偶聯(lián) 在攪拌的條件下，用PyBOP(0.15毫摩爾)和Et3N(0.3毫摩爾)對(duì)合適的N-Boc-酸(例如N-Boc-甘氨酸(0.15毫摩爾))和苯基咪唑胺化合物23(0.1毫摩爾)的THF(3毫升)溶液進(jìn)行處理。使用實(shí)施例1所述的方法制備化合物23。反應(yīng)在室溫下攪拌，直至反應(yīng)完全，減壓蒸發(fā)。用硅膠柱純化，制得保護(hù)的胺12-1。
步驟B最終脫保護(hù)
Boc保護(hù)的化合物12-1用HCl的二噁烷溶液(4N，10當(dāng)量)進(jìn)行處理。一旦反應(yīng)完全，除去溶劑，制得最終產(chǎn)物，化合物101，該產(chǎn)物通過(guò)反相制備型HPLC進(jìn)行純化。
使用類似的步驟制備了以下的化合物化合物102 化合物146實(shí)施例13本發(fā)明的含羧基和含羧酸酯的化合物的制備
在攪拌的條件下，向胺23(0.1毫摩爾)的溶液中加入合適的醛，例如溶于CH2Cl2(1毫升)的乙醛酸(0.1毫摩爾)。使該混合物攪拌5分鐘，然后加入三乙酸基硼氫化鈉(0.1毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，濃縮該混合物，通過(guò)反相制備型HPLC純化，制得TFA鹽形式的標(biāo)題化合物。
通過(guò)該方法制備了以下化合物化合物139 化合物145實(shí)施例141-芐基-6-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮(化合物114)的制備
步驟A內(nèi)酰胺形成將水合DL-α-氨基己二酸14-1(2克，11毫摩爾)溶解在2M的NaOH(11毫升，22毫摩爾)中。將苯甲醛(1.4毫升，11毫摩爾)溶解在3.0毫升的乙醇中，將此溶液加入第一溶液。10分鐘之后，將此混合物冷卻到0℃，加入硼氫化鈉(0.13克，3.3毫摩爾)。1小時(shí)之后，根據(jù)LCMS監(jiān)控，反應(yīng)完成。該溶液用醚萃取三次，每次用量為20毫升，冷卻至0℃，用濃HCl酸化至pH＝2，過(guò)濾制得的沉淀，制得白色固體。固體用最少量的乙腈(1毫升)洗滌1次，用醚洗滌三次。將該粗制固體溶解在55毫升乙醇中，溶液回流過(guò)夜。對(duì)溶液進(jìn)行蒸發(fā)，制得內(nèi)酰胺產(chǎn)物14-2。
步驟B酮酸酯形成在攪拌的條件下，用Cs2CO3(2.0毫摩爾)處理溶于EtOH(10毫升)的丙氨酸14-2(4.0毫摩爾)溶液。45分鐘之后，減壓蒸發(fā)除去EtOH。將殘留的銫鹽重新溶解在DMF(15毫升)中，用2-溴苯乙酮(4.0毫摩爾)處理，在室溫下攪拌，直至反應(yīng)完成。然后該反應(yīng)混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配，分離有機(jī)物，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱純化，制得酮酸酯14-3。
步驟C苯基-咪唑的形成
在攪拌的條件下，向酮酸酯14-3(4.0毫摩爾)的二甲苯(40毫升)溶液加入乙酸銨(20毫摩爾)。加裝迪安-斯達(dá)克分水器，將該反應(yīng)加熱至140℃。一旦反應(yīng)完全，使該混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得苯基咪唑，苯基咪唑用硅膠柱純化，制得標(biāo)題化合物14-4。
在攪拌的條件下，向咪唑14-4(4.0毫摩爾)和K2CO3(8.0毫摩爾)在DMF(10毫升)中的懸浮液加入芐基化試劑，溴芐(4.40毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，制得粗制芐基化苯基咪唑114。然后用硅膠柱或反相HPLC對(duì)該粗制反應(yīng)材料進(jìn)行純化。以下化合物也通過(guò)類似的步驟制備。
化合物115實(shí)施例15N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺(化合物393)的制備步驟A(叔丁氧基)-N-{1-[4-(3-氟苯基)-咪唑-2-基]-異丙基}甲酰胺的合成向溶于N，N-二甲基甲酰胺的2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-甲基丙酸(1當(dāng)量)加入碳酸銨(1當(dāng)量)，該混合物加熱至110℃，加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至60℃，向其中加入2-溴-1-(3-氟苯基)乙-1-酮(0.2當(dāng)量)，將該混合物加熱至125℃，加熱3小時(shí)。LCMS顯示了(叔丁氧基)-N-{1-[4-(3-氟苯基-咪唑-2-基]-異丙基}甲酰胺的形成。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。制得的粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，制得(叔丁氧基)-N-{1-[4-(3-氟苯基-咪唑-2-基]-異丙基}甲酰胺。
MSMH+＝320。
步驟B(叔丁氧基)-N{1-[4-(3-氟苯基-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基]-異丙基}甲酰胺的合成在攪拌的條件下，向(叔丁氧基)-N-{1-[4-(3-氟苯基-咪唑-2-基]-異丙基}甲酰胺(1當(dāng)量)和碳酸鉀(2當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液/懸浮液中加入1-(溴甲基)-3-氟苯(1.1當(dāng)量)。一旦反應(yīng)完全，該混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，制得粗制芐基化苯基咪唑。粗制反應(yīng)材料用硅膠色譜純化。
MSMH+＝428。
步驟C2-{4-(3-氟苯基}-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}丙-2-基-胺的合成向(叔丁氧基)-N{1-[4-(3-氟苯基-咪唑-2-基]-異丙基}甲酰胺(1當(dāng)量)加入溶于二氯甲烷的10％的三氟乙酸。一旦反應(yīng)完全，對(duì)該混合物進(jìn)行濃縮，在碳酸鈉和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得2-{4-(3-氟苯基}-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}丙-2-基-胺。
MSMH+＝328。
步驟D2-{3-[(1-{4-(3-氟苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}-異丙基)氨基]丙基}苯并[C]偶氮啉-1，3-二酮的合成。
在0℃、攪拌的條件下向2-{4-(3-氟苯基}-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}丙-2-基-胺(1當(dāng)量)和2-(3-氧代丙基)苯并[C]偶氮啉-1，3-二酮(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液加入乙酸(1當(dāng)量)，然后加入三乙酸基硼氫化鈉(1.5當(dāng)量)。一旦反應(yīng)完全，該混合物真空濃縮，在乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鹽和水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜純化。
MSMH+＝515。
步驟EN-[3-(1，3-二氧代苯并[C]偶氮啉-2-基)丙基]-N-(1-{4-(3-氟苯基}-1-[3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}-異丙基)-2-甲氧基乙酰胺在攪拌的條件下向2-{(1S)-1-(氟甲基)-3[(1-{4-(3-氟苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}-異丙基)氨基]丙基}苯并{C}偶氮啉-1，3-二酮)(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液中加入甲氧基乙酰氯(3當(dāng)量)和三乙基胺(3當(dāng)量)。一旦反應(yīng)完全，該混合物在真空中濃縮，在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鹽溶液和水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得N-[3-(1，3-二氧代苯并[C]偶氮啉-2-基)丙基]-N-(1-{4-(3-氟苯基}-1-[3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}-異丙基)-2-甲氧基乙酰胺。
MSMH+＝587。
步驟FN-(3-氨基-丙基)-N-{1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺的合成在攪拌的條件下，向2-{(1S)-1-(氟甲基)-3[(1-{4-(3-氟苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}-異丙基)氨基]丙基}苯并{C}偶氮啉-1，3-二酮)的乙醇溶液中加入肼(1.5當(dāng)量)。一旦反應(yīng)完成，對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾，濾液減壓蒸發(fā)。用制備型HPLC純化，制得N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺。
MSMH+＝457。
實(shí)施例16N-((S)-3-氨基-4-甲氧基丁基)-N-((R)-1-(1-芐基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)-2-甲氧基乙酰胺(化合物422)的另一種制備步驟A(S)-1-((芐氧基)羰基)-3-甲氧基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成在0℃向(S)-1-((芐氧基)羰基)-3-羥基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液加入2，6-二-叔丁基4-甲基吡啶(2.5當(dāng)量)和四氟硼酸三甲氧鎓鹽(1.25當(dāng)量)。該反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用冷的飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。用硅膠色譜(25％EtOAc/己烷)純化，制得純的無(wú)色粘稠液體產(chǎn)物。
MSMH+＝324.1。
步驟B(S)-1-甲?；?3-甲氧基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
(S)-1-((芐氧基)羰基)-3-甲氧基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1當(dāng)量)與甲苯共沸(x＝3)。將其溶解在二氯甲烷中，冷卻至-78℃。在氮?dú)鈿夥障孪蚱渲械渭?M的DIBAL甲苯溶液(2當(dāng)量)并在-78℃的溫度下攪拌兩小時(shí)。該反應(yīng)用甲醇猝滅，并進(jìn)行濃縮。在0℃向濃縮殘余物加入2M的酒石酸鉀鈉溶液，在室溫下劇烈攪拌30分鐘。在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過(guò)濾，蒸發(fā)，高壓真空干燥，制得無(wú)色粘稠液體產(chǎn)物。
MSMH+＝218.2。
步驟C(S)-4-((R)-1-(1-芐基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基氨基)-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成向溶于二氯甲烷的(R)-1-(1-芐基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-胺(1當(dāng)量)加入(S)-1-甲酰基-3-甲氧基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.5當(dāng)量)和乙酸(1當(dāng)量)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在0℃加入三乙酸基硼氫化鈉(2當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。濃縮溶劑，粗產(chǎn)物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。硅膠色譜(25％EtOAc/己烷)純化制得白色泡沫狀固體純產(chǎn)物。
MSMH+＝557.2。
步驟D(S)-4-((R)-1-(1-芐基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)-2-甲氧基乙酰氨基)-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成向(S)-4-((R)-1-(1-芐基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基氨基)-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(1當(dāng)量)的THF溶液加入三乙基胺(2當(dāng)量)和氯化甲氧基乙縮醛(methoxyacetalchloride)(10當(dāng)量)。在室溫下攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥。過(guò)濾，蒸發(fā)，減壓干燥，制得無(wú)色半固態(tài)產(chǎn)物。
MSMH+＝629.2。
步驟EN-((S)-3-氨基-4-甲氧基丁基)-N-((R)-1-(1-芐基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)-2-甲氧基乙酰胺的合成向(S)-4-((R)-1-(1-芐基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)-2-甲氧基乙酰氨基)-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯加入30％的TFA/DCM。在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。用制備型色譜純化，制得白色固體產(chǎn)物。
MSMH+＝529.1。
實(shí)施例17
中間體(R)-1-(1-芐基-4-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-胺的制備該中間體可用于制備包含吡嗪取代基的本發(fā)明化合物，例如化合物328、331等。
步驟ATMS-烯醇醚合成在攪拌的條件下，用滴液漏斗向處于-78℃的丙酮/干冰浴中的乙?；拎?7-1(24.6毫摩爾)和TMSCl(24.6毫摩爾)的THF(12.3毫升)溶液中滴加LiHMDS(24.6毫摩爾，1.0M的THF溶液)。90分鐘之后，使該反應(yīng)升溫至室溫。向該反應(yīng)中加入冷EtOAc，有機(jī)物用NaHCO3飽和水溶液洗滌(三次)，用冷鹽水洗滌(一次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，真空濃縮，制得黃色液體。該黃色液體用快速色譜(5％EtOAc/己烷)純化，制得85％純產(chǎn)物17-2(余下的15％是原料吡嗪)。
步驟Bα-溴酮合成在攪拌的條件下向TMS烯醇醚17-2(6.5毫摩爾)的冷戊烷(15.2毫升)溶液中滴加溴(6.8毫摩爾)的戊烷(5.3毫升)溶液。1小時(shí)之后，該溶液用EtOAc稀釋。該有機(jī)物用NaHCO3飽和水溶液洗滌(三次)，用鹽水洗滌(一次)，進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得棕色固體。
步驟C酮酸酯合成在攪拌的條件下用Cs2CO3(2.25毫摩爾)處理叔丁基亮氨酸2-1(4.5毫摩爾)的EtOH(15毫升)溶液。45分鐘之后，減壓蒸發(fā)除去EtOH。將殘留的銫鹽重新溶解在DMF(15毫升)中，用α-溴酮17-3(4.5毫摩爾)處理，在室溫下攪拌，直至反應(yīng)完成。然后在EtOAc和H2O之間分配反應(yīng)混合物，分離有機(jī)物，然后用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得酮酸酯17-4，其純度足以直接用于下一步。
步驟D吡嗪-咪唑形成在攪拌的條件下向酮酸酯17-4(4.4毫摩爾)的二甲苯(44毫升)溶液加入乙酸銨(22毫摩爾)。加裝迪安-斯達(dá)克分水器，該反應(yīng)加熱至140℃。一旦反應(yīng)完全，使混合物冷卻至室溫，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得吡嗪-咪唑17-5，其純度足以直接用于下一步。
步驟E吡嗪-咪唑的芐基化在攪拌的條件下，向咪唑17-5(0.9毫摩爾)和K2CO3(1.8毫摩爾)在DMF(3毫升)中的溶液/懸浮液中加入溴芐(0.95毫摩爾)。一旦反應(yīng)完全，該混合物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用H2O洗滌(三次)，用鹽水洗滌(三次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得粗芐基化咪唑。然后粗制反應(yīng)材料用快速色譜(15％EtOAc/己烷)純化，制得純產(chǎn)物17-6。
步驟F脫保護(hù)制得游離胺
用溶于CH2Cl2(5毫升)的20％的TFA(5毫升)處理Boc-保護(hù)的胺17-6(0.5毫摩爾)。一旦反應(yīng)完成，該反應(yīng)真空濃縮，然后在EtOAc和NaHCO3飽和水溶液之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)物，然后用NaHCO3飽和水溶液洗滌(兩次)，用H2O洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得咪唑游離胺17-7，其純度足以用作合成包含吡嗪取代基的本發(fā)明化合物的中間體。
實(shí)施例18β-氟醛側(cè)鏈中間體的制備步驟A胺保護(hù) 在攪拌的條件下，向無(wú)水K2CO3(46.53克，0.3371摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(500毫升)溶液中一次性加入鹽酸D-絲氨酸甲基酯(35.0克，0.2250摩爾)、KI(18.66克，0.1124摩爾)和溴芐(96.18克，0.5623摩爾)。該反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將物料傾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮制得粗產(chǎn)物18-2。用柱色譜進(jìn)行純化，制得淺黃色油狀純產(chǎn)物(61.7克，91.7％)。
步驟B氟化在室溫和攪拌的條件下，在3小時(shí)內(nèi)向三氟化硫二乙基胺(32.3毫升，0.2006摩爾)的THF(400毫升)溶液中滴加溶于THF(400毫升)的醇(100.0克，0.3344摩爾)，化合物18-2。加完之后，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。該混合物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用NaHCO3飽和溶液洗滌。真空除去溶劑制得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用柱色譜純化制得淡黃色油狀產(chǎn)物18-3(70.4克，69.9％)，所述柱色譜使用的洗脫劑為己烷，逐漸變化到3％的EtOAc的己烷溶液。
步驟C還原
在-15℃、氮?dú)鈿夥?、進(jìn)行機(jī)械攪拌的條件下，用滴液漏斗在3小時(shí)內(nèi)向LiBH4(230.8毫升，0.4651摩爾)的THF(2.0升)溶液中滴加溶于THF(1.0升)的甲酯(100.0克，0.3322摩爾)18-3。加完之后，在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將NH4Cl(500毫升)滴加入上述混合物，用EtOAc萃取。合并有機(jī)相，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。將殘留的油狀物溶解在1N的HCl(200毫升)中，用乙醚萃取，用NH4OH(50％，300毫升)將水層的pH值調(diào)節(jié)到10。所得物用EtOAc萃取，合并萃取液，真空濃縮，制得淺棕色油狀產(chǎn)物(86.2克，95.0％)。
步驟D脫保護(hù) 在50-60psi的氫氣壓下，醇18-4(50克，0.18315摩爾)和負(fù)載在碳上的Pd(OH)2(20％，6.26克，0.04395摩爾)在無(wú)水乙醇(500毫升)中的混合物攪拌7小時(shí)。反應(yīng)之后，過(guò)濾除去碳，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀對(duì)殘留物進(jìn)行濃縮，制得淺棕色油狀產(chǎn)物18-5(15.8克，92.7％)。
步驟EBoc-保護(hù) 在攪拌的條件下，在0℃向氨基醇18-5(15.0克，0.16129摩爾)和K2CO3(33.39克，0.24195摩爾)在含水二噁烷(約25％，375毫升二噁烷，包含125毫升水)的混合物中滴加(Boc)2O(38.66克，0.17733摩爾)。加入之后，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將KHSO4飽和溶液加入上述混合物，以將pH值調(diào)節(jié)到3-4，用EtOAc萃取。有機(jī)相真空濃縮，制得淺棕色油狀純產(chǎn)物(27.7克，89.0％)。
步驟F氧化生成醛向冷卻的(-78℃)攪拌的乙二酰氯(84毫摩爾)的CH2Cl2(180毫升)溶液加入DMSO(168毫摩爾)的CH2Cl2(90毫升)溶液。1小時(shí)之后，加入醇18-6(56毫摩爾)的CH2Cl2(90毫升)溶液。1小時(shí)之后，加入三乙胺(281毫摩爾)，再攪拌1小時(shí)。然后加入NH4Cl的飽和水溶液，并使其升溫至室溫。分離有機(jī)物，用H2O洗滌(兩次)，用飽和鹽水洗滌(兩次)，然后進(jìn)行干燥，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)制得粗醛。用柱色譜純化制得純(S)-醛。
以其它對(duì)映異構(gòu)體為原料，由(L)-絲氨酸甲酯制得(R)對(duì)映異構(gòu)體。
實(shí)施例19β-氟甲基醛側(cè)鏈中間體的制備步驟A(S)-3-((芐氧基)羰基)-2-(1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基)丙酸在攪拌條件下，向Boc-Asp(Obzl)-OH 19-1(10.0毫摩爾)溶于20毫升DCM的溶液中加入10毫升三氟乙酸。該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。該反應(yīng)歷程用LCMS追蹤檢測(cè)。完成之后，減壓蒸發(fā)除去溶劑和TFA，凍干(lypholization)制得TFA鹽形式的白色固體。將此粗制固體懸浮在50毫升的THF中，加入N-碳乙氧基苯鄰二甲酰亞胺(10.5毫摩爾)、Et3N(10毫摩爾)。該混合物在N2氣氛下回流18小時(shí)。然后將該反應(yīng)冷卻，蒸發(fā)除去溶劑。加入DCM，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后濃縮。用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，制得2.68克無(wú)色油狀19-2，產(chǎn)率76％。
步驟B(S)-4-羥基-3-(1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基)丁酸芐酯
在-15℃、攪拌的條件下，向(S)-3-((芐氧基)羰基)-2-(1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基)丙酸(19-2，6.07毫摩爾)溶于30毫升無(wú)水THF的溶液中依次加入N-甲基嗎啉(6.07毫摩爾)，氯甲酸異丁酯(6.07毫升)。在-15℃攪拌5分鐘之后，一次性加入NaBH4(689毫克，18.21毫摩爾)在2.73毫升水中的溶液。該反應(yīng)在-15℃攪拌2分鐘，然后用水(30毫升)水解。用EtOAc萃取(三次)，用水洗滌(三次)，用鹽水洗滌(一次)，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，制得1.9克無(wú)色油狀19-3，產(chǎn)率為92％。
步驟C(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基)丁酸芐酯在攪拌下向(S)-4-羥基-3-(1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基)丁酸芐酯(19-3，5.6毫摩爾)的乙腈(28毫升)溶液加入全氟-1-丁烷磺?；?44.8毫摩爾)，二異丙基乙基胺(44.8毫摩爾)和三氫氟酸二異丙基乙基胺(diisopropylethylaminetrihydrofluoride)(134毫摩爾)。該混合物在50℃攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)過(guò)程用LCMS追蹤檢測(cè)。完成之后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)。然后用DCM萃取該混合物，用水洗滌(三次)，用鹽水洗滌(兩次)，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化，制得淺黃色油狀19-4，產(chǎn)率為40％。
步驟D(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基)丁醛在-78℃、攪拌的條件下向(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基)丁酸芐酯(19-4，0.5毫摩爾)的無(wú)水醚(5毫升)溶液中滴加氫化二異丁基鋁(1.0M的甲苯溶液，1.5毫摩爾)。在使用LC-MS監(jiān)控的條件下，該反應(yīng)在-78℃攪拌大約30分鐘。完成之后，在-78℃加水(10毫升)使該反應(yīng)猝滅。用乙酸乙酯萃取，用水洗滌(三次)，用鹽水洗滌(兩次)，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物19-5用于下一反應(yīng)步驟。
下面顯示了另一種制備19-5的歷程。
步驟A-1(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基)丁酸將(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基)丁酸19-4(0.20毫摩爾)溶解在乙醇(5毫升)中。該溶液用氮?dú)獯祾?0分鐘，然后在氮?dú)鈿夥障录尤?0％的鈀碳(0.02毫摩爾鈀)。然后在攪拌的條件下使氫氣在該溶液中快速鼓泡約1小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程用LCMS追蹤檢測(cè)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去鈀。硅藻土用二氯甲烷淋洗兩次。然后濃縮濾液，制得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物19-6用于下一反應(yīng)步驟。
步驟A-2(S)-S-4-氟-3-(1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基)丁硫代酸乙酯將19-6(0.20毫摩爾)，1，3二環(huán)己基碳二酰亞胺(0.30毫摩爾)，乙硫醇(0.6毫摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(0.10毫摩爾)溶解在DMF(5毫升)中。該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用LCMS測(cè)定反應(yīng)是否完成。將EtOAc加入反應(yīng)混合物中。該混合物用水洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(兩次)。然后用硫酸鈉干燥EtOAc層，過(guò)濾，然后濃縮。然后使用快速色譜純化粗產(chǎn)物。
步驟A-3(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基)丁醛將19-7(0.20毫摩爾)溶解在無(wú)水丙酮(10毫升)中。在氮?dú)鈿夥障录尤?0％的鈀(0.02毫摩)碳。然后加入三乙基硅烷(0.5毫摩)。在大約10秒后開(kāi)始起泡，該反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，直至停止起泡(30分鐘)。使用LCMS測(cè)定反應(yīng)是否完成。所得反應(yīng)混合物用硅藻土塞過(guò)濾。該硅藻土塞用二氯甲烷洗滌兩次，濃縮濾液制得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用于下一反應(yīng)。
以另外的(R)對(duì)映異構(gòu)體(R)-3-((芐氧基)羰基)-2-(1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基)丙酸為原料，制得其它的對(duì)映異構(gòu)體。
使用以上實(shí)施例和方法所述的方法制備了下表所示的化合物。下表還包括實(shí)驗(yàn)中所述的化合物。這些合成中所用的原料是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可在市場(chǎng)上購(gòu)得，或者通過(guò)已知的方法制備。這些化合物使用ACD/Name Batch版本5.04(Advanced Chemistry Development Inc.；Toronto，Ontario；www.acdlabs.corn)命名。

表2

表3

實(shí)施例20測(cè)定KSP活性的試驗(yàn)該實(shí)施例提供了確定KSP體外活性的代表性體外測(cè)定法。純化的牛腦微管購(gòu)自Cytoskeleton Inc(Denver，美國(guó)科羅拉多州)。人KSP的驅(qū)動(dòng)結(jié)構(gòu)域(Eg 5，KNSL1)被克隆、表達(dá)、并純化至均勻性(homogeneity)大于95％。Biomol Green購(gòu)自Affinity Research Products Ltd.(Matford Court，Exeter，Devon，英國(guó))。微管和KSP發(fā)動(dòng)蛋白(即KSP驅(qū)動(dòng)結(jié)構(gòu)域)用測(cè)定緩沖液(20mM Tris-HCl(pH 7.5)，1mM MgCl2，10mM DTT和0.25mg/mL BSA)稀釋至最終濃度為35μg/mL(微管)和45nM(KSP)。然后將微管/KSP混合物在37℃預(yù)孵育10分鐘以促進(jìn)KSP與微管結(jié)合。
測(cè)定平板(384孔板)的每個(gè)孔中含有1.25μL溶于DMSO的抑制劑或測(cè)試化合物(對(duì)照僅含DMSO)，在其中加入25μL ATP溶液(ATP用測(cè)定緩沖液稀釋至濃度為300μM)和25μL上述微管/KSP溶液。平板在室溫下孵育1小時(shí)。孵育后在每個(gè)孔中加入65μL Biomol Green(一種檢測(cè)無(wú)機(jī)磷酸鹽釋放的基于孔雀綠的染料)。再將平板孵育5-10分鐘，然后在630nm用Victor II平板讀數(shù)計(jì)測(cè)定吸光度。630nm吸光度的量對(duì)應(yīng)于樣品中KSP活性的量。然后基于每種濃度下630nm吸光度的降低，用Excel的XLFit或GraphPad Software Inc的Prism數(shù)據(jù)分析軟件通過(guò)非線性回歸計(jì)算每種抑制劑或測(cè)試化合物的IC50。
實(shí)施例21KSP抑制劑處理的腫瘤細(xì)胞系中細(xì)胞增殖的抑制將細(xì)胞以500個(gè)細(xì)胞/96-孔板的孔的密度接種在96-孔板中，使之黏附/生長(zhǎng)24小時(shí)。然后用各種濃度的藥物處理72小時(shí)。再加入100μL CellTiter Gio，利用試劑3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓(MTS)(美國(guó)專利號(hào)5,185,450)(進(jìn)行)四唑鎓試驗(yàn)(參見(jiàn)Promega產(chǎn)物目錄#G3580，CellTiter 96水性單溶液細(xì)胞增殖試驗(yàn)(Aqueous One Solution CellProliferation Assay))，在暗處培育30分鐘。利用Walloc Trilux板讀數(shù)計(jì)測(cè)定與每孔細(xì)胞數(shù)相關(guān)的發(fā)光量。只接受DMSO(0.5％)的孔中存活細(xì)胞的數(shù)目用作0％抑制數(shù)據(jù)點(diǎn)，無(wú)細(xì)胞的孔用作細(xì)胞生長(zhǎng)的100％抑制。導(dǎo)致50％生長(zhǎng)抑制(GI50)的藥物濃度從連續(xù)接觸藥物72小時(shí)的log-轉(zhuǎn)化劑量-細(xì)胞計(jì)數(shù)(對(duì)照百分比)的S形劑量-應(yīng)答曲線圖測(cè)定。
所用的細(xì)胞系如下所示。
如上所述進(jìn)行細(xì)胞增殖試驗(yàn)。
癌癥細(xì)胞系Colo 205-結(jié)腸癌RPMI 1640+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S+1％丙酮酸鈉(NaPyr.)+Hepes+4.5g/L葡萄糖+1％碳酸氫鈉MDA 435-乳腺癌-高甲硫氨酸(high met)EMEM+10％FBS+1％P/S+1％L-谷氨酰胺+1％NEAA+1％丙酮酸鈉+1％維生素HCT-15與HCTl 16-結(jié)腸癌RPMI 1640+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S抗藥性細(xì)胞系KB3.1-結(jié)腸表皮癌；親代細(xì)胞系Iscove+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/SKBVl-p-糖蛋白相關(guān)的多藥抗性細(xì)胞系RPMI 1640+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S+0.2ug/ml長(zhǎng)春花堿KB85-p-糖蛋白相關(guān)的多藥抗性細(xì)胞系DMEM+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S+10ng/ml秋水仙素實(shí)施例22產(chǎn)克隆軟瓊脂試驗(yàn)方案(Clonogenic Softagar Assay Protocol)將人癌細(xì)胞以3×105個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種在6-孔板中。第二天向每孔中加入某一濃度的感興趣化合物。在有感興趣的化合物存在下培育24與48小時(shí)后，收集這些細(xì)胞，洗滌并計(jì)數(shù)。利用Multimek 96機(jī)器人進(jìn)行以下步驟。然后按500個(gè)存活細(xì)胞/孔接種于預(yù)先涂布了PolyHema以防細(xì)胞與孔底相連的96-孔板中。融化瓊脂(3％儲(chǔ)備物)用溫?zé)岬呐囵B(yǎng)基稀釋，加入到細(xì)胞至終濃度為0.5％。軟瓊脂固化后，板于37℃培育6天。向細(xì)胞中加入Alamar藍(lán)染料，板再培育6小時(shí)。利用Tecan板讀數(shù)計(jì)檢測(cè)OD變化，認(rèn)為這種變化與軟瓊脂中形成的菌落數(shù)有關(guān)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物具有在實(shí)施例20-22所述試驗(yàn)方案中檢測(cè)到IC50小于約1mM的生物學(xué)活性，更優(yōu)選的實(shí)施方案具有小于約25μM的生物學(xué)活性，特別優(yōu)選的實(shí)施方案具有小于約1000nM的生物學(xué)活性，最優(yōu)選的實(shí)施方案具有小于約100nM的生物學(xué)活性。
實(shí)施例23細(xì)胞系HCT-116人結(jié)腸癌細(xì)胞系得自美國(guó)模式培養(yǎng)物保藏所(ATCC；Rockville，MD)。
采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)在補(bǔ)加了10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉的RPMI 1640(Life Technologies Inc.，Gaithersburg，MD)中培養(yǎng)細(xì)胞，常規(guī)維持在37℃和5％二氧化碳的濕化培養(yǎng)箱中。
實(shí)施例24體內(nèi)植入細(xì)胞系與效力研究從指數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞培養(yǎng)燒瓶中收集待植入小鼠的細(xì)胞，用無(wú)菌磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌一次，計(jì)數(shù)并重懸在Hank平衡鹽溶液中達(dá)到合適的濃度再植入。
按照實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物研究協(xié)會(huì)(國(guó)家衛(wèi)生研究院，Bethesda，MD)的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物照料與使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)進(jìn)行所有動(dòng)物研究。利用購(gòu)自Charles River Laboratories(Wilmington，馬薩諸塞州)的9-12周齡雌性無(wú)胸腺nu/nu小鼠。
在第0天將5×106個(gè)HCT-116細(xì)胞皮下注射入小鼠后肋。就多劑效力研究而言，將已具有腫瘤(約300mm3)的動(dòng)物隨機(jī)分為每組約10只的治療組用于效力研究。將感興趣的化合物或其載體口服給予小鼠，用含有10％Captisol_的載體將這些化合物制備為合適的濃度。治療期間每周利用游標(biāo)卡尺檢測(cè)腫瘤生長(zhǎng)兩次。腫瘤體積計(jì)算為(長(zhǎng)度×寬度2)/2的乘積。為統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用雙尾(two-tailed)斯氏t檢驗(yàn)計(jì)算p值。
實(shí)施例25HCT-116結(jié)腸癌腫瘤中的體內(nèi)機(jī)械研究為評(píng)估用KSP抑制劑治療后對(duì)腫瘤的早期藥效變化，用一次口服劑量的各種濃度感興趣化合物治療具有體積為300-600mm3腫瘤的小鼠。對(duì)照動(dòng)物接受口服劑量的載體。在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)安樂(lè)處死各小鼠，收集血漿與一半的所切除的腫瘤用于PK(分析)，一半的腫瘤固定在10％緩沖福爾馬林中，然后轉(zhuǎn)移入70％乙醇固定24小時(shí)。
實(shí)施例26磷酸-組蛋白H3、切割的PARP與切割的胱天蛋白酶3免疫組織化學(xué)制備福爾馬林固定、石蠟包埋的皮下腫瘤切片。為檢測(cè)磷酸-組蛋白H3，利用家兔多克隆抗-人抗體(目錄號(hào)9701L，Cell Signaling，Beverley MA)。此檢測(cè)試驗(yàn)也利用了生物素化的抗-家兔繼發(fā)性抗體(Jackson Labs，West Grove，PA)。利用自動(dòng)載玻片染色儀(stainer)與相容的輔助試劑(Ventana MedicalSystems，Tucson AZ)對(duì)載玻片染色。為磷酸-組蛋白而調(diào)理的細(xì)胞是CC2溫和的。為檢測(cè)切割的PARP，利用家兔多克隆抗體(目錄號(hào)44-698G，BioSource，Camarillo CA)與生物素化的抗-家兔繼發(fā)性抗體(Jackson Labs，West Grove，PA)然后進(jìn)行基于過(guò)氧化物酶的免疫染色方案(Vectastain_ABC Elite KIT，VectorLaboratories，Burlingame，CA)。利用檸檬酸鹽緩沖液(Decloaker，BioCare，Walnut Creek，CA)實(shí)現(xiàn)熱誘導(dǎo)的表位回收(epitope retrieval)，然后在自動(dòng)染色儀(Dako，Carpenteria，CA)上染色。為檢測(cè)切割的胱天蛋白酶3，利用家兔多克隆抗體(目錄號(hào)44-698G，BioSource，Camarillo CA)與生物素化的抗-家兔繼發(fā)性抗體(Jackson Labs，West Grove，PA)然后進(jìn)行基于過(guò)氧化物酶的免疫染色方案(Vectastain_ABC Elite KIT，Vector Laboratories，Burlingame，CA)。利用檸檬酸鹽緩沖液(Decloaker，BioCare，Walnut Creek，CA)實(shí)現(xiàn)熱誘導(dǎo)的表位回收，然后在自動(dòng)染色儀(Dako，Carpenteria，CA)上染色。在所有情況中，這些試驗(yàn)所用的發(fā)色團(tuán)(chromagen)是DAB。
實(shí)施例27KSP免疫組織化學(xué)制備福爾馬林固定、石蠟包埋的皮下腫瘤切片。為檢測(cè)KSP，利用家兔多克隆抗-人抗體(Cytoskeleton的目錄號(hào)AKIN03)。此檢測(cè)試驗(yàn)也利用了生物素化的抗-家兔繼發(fā)性抗體(Jackson Labs，West Grove，PA)。利用自動(dòng)載玻片染色儀與相容的輔助試劑(Ventana Medical Systems，Tucson AZ)對(duì)載玻片染色。為KSP而調(diào)理的細(xì)胞是CC1標(biāo)準(zhǔn)品。此試驗(yàn)所用的發(fā)色團(tuán)是DAB。
權(quán)利要求
1.式I所示的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體式中R1選自氨?；?、酰氨基、羧基、羧酸酯、芳基和被羥基或鹵素任選取代的烷基；R2選自氫、烷基和芳基；R3選自氫和-X-A，其中X選自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2-N(R)-，其中R是氫或烷基；A選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨?；⑷芜x取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)和任選取代的環(huán)烷基，所述任選取代的基團(tuán)被選自以下的1-4種取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、?；?、羧基、羧酸酯、氧代(除了當(dāng)A為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基時(shí))、鹵素、羥基、-S(O)2-R9以及硝基，其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者R1和R3同與R1相連的碳原子以及與R3相連的氮原子一起，形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R4選自氫、直鏈烷基、-亞烷基-氨?；?、-亞烷基-氧基?；?、-亞烷基-酰氧基、-亞烷基-羥基、-[亞烷基]p-含氮雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮的取代雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮雜芳基、-[亞烷基]p-含氮的取代雜芳基和-[亞烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整數(shù)，所述亞烷基是任選被選自以下的上述取代基中的一種單取代或雙取代的直鏈亞烷基氨基、取代的氨基、羥基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧代、螺環(huán)烷基和鹵素；R10和R11獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，或者當(dāng)R10是氫時(shí)，R11是羥基、烷氧基或取代的烷氧基；或者當(dāng)R1和R3未同分別與它們相連的碳原子和氮原子形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，則R3和R4同與之相連的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R5選自L-A1，其中L選自-S(O)q-，以及任選地被羥基、鹵素或酰氨基取代的C1-C5亞烷基，其中q是1或2；A1選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；R6或R7中的一個(gè)選自雜環(huán)、芳基和雜芳基，所有這些基團(tuán)可任選地用-(R8)m取代，其中R8如本文所述，m是1-3的整數(shù)，R6或R7中的另一個(gè)選自氫、鹵素和烷基；或者R6和R7均為氫；R8選自氰基、烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、烷氧基、鹵素和羥基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式II表示的化合物，或者是其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體式中Ar選自苯基、吡啶基、吡嗪基和噻唑基；X1選自-C(O)-和-S(O)2-；A2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)和環(huán)烷基，這些基團(tuán)都可以任選地被1-4種選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、鹵素、羥基和硝基；A選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨?；⑷芜x取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)和任選取代的環(huán)烷基，所述任選取代的基團(tuán)被1-4種選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了當(dāng)A是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基時(shí))、鹵素、羥基、-S(O)2-R9、以及硝基，其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；R4選自氫、直鏈烷基、-亞烷基-氨?；?亞烷基-氧基?；?、-亞烷基-酰氧基、-亞烷基-羥基、-[亞烷基]p-含氮雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮的取代雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮雜芳基、-[亞烷基]p-含氮的取代雜芳基和-[亞烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整數(shù)，亞烷基是任選地被選自以下的上述取代基中的一種單取代或雙取代的直鏈亞烷基氨基、取代的氨基、羥基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧代、螺環(huán)烷基和鹵素；R10和R11獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，或者當(dāng)R10是氫時(shí)，R11是羥基、烷氧基或取代的烷氧基；或者當(dāng)R13和A沒(méi)有同分別與之相連的碳原子和X1基團(tuán)一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)的時(shí)候，則X1-A和R4同與之相連的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R8選自氰基、烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、烷氧基、鹵素和羥基；R12是氫、烷基；R13是烷基或芳基；R13和X1-A同與R13相連的碳原子、與X1相連的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R14是氫或C1-C4烷基；m1是0-2的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式III表示的化合物，或者是其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體式中X1是-C(O)-或-S(O)2-；A2選自芳基、雜芳基、雜環(huán)和環(huán)烷基，這些基團(tuán)都可任選地被1-4種選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、鹵素、羥基和硝基；A選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨?；⑷芜x取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)和任選取代的環(huán)烷基，所述任選取代的基團(tuán)被1-4種選自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)氧基、取代的雜環(huán)氧基、?；?、羧基、羧酸酯、氧代(除了當(dāng)A是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基時(shí))、鹵素、羥基、-S(O)2-R9以及硝基，其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；R8選自烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、烷氧基、鹵素和羥基；R4選自氫、直鏈烷基、-亞烷基-氨?；?亞烷基-氧基?；?、-亞烷基-酰氧基、-亞烷基-羥基、-[亞烷基]p-含氮雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮的取代雜環(huán)、-[亞烷基]p-含氮雜芳基、-[亞烷基]p-含氮的取代雜芳基、和-[亞烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整數(shù)，亞烷基是任選地被選自以下的上述取代基中的一種單取代或雙取代的直鏈亞烷基氨基，取代的氨基，羥基，烷基，取代的烷基，羧基，羧酸酯，氧代，螺環(huán)烷基和鹵素；R10和R11獨(dú)立地選自氫，烷基，取代的烷基，-S(O)-烷基，-S(O)-取代的烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，?；?，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，或者當(dāng)R10是氫時(shí)，R11是羥基、烷氧基或取代的烷氧基；或者當(dāng)R15和A沒(méi)有同分別與之相連的碳原子和X1一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)的時(shí)候，則X1、A和R4同與之相連的氮原子一起，形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R15選自乙基，異丙基，叔丁基或苯基；R15和X1-A同與R15相連的碳原子以及與X1相連的氮原子一起，結(jié)合形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團(tuán)；R16是氫或甲基；R17是氫或甲基；m1是0、1或2的整數(shù)。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式IV表示的化合物式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式V表示的化合物 V式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式VI表示的化合物式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1選自苯基、甲基、異丙基、叔丁基、1-甲基-正丙-1-基和2-羥基-異丙基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2選自氫、甲基和乙基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X或X1是C(O)或S(O)2，A是未被取代的，選自1，3-苯并噻二唑-4-基，叔丁氧基，丁氧基，正丁氧基，羧基，環(huán)己基，2，2-二甲基丙氧基，乙氧基，呋喃-3-基，氫，異噁唑-3-基，甲氧基，甲基，2-甲基丙氧基，苯基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，正丙氧基，吡啶-2-基，吡嗪-2-基，四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫-2H-吡喃-4-基，1H-四唑-1-基，2H-四唑-2-基，噻唑-4-基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，3-苯并噻二唑-6-基，3，3-二氫苯并[1，2，3]噻二唑-4-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-6-基，苯并[1，2，5]噻二唑，苯并噁二唑-4-基，環(huán)戊基，咪唑-4-基，吲唑-6-基，異噁唑-5-基，嗎啉-2-基嗎啉代，噁唑-4-基，哌啶-N-基，吡唑-3-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-N-基，四唑-5-基和噻二唑-4-基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X或X1是C(O)或S(O)2，A是選自以下的取代的芳基或雜芳基5-甲基-2H-咪唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-叔丁基苯基，2-氯苯基，2-氯-6-甲基吡啶-4-基，3-氯苯基，4-氯苯基，6-氯吡啶-3-基，3，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基異噁唑-3-基，5-甲基異噁唑-4-基，4-甲基苯基，1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基，1-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基，5-甲基-1H-吡唑-3-基，6-甲基吡啶-3-基，2-吡咯烷-3-基苯基，4-(三氟甲基)苯基，6-(三氟甲基)吡啶-3-基，2，5-二甲基噁唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-甲基吡唑-5-基，3-三氟甲基吡唑-4-基，2-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-基，4-氯-1，3-二甲基吡唑并[3，4]吡啶和1-甲基苯并咪唑-2-基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X或X1是C(O)或S(O)2，A是選自以下的取代的雜環(huán)或環(huán)烷基3-[(氨基乙?；?氨基]環(huán)己基，3-(2-氨基乙基磺?；被?環(huán)己基，1-甲基哌嗪-4-基，1-甲基羰基哌啶-4-基，1-甲氧基羰基哌啶-4-基，奎寧環(huán)-3-基，2-氧代吡咯烷-5-基，2-氧代吡咯烷-4-基，2-氧代-二氫呋喃-5-基，2-氧代噻唑烷-4-基和3-羥基吡咯烷-5-基。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X或X1是C(O)或S(O)2，A是選自以下的取代的烷基3-氨基-2-氧代-1(2H)-吡啶基甲基，氰基甲基，(N，N-二甲基氨基)甲基，乙氧基甲基，對(duì)氟苯氧基甲基，羥基甲基，1H-咪唑-1-基甲基，甲氧基甲基，(N-甲基氨基)甲基，甲基磺?；谆?5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基，(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基，嗎啉-4-基甲基，1H-吡唑-1-基甲基，1H-1，2，3-三唑-1-基甲基，2H-1，2，3-三唑-2-基甲基，1H-1，2，4-三唑-1-基甲基，2H-1，2，4-三唑-2-基甲基，4H-1，2，4-三唑-4-基甲基，1H-四唑-1-基甲基，1H-四唑-5-基甲基，2H-四唑-2-基甲基，咪唑-4-基甲基，1-甲基吡唑-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，三氟甲基，二甲基氨基乙基和2-氧代-3-氨基吡咯烷-1-基甲基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X或X1是C(O)或S(O)2，R1和R3環(huán)化形成二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)，例如2-氧代哌啶-N-6-基或吡咯烷-1-基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是N-甲基氨基羰基。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R4選自氫，哌啶-4-基，-(CH2)2-NH2)-CH2-氮雜環(huán)丁烷-3-基，-CH2-(2，5-二氫吡咯-3-基)，-(CH2)3-咪唑-1-基，-CH2-(1H-咪唑-4-基)，-CH2-吡啶-3-基，-CH2-(2-羥基吡啶-4-基)，-CH2-(6-羥基吡啶-3-基)，-CH2-嗎啉-2-基，-CH2-吡咯烷-3-基，-CH2-(3-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(3-羥基吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-羥基吡咯烷-3-基)，-CH2-(2-羥基甲基吡咯烷-3-基)，-CH2-哌啶-3-基，-CH2-[1H-(1，2，3-三唑-4-基)]，-CH2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)3-OH，-(CH2)3-O(CO)-苯基，-(CH2)3-NH2，-(CH2)3-NHCH3，-(CH2)3-N(CH3)2，-(CH2)3-NHOCH3，-(CH2)3-NHSO2CH3，-(CH2)3NH-(5-氰基吡啶-2-基)，-(CH2)3NH-環(huán)丙基，-(CH2)3NH-環(huán)丁基，-(CH2)3-(1H-咪唑-2-基)，-(CH2)3-(2-羥基乙基哌啶-1-基)，-(CH2)3NH(2-羥基甲基苯基)，-(CH2)3NH-(5-三氟甲基吡啶-2-基)，-(CH2)3NHCH2-環(huán)丙基，-(CH2)3NHCH2-{5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基}，-(CH2)3NHCH2-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)，-(CH2)3NHCH2-(6-氟-1H-吲唑-3-基)，-CH2CHOHCH2NH2，-CH2CH(CH2OH)CH2NH2，-CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2，-CH2C(CH3)2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)，-(CH2)2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)OH，-(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2CH(NH2)CH3，-(CH2)3NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2，-CH2CHFCH2NH2，-(CH2)2NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3-NHCH2CH2OH，-(CH2)3-NHCH2CO2H，-(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3，-(CH2)3-N(CH2CH2OH)2，-(CH2)3-NHCH(CH2OH)2，-(CH2)3CH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2C(CH3)2NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2F，-CH2CHFCH(NH2)CH2OH和-(CH2)2螺環(huán)丙基-NH2。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，L是亞甲基，A1選自苯基，6-氨基吡啶-2-基，3-氯苯基，3-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-羥基苯基，3-甲氧基苯基，1-(5-甲基)-異噁唑-3-基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，四氫吡喃-4-基，噻唑-4-基和5-三氟甲基呋喃-2-基。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R7是氫，鹵素或甲基。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，R6選自苯基，3-溴苯基，3-氯苯基，4-氰基苯基，2，5-二氟苯基，3-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是氫，鹵素或甲基。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其特征在于，R7是3-氟苯基之類的基團(tuán)。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R4環(huán)化形成1-氧雜-3，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮或6-氧雜-2，9-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮。
22.一種選自以下的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)(苯基)甲基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3，5-二氟芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3，5-二氟芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基-N-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[(3R)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[(3S)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(4-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(4-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(2-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(2-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-芐基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-甲基丙基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-芐基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-甲基丙基)-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-芐基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-甲基丙基)-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-叔丁基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3，4-二氯苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2，4-二氟-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}環(huán)己烷甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-6-氯煙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-6-氯煙酰胺；N-(3-氨基丙基)-6-氯-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}煙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-6-氯煙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[-芐基-4-(3-氯苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-氯-6-甲基異煙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3-糠酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-甲基-2H-咪唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-甲氧基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吡啶-2-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(2-氨基乙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(2-氨基乙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯磺酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基異噁唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}異噁唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氫呋喃-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲酰胺；2-氨基-N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(2-羥基吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(6-羥基吡啶-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(環(huán)丁基氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基煙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[(環(huán)丙基甲基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-({[5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基]甲基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[(6-氟-1H-吲唑-3-基)甲基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-羥基丙基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，5-二氨基-5-氧代戊基]苯甲酰胺；N-{3-[(氨基乙?；?氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-{2-[(氨基乙?；?氨基]乙基}-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-1，5-二甲基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；(2R)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氫呋喃-2-甲酰胺；(2S)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氫呋喃-2-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吡嗪-2-甲酰胺；3-{苯甲?；鵞(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基苯甲酸酯；N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]苯甲酰胺；1-芐基-6-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；1-芐基-6-[1-(3-氯芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]哌啶-2-酮；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-[(2-羥基乙基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(環(huán)丙基氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-2，4-二氟-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-6-氯-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}因酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-氯煙酰胺；N-(2-氨基-3-羥基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2S)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2S)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-嗎啉-4-基乙酰胺；[(3-{苯甲?；鵞(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基)氨基]乙酸；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-羥基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；[(3-{苯甲?；鵞(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基)氨基]乙酸乙酯；N-{3-[(2-氨基-3-甲基丁?；?氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(甲基氨基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-丙基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-丁基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-丁基-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；[[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基](丁基)氨基](氧代)乙酸；[[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基](丙基)氨基](氧代)乙酸；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[2-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[雙(2-羥基乙基)氨基]丙基}苯甲酰胺；1-(2-氨基-1-苯基乙基)-6-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；6-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[2-(羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[2-(羥基甲基)苯基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-(哌啶-3-基甲基)苯甲酰胺；2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-吡咯烷-3-基苯甲酰胺；(1R，3S)-3-{[(2-氨基乙基)磺?；鵠氨基}-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]環(huán)己烷甲酰胺；(1R，3S)-3-[(氨基乙?；?氨基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]環(huán)己烷甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-6-(三氟甲基)煙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；(3R)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}哌啶-3-甲酰胺；(3S)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}哌啶-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰胺；[(5R)-1-苯甲酰基-5-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2-基]甲胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，1，3-苯并噻二唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羥基丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-N-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-N-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羥基丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羥基丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-吡咯烷-3-基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸甲酯；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1S)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羥基-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基-N-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基-N-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]乙酰胺；(2S)-N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]四氫呋喃-2-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-氰基芐基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-氰基芐基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-甲基芐基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-甲基芐基)-2H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸乙酯；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸新戊酯；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸異丁酯；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸丙酯；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-氰基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸丁酯；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]苯甲酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-3，4-二氨基-4-氧代丁基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，4-二氨基-4-氧代丁基]苯甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；(2S)-2-氨基-4-{苯甲?；鵞(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丁酸；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-5-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]煙酰胺；N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羥基丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(甲氧基氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；2-羥基-N-{(1R)-1-[1-(3-羥基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基-2-羥基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基-2-羥基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羥基乙酰胺；N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]-2-甲氧基乙酰胺；N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基煙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-2-羥基-N-{(1R)-1-[1-(3-羥基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-羥基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-1，5-二甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-羥基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-2-甲氧基-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-羥基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-甲氧基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-羥基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-乙氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-乙氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羥基吡咯烷-3-基)甲基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1S)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羥基-2-甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1S)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羥基-2-甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-(羥基甲基)丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N′-甲基乙二酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-(羥基甲基)丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N′-甲基乙二酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-甲氧基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羥基丁基]-N-{(1R)-1-[1-芐基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；(5S)-3-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧雜-3，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮；(5R)-3-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧雜-3，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮；N-[(2S，3R)-3-氨基-2-氟-4-羥基丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-氟丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-氟丁基]-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4S)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4S)-4-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(2，5-二氫-1H-吡咯-3-基甲基)-2-甲氧基乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-乙氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-芐基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-乙氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-乙氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-3-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-3-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(2-氟-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氯-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氰基-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(四氫-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-((R)-1-[1-芐基-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-((R)-1-[1-芐基-4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-((R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-對(duì)甲苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-3-甲基-丁基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-芐基-5-氯-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-5-氯-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-芐基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-羥基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(2，5-二氟-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(2，5-二氟-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(4-氟-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-2-甲氧基-N-{(R)-1-[1-(3-甲氧基-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(2-甲基-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基-芐基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-芐基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基-環(huán)丙基)-乙基]-N-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸[2-(1-氨基-環(huán)丙基)-乙基]-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；[2-(1-氨基-環(huán)丙基)-乙基]-[(R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯；N-[2-(1-氨基-環(huán)丙基)-乙基]-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸[2-(1-氨基-環(huán)丙基)-乙基]-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-252-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-5-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-1-(3-氟-芐基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-1-(3-氟-芐基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-4-氟-丁基)-N-{1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(R)-9-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-6-氧雜-2，9-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮；(3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺；N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-((R)-1-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-羥基-芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-((R)-1-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-羥基-芐基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-1-(1-芐基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-N-(3-甲基氨基-丙基)-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-((R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；(3-氨基-丙基)-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸(3-氨基-丙基)-((R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；3-[{(R)-1-[1-(3-氟-芐基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-(2-甲氧基-乙?；?-氨基]-丙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-((R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲磺?；?乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-((R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙胺；(S)-四氫-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-((R)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-N-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；{(R)-1-[1-芐基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯；N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-芐基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺。
23.一種藥物組合物，該組合物包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物，該組合物還包含至少一種另外的用來(lái)治療癌癥的藥劑。
25.如權(quán)利要求23所述的組合物，其特征在于，所述另外的用來(lái)治療癌癥的藥劑選自伊立替康，拓?fù)涮婵?，吉西他濱，伊馬替尼，曲妥珠單抗，5-氟尿嘧啶，甲酰四氫葉酸，卡波鉑，順氯氨鉑，多西他賽，紫杉醇，特扎西他濱，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春花堿，蒽環(huán)素，利妥昔單抗和曲妥珠單抗。
26.一種治療至少部分地由KSP介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物患者的病癥的方法，該方法包括對(duì)需要進(jìn)行該治療的哺乳動(dòng)物患者給予治療有效量的權(quán)利要求23所述的組合物。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述病癥是細(xì)胞增殖性疾病。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，細(xì)胞增殖性疾病是癌癥。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述癌癥選自肺癌和支氣管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；結(jié)腸癌和直腸癌；甲狀腺癌；胃癌；肝癌和肝內(nèi)膽管癌；腎癌和腎盂癌；膀胱癌；宮體癌；宮頸癌；卵巢癌；多發(fā)性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血?。宦怨撬栊园籽。涣馨图?xì)胞性白血?。还撬栊园籽?；腦癌；口腔癌和咽癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴腺癌；黑素瘤；以及絨毛狀結(jié)腸腺瘤。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，該方法還包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物患者給予另一治療癌癥的藥劑。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，所述另外的治療癌癥的藥劑選自伊立替康，拓?fù)涮婵?，吉西他濱，伊馬替尼，曲妥珠單抗，5-氟尿嘧啶，甲酰四氫葉酸，卡波鉑，順氯氨鉑，多西他賽，紫杉醇，特扎西他濱，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春花堿，蒽環(huán)素，利妥昔單抗和曲妥珠單抗。
32.一種用來(lái)在哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白的方法，所述方法包括給予所述患者能夠有效抑制KSP的量的權(quán)利要求1所述的化合物。
33.如權(quán)利要求23所述的組合物在制造治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的咪唑化合物，該化合物可以調(diào)節(jié)KSP的活性，可用來(lái)治療癌癥，由右式(I)所表示，式中R
文檔編號(hào)A61K31/4178GK1993331SQ200580026203
公開(kāi)日2007年7月4日申請(qǐng)日期2005年6月20日優(yōu)先權(quán)日2004年6月18日
發(fā)明者王為波, P·A·巴杉蒂, Y·希, R·S·博埃斯, S·佩奇, N·布拉默爾, M·菲利浦斯, K·門登豪, K·威曼, L·M·拉格尼頓, R·康斯坦丁, H·楊, E·米厄利, S·拉莫西, E·加贊, A·沙爾馬, J·拉馬, S·薩布馬尼安, P·倫豪, K·W·貝爾, D·杜爾, A·瓦爾特, T·阿布拉姆斯, K·許, E·馬丁, M·奈普, V·列申請(qǐng)人:希龍公司

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技術(shù)研發(fā)人員：王為波;P.A.巴杉蒂;Y.希;R.S.博埃斯;S.佩奇;N.布拉默爾;M.菲利浦斯;K.門登豪;K.威曼;L.M.拉格尼頓;R.康斯坦丁;H.楊;E.米厄利;S.拉莫西;E.加贊;A.沙爾馬;J.拉馬;S.薩布馬尼安;P.倫豪;K.W.貝爾;D.杜爾;A.瓦爾特;T.阿布拉姆斯;K.許;E.馬丁;M.奈普;V.列
技術(shù)所有人：希龍公司
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