Vegf受體和hgf受體信號(hào)的抑制劑的制作方法

文檔序號(hào)：991229閱讀：254來(lái)源：國(guó)知局

導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>醫(yī)藥醫(yī)療技術(shù)的改進(jìn);醫(yī)療器械制造及應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：Vegf受體和hgf受體信號(hào)的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的抑制。更具體地，本發(fā)明涉及抑制VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的化合物和方法。
背景技術(shù)：
血管發(fā)生是某些正常生理過(guò)程如胚胎形成和創(chuàng)傷愈合的重要組成部分，但是異常的血管發(fā)生卻歸因于某些病理性紊亂特別是腫瘤生長(zhǎng)1，2。VEGF-A(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A)是促進(jìn)腫瘤的新血管形成(血管發(fā)生)的關(guān)鍵因素3-7。VEGF通過(guò)兩種高親合性受體，即fms-類的酪氨酸激酶受體Flt-1和包含激酶插入?yún)^(qū)的受體KDR發(fā)送信號(hào)來(lái)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增殖和遷移8、9、10。這些信號(hào)反應(yīng)嚴(yán)格地取決于受體二聚作用和內(nèi)在(intrinsic)受體酪氨酸激酶(RTK)活性的激活。VEGF以二硫化物連接的同型二聚體的結(jié)合促進(jìn)受體二聚作用和RTK區(qū)的活化11。激酶活性使細(xì)胞質(zhì)受體酪氨酸殘基自磷酸化，其然后充當(dāng)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大的繁殖(propagation)中所涉及的分子的結(jié)合部位。盡管多種途徑可以解釋兩種受體，但是KDR信號(hào)是研究最深入的，并提出促有絲分裂反應(yīng)涉及ERK-1和ERK-2促分裂原活化蛋白激酶12。
VEGF受體信號(hào)的中斷是癌癥中極其引人注目的治療目標(biāo)，因?yàn)檠馨l(fā)生是所有實(shí)體瘤生長(zhǎng)的必要條件，而且成熟的內(nèi)皮保持相對(duì)靜止(女性生殖系統(tǒng)和創(chuàng)傷愈合除外)。已經(jīng)檢驗(yàn)了大量的抑制VEGF信號(hào)的實(shí)驗(yàn)方法，包括采用中和抗體13，14，15，受體拮抗物16，可溶性受體17，反義結(jié)構(gòu)18，及顯性負(fù)相對(duì)策19。
盡管單獨(dú)通過(guò)VEGF抑制的抗血管生成療法具有吸引力，但是若干問(wèn)題限制了該方法。VEGF表達(dá)水平本身可通過(guò)很多不同的刺激得到提高，可能最重要的是，VEGFr抑制導(dǎo)致的腫瘤含氧量低的狀態(tài)，可誘導(dǎo)本身促進(jìn)腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移的因子，因而潛在地削弱VEGF抑制劑作為癌癥治療的效果20。
HGF(肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子)和HGF受體，c-met，牽涉腫瘤細(xì)胞的活性，從而降低VEGF抑制的活性20。已經(jīng)提出，源于腫瘤細(xì)胞周圍的間質(zhì)成纖維細(xì)胞或者由腫瘤本身表達(dá)的HGF，在腫瘤血管發(fā)生、侵入和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵的作用21，22。例如，某些癌細(xì)胞的侵入性生長(zhǎng)，通過(guò)涉及HGF/c-Met(HGF受體)途徑的腫瘤間質(zhì)相互作用得到極大的增強(qiáng)23，24，25。HGF，其最初被鑒定為肝細(xì)胞的有效分裂素26，27，主要由基質(zhì)細(xì)胞分泌，所分泌的HGF可促進(jìn)各種以旁分泌方式表達(dá)c-Met的癌細(xì)胞的活力和侵入28，29，30。HGF與c-Met的結(jié)合導(dǎo)致受體磷酸化以及Ras/分裂素活化的蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通道的活化，從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的惡性行為30，31。而且，對(duì)HGF/c-met途徑本身的刺激，可以引起本身直接有助于血管生成活性的VEGF表達(dá)的誘導(dǎo)作用32。
因此，以VEGF/VEGFr信號(hào)和HGF/c-met信號(hào)為目標(biāo)的抗腫瘤抗血管生成策略或方法，可以避免腫瘤細(xì)胞的活性以克服單獨(dú)的VEGF抑制，并且可以呈現(xiàn)改進(jìn)的癌癥治療。
這里將描述作為VEGF受體KDR和HGF受體c-met的有效抑制劑的小分子。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新的化合物和治療細(xì)胞增殖性疾病的方法。本發(fā)明的化合物是雙重功能抑制劑，其既可以抑制VEGF又可以抑制HGF。因此，本發(fā)明提供VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)，包括VEGF受體KDR和HGF受體c-met的新的抑制劑。
第一方面，本發(fā)明提供式A的化合物，其用作VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的抑制劑。
第二方面，本發(fā)明提供式B的化合物，其用作VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的抑制劑。
第三方面，本發(fā)明提供組合物，該組合物包含本發(fā)明的作為VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)抑制劑的化合物或其可藥用鹽，以及可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑。
第四方面，本發(fā)明提供同時(shí)抑制細(xì)胞中VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的方法，包括使其中的VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)需要抑制的細(xì)胞與本發(fā)明的化合物相接觸。
前述僅僅概括了本發(fā)明的一些方面，而且實(shí)質(zhì)上不是限制性的。下面將更全面地說(shuō)明這些和其它方面以及實(shí)施方案。
具體實(shí)施方案本發(fā)明提供化合物以及抑制VEGF受體KDR和HGF受體c-met的方法。本發(fā)明還提供組合物以及治療細(xì)胞增殖性疾病和癥狀的方法。本文引用的專利和科學(xué)文獻(xiàn)確立了本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以得到知識(shí)。本文引用的已經(jīng)出版的專利、專利申請(qǐng)和參考文件以相同的范圍，就如同指明其各自明確和單獨(dú)引作參考文獻(xiàn)那樣，引入本文作為參考。在不一致的情況下，以本公開內(nèi)容為準(zhǔn)。
為了本發(fā)明，采用下列定義(除非特別地說(shuō)明) 采用術(shù)語(yǔ)″VEGF受體信號(hào)的抑制劑″和″HGF受體信號(hào)的抑制劑″，以鑒別具有本文中所定義的結(jié)構(gòu)的化合物，其可與HGF受體和VEGF受體相互作用并抑制HGF和VEGF的活性。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，這種活性降低為至少約50％，更優(yōu)選為至少約75％，還更優(yōu)選為至少約90％。
為了簡(jiǎn)單起見，定義化學(xué)部分(chemical moiety)，并且在全文中主要是指一價(jià)的化學(xué)部分(如烷基、芳基等)。然而，該術(shù)語(yǔ)在適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)環(huán)境下還用于清楚地向本領(lǐng)域的技術(shù)人員傳達(dá)相應(yīng)的多價(jià)部分。例如，盡管“烷基”部分一般是指一價(jià)基團(tuán)(如CH3-CH2-)，但是在某些情況下，二價(jià)連接部分(linking moiety)也可以是“烷基”，這種情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，該烷基為二價(jià)基團(tuán)(如-CH2-CH2-)，其等價(jià)于術(shù)語(yǔ)“亞烷基”(類似地，在需要二價(jià)部分并聲稱為“芳基”的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，該術(shù)語(yǔ) “芳基”是指相應(yīng)的二價(jià)部分，即亞芳基)。應(yīng)當(dāng)理解，所有原子在成鍵時(shí)具有其正常的價(jià)數(shù)(即碳的價(jià)數(shù)為4，N的價(jià)數(shù)為3，O的價(jià)數(shù)為2，及S的價(jià)數(shù)依據(jù)其氧化狀態(tài)為2、4或6)。有時(shí)，基團(tuán)部分可以定義成例如(A)a-B-，其中a為0或1。在這種情況下，當(dāng)a為0時(shí)，該部分為B-，當(dāng)a為1時(shí)，該部分為A-B-。此外，本文中所公開的大量基團(tuán)部分存在多種互變異構(gòu)形式，所有互變異構(gòu)形式均包括在所給出的互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)中。
術(shù)語(yǔ)“烴基”是指直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，鏈烯基，或者炔基，各自定義于本文中。采用“C0”烴基指共價(jià)鍵。因而，“C0-C3-烴基”包括共價(jià)鍵，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，丙基，丙烯基，丙炔基，及環(huán)丙基。
本文所采用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1～12個(gè)碳原子，優(yōu)選1～8個(gè)碳原子，更優(yōu)選1～6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈脂肪族基團(tuán)，其任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基所取代。優(yōu)選的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，及己基?！癈0”烷基(如在“C0-C3-烷基”中)為共價(jià)鍵(如“C0”烴基一樣)。
本文中所采用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和直鏈或支鏈脂肪族基團(tuán)，其具有2～12個(gè)碳原子，優(yōu)選2～8個(gè)碳原子，更優(yōu)選2～6個(gè)碳原子，并任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基所取代。優(yōu)選的鏈烯基包括但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，及己烯基。
本文中所采用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的不飽和直鏈或支鏈脂肪族基團(tuán)，其具有2～12個(gè)碳原子，優(yōu)選2～8個(gè)碳原子，更優(yōu)選2～6個(gè)碳原子，并任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基所取代。優(yōu)選的炔基包括但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，及己炔基。
“亞烷基”、“亞鏈烯基”或“亞炔基”是介于兩個(gè)其它化學(xué)基團(tuán)之間并起連接作用的如上定義的烷基、鏈烯基或者炔基。優(yōu)選的亞烷基包括但不限于亞甲基，亞乙基，亞丙基，及亞丁基。優(yōu)選的亞鏈烯基包括但不限于亞乙烯基，亞丙烯基，及亞丁烯基。優(yōu)選的亞炔基包括但不限于亞乙炔基，亞丙炔基，及亞丁炔基。
本文中所采用的術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″包括具有3～12個(gè)碳，優(yōu)選3～8個(gè)碳，更優(yōu)選3～6個(gè)碳的飽和的及部分不飽和的環(huán)狀烴基，其中該環(huán)烷基額外地任選被取代。優(yōu)選的環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，環(huán)庚基，及環(huán)辛基。
術(shù)語(yǔ)“雜烷基”是指如上定義的烷基，其中鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子被選自O(shè)、S、NH、N-烷基、SO、SO2、SO2NH或者NHSO2的雜原子所替代。
″芳基″為包含一個(gè)至三個(gè)芳環(huán)的C6-C14芳香族部分，其任選被取代。優(yōu)選該芳基為C6-C10芳基。優(yōu)選的芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基，及芴基。″芳烷基″或″芳基烷基″包括通過(guò)共價(jià)鍵與烷基相連的芳基，二者之一可獨(dú)立地任選被取代或未取代。優(yōu)選的芳烷基為(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，包括但不限于苯甲基，苯乙基，及萘甲基。
″雜環(huán)基″或″雜環(huán)″基團(tuán)是具有約3至約12個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)原子選自N，O，S，SO，及SO2。該雜環(huán)基在一個(gè)或多個(gè)位置的碳上任選被取代。該雜環(huán)基還在氮上獨(dú)立地任選被烷基，芳基，芳烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，芳基羰基，芳基磺?；?，烷氧基羰基，或者芳烷氧基羰基所取代。優(yōu)選的雜環(huán)基包括但不限于環(huán)氧基，氮雜環(huán)丙烷基，四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，唑烷基，唑烷酮基(oxazolidinonyl)，及嗎啉代。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，雜環(huán)基稠合到芳基，雜芳基，或者環(huán)烷基上。這種稠合雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于四氫喹啉和二氫苯并呋喃。從該術(shù)語(yǔ)范圍中專門排除的是環(huán)狀的O或S原子與另一個(gè)O或S原子相鄰的化合物。
本文所采用的術(shù)語(yǔ)″雜芳基″是指具有5～14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選具有5、6、9或10個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)，其在環(huán)狀排列中具有6、10或14個(gè)共享的π-電子，并且除了碳原子之外每個(gè)環(huán)中還具有1～3個(gè)選自N、O和S的雜原子。術(shù)語(yǔ)“雜芳基″還意味著包括單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。例如，該雜芳基可以為嘧啶基，吡啶基，苯并咪唑基，噻吩基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，及二氫吲哚基?！咫s芳烷基″或者″雜芳基烷基″包括通過(guò)共價(jià)鍵與烷基相連的雜芳基，二者之一獨(dú)立地任選被取代或未取代。優(yōu)選的雜烷基包含C1-C6烷基和具有5、6、9或10個(gè)環(huán)原子的雜芳基。自該術(shù)語(yǔ)的范圍中明確排除的是具有相鄰成環(huán)O和/或S原子的化合物。優(yōu)選的雜芳烷基的實(shí)例包括吡啶基甲基，吡啶基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，噻唑基甲基，及噻唑基乙基。自該術(shù)語(yǔ)的范圍中明確排除的是具有相鄰成環(huán)O和/或S原子的化合物。
為了簡(jiǎn)便，所提及的“Cn-Cm”雜環(huán)基或雜芳基是指具有“n”至“m”個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基或雜芳基，其中“n”和“m”為整數(shù)。因此，例如，C5-C6-雜環(huán)基為具有至少一個(gè)雜原子的5-員或6-員環(huán)，并且包括吡咯烷基(C5)和哌啶基(C6)；C6-雜芳基包括，例如，吡啶基和嘧啶基。
“亞芳基”、“亞雜芳基”或“亞雜環(huán)基”是指介于兩個(gè)其它化學(xué)基團(tuán)之間起連接作用的如上文中所定義的芳基，雜芳基，或者雜環(huán)基。
優(yōu)選的雜環(huán)基和雜芳基包括但不限于，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吡啶并三唑基，苯并異唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，色滿基，色烯基，噌啉基，十氫喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，indolenyl，二氫吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，異苯并呋喃基，異色滿基，異吲唑基，異二氫吲哚基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異唑基，亞甲二氧基苯基，嗎啉基，萘啶基，八氫異喹啉基，二唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，唑烷基，唑基，唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，(夾)硫氧蒽(phenoxathiinyl， )，吩嗪基，二氮雜萘基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基(piperidonyl)，4-哌啶酮基，胡椒基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基(quinolinyl)，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎寧環(huán)基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-三唑基，及噻噸基。
如本文中所使用的，當(dāng)基團(tuán)部分(如環(huán)烷基、烴基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、脲等)被描述成“任選取代的”時(shí)，意味著該基團(tuán)任選具有1～4個(gè)，優(yōu)選1～3個(gè)，更優(yōu)選1或2個(gè)非氫取代基。適宜的取代基包括但不限于鹵代基，羥基，氧代(如被氧代基取代的環(huán)-CH-為-C(O)-)，硝基，鹵代烴基，烴基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，?；被榛奔柞；蓟奔柞；?，氨基烷基，?；?，羧基，羥基烷基，烷磺酰基，芳烴磺酰基，烷磺酰胺基，芳烴磺酰胺基，芳烷基磺酰胺基，烷基羰基，酰氧基，氰基，及脲基。其本身不進(jìn)一步取代的(除非另外明確說(shuō)明)優(yōu)選取代基為(a)鹵代基，羥基，氰基，氧代，羧基，甲?；?，硝基，氨基，脒基，胍基，(b)C1-C5烷基或鏈烯基或者芳基烷基亞氨基，氨甲酰基，疊氮基，甲酰胺基，巰基，羥基，羥基烷基，烷基芳基，芳基烷基，C1-C8烷基，C1-C8鏈烯基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷氧基羰基，芳氧基羰基，C2-C8酰基，C2-C8酰基氨基，C1-C8烷硫基，芳基烷硫基，芳硫基，C1-C8烷基亞磺?；?，芳基烷基亞磺?；蓟鶃喕酋；?，C1-C8烷基磺酰基，芳基烷基磺?；?，芳基磺酰基，C0-C6N-烷基氨甲?；珻2-C15N，N-二烷基氨甲?；?，C3-C7環(huán)烷基，芳?；?，芳氧基，芳基烷基醚，芳基，與環(huán)烷基、雜環(huán)或另一芳環(huán)稠合的芳基，C3-C7雜環(huán)，C5-C14雜芳基，或者與環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基稠合或螺-稠合的任何這些環(huán)，其中前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)上述(a)中所列舉的基團(tuán)進(jìn)一步取代；及(c)-(CH2)s-NR30R31，其中s為0(在氮直接與被取代的基團(tuán)相連的情況下)至6，及R30和R31各自獨(dú)立地為氫，氰基，氧代，甲酰胺基(carboxamido)，脒基，C1-C8羥基烷基，C1-C3烷基芳基，芳基-C1-C3烷基，C1-C8烷基，C1-C8鏈烯基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳基-C1-C3烷氧基羰基，C2-C8?；珻1-C8烷基磺?；?，芳基烷基磺酰基，芳基磺?；?，芳?；?，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，或者雜芳基，其中前述各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)上述(a)中所列舉的基團(tuán)進(jìn)一步取代；或者R30和R31與它們相連的N一起形成雜環(huán)基或雜芳基，它們各自任選被1～3個(gè)上述(a)中的取代基所取代。
烷基上的特別優(yōu)選的取代基包括鹵素和羥基。
特別優(yōu)選的環(huán)基團(tuán)如芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的取代基包括鹵素，烷氧基，及烷基。
“鹵代烴基”是指其中的一個(gè)至全部氫被一個(gè)或多個(gè)鹵代基取代的烴基部分。
本文中所采用的術(shù)語(yǔ)″鹵素″或″鹵代基″是指氯，溴，氟，或者碘。本文中所采用的術(shù)語(yǔ)″酰基″是指烷基羰基或芳基羰基取代基。術(shù)語(yǔ)″?；被迨侵高B接在氮原子上的酰胺基(即，R-CO-NH-)。術(shù)語(yǔ)″氨甲酰基″是指連接在羰基碳原子上的酰胺基(即，NH2-CO-)。?；被虬奔柞；〈牡涌闪硗獗蝗〈?。術(shù)語(yǔ)″磺酰胺基″是指通過(guò)硫或氮原子連接的磺酰胺取代基。術(shù)語(yǔ)″氨基″的含義是指包括NH2，烷基氨基，芳基氨基，及環(huán)狀的氨基。本文所采用的術(shù)語(yǔ)″脲基″是指取代的或未取代的脲基團(tuán)。
本文所采用的術(shù)語(yǔ)“基團(tuán)(radical)”是指包含一個(gè)或多個(gè)未成對(duì)電子的化學(xué)基團(tuán)。
被取代的基團(tuán)是其中的一個(gè)或多個(gè)氫獨(dú)立被另外的化學(xué)取代基取代的基團(tuán)。作為非限定性實(shí)例，取代的苯基包括2-氟苯基，3，4-二氯苯基，3-氯-4-氟-苯基，2-氟-3-丙基苯基。作為另一非限定性實(shí)例，取代的正辛基包括2，4-二甲基-5-乙基-辛基和3-環(huán)戊基-辛基。本定義中所包括的是被氧取代形成羰基(-CO-)的亞甲基(-CH2-)。
如上所定義的“未取代的”基團(tuán)(如未取代的環(huán)烷基、未取代的雜芳基等)意指不具有任何任選的取代基的上面定義的基團(tuán)，所述任選的取代基是該基團(tuán)的(上述)定義中另外提供的。因此，例如，盡管“芳基”包括苯基和被鹵代基取代的苯基，但是“未取代的芳基”不包括被鹵代基取代的苯基。
在整個(gè)說(shuō)明書中，驗(yàn)證了一個(gè)或多個(gè)化學(xué)取代基的優(yōu)選實(shí)施方案。同樣優(yōu)選這些優(yōu)選實(shí)施方案的組合。例如，段落描述了式(A)化合物中X和X1的優(yōu)選實(shí)施方案，而段落描述了式(A)化合物中R1的優(yōu)選實(shí)施方案。因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括其中X和X1如段落中描述的而R1如段落中所描述的式(A)的化合物。而且，從任一具體種類的化合物中排除的化合物(例如通過(guò)限制性條款排除的化合物)均完全從本發(fā)明的范圍中排除，包括從其它公開的種類中排除，除非有明確的相反的說(shuō)明。
化合物第一方面，本發(fā)明包括式(A)的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物(complex)，其為VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的抑制劑式中T選自芳基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基，其中所述芳基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的R20所取代；
每個(gè)R20獨(dú)立地選自-H，鹵素，三鹵代甲基，-CN，-NO2，-NH2，-OR17，-OCF3，-NR17R18，-S(O)0-2R17，-S(O)2NR17R17，-C(O)OR17，-C(O)NR17R17，-N(R17)SO2R17，-N(R17)C(O)R17，-N(R17)C(O)OR17，-C(O)R17，-C(O)SR17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，-O(CH2)n芳基，-O(CH2)n雜芳基，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(雜芳基)，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任選取代的C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基，任選被C1-4烷基(其任選被C1-4烷氧基取代)取代的氨基，及飽和或不飽和的3～7員碳環(huán)或雜環(huán)基，其中T2選自-OH，-OMe，-OEt，-NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt，及-NEt2，且其中所述芳基，雜芳基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基是任選取代的；W選自O(shè)，S，NH，及NMe；Z選自O(shè)，或者S和NH；X和X1獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，鹵代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6烷基是任選取代的，或者X和X1與其相連的原子結(jié)合在一起形成C3-C7環(huán)烷基；R1，R2，R3和R4獨(dú)立地代表氫，鹵代基，三鹵代甲基，-CN，-NO2，-NH2，-OR17，-NR17R18，-C(O)OR17，-C(O)R17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基是任選取代的；R17選自H和R18；R18選自(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)基，及雜環(huán)基(C1-C6)烷基，它們各自是任選取代的，或者R17和R18與其相連的共同氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的5～7員雜環(huán)基，任選包含至少一個(gè)選自N、O、S和P的其它環(huán)雜原子的任選取代的5～7員雜環(huán)基；R16選自-H，-CN，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(雜芳基)，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任選取代的C1-4烷基羰基，及飽和或不飽和的3～7員碳環(huán)或雜環(huán)基，其中T2選自-OH，-OMe，-OEt，-NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt及-NEt2，且其中所述芳基，雜芳基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基是任選取代的；
Q選自CH2，O，S，N(H)，N(C1-C6烷基)，N-Y-(芳基)，-N-OMe，-NCH2OMe，及-N-Bn；D選自C-E和N；L為N或者CR，其中R選自-H，鹵代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基是任選取代的；以及E選自E1，E2和E3，其中E1選自-H，鹵素，硝基，疊氮基，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-C(O)NR42R43，-Y-NR42R43，-NR42C(＝O)R43，-SO2R42，-SO2NR42R43，-NR37SO2R42，-NR37SO2NR42R43，-C(＝N-OR42)R43，-C(＝NR42)R43，-NR37C(＝NR42)R43，-C(＝NR42)NR37R43，-NR37C(＝NR42)NR37R43，-C(O)R42，-CO2R42，-C(O)(雜環(huán)基)，-C(O)(C6-C10芳基)，-C(O)(雜芳基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(雜芳基)，-Y-(5～10員雜環(huán)基)，-NR6aR6b，-NR6aSO2R6b，-NR6aC(O)R6b，-OC(O)R6b，-NR6aC(O)OR6b，-OC(O)NR6aR6b，-OR6a，-SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，-SO3R6a，-SO2NR6aR6b，-SO2NR42R43，-COR6a，-CO2R6a，-CONR6aR6b，-(C1-C4)氟代烷基，-(C1-C4)氟代烷氧基，-(CZ3Z4)aCN，其中n為0～6的整數(shù)，且除-H和鹵素之外的其它前述E1基團(tuán)任選被1-5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代，或者E1為選自下列的部分-(CZ3Z4)a-芳基，-(CZ3Z4)a-雜環(huán)，(C2-C6)炔基，-(CZ3Z4)a-(C3-C6)環(huán)烷基，-(CZ3Z4)a-(C5-C6)環(huán)烯基，(C2-C6)鏈烯基，及(C1-C6)烷基，該部分任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y2基團(tuán)所取代，其中a為0、1、2或3，而且當(dāng)a為2或3時(shí)，CZ3Z4單元可以相同或不同；其中每個(gè)R38獨(dú)立地選自鹵代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(C5-C10雜芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)；-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，-SO2(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nNR36R39，-NR37SO2NR36R39，SO2R36，C2-C6鏈烯基，C3-C10環(huán)烷基，及C1-C6烷基氨基，其中j為0～2的整數(shù)，n為0～6的整數(shù)，i為0～6的整數(shù)，前述R38基團(tuán)的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n為2～6的整數(shù)時(shí)3 任選包括碳-碳雙鍵或叁鍵，及前述R38基團(tuán)的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，及i為2～6的整數(shù)；R42和R43各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6雜烷基，-Y-(C3-C10環(huán)烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10雜芳基)，-Y-(5～10員雜環(huán)基)，-Y-O-Y1-OR37，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37，其中前述R42和R43基團(tuán)的烷基，雜烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自R44的取代基所取代，其中Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R37)(H))n，n為1～6的整數(shù)，及Y1為-(C(R37)(H))n，或者R42和R43與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述環(huán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R44取代基所取代，條件是R42和R43不都直接通過(guò)氧與氮相連；每個(gè)R44獨(dú)立地選自鹵代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，-SO2R36，-NR36SO2R39，-NR36SO2NR37R41，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C10環(huán)烷基，-C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，及-SO2(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，其中，j為0～2的整數(shù)，n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，前述R44基團(tuán)的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分在n為2～6的整數(shù)時(shí)任選包含碳-碳雙鍵或叁鍵，及前述R44基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，-SO2R36，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)；以及每個(gè)R40獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，C3-C10環(huán)烷基，及-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，其中n為0～6的整數(shù)；R36和R39各自獨(dú)立地選自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nCN(CH2)nOR37，-(CH2)nCN(CH2)nR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，及前述R36和R39基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代-OH，鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-CO(O)R40，-OC(O)OR40，-NR37C(O)R41，-C(O)NR37R41，-NR37R41，-C1-C6烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，條件是如果R36和R39二者連接在同一個(gè)氮上，則R36和R39不都直接通過(guò)氧與氮相連；R37和R41各自獨(dú)立地選自H，OR36，C1-C6烷基，及C3-C10環(huán)烷基；R6a和R6b各自獨(dú)立地選自氫，-(CZ5Z6)u-(C3-C6)環(huán)烷基，-(CZ5Z6)u-(C5-C6)環(huán)烯基，-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-雜芳基，-(CZ5Z6)u-雜環(huán)，(C2-C6)鏈烯基，及(C1-C6)烷基，它們各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y3基團(tuán)所取代，這里u為0、1、2或3，而且當(dāng)u為2或3時(shí)，CZ5Z6單元可以相同或不同，或者R6a和R6b可與相鄰的原子一起形成雜環(huán)；Z3，Z4，Z5和Z6各自獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，及(C1-C6)烷基，或者Z3和Z4，或者Z5和Z6各自選擇性地一起形成碳環(huán)，或者相鄰碳原子上的兩個(gè)Z3基團(tuán)選擇性地一起任選形成碳環(huán)；
每個(gè)Y2和Y3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，四唑基，胍基，脒基，甲基胍基，疊氮基，-C(O)Z7，-OC(O)NH2，-OC(O)NHZ7，-OC(O)NZ7Z8，-NHC(O)Z7，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHZ7，-NHC(O)NZ7Z8，-C(O)OH，-C(O)OZ7，-C(O)NH2，-C(O)NHZ7，-C(O)NZ7Z8，-P(O)3H2，-P(O)3(Z7)2，-S(O)3H，-S(O)Z7，-S(O)2Z7，-S(O)3Z7，-Z7，-OZ7，-OH，-NH2，-NHZ7，-NZ7Z8，-C(＝NH)NH2，-C(＝NOH)NH2，-N-嗎啉代，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)鹵代烷基，(C2-C6)鹵代鏈烯基，(C2-C6)鹵代炔基，(C1-C6)鹵代烷氧基，-(CZ9Z10)rNH2，-(CZ9Z10)rNHZ3，-(CZ9Z10)rNZ7Z8，-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)環(huán)烷基，-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)環(huán)烯基，-X6(CZ9Z10)r-芳基，及-X6(CZ9Z10)r-雜環(huán)，其中r為1、2、3或4；X6選自O(shè)，S，NH，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，及-S(O)3-；Z7和Z8獨(dú)立地選自1～12個(gè)碳原子的烷基，2～12個(gè)碳原子的鏈烯基，2～12個(gè)碳原子的炔基，3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，5～8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，6～14個(gè)碳原子的芳基，5～14個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，7～15個(gè)碳原子的芳烷基，及5～14個(gè)環(huán)原子的雜芳烷基，或者Z7和Z8可任選一起形成雜環(huán)；Z9和Z10獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，(C1-C12)烷基，(C6-C14)芳基，(C5-C14)雜芳基，(C7-C15)芳烷基，及(C5-C14)雜芳烷基，或者Z9和Z10一起形成碳環(huán)，或者相鄰碳原子上的兩個(gè)Z9基團(tuán)一起形成碳環(huán)；或者連接在相鄰碳原子上的任意兩個(gè)Y2或Y3基團(tuán)可以結(jié)合在一起成為-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或者連接在同一個(gè)或者相鄰碳原子上的任意兩個(gè)Y2或Y3基團(tuán)可以選擇性地一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；而且其中包含不與鹵素、SO或SO2基團(tuán)或者不與N、O或S原子相連的CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)基團(tuán)的前述任何取代基，在所述取代基上任選具有選自下列的取代基羥基，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，及-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]；E2為-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；
R45獨(dú)立地選自H，(C1-C6)烷基，及(C3-C8)環(huán)烷基；R46選自雜環(huán)基，-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(O)-OR48，-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48，-N(R47)-SO2R47，-(CH2)nNR47R48，-(CH2)nOR48，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-OC(O)R49，-OC(O)OR49，-C(O)NR47R48，雜芳基，該雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及芳基，該芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；R47和R48獨(dú)立地選自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)基，-(CH2)nNR50R51，-(CH2)nOR50，-(CH2)nC(O)R49，-C(O)2R49，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-(CH2)nR49，-(CH2)nCN，芳基，該芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n雜芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及雜芳基，該雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n雜芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，或者R47和R48與其相連的原子一起形成3～8員環(huán)；R49選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基，芳基(C1-C6)亞烷基，其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，雜芳基(C1-C6)亞烷基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，芳基，該芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及雜芳基，該雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；R50和R51獨(dú)立地選自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，及-C(O)R45，或者R50和R51與其相連的原子一起形成3～8員環(huán)；及E3為-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定義的基團(tuán)，其中
Z11為雜環(huán)基或亞雜環(huán)基；Z12選自O(shè)C(O)，OC(S)，及C(O)；Z13選自雜環(huán)基，芳烷基，N(H)R52，(C1-C3)烷基，-OR52，鹵代基，S(O)2R56，(C1-C3)羥基烷基，及(C1-C3)鹵代烷基；m為0或1；m1為0或1；R52選自H，-(CH2)qS(O)2R54，R55NR53R53，(C1-C3)烷基，-(CH2)qOR53，-C(O)R54，及-C(O)OR53；q為0、1、2、3或4；R53為(C1-C3)烷基；R54為(C1-C3)烷基或N(H)R53；R55為(C1-C6)烷基；及R56選自NH2，(C1-C3)烷基，及OR52。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，T為芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的R20所取代。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，T選自芳基烷基，環(huán)烷基，及雜環(huán)基，其中所述芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的R20所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R20選自H，鹵素，-OR17，及-C(O)OR17。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R20為氟或氯。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，W為O。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Z為S或O。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Z為S。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X和X1獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是任選取代的。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X和X1二者均為H。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X和X1與其相連的原子結(jié)合在一起形成C3-C7環(huán)烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自H，鹵素，三鹵代甲基，OR17，-NR17R18，及C1-C6烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1，R2和R4獨(dú)立地選自H，鹵代基，及-OR17。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為H或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R2，R3和R4各自為H。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R17為C1-C6烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R16為H或C1-C6烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q選自CH2，S，-N-(C1-C6烷基)，N-Y-(芳基)，及-N-OMe。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q為S。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q為CH2。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q為-N-(C1-C6烷基)。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q為-N-Y-(芳基)。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q為-N-OMe。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，D為C-E。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，D為CH。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，L為C-R。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R為H或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，L為N。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，E選自E1和E2。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，E為E1。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，E為E1，其中E1選自H，鹵素，-C(O)NR42R43，-SO2NR42R43，C(＝NR42)NR37R43，-CO2R42，-C(O)(雜環(huán)基)，-C(O)(雜芳基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(雜芳基)，-Y-(5～10員雜環(huán)基)，-SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，其中除H和鹵素之外的其它每個(gè)E1基團(tuán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代，或者E1為(C1-C6)烷基，其任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y2基團(tuán)所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R38選自鹵素，-C(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，C1-C6烷基，-C(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n-(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)O(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)n(5～10員雜芳基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-(CH2)nNR36R39，其中j為0～2的整數(shù)，n為0～6的整數(shù)，i為1～6的整數(shù)，前述R38基團(tuán)的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n為2～6的整數(shù)時(shí)任選包含碳-碳雙鍵或叁鍵，及前述R38基團(tuán)的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，前述R38基團(tuán)的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自-OH和-C(O)OR40的取代基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R42和R43各自獨(dú)立地選自H，-Y-(C3-C10環(huán)烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10雜芳基)，及-Y-(5～10員雜環(huán)基)，其中前述R42和R43基團(tuán)的環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自R44的取代基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R42和R43各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6雜烷基，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R42和R43之一為H。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R42和R43之一為-(C6-C10雜芳基)或-Y-(5～10員雜環(huán)基)。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y為化學(xué)鍵。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y為-(C(R37)(H))n。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R42和R43與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述環(huán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R44取代基所取代，條件是R42和R43不都直接通過(guò)氧與氮相連。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R44獨(dú)立地選自-C(O)NR36R39，-OR37，及C1-C6烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，每個(gè)R40獨(dú)立地選自H和C1-C10烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R36和R39各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nOR37，及-C(O)OR40，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，條件是如果R36和R39二者連接在同一個(gè)氮上，則R36和R39不都直接通過(guò)氧與氮相連。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R37和R41各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R6a選自-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-雜芳基，及C1-C6烷基，它們各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y3基團(tuán)所取代，其中u為0、1、2或3，而且當(dāng)u為2或3時(shí)，CZ5Z6單元可以相同或不同。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R6a選自-(CZ5Z6)u-芳基和-(CZ5Z6)u-雜芳基，它們各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y3基團(tuán)所取代，其中u為0。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y2為-OH。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y3為-OH。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，E2為-C≡C-(CR45R45)n-R46，其中n為1～6的整數(shù)。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R45為H。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R46為雜環(huán)基。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物如式A-0所示及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中Z為O或S；X和X1獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，鹵代基，氰基，及硝基，其中所述C1-C6烷基是任選取代的；R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自氫，鹵代基，三鹵代甲基，-OR17，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；Q為O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；D為CR11，或者N；
L為N或者CR，其中R為H，鹵代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；及R7為H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-C(＝O)(雜芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，或者CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自獨(dú)立地為任選取代的；R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-(環(huán)烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自是任選取代的，或者R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)是任選取代的；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；Y1為-(C(R11)(H))t-，R11在各種情況下均獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基是任選取代的，每個(gè)R20獨(dú)立地選自氫，鹵代基，三鹵代甲基，OR17，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的，及每個(gè)R17為獨(dú)立選取的C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基是任選取代的。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X和X1均為氫。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氟。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為氫或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為氟。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R2選自H，鹵素，三鹵代甲基，及-OR17。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R3和R20均為氫。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R20為-OR17。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q為S，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q為NH。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，D為CR11。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，L為CH或N。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為H，鹵素，C1-C6烷基，-CONR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-雜環(huán)基，-Y-雜芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為-CONR9R10。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為Y-雜芳基。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R9和R10獨(dú)立地為H，C1-C6烷基，-Y-O-R11，-Y-(雜環(huán))，-Y1-CO2-R11，或者-Y-(芳基)，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和芳基是未取代的或者被一或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R9和R10與其相連的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，或者硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為H，鹵素，C1-C6烷基，-SO2NR9R10，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-Y-(雜環(huán)基)，或者-Y-(雜芳基)，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Z為硫。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物如式A-1所示及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中R1選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；X和X1獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是任選取代的，或者X和X1與其相連的原子結(jié)合在一起形成C3-C7環(huán)烷基；R7為H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-C(＝O)(雜芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-SR6a，-S-芳基，-S-(雜芳基)，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，CO2R9，-C≡C-(CR45R45)n-R46，及-C(＝NR42)NR37R43，其中n為0～6的整數(shù)，且其中所述C1-C6烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自獨(dú)立地任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-(環(huán)烷基)，-Y-(C1-C6雜烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，Y-C(O)OR37，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代，或者
R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代；每個(gè)R20獨(dú)立地選自H，鹵代基，-OR17，及-C(O)OR17；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；Y1為-(C(R11)(H))t-，及R11在各種情況下獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基是任選取代的。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氟。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自H，-C(＝O)NR9R10，-Y-(芳基)，-Y-(雜芳基)，及-S-C1-C6烷基，其中所述-Y-(芳基)、-Y-(雜芳基)和-S-C1-C6烷基任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為-C(＝O)NR9R10，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為-Y-(芳基)，其任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為-Y-(雜芳基)，其任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R38選自鹵素，-OR37，C1-C6烷基，-(CH2)n-(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)n-雜芳基，-C(O)NR36R39，-(CH2)nO(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)，及-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，其中n為0～6的整數(shù)，j為0～2的整數(shù)，j為1～6的整數(shù)，及其中前述R38基團(tuán)的烷基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，及i為2～6的整數(shù)。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R38選自-OR37，C1-C6烷基，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，及-(CH2)nO(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-C1-C6雜烷基，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-R11，及Y-C(O)OR37，其中所述C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R44選自C1-C6烷基，-OR37，-C(O)NR36R39，及-C(O)OR46。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R36選自H，C1-C6烷基，-(CH2)nOR37，及-(CH2)n(雜環(huán)基)。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R39為H或C1-C6烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R37為H或C1-C6烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R20選自H，鹵素，-OR17，及-C(O)OR17。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R17為H或C1-C6烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R20為鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R20為Cl或F。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R6a為-(CZ5Z6)u-芳基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-CONR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-雜環(huán)基，-Y-雜芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-SO2NR9R10，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6雜烷基，-Y-O-R11，-Y-(雜環(huán))，-Y-CO2-R11，-Y-(芳基)，及-Y-(雜芳基)，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基、芳基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R9和R10與其相連的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，或者硫代嗎啉基環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，NR9R10選自
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為未取代的雜芳基。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為噻唑基，吡啶基，嘧啶基，及咪唑基，優(yōu)選它們各自是未取代的或者被一或兩個(gè)烷氧基或者烷基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為C1-C6烷基，其是未取代的或者被羥基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X和X1均為H。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R17選自H和C1-C6烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R38選自-OR37，C1-C6烷基，及-(CH2)n(5～10員雜環(huán))，其中n為0～6的整數(shù)。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R37選自H和C1-C6烷基。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物如式A-2所示及其可藥用鹽和絡(luò)合物
式中R1選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；R4選自H和鹵素；R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-C(＝O)(雜芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，及CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自獨(dú)立地任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-(環(huán)烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代，或者R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)是任選取代的；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；Y1為-(C(R11)(H))t-，及R11在各種情況下獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基是任選取代的。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氟。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R4選自H和鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為氟。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-雜環(huán)基-Y-雜芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基各自任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-雜環(huán)基-Y-雜芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基、鹵代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-SO2NR9R10，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一或兩個(gè)烷氧基、烷基、鹵代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-Y-(雜環(huán)基，-Y-(雜芳基)，-S-C1-C6烷基，及-SO-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基、鹵代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為CONR9R10。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-O-R11，-Y-(雜環(huán))，-Y1-CO2-R11，及-Y-(芳基)，其中前述R9和R10基團(tuán)的烷基、雜環(huán)基和芳基部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自R44的取代基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-O-R11，-Y-(雜環(huán))，-Y1-CO2-R11，及-Y-(芳基)，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基、鹵代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)是任選取代的。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R9和R10與其相連的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，或者硫代嗎啉基環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，NR9R10選自在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述化合物如式A-3所示及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中R7選自H，-Y-(芳基)，及-Y-(雜芳基)，其中-Y-(芳基)和-Y-(雜芳基)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；R1選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；R12選自H，C1-C6烷基，-O(C1-C6烷基)，及-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基和芳基是任選取代的；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；R11為H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任選取代的；及每個(gè)R20獨(dú)立地選自H和鹵素。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氟。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R12為未取代的C1-C3烷基或者未取代的-Y-苯基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R20為Cl。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物如式A-4所示及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中Z為O或S；X和X1獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，鹵代基，氰基，及硝基，其中C1-C6烷基是任選取代的；R1，R2，R3，R4，R5和R6獨(dú)立地選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，及NR17R18，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；R17和R18獨(dú)立地為C1-C6烷基；Q為O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；D為CR11，或者N；L為N或者CR，其中R選自H，鹵代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；以及R13為雜環(huán)基或雜芳基，其中所述雜環(huán)基和雜芳基任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；以及R11在各種情況下獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基是任選取代的。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X和X1均為氫。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1，R2，R3和R4獨(dú)立地為H或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氟或氯。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為氫或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為氟或氯。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R2，R3，R5和R6均為氫。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q選自S，N(C1-C6烷基)，及N-Y-(芳基)。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q為S。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，D為CR11。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R11為H。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，L為CH或N。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，L為CH。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Z為硫。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R38選自C(O)OR40和NR36R39。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R40為H或C1-C10烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R36和R39獨(dú)立地為C1-C6烷基。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物如式A-5所示及其可藥用鹽和絡(luò)合物
式中R7選自H，-C(O)NR42R43，-Y-(芳基)，-Y-(雜芳基)，-C(O)-(C3-C10環(huán)烷基)，-C(O)-(雜環(huán)基)，-C(O)-(C6-C10芳基)，及-C(O)-(雜芳基)，其中除了H之外的其它前述R7基團(tuán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；R4選自H和鹵素；以及T選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，及芳基烷基，它們各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的R20所取代。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自H，C(O)NR42R43，及-Y-(雜芳基)，其中-Y-(雜芳基)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為C(O)NR42R43。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R42和R43與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)基環(huán)，其中該環(huán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R44取代基所取代，條件是R42和R43不都通過(guò)氧與氮直接相連。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為氟。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物如式A-6所示及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中R1選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；
R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-C(＝O)(雜芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-SR6a，-S-芳基，-S-(雜芳基)，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，CO2R9，-C≡C-(CR45R45)n-R46，及-C(＝NR42)NR37R43，其中n為0～6的整數(shù)，且其中所述C1-C6烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自獨(dú)立地任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-(環(huán)烷基)，-Y-(C1-C6雜烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，Y-C(O)OR37，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代，或者R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代；每個(gè)R20獨(dú)立地選自H，鹵代基，-OR17，及-C(O)OR17；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；Y1為-(C(R11)(H))t-；及R11在各種情況下獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基是任選取代的。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自H，C(O)NR9R10，及-Y-(雜芳基)，其中-Y-(雜芳基)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為C(O)NR9R10；在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)基環(huán)，其中該環(huán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R44取代基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為-Y-(雜芳基)，其中所述-Y-(雜芳基)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為-Y-(雜芳基)，其中所述-Y-(雜芳基)任選被一個(gè)C1-C6烷基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氟。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R17選自H和C1-C6烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R38選自-OR37，C1-C6烷基，及-(CH2)n(5～10員雜環(huán))，其中n為0～6的整數(shù)。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R37選自H和C1-C6烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，每個(gè)R20獨(dú)立地選自H，鹵素，及-O-(C1-C6)烷基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，兩個(gè)R20為H，而第三個(gè)R20選自H、鹵素和-O-(C1-C6烷基)。
第二方面，本發(fā)明包括式(B)的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物，其為VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的抑制劑式中T選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被1～3個(gè)R20所取代；每個(gè)R20獨(dú)立地選自-H，鹵素，三鹵代甲基，-CN，-NO2，-NH2，-OR17，-OCF3，-NR17R18，-S(O)0-2R17，-S(O)2NR17R17，-C(O)OR17，-C(O)NR17R17，-N(R17)SO2R17，-N(R17)C(O)R17，-N(R17)C(O)OR17，-C(O)R17，-C(O)SR17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，-O(CH2)n芳基，-O(CH2)n雜芳基，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(雜芳基)，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任選取代的C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基，任選被C1-4烷基(其任選被C1-4烷氧基取代)取代的氨基，及飽和或不飽和的3～7員碳環(huán)或雜環(huán)基，其中T2選自-OH，-OMe，-OEt，-NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt，及-NEt2，且其中所述芳基，雜芳基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基是任選取代的；
W選自O(shè)，S，及NH；Z選自O(shè)，或者S和NH；X和X1獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，鹵代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6烷基是任選取代的，或者X和X1與其相連的原子結(jié)合在一起形成C3-C7環(huán)烷基；R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自氫，鹵代基，三鹵代甲基，-CN，-NO2，-NH2，-OR17，-NR17R18，-C(O)OR17，-C(O)R17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；R17選自H和R18；R18選自C1-C6烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)，雜環(huán)基，及雜環(huán)基(C1-C6烷基)，它們各自是任選取代的，或者R17和R18與其相連的共同氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的5～7員雜環(huán)基，該任選取代的5～7員雜環(huán)基任選包含至少一個(gè)選自N、O、S和P的另外的環(huán)雜原子；R16選自-H，-CN，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(雜芳基)，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任選取代的C1-4烷基羰基，及飽和或不飽和的3～7員碳環(huán)或雜環(huán)基，其中T2選自-OH，-OMe，-OEt，-NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt，及-NEt2，且其中芳基，雜芳基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基是任選取代的；D選自CH2，O，S，NH，N-(C1-C6烷基)或者N-Y-(芳基)，-N-OMe，-NCH2OMe，及-N-Bn；Q選自C-E和N；L為N或者CR，其中R選自-H，鹵代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；以及E選自E1，E2，及E3，其中E1選自-H，鹵素，硝基，疊氮基，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-C(O)NR42R43，-Y-NR42R43，-NR42C(＝O)R43，-SO2R42，-SO2NR42R43，-NR37SO2R42，-NR37SO2NR42R43，-C(＝N-OR42)R43，-C(＝NR42)R43，-NR37C(＝NR42)R43，-C(＝NR42)NR37R43，-NR37C(＝NR42)NR37R43，-C(O)R42，-CO2R42，-C(O)(雜環(huán)基)，-C(O)(C6-C10芳基)，-C(O)(雜芳基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(雜芳基)，-Y-(5～10員雜環(huán)基)，-NR6aR6b，-NR6aSO2R6b，-NR6aC(O)R6b，-OC(O)R6b，-NR6aC(O)OR6b，-OC(O)NR6aR6b，-OR6a，-SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，-SO3R6a，-SO2NR6aR6b，-SO2NR42R43，-COR6a，-CO2R6a，-CONR6aR6b，-(C1-C4)氟代烷基，-(C1-C4)氟代烷氧基，-(CZ3Z4)aCN，其中n為0～6的整數(shù)，且前述E1除-H和鹵素之外的其它基團(tuán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代，或者E1部分地為選自下列的基團(tuán)-(CZ3Z4)a-芳基，-(CZ3Z4)a-雜環(huán)，(C2-C6)炔基，-(CZ3Z4)a-(C3-C6)環(huán)烷基，-(CZ3Z4)a-(C5-C6)環(huán)烯基，(C2-C6)鏈烯基，及(C1-C6)烷基，其任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y2基團(tuán)所取代，其中a為0、1、2或3，其中當(dāng)a為2或3時(shí)，CZ3Z4單元可以相同或不同；其中每個(gè)R38獨(dú)立地選自鹵代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(C5-C10雜芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，-SO2(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nNR36R39，-NR37SO2NR36R39，SO2R36，C2-C6鏈烯基，C3-C10環(huán)烷基，及C1-C6烷基氨基，其中j為0～2的整數(shù)，n為0～6的整數(shù)，i為0～6的整數(shù)，前述R38基團(tuán)的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n為2～6的整數(shù)時(shí)任選包含碳-碳雙鍵或叁鍵，及前述R38基團(tuán)的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，及i為2～6的整數(shù)；
R42和R43各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6雜烷基，-Y-(C3-C10環(huán)烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10雜芳基)，-Y-(5～10員雜環(huán)基)，-Y-O-Y1-OR37，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37，其中前述R42和R43基團(tuán)的烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自R44的取代基所取代，其中Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R37)(H))n，n為1～6的整數(shù)，以及Y1為-(C(R37)(H))n，或者R42和R43與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)任選被1～5個(gè)R44取代基所取代，條件是R42和R43不都直接通過(guò)氧與氮相連；每個(gè)R44獨(dú)立地選自鹵代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，-SO2R36，-NR36SO2R39，-NR36SO2NR37R41，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C10環(huán)烷基，-C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，及-SO2(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，其中，j為O～2的整數(shù)，n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，前述R44基團(tuán)的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分在n為2～6的整數(shù)時(shí)任選包含碳-碳雙鍵或叁鍵，及前述R44基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，-SO2R36，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)；以及每個(gè)R40獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，C3-C10環(huán)烷基，及-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，其中n為0～6的整數(shù)；R36和R39各自獨(dú)立地選自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nCN(CH2)nOR37，-(CH2)nCN(CH2)nR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，及前述R36和R39基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代-OH，鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-CO(O)R40，-OC(O)OR40，-NR37C(O)R41，-C(O)NR37R41，-NR37R41，-C1-C6烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，條件是當(dāng)R36和R39都連接在同一個(gè)氮上時(shí)，R36和R39不都直接通過(guò)氧與氮相連；R37和R41各自獨(dú)立地選自H，OR36，C1-C6烷基，及C3-C10環(huán)烷基；R6a和R6b各自獨(dú)立地選自氫，-(CZ5Z6)u-(C3-C6)環(huán)烷基，-(CZ5Z6)u-(C5-C6)環(huán)烯基，-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-雜環(huán)，(C2-C6)鏈烯基，及(C1-C6)烷基，其任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y3基團(tuán)所取代，這里u為0、1、2或3，其中當(dāng)u為2或3時(shí)，CZ5Z6單元可以相同或不同，或者R6a和R6b可與相鄰的原子一起形成雜環(huán)；Z3，Z4，Z5和Z6各自獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，及(C1-C6)烷基，或者Z3和Z4，或者Z5和Z6各自選擇性地一起形成碳環(huán)，或者相鄰碳原子上的兩個(gè)Z3基團(tuán)選擇性地一起任選形成碳環(huán)；Y2和Y3各自獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，四唑基，胍基，脒基，甲基胍基，疊氮基，-C(O)Z7，-OC(O)NH2，-OC(O)NHZ7，-OC(O)NZ7Z8，-NHC(O)Z7，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHZ7，-NHC(O)NZ7Z8，-C(O)OH，-C(O)OZ7，-C(O)NH2，-C(O)NHZ7，-C(O)NZ7Z8，-P(O)3H2，-P(O)3(Z7)2，-S(O)3H，-S(O)Z7，-S(O)2Z7，-S(O)3Z7，-Z7，-OZ7，-OH，-NH2，-NHZ7，-NZ7Z8，-C(＝NH)NH2，-C(＝NOH)NH2，-N-嗎啉代，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)鹵代烷基，(C2-C6)鹵代鏈烯基，(C2-C6)鹵代炔基，(C1-C6)鹵代烷氧基，-(CZ9Z10)rNH2，-(CZ9Z10)rNHZ3，-(CZ9Z10)rNZ7Z8，-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)環(huán)烷基，-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)環(huán)烯基，-X6(CZ9Z10)r-芳基，及-X6(CZ9Z10)r-雜環(huán)，其中
r為1、2、3或4；X6選自O(shè)，S，NH，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，及-S(O)3-；Z7和Z8獨(dú)立地選自1～12個(gè)碳原子的烷基，2～12個(gè)碳原子的鏈烯基，2～12個(gè)碳原子的炔基，3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，5～8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，6～14個(gè)碳原子的芳基，5～14個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，7～15個(gè)碳原子的芳烷基，及5～14個(gè)環(huán)原子的雜芳烷基，或者Z7和Z8可任選一起形成雜環(huán)；Z9和Z10獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，(C1-C12)烷基，(C6-C14)芳基，(C5-C14)雜芳基，(C7-C15)芳烷基，及(C5-C14)雜芳烷基，或者Z9和Z10一起形成碳環(huán)，或者相鄰碳原子上的兩個(gè)Z9基團(tuán)一起形成碳環(huán)；或者連接在相鄰碳原子上的任意兩個(gè)Y2或Y3可以結(jié)合在一起成為-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或者連接在相同或相鄰碳原子上的任意兩個(gè)Y2或Y3基團(tuán)可以選擇性地一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；而且其中包含不與鹵素、SO或SO2基團(tuán)或者不與N、O或S原子相連的CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)基團(tuán)的前述任何取代基在所述基團(tuán)上任選具有選自下列的取代基羥基，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，及-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]；E2為-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；R45獨(dú)立地選自H，(C1-C6)烷基，及(C3-C8)環(huán)烷基；R46選自雜環(huán)基，-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(O)-OR48，-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48，-N(R47)-SO2R47，-(CH2)nNR47R48，-(CH2)nOR48，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-OC(O)R49，-OC(O)OR49，-C(O)NR47R48，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基取代的雜芳基，及任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基取代的芳基；
R47和R48獨(dú)立地選自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)基，-(CH2)nNR50R51，-(CH2)nOR50，-(CH2)nC(O)R49，-C(O)2R49，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-(CH2)nR49，-(CH2)nCN，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n雜芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基取代的芳基，及任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n雜芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基取代的雜芳基，或者R47和R48與其相連的原子一起形成3～8員環(huán)；R49選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基，芳基(C1-C6)亞烷基，其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，雜芳基(C1-C6)亞烷基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，芳基，該芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及雜芳基，該雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；R50和R51獨(dú)立地選自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，及-C(O)R45，或者R50和R51與其相連的原子一起形成3～8員環(huán)；及E3為-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定義的基團(tuán)，其中Z11為雜環(huán)基或亞雜環(huán)基；Z12選自O(shè)C(O)，OC(S)，及C(O)；Z13選自雜環(huán)基，芳烷基，N(H)R52，(C1-C3)烷基，-OR52，鹵代基，S(O)2R56，(C1-C3)羥基烷基，及(C1-C3)鹵代烷基；m為0或1；m1為0或1；R52選自H，-(CH2)qS(O)2R54，R55NR53R53，(C1-C3)烷基，-(CH2)qOR53，-C(O)R54，及-C(O)OR53；q為0、1、2、3或4；
R53為(C1-C3)烷基；R54為(C1-C3)烷基或N(H)R53；R55為(C1-C6)烷基；及R56選自NH2，(C1-C3)烷基，及OR52。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述化合物如式B-0所示及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中Z為O或S；X和X1獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，鹵代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6烷基是任選取代的；R1，R2，R3，R4，R5和R6獨(dú)立地選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；Q為O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；L為N或者CR，其中R為鹵代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；及R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-C(＝O)(雜芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，及CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自是任選取代的；R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-(環(huán)烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自是任選取代的，或者R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)是任選取代的；
R8選自H，鹵代基，及C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任選取代的；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；Y1為-(C(R11)(H))t-，及R11在各種情況下獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任選取代的。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X和X1均為氫。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氟。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為氫或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為氟。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R2，R3，R5和R6各自為氫。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q為S，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，L為CH或N。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R8選自H，鹵代基，及C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任選被OH或NR14R15所取代，這里R14和R15獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，或者R14和R15與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)是任選取代的。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-CONR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-雜環(huán)，-Y-雜芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為-CONR9R10。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-O-R11，-Y-(雜環(huán))，-Y1-CO2-R11，及-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)和芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R9和R10與其相連的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，或者硫代嗎啉基環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-SO2NR9R10，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Z為硫。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物如式B-]所示及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中R1選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-C(＝O)(雜芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，及CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自獨(dú)立地任選被取代；R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-(環(huán)烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自任選被取代，或者R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)是任選取代的；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；
Y1為-(C(R11)(H))t-；R11在各種情況下獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任選取代的；以及R12選自H，C1-C6烷基，及-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基和芳基是任選取代的。
在根據(jù)段落的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫或鹵素。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氟。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R12為未取代的C1-C3烷基或者未取代的苯甲基。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為-C(O)NR9R10。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自其中所述基團(tuán)的各成員任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
在根據(jù)段落至的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R7選自
其中所述基團(tuán)的各成員任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
第三方面，本發(fā)明提供組合物，其包含根據(jù)段落至中任意一段的或者如本文中任何表格和實(shí)施例中所述的化合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
第四方面，本發(fā)明提供抑制VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的方法，該方法包括使所述受體與根據(jù)段落至中任意一段的或者如本文中的任何表格中所述的化合物接觸，或者與根據(jù)段落的組合物接觸。VEGF和HGF活性的抑制可以在細(xì)胞中或者多細(xì)胞的有機(jī)體中。如果在多細(xì)胞的有機(jī)體中，根據(jù)本發(fā)明該方面的方法包括將根據(jù)段落至中任意一段的或者如本文中的任何表格中所述的化合物給藥于有機(jī)體，或者將根據(jù)段落的組合物給藥于有機(jī)體。優(yōu)選該有機(jī)體為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人。
本文中所呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)證實(shí)了本發(fā)明的VEGF和HGF抑制劑的抑制效果。這些數(shù)據(jù)使人合理地預(yù)見到，本發(fā)明的化合物不僅可以用于抑制VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)，而且還可以用作治療增殖性疾病(包括癌和腫瘤生長(zhǎng))的藥劑。
優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物包括下面實(shí)施例中所述的化合物?；衔锏拿捎肅hemdraw Ultra version 6.0.2或者version 8.0.3，其可通過(guò)Cambridgesoft.com，100 Cambridge Park Drive，Cambridge，MA 02140得到；或者采用Namepro version 5.09，其可通過(guò)ACD labs，90 Adelaide Street West，Toronto，Ontario，M5H，3V9，Canada得到；或者化合物的命名來(lái)源于它們。
合成方案和實(shí)驗(yàn)方法本發(fā)明的化合物可根據(jù)下述的反應(yīng)方案或?qū)嵤├帽绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法制備。這些方案的作用是示范可以用來(lái)制備本發(fā)明的化合物的一些方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，也可以使用其它通用合成方法。本發(fā)明的化合物可以由商購(gòu)的起始組分制備?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的方法，對(duì)起始組分作任何種類的替換，以得到本發(fā)明的化合物。
I.合成(一般方案) 式A-0的噻吩并[3，2-b]吡啶類化合物可根據(jù)方案A中所示的方法制備。因而，噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(I)經(jīng)過(guò)POCl3處理轉(zhuǎn)化成氯化物II。該物質(zhì)用強(qiáng)堿如n-BuLi處理，接著加入二氧化碳，得到不經(jīng)純化即可用于下一步驟的羧酸鹽III，通過(guò)其與草酰氯的反應(yīng)得到酰氯IV(預(yù)計(jì)可能為鹽酸鹽)。酰氯IV同樣無(wú)需純化即可用于下一步驟通過(guò)將其與不同的伯胺和仲胺反應(yīng)，化合物IV轉(zhuǎn)化成不同的伯酰胺和仲酰胺V，其可以通過(guò)置換吡啶環(huán)中的氯原子而進(jìn)一步地衍化。
因而，V在堿如碳酸鉀存在下于高沸點(diǎn)溶劑如二苯醚中與取代的4-硝基苯酚反應(yīng)，得到硝基衍生物VI，然后將其經(jīng)過(guò)混合物NiCl2/NaBH4(或其它常規(guī)試劑)處理，該硝基衍生物被還原為胺VII。胺VII同樣無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟，并經(jīng)2-苯基乙?；惲蚯杷狨ヌ幚?，得到苯乙?；螂錠III，其帶有如方案A中所示的酰胺基-取代基。
取代基X和Y(多至3個(gè)，在每個(gè)所示的苯環(huán)中相同或不同)獨(dú)立地選自鹵代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基。
式A-0的噻吩并[3，2-d]嘧啶類化合物可根據(jù)方案B所示的方法制備。因而，噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-醇(IX)經(jīng)過(guò)POCl3處理，轉(zhuǎn)化成氯化物X。該物質(zhì)經(jīng)強(qiáng)堿如現(xiàn)制的四甲基哌啶化鋰(LiTMP)處理，接著加入二氧化碳，得到不經(jīng)純化即可用于下一步驟的羧酸鹽XI，通過(guò)將其與草酰氯反應(yīng)，得到酰氯XII(預(yù)計(jì)可能為鹽酸鹽)。酰氯XII通過(guò)與不同的伯胺和仲胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化成不同的伯酰胺和仲酰胺XIII，其可通過(guò)置換嘧啶環(huán)中的氯原子而進(jìn)一步地衍化。
因而，XIII在堿如碳酸鉀存在下于高沸點(diǎn)溶劑如二苯醚中與取代的4-硝基苯酚反應(yīng)，生成硝基衍生物XIV，然后通過(guò)用混合物NiCl2/NaBH4(或其它常規(guī)試劑)處理，該硝基衍生物被還原成胺XV。胺XV經(jīng)過(guò)2-苯基乙?；惲蚯杷狨ヌ幚?，得到苯乙酰基硫脲XVI，其帶有如方案B中所示的酰胺基-取代基。
方案B 取代基X和Y(多至3個(gè)，在每個(gè)所示的苯環(huán)中相同或不同)獨(dú)立地選自鹵代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基。
式A-0的帶有雜芳基取代基而不是酰胺基部分的噻吩并[3，2-b]吡啶類苯乙酰脲可以根據(jù)方案C中所示的方法制備。因而，氯化物II經(jīng)強(qiáng)堿如n-BuLi處理，接著加入三甲基錫(或三丁基錫)氯化物，得到三甲基甲錫烷基(或三丁基甲錫烷基)衍生物XVII。該物質(zhì)在Pd-催化劑存在下與不同的雜芳基溴反應(yīng)(Stille偶聯(lián)反應(yīng)或相似類型的反應(yīng))，生成雜芳基-取代的噻吩并吡啶XVIII，其可通過(guò)置換吡啶環(huán)中的氯原子而進(jìn)一步地衍化。
方案C 取代基X和Y(多至3個(gè)，在每個(gè)所示的苯環(huán)中相同或不同)獨(dú)立地選自鹵代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基。
因而，XVIII在堿如碳酸鉀存在下于高沸點(diǎn)溶劑如二苯醚中與取代的4-硝基苯酚反應(yīng)，得到硝基衍生物XIX，然后通過(guò)用混合物NiCl2/NaBH4(或其它常規(guī)試劑)處理，將該硝基衍生物還原成胺XX。胺XX無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟，并經(jīng)過(guò)2-苯基乙酰基異硫氰酸酯處理，得到苯乙酰基硫脲XXI，其帶有如方案C中所示的雜芳基取代基。方案B中所示的雜芳基同樣也可以帶有另外的取代基，例如(但不限于)本領(lǐng)域公知的烷基、胺、烷基氨基、氨基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、烷基磺?；榛龋鳛樵鋈苄怨倌軋F(tuán)。
方案D
取代基X和Y(多至3個(gè)，在每個(gè)所示的苯環(huán)中相同或不同)獨(dú)立地選自鹵代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基。
式B-0的吡咯并[2，3-d]嘧啶類化合物可根據(jù)方案D中所示的方法制備。4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(XXII)在堿如氫化鈉存在下經(jīng)烷基鹵處理，得到烷基化的氯化物XXIII，其通過(guò)在堿如碳酸銫存在下于高沸點(diǎn)溶劑如二苯醚中與取代的4-硝基苯酚反應(yīng)，得到硝基衍生物XXIV，該硝基衍生物經(jīng)氫化(或用常規(guī)還原劑處理)還原為胺XXV。胺XXV與2-苯基乙?；惲蚯杷狨シ磻?yīng)，得到苯乙?；螂錢XVI，其帶有如方案D中所示的烷基取代基。
方案E 取代基X和Y(多至3個(gè)，在每個(gè)所示的苯環(huán)中相同或不同)獨(dú)立地選自鹵代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基。
帶有芳基取代基的式A-0的噻吩并[3，2-b]吡啶類苯乙酰基脲可根據(jù)方案E中所示的方法制備。因而，氯化物II經(jīng)過(guò)鋰化(lithiation)和接下來(lái)的溴化，轉(zhuǎn)化成溴化物XXVII，該溴化物與取代的4-硝基苯酚反應(yīng)，生成更復(fù)雜的化合物XXVIII。該物質(zhì)可用于與各種芳基硼酸(或硼酸酯)，特別是與帶有用堿性基團(tuán)官能化的芳基硼酸(或硼酸酯)進(jìn)行Suzuki類型(等)反應(yīng)，進(jìn)而得到化合物XXIX?；衔颴XIX用混合物NiCl2/NaBH4(或其它常規(guī)試劑)還原，得到胺XXX。后者經(jīng)2-苯基乙酰基異硫氰酸酯處理，得到苯乙?；螂錢XXI，其帶有如方案E中所示的芳基取代基。
方案F 取代基X和Y(多至3個(gè)，在每個(gè)所示的苯環(huán)中相同或不同)獨(dú)立地選自鹵代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基。
溴化物XXVIII同樣可以用于與各種羥基苯基硼酸(或硼酸酯)進(jìn)行Suzuki類型(等)反應(yīng)，以形成酚類化合物XXXII。這些酚與不同的醇，特別是以堿性基團(tuán)官能化的醇反應(yīng)(Mitsunobu反應(yīng))，得到化合物XXXIII?；衔颴XXIII經(jīng)混合物NiCl2/NaBH4(或其它常規(guī)試劑)還原，得到胺XXXIV，其經(jīng)2-苯基乙?；惲蚯杷狨ヌ幚?，得到苯乙?；螂錢XXV，其帶有如方案F中所示的芳基取代基。
II.具體的實(shí)施例方案1 實(shí)施例11-(4-(2-(二甲基氨甲?；?噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(8a)步驟17-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(2) 將攪拌的噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(1，5.0g，33.1mmol)于POCl3(15mL)中的懸浮液在油浴中于105℃下加熱4小時(shí)。所得溶液冷卻至室溫并在減壓下除去POCl3。剩余物冷卻于冰/水浴中并加入冷水。將所述水用濃NH4OH溶液成為堿性并用EtOAc萃取。有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮成油狀物，其通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc-己烷，1∶4)進(jìn)行純化，得到棕色固體的標(biāo)題化合物(4.5g，72％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.60(d，J＝4.9Hz，1H)，7.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H)，7.30(d，J＝4.9Hz，1H)。
步驟2-47-氯-N，N-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(5) -78℃下，向攪拌的2(3.0g，17.8mmol)于干燥THF(60mL)中的溶液中加入n-BuLi(7.8mL，19.6mmol，2.5M己烷溶液)，并將所得懸浮液攪拌15分鐘。加入固體二氧化碳(過(guò)量)并將該混合物在1小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。在減壓下除去溶劑，所得羧酸鋰3無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用(3.88g，定量)。
向攪拌的3(3.5g，15.9mmol)于干燥DCM(50mL)中的懸浮液中加入(COCl)2(3.96g，31.2mmol)和干燥的DMF(1滴)。將該反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到4(預(yù)計(jì)為HCl鹽)，其直接用于下一步驟。
0℃下，將酰氯4(2.42g，10.5mmol)懸浮于干燥DCM(105mL)中，加入Me2NH(15.7mL，2M的THF溶液，31.4mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。除去溶劑，并將剩余物溶解于EtOAc，且用水洗滌。收集有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾并減壓濃縮，得到剩余物，該剩余物經(jīng)柱色譜(洗脫液EtOAc-己烷，9∶1)純化，得到黃色固體5(1.65g，45％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.37(d，J＝4.8Hz，1H)，3.35-3.25(m，3H)，3.25-3.20(m，3H)。
步驟57-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N，N-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(6) 將5(1.65g，6.85mmol)、碳酸鉀(5.68g，41.1mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(1.65g，10.3mmol)的混合物在170℃的二苯醚(20mL)中加熱5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，并用水洗滌。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc-己烷9∶1，隨后為MeOH-EtOAc 1∶4)進(jìn)行純化，得到黃色固體6(1.02g，41％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.64(d，J＝5.3Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.8和10.3Hz，1H)，8.20(ddd，J＝1.3和2.6和9.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.73(dd，J＝8.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝0.9和4.8Hz，1H)，3.25-3.30(m，3H)，3.02-3.11(m，3H)。
步驟6-71-(4-(2-(二甲基氨甲酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(8a) 0℃下，向6(190mg，0.55mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入NiCl2×6H2O(241mg，1.02mmol)和NaBH4(81.4mg，2.2mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濃縮至干并將所得固體溶解于1M HCl。將該水溶液用濃NH4OH溶液制成堿性并用EtOAc萃取。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑，所得固體用乙醚研磨，得到白色固體7，其可直接用于下一步驟。
向7(465.8mg，1.41mmol)在THF(20mL)中的懸浮液中加入異硫氰酸芐酯(374mg，2.12mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，所得剩余物經(jīng)柱色譜(洗脫液EtOAc-MeOH 19∶1)純化，得到黃色固體，該黃色固體經(jīng)Et2O研磨，得到灰白色固體8a(534mg，75％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.47(s，1H)，11.78(s，1H)，8.57(d，J＝4.2Hz，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.93(s，1H)，7.52(s，2H)，7.33(d，J＝3.9Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.72(d，J＝5.3Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.26(s寬峰，3H)，3.05(s寬峰，3H)。
實(shí)施例2-11 實(shí)施例2-11(化合物8b-k)利用與實(shí)施例1(方案1)中化合物8a所述的相同的方法制備。8b-k的表征列于表1中。
8b-k實(shí)施例2-11表1化合物8b-k(實(shí)施例2-11)的表征

方案2 實(shí)施例121-(4-(2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(13a)步驟17-氯-2-(三甲基甲錫烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶 -78℃下，向2(1.0g，5.9mmol)于干燥THF(60mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.36mL，5.9mmol，2.5M己烷溶液)并將所得棕色沉淀物攪拌10分鐘。緩慢地加入于干燥THF(10mL)中的氯化三甲基錫(1.18g，5.9mmol)，并將該混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，以-78℃的甲醇淬滅，并在減壓下除去溶劑。剩余物溶解于EtOAc中并用水洗滌；收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。減壓蒸發(fā)EtOAc，所得油狀物經(jīng)柱色譜(洗脫液EtOAc-己烷1∶4)純化，得到棕色固體9(1.2g，63％收率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.91(m，1H)，0.16(s，9H)。
步驟27-氯-2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(10) 向9(175mg，0.53mmol)和2-溴噻唑(94mg，0.58mmol)于干燥甲苯(6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(62mg，0.053mmol)，將該反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。所得固體用己烷/Et2O研磨，然后通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc-己烷1∶1)進(jìn)行純化，得到白色固體10(75mg，56％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.65(d，J＝5.1Hz)，8.2(s，1H)，7.97(s，2H)，7.61(d，J＝5.1Hz)。
步驟37-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(11) 向10(194mg，0.77mmol)于Ph2O(10mL)中的懸浮液中加入2-氟-4-硝基苯酚(240mg，1.53mmol)和碳酸鉀(425mg，3.08mmol)，并將該反應(yīng)混合物在180℃加熱4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用EtOAc稀釋。所得溶液用水洗滌，收集有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。在減壓下除去溶劑；剩余物溶解于DCM，通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc-己烷4∶1)進(jìn)行純化，得到黃色固體11(190mg，66％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.61(d，J＝5.5Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.74和10.37Hz)，8.24(s，1H)，8.20-8.10(m，1H)，7.95(s，2H)，7.73(t，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)。
步驟4-51-(4-(2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(13a) 0℃下，向11(190mg，0.55mmol)于MeOH(10mL)中的懸浮液中加入NiCl2·6H2O(241mg，1.02mmol)和NaBH4(81.4mg，2.2mmol)。使該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濃縮至干，并將所得固體溶解于1M HCl。然后用濃氫氧化銨溶液使該水溶液呈堿性，由此沉淀出灰色固體12，通過(guò)過(guò)濾收集并以粗產(chǎn)物用于下一步驟。
向胺12(152mg，0.44mmol)于THF(10mL)中的懸浮液中加入異硫氰酸芐酯(118mg，0.66mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，并通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc-己烷3∶1，隨后為EtOAc)進(jìn)行純化，得到黃色固體。用Et2O/己烷研磨該物質(zhì)，得到白色固體13a(100mg，43％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.48(s，1H)，11.81(s，1H)，8.55(d，J＝5.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.00(d，J＝13.3Hz，1H)，7.95(d，J＝3.1Hz，1H)，7.94(d，J＝3.1Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，3 H)，7.25(m，2H)，6.72(d，J＝5.5Hz，1H)，3.82(s，2H)。
實(shí)施例13 實(shí)施例13-19(化合物13b-h)利用與化合物13a(實(shí)施例12，方案2)所述相同的方法制備。化合物13b-h(實(shí)施例13-19)的表征列于表2。
13b-h實(shí)施例13-19表2化合物13b-h(實(shí)施例13-19)的表征

方案3 18a實(shí)施例20實(shí)施例201-(4-(2-(1-羥基乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(18a)步驟17-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛(14) 在-78℃下，向2(200mg，1.18mmol)于干燥THF(10mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.57mL，1.42mmol，2.5M己烷溶液)并將所得懸浮液攪拌20分鐘。加入干燥的DMF(0.5mL，過(guò)量)并將該反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用-78℃甲醇淬滅并加水。將該混合物用EtOAc萃取，合并有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。在減壓下除去溶劑，所得黃色固體用己烷研磨，得到淡黃色固體14(250mg，100％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.2(s，1H)，8.78(d，J＝5.1Hz，1H)，8.61(s，1H)，7.78(d，J＝5.1Hz，1H)。
步驟2-31-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)乙醇(16) 在-78℃下，向14(200mg，1mmol)于干燥THF(5mL)中的溶液中加入溴化甲基鎂(0.51mL，1mmol，2M于二丁醚中的溶液)，并將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用水淬滅并用EtOAc萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。所得固體用己烷洗滌，得到白色固體15(177mg，83％收率)，其以粗產(chǎn)物用于下一步驟。
向15(170mg，0.79mmol)于Ph2O(10mL)中的懸浮液中加入2-氟-4-硝基苯酚(250mg，1.58mmol)和碳酸鉀(436mg，3.16mmol)并將該反應(yīng)混合物在180℃加熱4小時(shí)，冷卻至室溫并用EtOAc稀釋。將該溶液用水洗滌，收集有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。在減壓下除去溶劑。剩余物溶解于DCM，并通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc-己烷，4∶1)進(jìn)行純化，得到黃色固體16(125mg，47％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.52(dd，J＝0.8和5.5Hz，1H)，8.44(dd，J＝2.5和10.2Hz，1H)，8.15(d，J＝10.2Hz，1H)，7.63(t，J＝8.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.86(d，J＝5.3Hz，1H)，5.96(dd，J＝0.4 Hz和4.9Hz)，5.09(m，1H)，1.49(d，J＝6.5Hz，3H)。
步驟4-51-(4-(2-(1-羥基乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(18a) 0℃下，向16(129mg，0.39mmol)于MeOH(5mL)中的懸浮液中加入NiCl2·6H2O(183mg，0.77mmol)和硼氫化鈉(57mg，1.5mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濃縮至干并將所得固體溶解于1M HCl。用濃氫氧化銨溶液使該水溶液呈堿性，用EtOAc萃取，有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。在減壓下除去溶劑，得到棕色油狀物17(110mg，94％收率)，其直接用于下一步驟。
向17(110mg，0.36mmol)于THF(10mL)中的乳狀液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?76mg，0.43mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濃縮，剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc-己烷3∶1，隨后EtOAc)進(jìn)行純化，得到黃色固體，將其用乙醚/己烷研磨，得到灰白色固體18a(90mg，52％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.47(s，1H)，11.81(s，1H)，8.43(d，J＝5.5Hz，1H)，8.2(s，1H)，7.9(d，J＝12.3Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.30(d，J＝0.9Hz，1H)，7.33-7.31(m，3H)，7.30-7.24(m，1H)，6.57(d，J＝5.3Hz，1H)，5.91(d，J＝4.9Hz，1H)，5.09(m，1H)，3.9(s，2H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)。
實(shí)施例21
18b實(shí)施例21 1-(4-(2-(1-羥基-2-甲基丙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(18b) 標(biāo)題化合物按與化合物18a(實(shí)施例20，方案3)所述相同的方法制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.46(s，1H)，11.80(s，1H)，8.43(d，J＝5.9Hz，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.35(s，1H)，7.32(m，3H)，7.28(m，1H)，6.55(d，J＝5.5 Hz，1H)，5.91(d，J＝4.7Hz，1H)，4.70(t，J＝5.1Hz，1H)，3.8(s，2H)，1.95(m，1H)，0.9(dd，J＝0.7和10.2Hz，6H)。
方案4
實(shí)施例221-(4-(6-(2-嗎啉代乙基氨甲?；?噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(26a)步驟14-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(20) 在0℃和氮?dú)夥障拢驍嚢璧?COCl)2(7.33mL，84.11mmol)于無(wú)水(CH2Cl)2(20mL)中的溶液中加入DMF(4.47mL，57.18mmol)。20分鐘之后，向該反應(yīng)混合物中滴加噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(19)(4g，26.28mmol)于無(wú)水(CH2Cl)2(5mL)中的溶液，將其在0℃攪拌20分鐘，在另一20分鐘內(nèi)升溫至室溫，在80℃加熱1.5小時(shí)，并冷卻至室溫。最后，將該反應(yīng)混合物倒入水中并用DCM萃取。萃取液依次用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物20(4.36g，97％收率)，其為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.02(s，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)。
步驟24-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-碳酰氯(22) 在0℃和氮?dú)夥障拢驍嚢璧?，2，6，6-四甲基哌啶(4.45mL，26.37mmol)于無(wú)水THF(50mL)中的溶液中加入n-BuLi(10.55mL，26.37mmol，2.5M于己烷中)。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，在-78℃下于30分鐘內(nèi)滴加20(3g，17.58mmol)于無(wú)水THF(10mL)中的溶液，接著加入干冰(10g)。將所得懸浮液在2小時(shí)內(nèi)升溫至室溫并過(guò)濾，得到黃色固體羧酸鋰21(4.5g)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌?COCl)2(2.95mL，33.82mmol)于無(wú)水DCM(30mL)中的溶液中加入DMF(0.5mL，6.45mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，用羧酸鹽21(3.71g，16.89mmol)于無(wú)水DCM(5mL)中的溶液處理(在0℃下滴加)，另外攪拌10分鐘，并在60℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物22(3.90g，99％收率)，其為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.02(s，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)。
步驟34-氯-N-(2-嗎啉代乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酰胺(23) 在0℃和氮?dú)夥障?，向攪拌?2(500mg，2.15mmol)于無(wú)水DCM(20mL)中的溶液中加入4-(2-氨基乙基)-嗎啉(307mg，2.36mmol)。使該反應(yīng)混合物在3小時(shí)內(nèi)升溫至室溫并額外地?cái)嚢?4小時(shí)，用飽和的NHCO3水溶液處理，并用DCM萃取。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠快速色譜(洗脫液MeOH-DCM，5∶95，然后1∶9)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物23(458mg，65％收率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.13(t，J＝5.6Hz，1H)，9.08(s，1H)，8.32(s，1H)，3.60-3.54(m，4H)，3.44(q，J＝6.8Hz，2H)，2.54-2.48(m，2H)，2.46-2.40(m，4H)。
步驟44-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-(2-嗎啉代乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酰胺(24) 向攪拌的化合物23(458mg，1.40mmol)于Ph2O(6mL)中的溶液中加入2-氟-4-硝基苯酚(242mg，1.54mmol)。將該反應(yīng)昆合物在120℃加熱2.5小時(shí)，用K2CO3(80mg，0.56mmol)處理，并在相同溫度下另外加熱18小時(shí)。冷卻之后，將該反應(yīng)混合物通過(guò)快速硅膠色譜(洗脫液EtOAc-己烷5∶95，1∶1，然后MeOH-DCM，5∶95和1∶9)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物24(570mg，91％收率)，其為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.09(t，J＝5.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.41(dd，J＝2.4和10.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.22(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.88(t，J＝8.8Hz，1H)，3.60-3.52(m，4H)，3.45(q，J＝6.8Hz，2H)，2.50(q，J＝6.8Hz，2H)，2.46-2.40(m，4H)。
步驟54-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(2-嗎啉代乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酰胺(25) 在室溫和氮?dú)夥障拢驍嚢璧?4(1.30g，2.72mmol)于無(wú)水MeOH(15mL)中的溶液中分別加入NiCl2×6H2O(605mg，2.54mmol)和NaBH4(192mg，5.08mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌50分鐘，濃縮，冷卻至0℃，用HCl(10mL，1M)處理，接著加入NH4OH(29％)(pH9-10)，最后用AcOEt萃取。有機(jī)萃取液依次用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并濃縮，得到標(biāo)題化合物25(450mg，85％收率)，其為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.04(t，J＝5.6Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.23(s，1H)，7.07(t，J＝8.8Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.4和13.2Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.62-3.52(m，4H)，3.44(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56-2.48(m，2H)，2.46-2.40(m，4H)。
步驟61-(4-(6-(2-嗎啉代乙基氨甲?；?噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(26a) 氮?dú)夥障拢驍嚢璧?5(450mg，1.07mmol)于無(wú)水THF(10mL)中的溶液中緩慢地加入異硫氰酸芐酯(0.5mL)。將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)并減壓濃縮。剩余物通過(guò)快速硅膠柱色譜(洗脫液MeOH-DCM，5∶95→10∶90)進(jìn)行純化，接著通過(guò)反相色譜(柱子Phenomene X，C18，洗脫液H2O-MeOH，50∶50→5∶95，10mL/分鐘)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物26a(104mg，16％收率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ((ppm)12.43(s，1H)，11.80(s，1H)，9.07(t，J＝5.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.28(s，1H)，7.93(dd，J＝2.4和12.0Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.2和8.8Hz，1H)，7.39-7.30(m，4H)，7.30-7.20(m，1H)，3.82(s，2H)，3.60-3.54(m，4H)，3.45(q，J＝6.4Hz，2H)，2.50(m，2H)，2.48-2.40(m，4H)。
實(shí)施例23-27 利用與實(shí)施例22(方案4)的化合物26a所述相同的方法，制備實(shí)施例23-27(化合物26b-e)?；衔?6b-e(實(shí)施例23-27)的表征列于表3中。
26b-e實(shí)施例23-27表3化合物26b-e(實(shí)施例23-27)的表征

方案5 實(shí)施例281-(4-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(31a)步驟14-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(28) 0℃下，向攪拌的4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(27)(J.Org.Chem.，2001，66，17，5723-5730)(643mg，4.15mmol)于DMF(41mL)中的溶液中一次地加入NaH(60％于礦物油中，330mg，8.3mmol)，并將該混合物攪拌1小時(shí)，接著加入甲基碘(0.28mL，4.5mmol)。使該反應(yīng)混合物升溫至室溫，另外攪拌1小時(shí)，并用AcOH(1mL)淬滅形成懸浮液，將該懸浮液攪拌10分鐘并減壓濃縮，得到固體。將該物質(zhì)溶解于AcOEt，將該溶液用冷的飽和NaHCO3溶液和水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物28(640mg，93％收率)，其為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.51(s，1H)，7.75(d，J＝3.3Hz，1H)，6.62(d，J＝3.3Hz，2H)，4.15(s，1H)。LRMS(M+1)168.1(100％)，170.1(34％)。
步驟24-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(29) 將4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(28)(300mg，1.79mmol)，4-硝基-2-氟苯酚(422mg，2.69mmol)和碳酸銫(1.2g，3.58mmol)于二苯醚(18mL)中的懸浮液在140℃下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，剩余物用Et2O研磨，過(guò)濾，并干燥，得到標(biāo)題化合物29(258mg，49％收率)，其為灰色固體。LRMS(M+1)289.1(100％)。
步驟34-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(30) 90℃下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(29)(253.6mg，0.879mmol)于AcOH(3mL)中的溶液中加入鐵粉(245mg，4.4mmol)。將該混合物劇烈攪拌10分鐘并過(guò)濾。將濾液減壓濃縮，得到固體，并將該固體溶解于DCM。所得溶液用冷NaHCO3溶液和水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，所得剩余物，將其通過(guò)柱色譜(洗脫液MeOH-CH2Cl21∶20)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物30，其為棕色固體(120.6mg，53％收率)。LRMS(M+1)240.1(100％)。
步驟41-(4-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(31a) 將4-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(30)(120.8mg，0.5mmol)和異硫氰酸芐酯(0.1mL，0.55mmol)于THF(5mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，剩余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(洗脫液EtOAc-己烷1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物31a，其為白色固體(97.6mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s，1H)，11.79(s，1H)，8.28(d，J＝0.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.3Hz，J＝12.1Hz，1H)，7.81(d，J＝3.1Hz，1H)，7.50(t，J＝8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.1Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.28(m，1H)，6.65(dd，J＝0.6Hz，J＝2.9Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.83(s，2H)。LRMS(M+1)436.1(100％)。
實(shí)施例291-(4-(5-乙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(31b) 根據(jù)方案5，利用與實(shí)施例28所述類似的方法得到標(biāo)題化合物31b，只是在步驟1中使用乙基碘(代替甲基碘)。31b的表征列于表4中。
實(shí)施例301-(4-(5-苯甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(31c) 根據(jù)方案5，利用與實(shí)施例28所述相似的方法得到標(biāo)題化合物31c，只是在步驟1中使用苯甲基溴(代替甲基碘)。31c的表征列于表4中。

31b-c實(shí)施例29-30表431b-c(實(shí)施例29-30)的表征

方案6

實(shí)施例311-(4-(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(36a) 按與實(shí)施例28(方案5)中所述類似的方法得到標(biāo)題化合物36a(方案6)，只是采用起始原料4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶32(代替氯化物27)。36a的表征列于表5中。
實(shí)施例321-(4-(7-乙基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(36b) 根據(jù)方案6，利用與實(shí)施例31所述類似的方法得到標(biāo)題化合物36b，只是在步驟1中采用乙基碘(代替甲基碘)。36b的表征列于表5中。
實(shí)施例331-(4-(7-苯甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(36c) 根據(jù)方案6，利用與實(shí)施例31所述類似的方法得到標(biāo)題化合物36c，只是在步驟1中采用苯甲基溴(代替甲基碘)。36c的表征列于表5中。

36a-c實(shí)施例31-33表536a-c(實(shí)施例31-33)的表征

方案7 81實(shí)施例34實(shí)施例347-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N，N-二異丁基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(81)步驟17-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(37) 在-78℃和氮?dú)夥障?，向攪拌?(7.0g，41.3mmol)于無(wú)水THF(100mL)中的溶液中加入n-BuLi(24.7mL，2.5M于己烷中，61.8mmol)。1小時(shí)之后，加入氯甲酸甲酯(9.6ml，124mmol)并將該反應(yīng)混合物在相同溫度下另外攪拌1小時(shí)，用過(guò)量甲醇淬滅，并使之升溫至室溫。然后蒸發(fā)溶劑，剩余物通過(guò)快速色譜，利用己烷-AcOEt(70∶30)作為洗脫液進(jìn)行純化。得自色譜柱的產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物37(4.3g，46％收率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.75(dd，J＝0.8和4.8Hz，1H)，8.26(d，J＝0.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝0.8和5.2Hz，1H)，3.93(s，3H)。
步驟27-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(38) 將37(4.0g，17.6mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(5.5g，35.0mmol)和K2CO3(12.1g，87.5mmol)于Ph2O中的混合物在180℃下加熱5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，并用水洗滌。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下除去溶劑。剩余物通過(guò)快速色譜，利用己烷-AcOEt(70∶30)作為洗脫液進(jìn)行純化。得自色譜柱的產(chǎn)物用乙酸乙酯-己烷的混合物重結(jié)晶，得到38(3.6g，59％收率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.69(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.4和10.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.21(m，1H)，7.77(dd，J＝8.0和9.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝0.8和5.2Hz，1H)，3.93(s，3H)。
步驟37-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸(39) 向攪拌的38(2.5g，7.18mmol)于THF(50ml)中的溶液中加入KOH(14.3ml，1.0N于H2O中，14.3mmol)。4小時(shí)之后，將該反應(yīng)混合物濃縮，并將所得剩余物溶解于H2O(50ml)中。然后用乙酸乙酯洗滌水層，并用1N HCl酸化(pH＝1)。過(guò)濾收集酸化時(shí)形成的沉淀物，用水洗滌，并在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物39(2.3g，96％收率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.68(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.8和10.4Hz，1H)，8.20(m，1H)，8.17(s，1H)，7.76(dd，J＝8.0和8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)。
步驟47-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰氯(40) 氮?dú)夥障?，?9(2.0g，5.98mmol)于無(wú)水CH2Cl2(30ml)中的溶液中加入草酰氯(2.6ml，29.8mmol)。攪拌2小時(shí)之后，蒸發(fā)溶劑，加入無(wú)水甲苯(10mL)并蒸發(fā)所得昆合物(加入甲苯然后蒸發(fā)的過(guò)程進(jìn)行兩次)，得到標(biāo)題化合物40(2.2g，94％收率)，其為白色固體。該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化和表征并設(shè)想其為單-HCl鹽。
步驟57-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)-N，N-二異丁基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(81) 在氮?dú)夥障?，?0(150mg，0.385mmol)和TEA(107μl，0.771mmol)于無(wú)水CH2Cl2中的溶液中加入二異丁基胺(67μL，0.385mmol)。攪拌1小時(shí)之后，加入甲醇(2mL)，然后加入鐵粉(150mg)和HCl(濃，0.4mL)。將該反應(yīng)混合物另外攪拌2小時(shí)，然后分配于乙酸乙酯(20mL)以及H2O(20mL)和NH4OH(2mL)的混合物中。收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。剩余物用2-苯基乙?；惲蚯杷狨?102mg，0.58mmol)于THF(2mL)中進(jìn)行處理，使所得混合物在環(huán)境溫度下靜置2小時(shí)，用甲醇(5.0mL)淬滅，加載在5ml的硅膠上，并通過(guò)快速色譜利用己烷-AcOEt(70∶30)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物81(41mg，18％)，其為白色固體。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.0和12.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.28-7.35(m，5H)，6.77(dd，J＝1.2和5.6Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.46(bs，4H)，2.18(bs，1H)，2.02(bs，1H)，1.02(bs，6H)，0.87(bs，6H)。LRMS(M+1)592.7(計(jì)算值)，593.3(測(cè)量值)。
8m-y實(shí)施例35-47表6化合物8m-y(實(shí)施例35-47)的表征

方案8 實(shí)施例48N-(4-(2-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(44)步驟12-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(41) 在-78℃下，向攪拌的氯化物2(10.12g，5.59mmol)于干燥THF(200ml)中的溶液中加入n-BuLi(24ml，76.7mmol，2.5M己烷溶液)，并將所得懸浮液攪拌15分鐘。緩慢地加入溴(18.9g，120mmol)，并將該反應(yīng)混合物另外攪拌30分鐘，用水淬滅，并用EtOAc稀釋。收集有機(jī)相，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。通過(guò)柱色譜(9∶1 EtOAc/己烷)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物41(10.5g，71％收率)，其為黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.62(d，J＝5.09Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.59(d，J＝5.09Hz，1H)。
步驟22-溴-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(42) 將溴化物41(5.1g，20.5mmol)，碳酸鉀(5.65g，4mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(4.82g，30.7mmol)的混合物在190℃下于二苯醚(25ml)中加熱3小時(shí)。待冷卻至室溫之后，用DCM稀釋并過(guò)濾。減壓濃縮濾液，剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc∶己烷，3∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物42，其為黃色固體(5.4g，71％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.55(d，J＝5.28Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.5和10.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.72(t，J＝8.4Hz)，6.99(d，J＝5.47Hz，1H)。
步驟3-41-(4-(2-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(44) 向硝基化合物42(100mg，0.27mmol)于THF(2ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入SnCl2×2H2O(76.99mg，1.5eq，0.41mmol)，并將該反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，并用濃氫氧化銨溶液洗滌。收集EtOAc-萃取液，合并含水部分，并用DCM洗滌。將DCM萃取液與AcOEt-萃取液合并，該混合物通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，生成胺43(92mg，100％)，其無(wú)需純化即可使用。
向胺43(92mg，0.27mmol)于THF(10ml)中的溶液中加入異硫氰酸芐酯(72mg，1.5eq，0.407mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，剩余物通過(guò)柱色譜(7∶3的己烷∶EtOAc至1∶1的MeOH∶EtOAc)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物44，其為白色固體(28mg，20％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.48(s，1H)，11.81(s，1H)，8.55-8.52(m，1H)，8.01 (d，J＝11.9Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.45-7.19(m，5H)，6.73(d，J＝5.7Hz，1H)，3.82(s，2H)。MS(m/z)518.2/520.2(M+H)。
方案9 實(shí)施例49N-(3-氟-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(47a)步驟17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(45) 將硝基化合物42(500mg，1.36mmol)，6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(312mg，2.04mmol)和CsF(620mg，4.08mmol)的混合物懸浮于DME(12ml)中，并加入溶解于最小量水中的NaHCO3(342mg，4.08mmol)。將該混合物通過(guò)N2鼓泡該溶液10分鐘進(jìn)行脫氣，在80℃加熱3小時(shí)，并濃縮至干。將所得剩余物溶解于DCM并用水洗滌。收集DCM，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并通過(guò)蒸發(fā)除去DCM。將所得固體用Et2O研磨，得到標(biāo)題化合物45(176mg，32％收率)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.71(m，1H)，8.56(m 1H)，8.46(m，1H)，8.22(m，2H)，8.01(s，1H)，7.72(t，J＝8.6Hz，1H)，6.99(d，J＝5.47Hz，1H)，6.90(m，1H)，3.97(s，3H)。
步驟2N-(3-氟-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(47a) 0℃下，向45(176mg，0.44mmol)于MeOH(10ml)和THF(10ml)中的溶液中加入NiCl2×6H2O(210mg，0.89mmol)和NaBH4(65mg，1.76mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濃縮至干，并將所得固體溶解于1MHCl。然后用氫氧化銨水溶液使該酸性溶液呈堿性，并用EtOAc萃取。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液，剩余物用Et2O研磨，得到白色固體的胺46，其直接用于下一步驟。
向胺46(162mg，0.44mmol)于THF(7ml)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?117mg，0.66mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc-MeOH，95∶5)進(jìn)行純化，所得固體經(jīng)Et2O研磨，得到標(biāo)題化合物47a(80mg，33％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.50(s，1H)，11.85(s，1H)，8.70(s，1H)，8.68(d，J＝6.07Hz，1H)，8.28(m，1H)，8.10(s，2H)，7.59(s，2H)，7.34-7.27(m，5H)，7.01(d，J＝8.61Hz，1H)，6.93(d，J＝5.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.83(s，2H)。
實(shí)施例50-54 按類似于方案9的化合物47a(實(shí)施例49)的方法制備實(shí)施例50-54(化合物47b-f)。
47b-f實(shí)施例50-54表7化合物47b-f(實(shí)施例50-54)的表征
方案10
實(shí)施例55N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基磺?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(50)步驟17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶(48) 向42(461mg，1.3mmol，方案8)于DME(4mL)中的溶液中加入4，4，5，5-四甲基-2-(4-(甲基磺?；?苯基)-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)(dioxaborolane)(500mg，2.5mmol)，CsF(391mg，3.8mmol)，Pd(PPh3)4(72mg，63μmol)和預(yù)先溶解于H2O(1ml)中的NaHCO3(315mg，3.8mmol)。將該反應(yīng)混合物用氮吹洗并回流2小時(shí)。在減壓下除去DME，水層用EtOAc萃取。萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，所得剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc/己烷，1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物48(97mg，18％收率)，其為白色固體。1HNMR(DMSO)δ(ppm)8.63(d，J＝1.2Hz，1H)，8.49(d-d，J＝2.7Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.22-8.19(m，2H)，8.16(s，2H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77-7.58(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，6.97(d，J＝5.5Hz，1H)，3.33(s，3H)，MS(m/z)444.8(M+H)。
步驟23-氟-4-(2-(4-(甲基磺?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(49) 將硝基化合物48(97mg，2mmol)溶解于THF(7mL)和MeOH(15mL)的混合中，加入NiCl2×6H2O(130mg，0.5mmol)，并將該溶液冷卻至0℃。向冷卻的混合物中逐份地加入NaBH4(42mg，1.1mmol)。將反應(yīng)物攪拌20分鐘并用2M HCl淬滅。在減壓下除去溶劑，剩余物用濃氫氧化銨溶液(pH 10)處理，并用EtOAc萃取。有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物49(46.7mg，51％收率)，其為白色固體。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.52(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.13(t，J＝8.6Hz，1H)，6.61(d，J＝2.2Hz，1H)，6.56(dd，J＝10Hz，1H)，6.46(dd，J＝5.7Hz，1H)，5.57(s，2H)，3.29(s，3H)，MS(m/z)414.8(M+H)。
步驟3N-(3-氟-4-(2-(4-(甲基磺?；?苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(50) 向49(46.7mg，0.1mmol)于干燥THF(5mL)中的溶液中，加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?40mg，0.2mmol)，并將反應(yīng)物攪拌30分鐘。在減壓下除去THF，所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫液為己烷/EtOAc(1∶1))純化，得到標(biāo)題化合物50(35.4mg，53％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)12.49(s，1H)，11.85(s，1H)，8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.52(m，5H)，7.34(d，J＝4.1Hz，2H)，6.71(d，J＝5.3Hz，1H)，3.82(brs，2H)，3.27(s，3H)MS(m/z)592.0(M+)。
方案11 55實(shí)施例56實(shí)施例561-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(55)步驟1(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲醇(51) 向42(1.0g，2.71mmol)于干燥DME(20ml)中的溶液中加入4-(羥基甲基)苯基硼酸(823mg，5.4mmol)，NaHCO3(682mg，8.13mmol)，CsF(820mg，5.4mmol)和水(10mL)，并將該反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)。待冷卻至室溫之后，在減壓下除去DME，剩余物溶解于EtOAc，用水洗滌該有機(jī)溶液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得固體剩余物經(jīng)Et2O研磨，得到標(biāo)題化合物51，其為白色固體(880mg，82％收率)。MS(m/z)397.1(M+H)。
步驟22-(4-(氯甲基)苯基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(52) 將醇51(880mg，2.22mmol)懸浮于SOCl2(10ml)中，將該反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，冷卻，并小心地倒在冰/水上。通過(guò)過(guò)濾收集所形成的沉淀物，用另外的冷水洗滌，并在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物52(919mg，100％收率)，其無(wú)需另外純化即可使用。MS(m/z)415.1(100％)(M+H)，417.1(36％)(M+H)。
步驟37-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(4-(嗎啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶(53) 向52(823mg，1.82mmol)于DMF(10ml)中的懸浮液中加入嗎啉(317mg，3.65mmol)，將該反應(yīng)混合物在60℃加熱4小時(shí)，在減壓下除去溶劑，剩余固體用EtOAc研碎，并通過(guò)過(guò)濾收集。進(jìn)一步用EtOAc洗滌，直至在濾液中觀察不到顏色，進(jìn)而得到標(biāo)題化合物53(800mg，94％收率)，其無(wú)需另外純化即可使用。1HNMR(DMSO)δ(ppm)8.57(d，J＝4.7Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.7和10.4Hz，1H)，8.18(m，1H)，8.07(s，1H)，7.83(d，J＝12.2Hz，1H)，7.71(t，J＝8.02Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝5.3Hz，1H)，3.56(m，4H)，3.51(m，2H)，3.33(m，2H)，2.50(m，2H)。
步驟41-(3-氟-4-(2-(4-(嗎啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(55) 0℃下，向53(1.1g，2.37mmol)于MeOH(20mL)和THF(20mL)中的溶液中加入NiCl2×6H2O(1.12g，4.73mmol)和NaBH4(350mg，9.48mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，在減壓下除去溶劑，并將所得固體剩余物溶解于1M HCl。用濃氫氧化銨水溶液使該溶液呈堿性并用EtOAc萃取。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液，所得固體用Et2O研磨，得到白色固體的胺54(1.02g，100％收率)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
向胺54(1.02g，2.34mmol)于THF(10mL)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?622mg，3.52mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，并通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc∶MeOH，95∶5)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物55，其為黃色粉末(288mg，12％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.48(s，1H)，11.84(s，1H)，8.63(m，1H)，8.18(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，2H)，7.75(m，2H)，7.57(s，2H)，7.33(m，4H)，6.80(d，J＝11.7Hz，2H)，3.83(s，5H)，3.37(d，J＝11.7Hz，2H)，3.12(m，2H)。MS(m/z)613.3(M+H)。
方案12 58實(shí)施例57實(shí)施例571-(3-氟-4-(2-(3-嗎啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(58)步驟17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(3-嗎啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶(56) 向溴化物42(100mg，0.27mmol)于THF(5ml)中的溶液中加入4-(丙-2-炔基)嗎啉(68mg，0.54mmol)[H-W.Tsou，et.al.J.Med.Chem.，2001，44，2719-2734]，三乙胺(68mg，0.67mmol)，CuI(5mg，0.03mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(5.3mg，7.56μmol)。將該反應(yīng)混合物用氮脫氣，回流2小時(shí)，冷卻至室溫，并吸附在二氧化硅上。通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物56，其為米色固體(88mg，79％)。MS(m/z)397.1(M+H)。
步驟2-31-(3-氟-4-(2-(3-嗎啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(58) 向硝基化合物56(300mg，0.724mmol)于THF(10mL)和NH4Cl(6mL)中的溶液中加入SnCl2×2H2O(489mg，2.17mmol)，并將該反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。冷卻后，將該混合物用EtOAc稀釋，用濃氫氧化銨水溶液洗滌。分離EtOAc相，水相用DCM萃取。合并EtOAc相和DCM萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液至干，得到胺57(277mg，100％收率)，其無(wú)需純化即可使用。
向胺57(270mg，0.74mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?188mg，1.06mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，并通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物58(37mg，10％收率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.47(s，1H)，11.82(s，1H)，8.55(d，J＝5.3Hz，1H)，8.01(d，J＝13.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.52(s，1H)，7.33(m，4H)，7.28(m，1H)，6.72(d，J＝5.3Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.64(s，2H)，3.61(m，5H)，2.51(m，4H)。MS(m/z)561.3(M+H)。
方案13 實(shí)施例58
2-((4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基氨基)乙醇(63)步驟12-{4-[7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲基氨基}-乙醇(59) 向氯化物52(500mg，1.1mmol)于DME(10mL)中的懸浮液中加入乙醇胺(336mg，5.5mmol)。將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，在減壓下除去溶劑，剩余物溶解于EtOAc，并用水洗滌。收集有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。剩下的固體用Et2O研磨，得到標(biāo)題化合物59，其為黃色固體(200mg，41％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.7和10.4Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.17(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(t，J＝8.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝5.5Hz，1H)，4.48(t，J＝5.5Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.45(q，J＝5.6Hz，2H)，3.33(m，1H)，3.15(d，J＝5.1Hz，2H)，2.56(t，J＝5.7Hz，2H)。
步驟2碳酸2-(叔丁氧基羰基-{4-[7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苯甲基}-氨基)-乙基酯叔丁基酯(60) 室溫下，向59(200mg，0.45mmol)于DCM(7mL)中的溶液中加入三乙胺(188mg，1.82mmol)，DMAP(cat)和Boc2O(355mg，1.82mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，減壓除去DCM，剩余物溶解于EtOAc，依次用稀HCl溶液、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc∶己烷，3∶7)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物60(200mg，69％收率)，其為黃色油狀物。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.58(d，J＝5.3Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.7和10.3Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.09(s，1H)，7.87(m，2H)，7.72(t，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，6.91(d，J＝5.3Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.07(t，J＝5.5Hz，2H)，3.40(m，2H)，1.36(m，18H)。
步驟3-4碳酸2-[叔丁氧基羰基-(4-{7-[2-氟-4-(3-苯基乙?；?硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}-苯甲基)-氨基]-乙基酯叔丁基酯(62) 0℃下，向60(500mg，1.1mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入NiCl2×6H2O(148mg，0.63mmol)和NaBH4(46mg，1.24mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)濃縮至干，并將所得固體溶解于1M HCl。然后用濃氫氧化銨溶液使該酸性溶液呈堿性并用EtOAc萃取。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液，所得固體用Et2O研磨，得到粗產(chǎn)物胺61，其為白色固體(190mg，100％收率)，其無(wú)需表征和另外純化即可用于下一步驟。
向胺61(190g，0.31mmol)于THF(7mL)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?118mg，0.62mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，并通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc-MeOH，6∶4)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物62，其為黃色粉末(190mg，77％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.48(s，1H)，11.83(s，1H)，8.51(s，1H)，8.04(s，1H)，8.01(d，J＝11.7Hz，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.34(m，6H)，7.32(m，1H)，6.64(d，J＝5.5Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.07(t，J＝5.3Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.44(m，2H)，1.37(m，18H)。
步驟51-(3-氟-4-(2-(4-((2-羥基乙基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(63) 室溫下，向62于DCM(190mg，0.24mmol)中的溶液中加入TFA(過(guò)量)，將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，在減壓下蒸發(fā)，剩余固體用Et2O研磨，得到標(biāo)題化合物63，其為二-TFA鹽(100mg，51％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.49(s，1H)，11.84(s，1H)，8.89(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.01(m，1H)，7.62(dd，J＝2.5和7.7Hz，2H)，7.54 (d，J＝2.7Hz，2H)，7.33(m，4H)，7.28(m，1H)，6.67(d，J＝5.5Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.30(m，1H)，4.22(t，J＝5.3Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.63(t，J＝5.3Hz，2H)，2.98(m，1H)。MS(m/z)587.0(M+H)。
方案14 取代的芳基溴化物(化合物64-71)N-(3-溴苯甲基)-2-甲氧基乙胺(64) 向2-甲氧基乙胺(900mg，12mmol)于DME(15mL)中的溶液中加入3-溴苯甲基溴(2.5g，10mmol)，并將該反應(yīng)混合物在40℃下攪拌(方案14)。30分鐘之后，加入Et3N(1.01g，10mmol)，并將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘，過(guò)濾，并濃縮濾液，得到溴化物64，其為無(wú)色的油狀物(2.0g，80％收率)。MS(m/z)244.1/246.1(M+H)。
3-溴苯甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(65) 向化合物64(997mg，4mmol)于CH2Cl2(12mL)中的溶液中，加入碳酸二叔丁酯(1.8g，8mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)(方案14)。向溶液中加入DMAP(cat.)，并將該反應(yīng)混合物再攪拌76小時(shí)。在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(1∶10)，得到標(biāo)題化合物65(778mg，56％收率)，其為無(wú)色的油狀物。MS(m/z)368.1/370.1(M+Na)。
表8根據(jù)方案14制備的芳基溴化物66-70
二-叔丁基2-(3-溴苯甲基氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(71) 0℃下，向2-叔丁氧基羰基氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.2mmol)于干燥THF(5mL)中的溶液中，加入NaH(91mg，3.8mmol)，并將反應(yīng)物攪拌30分鐘。加入3-溴苯甲基溴，并將反應(yīng)物回流3小時(shí)，冷卻至室溫，并倒入MeOH中。在減壓下除去溶劑，并將該產(chǎn)物分配于EtOAc與水中。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，洗脫液為EtOAc/己烷(1∶5)，得到標(biāo)題化合物71(672mg，80％收率)，其為無(wú)色油狀物。MS(m/z)343.0/345.0(M-Boc)。
方案15 實(shí)施例59
N-(3-氟-4-(2-(3-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(76a)步驟12-甲氧基乙基(3-(硼酸頻哪醇酯(pinacolatoborolan)-2-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(72) 向溴化物65(778mg，2.3mmol)于干燥甲苯(12mL)中的溶液中，加入聯(lián)硼酸頻哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(872mg，3.4mmol)，KOAc(677mg，6.9mmol)和Pd(PPh3)4(80mg，69μmol)。將該反應(yīng)混合物用氮吹洗，回流2小時(shí)，并冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑，剩余物分配于DCM與水(30mL/30mL)中。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。剩余的固體通過(guò)柱色譜純化，洗脫液為EtOAc/己烷(1∶10)，得到標(biāo)題化合物72(577mg，64％收率)，其為無(wú)色的油狀物。1H NMR(DMSO)δ(ppm)7.54-7.52(m，2H)，7.33-7.31(m，2H)，4.39(s，2H)，3.40-3.35(m，2H)，3.33-3.25(m，2H)，3.20(s，3H)，1.43-1.32(m，9H)，1.28(s，12H)。
步驟23-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并{3，2-b}吡啶-2-基)苯甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(73) 向溴-硝基化合物42(272mg，0.7mmol)于DME(4mL)中的溶液中，加入頻哪醇合物72(578mg，1.5mmol)，CsF(226mg，2.2mmol)，Pd(PPh3)4(43mg，37μmol)和預(yù)先溶解于水(2mL)中的NaHCO3(186mg，2.2mmol)。該反應(yīng)混合物用氮吹洗，回流1小時(shí)，冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。剩余物用EtOAc萃取，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到棕色油狀物，其通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc，得到標(biāo)題化合物73(347mg，85％收率)，其為白色固體。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.60(d，J＝5.3Hz，1H)，8.47(d-d，J＝7.6Hz，1H)，8.19(d，J＝6.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝5.5Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.21(s，3H)，2.50(q，J＝2.2Hz，4H)，1.44-1.33(m，9H)，MS(m/z)554.0(M+H)。
步驟33-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(74) 向73(347mg，0.6mmol)于THF(4mL)和MeOH(2mL)中的溶液中，加入NiCl2(372mg，1.6mmol)，并將該溶液冷卻至0℃。逐份地加入NaBH4(95mg，2.5mmol)。20分鐘后，將反應(yīng)物用2M HCl處理，并在減壓下除去溶劑。將濃縮的混合物用氫氧化銨溶液堿化至pH10，并將該混合物用EtOAc萃取，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc，得到標(biāo)題化合物74(235mg，72％收率)，其為白色固體。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.47(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，6.56-6.51(m，2H)，6.44(dd，J＝6.3Hz，1H)，5.54(s，2H)，4.84(s，2H)，3.43(s，2H)，3.23(s，3H)，2.50(q，J＝2.2Hz，4H)，1.46-1.35(m，9H)。
步驟43-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(75) 向74(235mg，0.5mmol)于干燥THF(5mL)中的溶液中，加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?159mg，0.9mmol)，并將該反應(yīng)物攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑，所得產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜進(jìn)行純化，采用EtOAc/己烷(1∶1)作為洗脫系統(tǒng)，得到所需產(chǎn)物(440mg，90％)，其為白色固體。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.52(d，J＝5.3Hz，1H)，8.01(t，J＝6.5Hz，2H)，7.79(d，J＝7.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.53-7.52(m，2H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝4.5Hz，4H)，7.30-7.24(m，2H)，6.67(d，J＝5.3Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.83(s，2H)，3.42(s，2H)，3.22(s，3H)，2.50(q，J＝2.2Hz，4H)，1.45-1.33(m，9H)。
步驟5N-(3-氟-4-(2-(3-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(76a) 向75(440mg，0.6mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，加入TFA(145μL，1.9mmol)，將反應(yīng)物攪拌12小時(shí)，減壓濃縮，剩余物用硅膠柱色譜純化，洗脫液為MeOH/EtOAc(1∶10)，得到標(biāo)題化合物76a(227mg，63％收率)，其為淺黃色固體。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.54(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.02-8.0(m，2H)，7.93(d-t，J＝2.0Hz，1H)，7.55-7.53(m，4H)，7.34-7.32(m，4H)，7.29-7.26(m，1H)，6.68(d，J＝5.3Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.81(s，1H)，3.57(t，J＝4.9Hz，2H)，3.33(s，2H)，3.29(s，3H)，3.08(t，J＝4.9Hz，2H)，2.84(q，J＝2.2Hz，4H)。
實(shí)施例60-65 化合物76b-g(實(shí)施例60-65)根據(jù)方案14-15，按與化合物76a(實(shí)施例59)類似的方法合成，起始物為溴化物66-69和71。 76b-g的表征見表8a。
76b-g實(shí)施例60-65表8a化合物76b-g(實(shí)施例60-65)的表征

方案16 實(shí)施例661-(3-氟-4-(2-(4-(((四氫呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(81)步驟1(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(77) 向三甲基錫化合物9(1.4g，3.06mmol)(方案2)和溴化物70(2.25g，6.11mmol)(方案14，表8)于干燥甲苯(50ml)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(176mg，0.153mmol)。將該反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。所得固體用己烷/乙醚研磨，然后用柱色譜純化，洗脫液為EtOAc/己烷1∶9，然后為EtOAc∶己烷4∶6，得到標(biāo)題化合物77，其為白色固體(1.2g，86％收率)。MS(m/z)459.2/461.2(M+H)。
步驟2(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(78) 向77(1.0g，2.18mmol)于Ph2O(10ml)中的溶液中加入2-氟-4-硝基苯酚(856mg，5.45mmol)和碳酸鉀(904mg，6.55mmol)。將該反應(yīng)混合物在180℃加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，用DCM稀釋，過(guò)濾并濃縮。剩余物用柱色譜純化，洗脫液為EtOAc∶己烷8∶2，得到標(biāo)題化合物78(250mg，20％收率)。MS(m/z)580.3(M+H)。
步驟3-4(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(80) 0℃下，向78(250mg，0.431mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入NiCl2×6H2O(205mg，0.86mmol)和NaBH4(64mg，1.72mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濃縮至干，并將所得固體溶解于2M HCl。然后利用濃氫氧化銨水溶液使該溶液呈堿性，并用DCM萃取。DCM萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，生成胺79(236mg，100％收率)，其無(wú)需表征和進(jìn)一步純化即可使用。
向胺79(236mg，0.43mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?114mg，6.44mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濃縮，剩余物用柱色譜純化，洗脫液梯度自EtOAc∶己烷1∶1至EtOAc，得到標(biāo)題化合物80(200mg，64％收率)，其為白色固體。MS(m/z)725.5(M+H)。
步驟51-(3-氟-4-(2-(4-(((四氫呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(81) 向80(200mg，0.28mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中加入TFA(過(guò)量)。將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，在減壓下除去溶劑，剩余固體用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物81，其為二-TFA鹽(130mg，57％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)12.47(s，1H)，11.83(s，1H)，9.06(s，2H)，8.53(dd，J＝2.0和5.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.0(d，J＝12.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63 (d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.32(m，4H)，7.27(m，1H)，6.68(d，J＝5.8Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.82(s，2H)，3.78(m，1H)，3.71(m，1H)，3.11(m，1H)，2.95(m，1H)，2.0(m，1H)，1.98(m，2H)，1.56(m，1H)。MS(m/z)627.3(M+H)。
方案16a 85實(shí)施例67實(shí)施例677-[2-氟-4-(3-苯基乙酰基-硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸甲氧基-甲基-酰胺(85)步驟17-氯-N-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺(82) -78℃下，向氯化物2(方案1)(700mg，4.14mmol)于THF(20ml)中的溶液中加入n-BuLi(2ml，4.97mmol，2.5M己烷溶液)，并將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。在相同溫度下，SO2-氣體經(jīng)過(guò)溶液的表面3小時(shí)，然后在0℃下再經(jīng)過(guò)表面1小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。加入DCM(20ml)和NCS(605mg，4.55mmol)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，通過(guò)硅藻土助濾劑(celite pad)進(jìn)行過(guò)濾并濃縮，得到粉紅色固體。將該固體溶解于丙酮(20ml)，加入MeNH(OMe)鹽酸鹽(608mg，6.21mmol)和三乙胺(627mg，6.21mmol)，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓下除去溶劑，并將剩余物溶解于EtOAc。該EtOAc溶液用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc∶己烷，1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物82(485mg，40％收率)，其為粉紅色固體。MS(m/z)561.1(M+H)。
步驟27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺(83) 將82(400mg，1.37mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(321mg，2.05mmol)和K2CO3(756mg，5.48mmol)的混合物在190℃于二苯醚(55ml)中加熱3小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋并過(guò)濾。濃縮濾液，并用柱色譜(洗脫液EtOAc∶己烷，1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物83(225mg，40％收率)。MS(m/z)414.0(M+H)。
步驟3-47-[2-氟-4-(3-苯基乙?；?硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸甲氧基-甲基-酰胺(85) 向硝基化合物83(225mg，0.54mmol)于THF(5ml)和水(2ml)中的溶液中加入SnCl2×2H2O(742mg，3.3mmol)。將該反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，用EtOAc稀釋，并用氫氧化銨水溶液洗滌。合并洗滌液并用DCM萃取。合并EtOAc-相和DCM-相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到胺84(168mg，81％收率)，其無(wú)需表征和進(jìn)一步純化即可使用。
向胺84(225mg，0.59mmol)于THF(8ml)中的溶液中加入苯基-乙?；惲虼杷狨?208mg，1.18mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，并通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc)純化，得到85(323mg，98％收率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.52(s，1H)，11.86(s，1H)，8.74(d，J＝5.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.07(d，J＝13.5Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.36(m，4H)，7.29(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，2H)，2.96(s，3H)。MS(m/z)561.3(M+H)。
實(shí)施例687-[2-氟-4-(3-苯基乙?；?硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸酰胺(86) 86實(shí)施例68 按照化合物85(實(shí)施例67，方案16)所述的方法得到標(biāo)題化合物86，只是在第一步驟中用氨代替O-甲基羥胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)13.82(s，1H)，13.15(s，1H)，9.98(m，1H)，9.4-9.2(m，4H)，8.87(s，2H)，8.64(m，5H)，8.15(s，1H)，3.82(s，2H)。MS(m/z)517.3(M+H)。
方案17 90實(shí)施例69實(shí)施例691-(4-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)硫脲(90)步驟17-氯-2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶(87) -78℃下，向2(1.14g，6.76mmol)于THF(60ml)中的溶液中加入n-BuLi(3.38ml，2.5M于己烷中的溶液)，并將該反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。加入ZnCl2溶液(16.9ml，2.5ml，0.5M于THF中的溶液)，并將該反應(yīng)混合物升溫至室溫。然后加入1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑(800mg，3.38mmol)(Pyne，S.G and Cliff，M.D.Synthesis 1994，681)和Pd(PPh3)4(390mg，0.34mmol)于THF(15ml)中的溶液，并將該反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，冷卻至室溫，用濃氫氧化銨溶液淬滅，且用濃HCl水溶液使之呈中性。該中性溶液用EtOAc萃取，收集萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液MeOH∶EtOAc，1∶9)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物87(1.1g，100％收率)，其為棕色油狀物。MS(m/z)278.0/280.0(M+H)。
步驟22-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-b]吡啶(88) 將87(650mg，2.35mmol)，碳酸鉀(970mg，7.04mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(738mg，4.7mmol)于二苯醚(15ml)中的懸浮液在190℃加熱3小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋并過(guò)濾。濃縮濾液，剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc，隨后為MeOH∶EtOAc，1∶9)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物88(600mg，64％)，其為黃色固體。MS(m/z)399.0(M+H)。
步驟3-41-(4-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(2-甲氧基苯基)乙?；?硫脲(90) 0℃下，向88(200mg，0.5mmol)于MeOH(8ml)和THF(2ml)中的溶液中加入NiCl2×6H2O(237mg，1mmol)和NaBH4(74mg，2mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濃縮至干，并將所得固體溶解于1MHCl。用濃氫氧化銨水溶液使該酸性溶液呈堿性并用EtOAc萃取。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑，剩余物用Et2O研磨，得到粗產(chǎn)物胺89(184mg，100％收率)，其直接用于下一步驟[無(wú)需表征]。
向胺89(180mg，0.49mmol)于THF(10ml)中的溶液中加入(2-甲氧基-苯基)-乙酰基異硫代氰酸酯(200mg，0.98mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，濃縮，剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc，然后為MeOH-EtOAc，1∶9)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物90(84mg，30％收率)，其為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.56(s，1H)，11.73(s，1H)，8.43(d，J＝5.5Hz，1H)，8.04(d，J＝12.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.51(m，4H)，7.25(m，2H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝7.2Hz，1H)，6.56(d，J＝5.5Hz，1H)，4.0(q，J＝3.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.77(s，3H)，2.47(s，3H)，1.31(t，J＝3.2Hz，2H)。MS(m/z)576.1(M+H)。
方案18 96實(shí)施例70實(shí)施例70N-(3-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(96)步驟17-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(91) -78℃下，向2(9.4g，56.0mmol)于THF(150ml)中的溶液中加入n-BuLi(28ml，70.0mmol，2.5M于己烷中的溶液)，并將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌45分鐘。加入ZnCl2溶液(140ml，70.0mmol，0.5M于THF中)，并將該反應(yīng)混合物升溫至室溫。向升溫后的混合物中加入4-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑[Carl J.Lovey et al，Tetrahedron Lett.，2004，45(28)，5529-5532](9.0g，28.0mmol)和Pd(PPh3)4(2.5g，2.1mmol)于THF(50ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫，用氫氧化銨水溶液淬滅，并用HCl水溶液使之呈中性。將該中性溶液用EtOAc萃取，收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液，剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液MeOH-EtOAc，1∶20)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物91(7.5g，73％收率)，其為棕色油狀物。MS(m/z)366.0/368.0(M+H)。
步驟27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(92) 將91(4.2g，11.5mmol)，碳酸鉀(7.95g，57.5mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(4.97g，31.6mmol)在二苯醚(15ml)中的懸浮液在190℃攪拌4.5小時(shí)，冷卻至室溫，用DCM稀釋并過(guò)濾。減壓濃縮濾液，并通過(guò)柱色譜(洗脫液為己烷和丙酮/己烷，45∶55)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物92(3.4mg，61％收率)，其為黃色固體。MS(m/z)487.0(M+H)。
步驟37-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(93) 向92(3.3g，6.8mmol)于EtOH(8ml)中的懸浮液中加入濃HCl(7ml)和蒸餾水(4ml)。將該混合物在80-90℃下加熱2.5小時(shí)，冷卻至室溫，并減壓濃縮。留下的剩余物用EtOH共沸蒸餾，接著用飽和NaHCO3水溶液中和。過(guò)濾沉淀的固體并用水洗滌，濾液用EtOAc萃取。合并所述固體和EtOAc萃取液，減壓蒸發(fā)，收集和干燥剩余物，得到標(biāo)題化合物93(2.4g，100％收率)，其為黃色固體。MS(m/z)357.0(M+H)。
步驟47-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(94) 0℃下，向93(300mg，0.84mmol)于干燥DMF(3ml)中的溶液中加入NaH(40mg，60％的油分散液，1.0mmol)。使該混合物升溫至室溫0.5小時(shí)，然后再次冷卻至0℃。加入溴乙基甲基醚(123mg，0.88mmol)，并使該混合升溫至室溫20小時(shí)，濃縮并分配于EtOAc和水中。EtOAc相通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，并通過(guò)柱色譜(洗脫液為己烷和丙酮/己烷75∶25)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物94(126mg，36％收率)，其為淡黃色固體。MS(m/z)415.1.0(M+H)。
步驟53-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(95) 按上述化合物89(方案17)所述的方法，只是以硝基化合物94替換硝基化合物88，得到標(biāo)題化合物95，其為米色固體(23mg，100％收率)。MS(m/z)385.2(M+H)。
步驟6N-(3-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(96) 按上述化合物90(方案17)所述的方法，只是以胺95替換胺89，并且用2-(2-甲氧基苯基)乙酰基異硫代氰酸酯代替2-苯基乙?；惲虼杷狨ィ玫綐?biāo)題化合物96，其為米色固體(6mg，17％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.57(1H，s)，11.77(1H，s)，8.53(1H，d，J＝5.48Hz)，8.08(1H，d，J＝12.03Hz)，8.02(1H，s)，7.91(1H，s)，7.76(1H，s)，7.59-7.52(2H，m)，7.28-7.21(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.22Hz)，6.91(1H，d，J＝7.44Hz)，6.71(1H，d，J＝5.67Hz)，4.21(2H，t，J＝4.89Hz)，3.80(2H，s)，3.77(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.89Hz)，3.26(3H，s)。MS(m/z)592.1(M+H)。
方案19 104實(shí)施例71
實(shí)施例71(S)-N-(3-氟-4-(2-(4-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(104)步驟1(S)-1-(4-溴苯甲基)吡咯烷-3-醇(97) 根據(jù)方案14，通過(guò)(S)-吡咯烷-3-醇與3-溴苯甲基溴反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物97，其為白色固體(1.3g，63％收率)。LRMS 256.1/258.1(M+1)。
步驟27-氯-2-(三丁基甲錫烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶(98) -78℃下，向氯化物2(18.72g，110mmol)于THF(200mL)中的溶液中加入n-BuLi(51mL，127mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌約30分鐘。加入三丁基氯甲錫烷(25.4mL，93mmol)，并將該混合物在-78℃下再攪拌60分鐘，用水淬滅[相同的溫度]，并使之升溫至室溫。升溫后的混合物用EtOAc萃取，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。剩余物通過(guò)快速色譜純化，洗脫液為EtOAc-己烷(15∶85)及隨后為EtOAc-己烷(25∶75)，得到標(biāo)題化合物98(30.2g，77％收率)，其為黃色油狀物。LRMS(M+1)459.1(100％)。
步驟3(S)-1-(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲基)吡咯烷-3-醇(99) 向98(2.44g，5.30mmol)和溴化物97(1.3g，5.07mmol)于干燥甲苯(30mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(290mg，0.25mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱回流1.5小時(shí)，冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。所得固體用柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc-己烷(1∶1)和隨后為MeOH/EtOAc(20∶80)，得到標(biāo)題化合物99(1.24g，71％收率)，其為白色固體。MS(m/z)345.1/347.1(M+H)。
步驟4(S)-2-(4-((3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(100) 0℃下，向99(0.5g，1.45mmol)于干燥THF(7ml)中的懸浮液中加入TBDMSOTf(0.5ml，2.2mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。加入Et3N(0.61ml，4.4mmol)，并將該混合物在相同條件下另外攪拌1小時(shí)，通過(guò)加水(～2ml)淬滅，并濃縮至干。剩余的固體分配于EtOAc與水之間。收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。剩余物通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(1∶1)及隨后為MeOH/EtOAc(5∶95)，得到標(biāo)題化合物100(637mg，96％收率)，其為白色固體。MS(m/z)459.2/461.2(M+H)。
步驟5(S)-2-(4-((3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(101) 向100(250.0mg，0.54mmol)于Ph2O(4ml)中的溶液中加入2-氟-4-硝基苯酚(171mg，1.1mmol)和碳酸鉀(304mg，2.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在195℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，用DCM稀釋，過(guò)濾并濃縮。剩余物通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc及隨后為MeOH/EtOAc(20-80)，得到標(biāo)題化合物101(94mg，30％收率)，其為白色固體。MS(m/z)580.3(M+H)。
步驟6(S)-N-(4-(2-(4-((3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(103) 0℃下，向硝基化合物101(90mg，0.16mmol)于MeOH(4ml)中的溶液中加入NiCl2×6H2O(74mg，0.31mmol)和NaBH4(23mg，0.62mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濃縮至干并將所得固體溶解于2MHCl。然后用氫氧化銨水溶液使該酸性溶液呈堿性，并用EtOAc萃取。有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，生成胺102(80mg，95％收率)，其無(wú)需進(jìn)一步純化和表征即可使用。
向胺102(80mg，0.15mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?64mg，0.36mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濃縮，剩余物通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc∶己烷(1∶1)及隨后為EtOAc，得到標(biāo)題化合物103(34mg，30％收率)，其為白色固體。MS(m/z)727.5(M+H)。
步驟7(S)-N-(3-氟-4-(2-(4-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(104) 向103(34mg，0.047mmol)于CH3CN/MeOH(0.5mL/2.0mL)中的溶液中，加入濃HCl(8滴)，并將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，所得固體用乙醚研磨，接著通過(guò)Gilson HPLC制備系統(tǒng)進(jìn)行純化，柱子為Aquasil C18(25％MeOH水溶液至100％MeOH)，得到標(biāo)題化合物104(2.5mg，9％收率)，其為白色固體。1H NMR(DMSO)δ(ppm)11.82(1H，s)，8.51(1H，d，J＝5.28Hz)，8.23(1H，s)，8.02-7.98(2H，m)，7.82(2H，d，J＝7.83Hz)，7.52(2H，br)，7.41(2H，d，J＝7.83Hz)，7.33-7.25(5H，m)，6.64(1H，d，J＝5.09Hz)，4.20(1H，br)，3.83(2H，s)，3.38(2H，s)，2.34-2.32(2H，m)，2.03-1.96(2H，m)，1.56(2H，br)。MS(m/z)613.3(M+H)。
實(shí)施例72(S)-1-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲基)吡咯烷-2-羧酸(106) 106實(shí)施例72步驟1(S)-1-(4-溴苯甲基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(105) 根據(jù)方案14，通過(guò)(S)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯與3-溴苯甲基溴反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物105，其為白色固體(1.62g，94％收率)。LRMS 340.1/342.1(M+1)。
(S)-1-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯甲基)吡咯烷-2-羧酸(106) 標(biāo)題化合物106是按照類似于上述合成化合物104(實(shí)施例71，方案19)的方法得到的，在第二步中以溴化物105替換溴化物97，省略步驟4(TBS-保護(hù))，且在最后步驟中用TFA/DCM混合物進(jìn)行叔丁酯去保護(hù)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.47(1H，s)，11.82(1H，s)，8.53(1H，br)，8.13(1H，s)，8.01(1H，d，J＝12.91Hz)，7.96(2H，d，J＝7.02Hz)，7.60(2H，d，J＝7.63Hz)，7.54(2H，br)，7.34-7.27(5H，m)，6.67(1H，d，J＝5.09Hz)，4.40(1H，br)，4.23(1H，br)，3.83(2H，s)，3.38(2H，s)，2.38(1H，br)，2.00(2H，br)，1.85(1H，br)。MS(m/z)641.3(M+H)。
實(shí)施例73-82(化合物13i-13r) 按照上述合成化合物13a(實(shí)施例12，方案2)的方法，只是在步驟1中用氯化三丁基錫代替氯化三甲基錫，在步驟2中用表9中所示的雜芳基溴代替2-溴噻唑，由此合成標(biāo)題化合物13i-13r?；衔?3i-13r(實(shí)施例73-82)的表征列于表10中。
表9化合物13i-13r(實(shí)施例73-82)的合成中所使用的雜芳基溴
13i-13r實(shí)施例73-82
表10化合物13i-13r(實(shí)施例73-82)的表征

方案20
實(shí)施例83N-(4-(2-(1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(113)步驟11-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(107) 0℃下，向攪拌的NaH(60％油分散液，0.65g，16.2mmol)懸浮液中加入咪唑(1g，14.7mmol)于THF(14mL)中的溶液。將該混合物在30分鐘內(nèi)升溫至室溫，然后再次冷卻至0℃，接著加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基甲硅烷(2.73ml，15.4mmol)。將合并后的混合物在1小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，用飽和的氯化銨水溶液淬滅，濃縮至干，并在水和EtOAc之間分配。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液EtOAc，隨后為MeOH/EtOAc 20∶80)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(2.04g，70％收率)，其為白色固體。MS(m/z)199.3(M+H)。
步驟22-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(108) 室溫下，向107(100mg，0.50mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入溴化氰(107mg，1.0mmol)并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，濃縮至干，并在EtOAc和水之間分配。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮至干。剩余物通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化(洗脫液EtOAc/己烷25∶75，然后EtOAc)，得到標(biāo)題化合物108(45mg，32％收率)，其為無(wú)色的油狀物。MS(m/z)277.0/279.0(M+H)。
步驟37-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(109) 自化合物98(方案19)開始，按照上述化合物10(實(shí)施例12，方案2)的合成方法，只是在步驟2中用溴化物108代替2-溴噻唑，得到標(biāo)題化合物109，其為白色固體(22mg，41％收率)。MS(m/z)366.1/368.1(M+H)。
步驟47-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(110) 按照上述合成化合物11(實(shí)施例12，步驟3，方案2)的方法，只是用化合物109代替化合物10，得到標(biāo)題化合物110，其為黃色固體(104mg，50％收率)。MS(m/z)487.3(M+H)。
步驟5-6N-(3-氟-4-(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(12) 按照上述合成化合物13a(實(shí)施例12，步驟4-5，方案2)的方法，只是用化合物110代替化合物11，并且使用中間體胺111(代替胺12)，得到標(biāo)題化合物112，其為米黃色固體(48mg，33％收率)。MS(m/z)634.3(M+H)。
步驟7N-(4-(2-(1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(113) 將112(21mg，0.033mmol)于4N HCl-二氧己環(huán)溶液(3.5mL)中的溶液在55℃攪拌1小時(shí)。然后將該混合物冷卻并在減壓下除去溶劑。所得膠狀物用乙醚研磨數(shù)次，并將所得固體物質(zhì)在高真空下干燥，得到產(chǎn)物113，其為米色固體(5mg，28％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.50(1H，s)，11.84(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.67Hz)，8.39(1H，s)，8.06(1H，d，J＝12.72Hz)，7.68(2H，s)，7.59-7.58(2H，m)，7.36-7.30(5H，m)，6.86(1H，d，J＝5.48Hz)，3.83(2H，s)。MS(m/z)504.1(M+H)。
方案21 117實(shí)施例84實(shí)施例842-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-N-(2-嗎啉代乙基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(117)步驟11-甲基-N-(2-嗎啉代乙基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(115) 向1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(0.92g，7.3mmol)[Rapoport，H.；et al.；Synthesis 1988；767]于二氯甲烷(10ml)中的懸浮液中加入草酰氯(2.6ml，29.2mmol)，將該反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，冷卻，濃縮至干，得到酰氯114(1.05g，100％)，其無(wú)需表征和進(jìn)一步純化即可使用。
向酰氯114(1.05g，7.3mmol)于THF(10mL)中的懸浮液中加入2-嗎啉代乙胺(2.38g，18.5mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，濃縮至干，剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液氯仿/MeOH/氫氧化銨，100∶2∶0.5)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物115(551mg，32％收率)，其為白色固體。MS(m/z)239.1(M+H)。
步驟22-溴-1-甲基-N-(2-嗎啉代乙基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(116) 向115(550mg，2.31mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入溴化氰(489mg，4.6mmol)。將反應(yīng)燒瓶用鋁箔覆蓋，并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓下除去溶劑，剩余物通過(guò)柱色譜(洗脫液100％EtOAc至30％MeOH/EtOAc)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物116，其為米色固體(230mg(31％)。MS(m/z)317.1/319.1(M+H)。
步驟32-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-N-(2-嗎啉代乙基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(117) 按照上述合成化合物13a(實(shí)施例12，方案2)的方法，只是在步驟1中用氯化三丁基錫代替氯化三甲基錫，在步驟2中用溴化物116代替2-溴噻唑，合成標(biāo)題化合物117。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.55(1H，d，J＝5.28Hz)，8.47(1H，br)，8.04(1H，s)，7.97(1H，d，J＝12.52Hz)，7.67(1H，s)，7.49(2H，br)，7.33-7.32(4H，m)，7.26(1H，m)，6.70(1H，d，J＝5.09Hz)，4.18(3H，s)，3.84(2H，s)，3.57(4H，br)，2.47-2.33(8H，m)。MS(m/z)674.3(M+H)。
方案22 123實(shí)施例85124實(shí)施例86實(shí)施例85和862-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(123)，及N-(3-氟-4-(2-(5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(124)步驟12-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(118) 按照上述化合物116(方案21)的方法，只是以1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯替換化合物115，得到標(biāo)題化合物118，其為米色固體(373mg，49％收率)。MS(m/z)219.1/221.1(M+H)。
步驟22-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(119) 自化合物98(方案19)開始，按照上述合成化合物10(實(shí)施例12，方案2)的方法，只是在步驟2中用溴化物118替換2-溴噻唑，得到標(biāo)題化合物119，其為白色固體(580mg，100％收率)。MS(m/z)308.1/310.0(M+H)。
步驟32-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(120) 按照上述合成化合物11(實(shí)施例12，步驟3，方案2)的方法，只是用化合物119替換化合物10，得到標(biāo)題化合物120，其為黃色固體(254mg，31％收率)。MS(m/z)429.1(M+H)。
步驟42-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(121)和(2-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(122) 按照上述合成化合物12(實(shí)施例12，步驟4，方案2)的方法，只是用化合物120代替化合物11，得到標(biāo)題化合物121和122，其為白色固體(39mg，21％收率；56mg，32％收率)。分別為MS(m/z)399.1(M+H)；MS(m/z)371.1(M+H)。
步驟52-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(123) 按照上述合成化合物13a(實(shí)施例12，步驟3，方案2)的方法，只是用化合物121代替化合物12，得到標(biāo)題化合物123，其為米色固體(35mg，63％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.48(1H，s)，11.82(1H，s)，8.58(1H，dd，5.48，0.98Hz)，8.13(1H，d，J＝0.98Hz)，8.03(1H，d，J＝12.52Hz)，7.81(1H，d，J＝1.17Hz)，7.55-7.54(2H，m)，7.36-7.31(4H，m)，7.27(1H，m)，6.74(1H，d，J＝5.48Hz)，4.21(3H，s)，3.83(3H，s)，3.83(2H，s)。MS(m/z)576.2(M+H)。
步驟5aN-(3-氟-4-(2-(5-(羥基甲基)-1-甲基-1H咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(124) 按照上述合成化合物13a(實(shí)施例12，步驟3，方案2)的方法，只是用化合物122代替化合物12，得到標(biāo)題化合物124，其為米色固體(32mg，39％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.48(1H，s)，11.82(1H，s)，8.58(1H，dd，5.48，0.98Hz)，8.13(1H，d，J＝0.98Hz)，8.03(1H，d，J＝12.52Hz)，7.81(1H，d，J＝1.17Hz)，7.55-7.54(2H，m)，7.36-7.31(4H，m)，7.27(1H，m)，6.74(1H，d，J＝5.48Hz)，4.21(3H，s)，3.83(3H，s)，3.83(2H，s)。MS(m/z)576.2(M+H)。
方案23 實(shí)施例87N-(4-(2-(N，N-二乙基脒基(carbamimidoyl))噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(130)步驟17-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛肟(carbaldehyde oxime)(125) 向醛14(方案3)于MeOH中的溶液中加入NH2OH×HCl(227mg，3.26mmol)于水(0.5mL)中的溶液，并將該混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。通過(guò)減壓除去溶劑，并將剩余物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物125(458mg，85％收率)，其為白色固體。MS(m/z)213.1/215.1(M+H)。
步驟27-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-腈(126) 將肟125(100mg，0.47mmol)于乙酸酐(2ml)中的溶液回流3小時(shí)，然后在90℃回流48小時(shí)。在減壓下除去乙酸酐，將剩余物分配于冷的K2CO3水溶液和EtOAc之間。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至干，余下的固體通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為25％EtOAc/己烷(25∶75)及隨后為100％EtOAc，得到標(biāo)題化合物126(65mg，71％收率)。MS(m/z)195.1/197.1(M+H)。
步驟37-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-腈(127) 按照上述合成化合物11(實(shí)施例12，步驟3，方案2)的方法，只是用化合物126替換化合物10，得到標(biāo)題化合物127，其為黃色固體(114mg，60％收率)。MS(m/z)316.0(M+H)。
步驟4N，N-二乙基-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲脒(carboximidamide)(128) 向腈127(116mg，0.37mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中加入NaOMe(25％于MeOH中，0.09ml，0.39mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。接下來(lái)，加入Et2NH×HCl(1.01g，9.25mmol)，并將該混合物加熱回流12小時(shí)，冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。將剩余物分配于EtOAc與飽和的氯化銨水溶液之間，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并濃縮至干。剩余的固體經(jīng)柱色譜(洗脫液EtOAc隨后的CHCl3/MeOH/NH4OH 44∶5∶0.5)純化，得到標(biāo)題化合物128(30mg，21％收率)，其為白色固體。MS(m/z)389.2(M+H)。
步驟4-5N-(4-(2-(N，N-二乙基脒基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(130) 按照上述合成化合物13a(實(shí)施例12，步驟4-5，方案2)的方法，只是用化合物128代替化合物11，并使用中間體胺129(代替胺12)，得到標(biāo)題化合物130，其為米色固體(5mg，13％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.58(1H，d，J＝5.48Hz)，8.29(1H，s)，8.02(1H，d，J＝11.35Hz)，7.81(1H，d，J＝2.54Hz)，7.53(2H，br)，7.34-7.33(5H，m)，6.74(1H，d，J＝5.28Hz)，3.83(2H，s)，3.40(4H，q，J＝6.91Hz)，1.16(6H，t，J＝6.95Hz)。MS(m/z)536.2(M+H)。
方案24
實(shí)施例88N-(3-氟-4-(2-(嗎啉代甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(134)步驟14-((7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)嗎啉(131) 向醛14(方案3)(316mg，1.6mmol)和嗎啉(0.15ml，1.52mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中加入乙酸(0.88ml，15mmol)，接著加入氰基硼氫化鈉(105mg，1.67mmol)。將所得混合物攪拌18小時(shí)，用飽和的碳酸鉀水溶液(5mL)淬滅，在減壓下蒸發(fā)，并將剩余物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至干，余下的固體通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(30∶70)及隨后為MeOH/EtOAc(1∶99)，得到標(biāo)題化合物131(120mg，29％收率)。MS(m/z)269.0/271.0(M+H)。
步驟24-((7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)嗎啉(132) 按照上述合成化合物11(實(shí)施例12，步驟3，方案2)的方法，只是用化合物131代替化合物10，得到標(biāo)題化合物132，其為黃色固體(110mg，69％收率)。MS(m/z)390.1(M+H)。
步驟3-4N-(3-氟-4-(2-(嗎啉代甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(134) 按照上述合成化合物13a(實(shí)施例12，步驟4-5，方案2)的方法，只是用化合物132代替化合物11，并使用中間體胺133(代替胺12)，得到標(biāo)題化合物134，其為白色固體(38mg，27％收率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)12.89(1H，s)，12.24(1H，s)，8.87(1H，d，J＝4.71Hz)，8.42(1H，d，J＝12.13Hz)，7.95-7.88(3H，m)，7.76-7.68(5H，m)，7.00(1H，d，J＝5.28Hz)，4.26-4.25(4H，m)，4.02(4H，br)，3.76(2H，s)，2.90(2H，s)。MS(m/z)537.2(M+H)。
實(shí)施例89-92(S)-1-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(135a)，(R)-3-((7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(135b)，
(R)-N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(135c)，及N-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(135d) 化合物135a-d(實(shí)施例89-92)是按照上述合成化合物8a(實(shí)施例1，方案1)的方法得到的。135a-d的表征列于表11中。
135a-d實(shí)施例89-92表11化合物135a-d(實(shí)施例89-92)的表征
實(shí)施例93N-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(136a) 將N-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(135d，實(shí)施例92)(686mg，1.25mmol)溶解在THF(2mL)中；依次加入二氯甲烷(4mL)和1M的氯化氫乙醚溶液(1.5mL，1.5mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，在減壓下部分地蒸發(fā)溶劑，以生成沉淀，過(guò)濾收集該沉淀，得到標(biāo)題化合物136a(380mg，65％收率)，其為淺黃色固體。該物質(zhì)的表征列于表12中。
實(shí)施例94N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(136b) 按照上述合成化合物136a(實(shí)施例93)的方法，只是用化合物8o(實(shí)施例37，表6)代替化合物135d(實(shí)施例92，表11)，得到標(biāo)題化合物136b。該物質(zhì)的表征列于表12中。
實(shí)施例95(S)-1-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸鹽酸鹽(136c) 按照上述合成化合物136a(實(shí)施例93)的方法，只是用化合物135a(實(shí)施例89，表11)代替化合物135d(實(shí)施例92，表11)，得到標(biāo)題化合物136c。該物質(zhì)的表征列于表12中。
實(shí)施例96N-(4-(2-(氮雜庚環(huán)-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(136d) 標(biāo)題化合物136d是按照上述合成化合物136a(實(shí)施例93，表12)的方法得到的。136d的表征列于表12中。
136a-d實(shí)施例93-96
表12化合物136a-d(實(shí)施例93-96)的表征

方案25 實(shí)施例97(S)-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺鹽酸鹽(137a) 向135b(表11)(16mg，0.028mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直至反應(yīng)完成為止，然后將該反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬滅，并用DCM萃取。濃縮萃取液，剩余物溶解于DCM(15mL)，并加入氯化氫(0.5M于醚中，46μL，0.046mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，在減壓下部分地蒸發(fā)溶劑以生成沉淀，過(guò)濾收集該沉淀，得到標(biāo)題化合物137a(10mg，87％收率)，其為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.48(s，1H)，11.82(s，1H)，9.49-9.43(m，1H)，9.24(bs，1H)，8.74(bs，1H)，8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.03(d，J＝12.0Hz，1H)，7.58-7.5(m，2H)，7.3-7.30(m，4H)，7.30-7.24(m，1H)，6.79(d，J＝5.6Hz，1H)，3.80-3.54(m，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，2.00-1.95(m，2H)，1.74-1.63(m，1H)。
實(shí)施例987-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺鹽酸鹽(137b)
步驟1-72-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(138) 按照上述合成化合物8a(實(shí)施例1，方案1)的方法，只是以2-氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯替換二甲基胺，得到標(biāo)題化合物138(13％)。LRMS(M+1)638.2(100％)。
步驟87-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺鹽酸鹽(137b) 按照上述合成137a的方法，只是以化合物138替換化合物135b，得到標(biāo)題化合物137b，其為HCl鹽，收率65％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.49(s，1H)，11.83(s，1H)，9.39(t，J＝5.2Hz，1H)，8.80(bs，1H)，8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.04(d，J＝11.6Hz，1H)，7.97(bs，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.31-7.24(m，1H)，6.80(d，J＝5.6Hz，1H)，3.78-3.71(m，0.5H)，3.61(q，J＝6.0Hz，1H)，3.21-3.24(m，0.5H)，3.18-3.04(m，2H)，2.60(t，J＝4.8Hz，2H)。
方案26 142實(shí)施例99 143實(shí)施例100實(shí)施例99和100N-(3，5-二氯-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(142)，及7-(2，6-二氯-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)-2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-4-鎓氯化物(143)
步驟1-4(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(139) 按照上述合成化合物5(方案1，實(shí)施例1)的方法，只是以吡咯烷替換步驟4中的二甲基胺，得到標(biāo)題化合物139。LRMS(M+1)267.1(100％)。
步驟5(7-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(140) 自化合物139開始，按照上述合成化合物6(方案1，實(shí)施例1)的方法，只是以2，6-二氯-4-硝基苯酚替換2-氟-4-硝基苯酚，得到標(biāo)題化合物140，收率69％。LRMS(M+1)438.0(100％)，439.1(20％)，440.1(70％)。
步驟6-7N-(3，5-二氯-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(142) 自硝基化合物140開始，按照上述合成8a(步驟6-7，方案1，實(shí)施例1)的方法，得到標(biāo)題化合物142，收率49％。LRMS(M+1)585.3(100％)，586.2(34％)，587.3(72％)。
7-(2，6-二氯-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)-2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-4-鎓氯化物(143) 按照上述合成化合物136a(表12，實(shí)施例93)的方法，只是以化合物142替換化合物135d，得到標(biāo)題化合物143，收率42％。143的表征列于表13中。
實(shí)施例101和102N-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(144)，及N-(3-甲基-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(145) 化合物144-145(實(shí)施例101-102)是按照上述合成化合物143(實(shí)施例100)的方法得到的。化合物144-145的表征列于表13中。
實(shí)施例103和1042-苯基-N-(4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(146)，及
N-(3-(二甲基氨基)-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(147) 化合物146-147(實(shí)施例103-104)是按照上述合成化合物142(實(shí)施例99)的方法得到的。化合物145-147的表征列于表13中。
143-147實(shí)施例100-104表13化合物143-146(實(shí)施例99-103)的表征

方案27 152a實(shí)施例105實(shí)施例105N-(3-氟-4-(6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(152a)步驟14-氯-6-(三丁基甲錫烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(148) 自4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(20，方案4)開始，按照上述合成三丁基錫化合物98(方案19)的方法，得到標(biāo)題化合物148，收率79％。LRMS(M+1)461.1(100％)。
步驟24-氯-6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(149) 自三丁基錫化合物148開始，按照上述合成化合物10(方案2，實(shí)施例12)的方法，得到標(biāo)題化合物149，收率81％。LRMS(M+1)254.0(100％)。
步驟34-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(150) 自二-芳基化合物149開始，按照上述合成化合物11(方案2，實(shí)施例12)的方法，得到標(biāo)題化合物150，收率65％。LRMS(M+1)375.0(100％)。
步驟4-5N-(3-氟-4-(6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(152a) 自硝基化合物150開始，按照上述合成化合物13a(通過(guò)中間體胺12，方案2，實(shí)施例12)的方法，得到標(biāo)題化合物152a[通過(guò)中間體3-氟-4-(6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(151)]，收率7％。152a的表征列于表14中。
實(shí)施例106-108N-(3-氟-4-(6-(吡啶-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(152b)，N-(3-氟-4-(6-(噻吩-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(152c)，及N-(3-氟-4-(6-(噻吩-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(152d) 化合物152b-d(實(shí)施例106-108)按照方案27，類似于化合物152a(實(shí)施例105)的合成方法合成。152b-d的表征列于表14中。
表14化合物152a-d(實(shí)施例105-108)的表征

方案28 實(shí)施例109N-(3-氟-4-(2-(4-羥基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(155a)步驟14-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(153) 向2-溴-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(42，方案8)(650mg，1.76mmol)于乙二醇二甲基醚(18mL)中的溶液中加入4-羥基苯基硼酸(486mg，3.52mmol)，四(三苯基膦)合鈀(0)(203mg，0.18mmol)，氟化銫(802mg，5.28mmol)，及碳酸氫鈉(444mg，5.28mmol)于水(1mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物用氮吹洗，在80℃加熱4小時(shí)，用飽和的氯化銨水溶液淬滅，并用EtOAc萃取。萃取液用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。剩余物通過(guò)用甲醇和乙醚研磨而純化，得到標(biāo)題化合物153(418mg，62％收率)，其為黃色固體。LRMS(M+1)383.1(100％)。
步驟24-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(154) 按照上述合成胺49(方案10，實(shí)施例55)的方法，只是以硝基化合物153替換硝基化合物48，得到標(biāo)題化合物154，收率99％收率(粗產(chǎn)物，無(wú)需另外純化即可用于下一步驟)。LRMS(M+1)353.1(100％)。
步驟3N-(3-氟-4-(2-(4-羥基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(155a) 按照上述合成化合物50(方案10，實(shí)施例55)的方法，只是以胺154替換胺49，得到標(biāo)題化合物155a，收率3％。155a的表征列于表14a。
實(shí)施例110-118N-(3-氟-4-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155b)，N-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(155c)，N-(3-氟-4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(155d)，N-(3-氟-4-(2-(4-嗎啉代苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155e)，N-(3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155f)，N-(3-氟-4-(2-(2-嗎啉代嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(155g)，N-(3-氟-4-(2-(2-(2-嗎啉代乙氧基)嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155h)，N-(3-氟-4-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(155i)，及N-(3-氟-4-(2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(155j) 化合物155b-j(實(shí)施例110-118)類似于化合物155a(實(shí)施例109，方案28)的合成方法合成。155b-j的表征列于表14a。
155a-j實(shí)施例109-118表14a
化合物152a-j(實(shí)施例109-118)的表征

方案29 155i實(shí)施例117 155k實(shí)施例119 155c實(shí)施例111 155l實(shí)施例120實(shí)施例119N-(3-氟-4-(2-(2-羥基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(155k) 向冷(-40℃)的化合物155i(80mg，0.15mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入三溴硼烷(1M于DCM中，0.60mL，0.60mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水和甲醇，并將該混合物另外攪拌20分鐘。分出有機(jī)相，水層用EtOAc萃取。合并兩個(gè)有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，用無(wú)水的硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。剩余物通過(guò)快速色譜(洗脫液MeOH-DCM，2∶98)進(jìn)行純化，然后用甲醇研磨，得到標(biāo)題化合物155k(6mg，7％收率)，其為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.47(d，1H，J＝0.4Hz)，11.82(s，1H)，10.65(s，1H)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz)，8.07(s，1H)，8.0l(d，1H，J＝11.5Hz)，7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53-7.49(m，2H)，7.38-7.23(m，6H)，7.01(d，1H，J＝8.2Hz)，6.93(t，1H，J＝7.4Hz)，6.58(d，1H，J＝5.5Hz)，3.83(s，2H)。LRMS(M+1)530.2(100％)。
實(shí)施例120N-(3-氟-4-(2-(3-羥基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(155l) 按照上述合成化合物155k(實(shí)施例119，方案29)的方法，只是以甲氧基-化合物155c替換甲氧基-化合物155i，制得標(biāo)題化合物155l，收率62％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.49(s，1H)，11.84(s，1H)，8.68(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝12.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.38-7.24(m，8H)，6.96-6.88(m，2H)，3.83(s，2H)。
方案30 159實(shí)施例121實(shí)施例121N-(3-氟-4-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺二-鹽酸鹽(159)步驟14-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(156) 自硝基-溴化合物42開始，按照上述合成化合物48(方案10，實(shí)施例55)的方法，只是以4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基硼酸替換4，4，5，5-四甲基-2-(4-(甲基磺?；?苯基)-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)，得到標(biāo)題化合物156，收率70％。LRMS(M+1)550.6(100％)。
步驟24-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(157) 按照上述合成胺49(方案10，實(shí)施例55)的方法，只是以硝基化合物156替換硝基化合物48，得到標(biāo)題化合物157，收率99％(粗產(chǎn)物，無(wú)需另外純化即可用于下一步驟)。LRMS(M+1)520.2(100％)。
步驟34-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(158) 按照上述合成化合物50(方案10，實(shí)施例55)的方法，只是以胺157替換胺49，得到標(biāo)題化合物158，收率41％。LRMS(M+1)697.2(100％)。
步驟4N-(3-氟-4-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺二-鹽酸鹽(159) 按照上述合成化合物137a(方案25，實(shí)施例97)的方法，只是以化合物158替換化合物135b，得到標(biāo)題化合物159，收率21％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.48(s，1H)，11.84(s，1H)，9.26(bs，1H)，8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝12.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.31-7.24(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝5.6Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.58-3.51(m，4H)，3.26-3.18(m，4H)。LRMS(M+1)597.2(100％)。
方案31
實(shí)施例122N-(3-氟-4-(2-(3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(163a)步驟13-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(160) 自硝基溴化合物42開始，按照上述合成化合物153(方案28，實(shí)施例109)的方法，只是以3-羥基苯基硼酸替換4-羥基苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物160，收率66％，其為灰色固體。LRMS(M+1)383.1(100％)。
步驟24-(2-(3-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)乙基)嗎啉(161) 將偶氮二羧酸二乙酯(0.6mL，3.84mmol)加到160(1.05g，2.75mmol)，2-嗎啉代乙醇(0.5mL，3.84mmol)和三苯基膦(1.01g，3.84mmol)于四氫呋喃(27mL)中的溶液中。攪拌該反應(yīng)混合物直至反應(yīng)完成，用飽和的氯化銨水溶液淬滅，并用EtOAc萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用無(wú)水的硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。剩余物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，洗脫液為MeOH-DCM(2∶98)，得到標(biāo)題化合物161(906mg，66％收率)，其為淡黃色固體。LRMS(M+1)496.3(100％)。
步驟33-氟-4-(2-(3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(162) 按照上述合成胺49(方案10，實(shí)施例55)的方法，只是以硝基化合物161替換硝基化合物48，得到標(biāo)題化合物162，收率91％(粗產(chǎn)物，無(wú)需另外純化即可用于下一步驟)。LRMS(M+1)466.2(100％)。
步驟4N-(3-氟-4-(2-(3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163a) 按照上述合成化合物50(方案10，實(shí)施例55)的方法，只是以胺162替換胺49，得到標(biāo)題化合物163a，收率29％。163a的表征列于表15中。LRMS(M+1)643.3(100％)。
實(shí)施例123-127N-(3-氟-4-(2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163b)
N-(3-氟-4-(2-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163c)N-(3-氟-4-(2-(4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(163d)N-(3-氟-4-(2-(4-(3-嗎啉代丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(163e)2-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(163f) 自苯酚153(方案28，實(shí)施例109)開始，按照上述合成163a(方案31，實(shí)施例122)的方法，得到標(biāo)題化合物163b-f。163b-f的表征列于表15中。
實(shí)施例128-129N-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基-4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163g)N-(3-氟-4-(2-(2-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(163h) 按照上述合成163a(方案31，實(shí)施例122)的方法，只是以4-羥基-3-甲氧基苯基硼酸或2-羥基苯基硼酸替換第一步中的3-羥基苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物163g-h。163g-h的表征列于表15中。

163a-h實(shí)施例122-128表15化合物163a-h(實(shí)施例122-128)的表征

方案32 167a實(shí)施例130實(shí)施例130N-(3-氟-4-(2-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(167a)步驟14-((4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(164) 自化合物153(如方案28中所示)開始，按照上述合成化合物161(步驟2，方案31，實(shí)施例122)的方法，得到標(biāo)題化合物164，收率69％。LRMS(M+1)579.2(100％)。
步驟24-((4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(165) 按照上述合成胺157(方案30，實(shí)施例121)的方法，只是以硝基化合物164替換硝基化合物156，得到標(biāo)題化合物165，收率99％(粗產(chǎn)物，無(wú)需另外純化即可用于下一步驟)。LRMS(M+1)549.2(100％)。
步驟34-((4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(166) 按照上述合成化合物158(方案30，實(shí)施例121)的方法，只是以氨基化合物165替換氨基化合物157，得到標(biāo)題化合物166，收率31％。LRMS(M+1)726.2(100％)。
步驟4N-(3-氟-4-(2-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺二-鹽酸鹽(167a) 按照上述合成化合物159(方案30，實(shí)施例121)的方法，只是以Boc-保護(hù)的氨基化合物166替換Boc-保護(hù)的氨基化合物158，得到標(biāo)題化合物167a(預(yù)計(jì)為二-鹽酸鹽)，收率15％。167a的表征列于表16中。LRMS(M+1)626.2(100％)。
實(shí)施例131-132(S)-N-(3-氟-4-(2-(4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(167b)，及N-(4-(2-(4-(4-氨基丁氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(167c)按照上述合成167a(方案32，實(shí)施例130)的方法，只是以(S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯或4-羥基丁基氨基甲酸叔丁酯替換第一步中的4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到標(biāo)題化合物167b-c。167b-c的表征列于表16中。
167a-c實(shí)施例130-132表16化合物167a-c(實(shí)施例130-132)的表征

方案33

170b實(shí)施例134 170a實(shí)施例133實(shí)施例133N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(170a)步驟17-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(168) 自氯化物2(方案1)開始，按照上述合成化合物6(方案1，實(shí)施例1)的方法，得到標(biāo)題化合物168，收率45％。LRMS(M+1)290.3(100％)。
步驟23-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(169) 自硝基化合物168開始，按照上述合成胺49(方案10，實(shí)施例55)的方法，得到標(biāo)題化合物169，收率41％。LRMS(M+1)260.3(100％)。
步驟3N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(170a) 自胺169開始，按照上述合成化合物50(方案10，實(shí)施例55)的方法，得到標(biāo)題化合物170a，收率29％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.46(s，1H)，11.81(s，1H)，8.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.0和11.2Hz，1H)，7.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.36-7.30(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，6.64(d，J＝5.2Hz，1H)，3.82(s，2H)。LRMS(M+1)437.5(100％)。
實(shí)施例134N-(2-氯-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(170b) 標(biāo)題化合物170b(實(shí)施例134)是根據(jù)方案33，由氯化物2開始，以3-氯-4-硝基苯酚替換2-氟-4-硝基苯酚[步驟1中]，通過(guò)3-步合成法得到的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.36(s，H)，11.88(s，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.159d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.32(m，J＝2.8Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，6.73(d，J＝5.6Hz，1H)，3.84(s，2H)。
方案34 174實(shí)施例136 173實(shí)施例135
實(shí)施例135N-(2-氯-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(173)步驟14-(3-氯-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(171) 自氯化物20(方案4)開始，按照上述合成化合物24(方案4，實(shí)施例22)的方法，以3-氯-4-硝基苯酚替換2-氟-4-硝基苯酚，得到標(biāo)題化合物171，收率72％。LRMS(M+1)307.7(100％)。
步驟22-氯-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(172) 自硝基化合物171開始，按照上述合成胺25(方案4，實(shí)施例22)的方法，得到標(biāo)題化合物172，收率80％。LRMS(M+1)277.7(100％)。
步驟3N-(2-氯-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(173) 自胺172開始，按照上述合成化合物26a(方案4，實(shí)施例22)的方法，得到標(biāo)題化合物173，收率9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.35(s，1H)，11.89(s，1H)，8.72(s，1H)，8.48(d，J＝5.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝2.8Hz，1H)，7.68(d，J＝5.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.30-7.24(m，1H)，3.84(s，2H)。LRMS(M+1)(100％)。
實(shí)施例1362-苯基-N-(2-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)嘧啶-5-基氨基硫代甲?；?乙酰胺(174) 標(biāo)題化合物174(實(shí)施例136)是根據(jù)方案34，自氯化物20開始，以5-硝基嘧啶-2-胺替換3-氯-4-硝基苯酚[步驟1中]，通過(guò)3-步合成法得到的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.85(bs，2H)，10.91(bs，1H)，8.71(s，1H)，8.64(s，2H)，8.63-8.61(m，1H)，8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45(d，J＝5.6Hz，1H)，7.34-7.27(m，4H)，7.27-7.21(m，1H)，3.79(s，2H)。
方案35 178實(shí)施例137 179實(shí)施例138實(shí)施例137N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-(2-氟苯基)乙酰胺(178)步驟17-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(175) -78℃下，向氯化物2(方案1)(2.45g，14.4mmol)于THF(48mL)中的溶液中緩慢地加入n-BuLi(2.5M于己烷中，7.2mL，18.0mol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)[在-78℃下]，接著緩慢地加入ZnCl(0.5M于THF中，36mL，18.0mmol)。幾分鐘之內(nèi)，將該反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌1小時(shí)。
向該反應(yīng)混合物中加入4-碘-1-甲基-1H-咪唑(1.50g，7.2mmol)[Tet.Lett.2004，45，5529]于THF(5mL)中的溶液以及四(三苯基膦)合鈀(O)(0.83g，0.72mmol)，并將其加熱回流1小時(shí)，冷卻至室溫，用氫氧化銨水溶液稀釋，最后用1N HCl溶液中和。該酸性溶液用DCM萃取，萃取液用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。剩余物通過(guò)快速色譜(洗脫液DCM，隨后為DCM-MeOH，97∶3)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物175(1.45g，81％收率)，其為黃色固體。LRMS(M+1)263.9(100％)，265.9(33％)。
步驟27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(176) 自氯化物175開始，按照上述合成化合物11(方案2，實(shí)施例12)的方法，得到標(biāo)題化合物176，收率47％。LRMS(M+1)371.0(100％)。
步驟33-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(177) 自硝基化合物176開始，按照上述合成胺49(方案10，實(shí)施例55)的方法，得到標(biāo)題化合物177，收率74％。LRMS(M+1)341.0(100％)。
步驟4N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-(2-氟苯基)乙酰胺(178) 自胺177開始，按照上述合成化合物50(方案10，實(shí)施例55)的方法，只是以2-(2-氟苯基)乙?；惲虼杷狨ヌ鎿Q2-苯基乙酰基異硫氰酸酯，得到標(biāo)題化合物178，收率24％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.44(s，1H)，11.88(s，1H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz)，8.34(dd，1H，J＝12.3/2.2Hz)，7.87(d，1H，J＝1.2Hz)，7.72(d，1H，J＝1.2Hz)，7.69(s，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.43-7.31(m，2H)，7.23-7.15(m，2H)，6.59(d，1H，J＝5.5Hz)，3.94(s，2H)，3.73(s，3H)。LRMS(M+1)536.1(100％)。
實(shí)施例138N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(179) 自胺177開始，按照上述合成化合物50(方案10，實(shí)施例55)的方法，只是以2-(2-甲氧基苯基)乙酰基異硫代氰酸酯替換2-苯基乙?；惲蚯杷狨ィ玫綐?biāo)題化合物179，收率52％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.58(s，1H)，11.75(s，1H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz)，8.72(dd，1H，J＝12.3/2.2Hz)，7.86(d，1H，J＝1.2Hz)，7.72(d，1H，J＝0.8Hz)，7.70(s，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.30-7.23(m，2H)，7.00(d，1H，J＝7.8Hz)，6.92(dt，1H，J＝7.3/0.9Hz)，6.58(d，1H，J＝5.1Hz)，3.82(s，2H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)。
方案36 實(shí)施例139N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(184)步驟12-(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(180) 自氯化物2開始，按照上述合成175(方案35，實(shí)施例138)的方法，只是以2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯替換4-碘-1-甲基-1H-咪唑，得到標(biāo)題化合物180，收率75％。LRMS(M+1)393.1(100％)。
步驟22-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(181) 自氯化物180開始，按照上述合成化合物11(方案2，實(shí)施例12)的方法，得到標(biāo)題化合物181，收率37％。LRMS(M+1)514.1(100％)。
步驟32-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(182) 自硝基化合物181開始，按照上述合成胺49(方案10，實(shí)施例55)的方法，得到標(biāo)題化合物182，收率22％。LRMS(M+1)484.2(100％)。
步驟42-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-(2-甲氧基苯基)乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(183) 自胺182開始，按照上述合成化合物50(方案10，實(shí)施例55)的方法，只是以2-(2-甲氧基苯基)乙?；惲虼杷狨ヌ鎿Q2-苯基乙酰基異硫氰酸酯，得到標(biāo)題化合物183，收率90％。LRMS(M+1)691.2(100％)。
步驟5N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(184) 自化合物183開始，按照上述合成化合物159(方案30，步驟4，實(shí)施例121)的方法，得到標(biāo)題化合物184，收率66％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.00(s，1H)，7.85-7.75(m，1H)，7.69(s，1H)，7.39(t，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H)，6.57(d，J＝5.6Hz，1H)，4.19(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.77(s，3H)，2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，2.28(s，3H)。
實(shí)施例140N-(3-氟-4-(2-(1-(2-嗎啉代乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(185) 標(biāo)題化合物185(實(shí)施例140)是按照上述化合物183[根據(jù)方案36]的方法，自氯化物2開始，以4-(2-(4-碘-1H-咪唑-1-基)乙基)嗎啉[Tet.Lett.2004，45，5529]替換2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯[步驟1中]，通過(guò)4-步驟合成得到的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.56(s，1H)，11.75(s，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.50-8.20(m，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.35(d，J＝1.2Hz，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.23(dd，J＝1.6和7.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(td，J＝0.8和7.6Hz，1H)，6.69(d，J＝5.6Hz，1H)，4.35(t，J＝6.0Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.78(s，3H)，3.48(t，J＝4.4Hz，4H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.35(t，J＝4.4Hz，4H)。
方案37 190實(shí)施例141實(shí)施例141N-(3-氟-4-(6-(1-羥基-2-甲基丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(190)步驟14-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(186) 自4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(20，方案4)開始，按照上述合成醛14(方案3，步驟1，實(shí)施例20)的方法，得到標(biāo)題化合物186，收率84％。LRMS(M+1)199.0(100％)。
步驟2-31-[4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-乙醇(188) 自醛186開始，按照上述合成硝基化合物16(方案3，步驟2-3，實(shí)施例20)的方法，得到標(biāo)題化合物188[通過(guò)中間體醇187]，收率25％。LRMS(M+1)336.0(100％)。
步驟3-4N-(3-氟-4-(6-(1-羥基-2-甲基丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(190) 自硝基化合物188開始，按照上述合成化合物18a(方案3，步驟4-5，實(shí)施例20)的方法，得到標(biāo)題化合物190[通過(guò)中間體氨基醇189]，收率24％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.42(s，1H)，11.80(s，1H)，8.64(s，1H)，7.90(dd，J＝2.0和12.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝0.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，7.36-7.31(m，4H)，7.31-7.24(m，1H)，6.15(d，4.8Hz，1H)，4.82(td，J＝0.8和5.2Hz，1H)，3.82(s，2H)，2.10-1.98(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)。
實(shí)施例142-148N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(26f)N-(4-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(26g)1-(4-(6-(N-乙基-N-甲基氨甲?；?噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(26h)N，N-二乙基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酰胺(26i)(R)-N-(3-氟-4-(6-(2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(26j)(S)-N-(4-(6-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(26k)1-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(26l) 化合物26f-l(實(shí)施例142-148)是按照上述化合物26a(實(shí)施例22，方案4)的方法得到的。26f-l的表征列于表17中。
26f-l實(shí)施例142-148表17化合物26f-l(實(shí)施例142-148)的表征

方案38 26l實(shí)施例148191實(shí)施例149實(shí)施例149N-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(191) 按照上述合成化合物159(方案30，實(shí)施例121)的方法，只是以Boc-保護(hù)的氨基化合物26l替換Boc-保護(hù)的氨基化合物158，得到標(biāo)題化合物191，收率40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.77(s，1H)，8.12(s，0.5H)，8.06(s，0.5H)，7.92(dd，J＝2.4和12.0Hz，1H)，7.54(t，J＝8.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.36-7.31(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，4.2-3.80(m，1H)，3.08(s，2H)，3.80-3.50(m，4H)，2.10-1.98(m，1H)，1.82-1.64(m，1H)。LRMS(M+1)550.6(100％)。
方案39 實(shí)施例1502-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(192a) 自胺169(方案33)開始，按照上述合成化合物170a(實(shí)施例133)的方法，只是以2-(2，6-二氯苯基)乙?；惲虼杷狨ヌ鎿Q2-苯基乙?；惲蚯杷狨?，得到標(biāo)題化合物192a，收率7％。192a的表征列于表18中。
實(shí)施例151N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺(192b) 自胺169(方案33)開始，按照上述合成化合物170a(實(shí)施例133)的方法，只是以2-(噻吩-2-基)乙?；惲虼杷狨ヌ鎿Q2-苯基乙酰基異硫氰酸酯，得到標(biāo)題化合物192b，收率9％。192b的表征列于表18中。
實(shí)施例1522-(2，6-二氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(192c) 自胺169(方案33)開始，按照上述合成化合物170a(實(shí)施例133)的方法，只是以2-(2，6-氟苯基)乙酰基異硫代氰酸酯替換2-苯基乙?；惲蚯杷狨?，得到標(biāo)題化合物192c，收率23％。192c的表征列于表18中。
實(shí)施例153N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-1-苯基環(huán)丙烷羧酰胺(192d) 自胺169(方案33)開始，按照上述合成化合物170a(實(shí)施例133)的方法，只是以1-苯基環(huán)丙烷羰基異硫氰酸酯替換2-苯基乙?；惲蚯杷狨?，得到標(biāo)題化合物192d，收率41％。192d的表征列于表18中。
實(shí)施例154N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基丙酰胺(192e) 自胺169(方案33)開始，按照上述合成化合物170a(實(shí)施例133)的方法，只是以3-甲基-2-苯基丁?；惲蚯杷狨ヌ鎿Q2-苯基乙?；惲蚯杷狨ィ玫綐?biāo)題化合物192e，收率49％。192e的表征列于表18中。
實(shí)施例155N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-3-苯基丙酰胺(192f) 自胺169(方案33)開始，按照上述合成化合物170a(實(shí)施例133)的方法，只是以3-苯基丙?；惲蚯杷狨ヌ鎿Q2-苯基乙?；惲蚯杷狨?，得到標(biāo)題化合物192f，收率59％。192f的表征列于表18中。
192a-f實(shí)施例150-155表18化合物192a-f(實(shí)施例150-155)的表征

方案40 195a實(shí)施例156實(shí)施例156
2-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(195a)步驟1(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(193) 自(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(139，方案26)開始，按照上述合成化合物6(方案1，實(shí)施例1)的方法，得到標(biāo)題化合物193(93％收率)。LRMS(M+1)387.4(100％)。
步驟2(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(194) 自硝基化合物193開始，按照上述合成胺7(方案1，實(shí)施例1)的方法，得到標(biāo)題化合物194，收率92％。LRMS(M+1)357.4(100％)。
步驟32-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(195a) 自胺194開始，按照上述合成化合物50(方案10)、170a(方案33)或192a-f(方案39)的方法，得到標(biāo)題化合物195a，收率70％。195a的表征列于表19中。
實(shí)施例157-181(化合物195b-q) 化合物195b-q(實(shí)施例157-181)是這樣得到的自胺194開始，按照上述合成化合物195a的方法，以適當(dāng)取代的同系物替換2-(2，6-二氟苯基)乙?；惲虼杷狨?。195b-q的表征列于表19中。
195a-q實(shí)施例156-181表19化合物195a-q(實(shí)施例156-181)的表征

方案41 實(shí)施例182N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-(2-羥基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(196a) 自化合物195o開始，按照上述合成化合物155k(方案29，實(shí)施例119)的方法，得到標(biāo)題化合物196a，收率62％。196a的表征列于表20中。
實(shí)施例1832-(2，5-二羥基苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺鹽酸鹽(196b) 自化合物195p開始，按照上述合成196a的方法，得到標(biāo)題化合物196b，收率83％。196b的表征列于表20中。
實(shí)施例1842-(3，4-二羥基苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(196c) 自化合物195q開始，按照上述合成196a的方法，得到標(biāo)題化合物196c，收率25％。196c的表征列于表20中。
表20化合物196a-c(實(shí)施例182-184)的表征

方案42 200實(shí)施例185實(shí)施例185N-(4-(2-(4-羥基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(200)步驟12-溴-7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(197) 自化合物41(方案8)開始，按照上述合成化合物42(方案8)的方法，只是以4-硝基苯酚替換2-氟-4-硝基苯酚，得到標(biāo)題化合物197，收率48％。LRMS(M+1)350.9(100％)。352.9(100％)。
步驟24-(7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(198) 自化合物197開始，按照上述合成化合物153(方案28)的方法，得到標(biāo)題化合物198，收率81％。LRMS(M+1)365.0(100％)。
步驟34-(7-(4-氨基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(199) 自化合物198開始，按照上述合成化合物154(方案28)的方法，得到標(biāo)題化合物199，收率83％。LRMS(M+1)335.0(100％)。
步驟4N-(4-(2-(4-羥基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(200) 自化合物199開始，按照上述化合物155a(方案28，實(shí)施例109)的方法，得到標(biāo)題化合物200，收率3％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.38(s，1H)，11.74(s，1H)，9.94(s，1H)，8.46(d，1H，J＝5.3Hz)，7.81(s，1H)，7.72(d，2H，J＝9.0Hz)，7.69(dd，2H，J＝6.7/1.8Hz)，7.34-7.27(m，7H)，6.86(dd，2H，J＝6.7/1.8Hz)，6.61(d，1H，J＝5.5Hz)，3.82(s，2H)。LRMS(M+1)512.1(100％)。
方案43 實(shí)施例186N-(4-(2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(203)步驟14-(2-(4-(7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)乙基)嗎啉(201) 自化合物198(方案42)開始，按照上述化合物161(方案31)的方法，得到標(biāo)題化合物201，收率69％。LRMS(M+1)478.1(100％)。
步驟24-(2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(202) 自化合物201開始，按照上述化合物162(方案31)的方法，得到標(biāo)題化合物202，收率69％。LRMS(M+1)448.2(100％)。
步驟3N-(4-(2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(203) 自化合物202開始，按照上述化合物163a(方案31)的方法，得到標(biāo)題化合物203，收率30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.38(s，1H)，11.73(s，1H)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz)，7.90(s，1H)，7.79(s，2H，J＝9.0)，7.36(d，2H，J＝9.0Hz)，7.43-7.27(m，7H)，7.05(d，2H，J＝9.0Hz)，6.63(d，1H，J＝5.3Hz)，4.15(t，2H，J＝5.6Hz)，3.82(s，2H)，3.58(t，4H，J＝4.6Hz)，2.71(t，2H，J＝5.7Hz)，2.51-2.46(m，4H)。LRMS(M+1)625.2(100％)。
方案44 211實(shí)施例187實(shí)施例187N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(211)
步驟14-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(205) 自噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(204)[J.Med.Chem.，1999，42，26，5437-5447，Bull.Soc.Chim.Fr.，1975，587-591]開始，按照上述合成化合物20(方案4，實(shí)施例22)的方法，得到標(biāo)題化合物205，收率93％。LRMS(M+1)169.1(100％)，171.1(32％)。
步驟2-4(4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(208) 自化合物205開始，按照上述合成酰胺5(方案1，步驟2-4，實(shí)施例1)的方法，得到標(biāo)題化合物208[經(jīng)過(guò)中間體206和207]，收率76％，其為暗棕色油狀物(粗產(chǎn)物，無(wú)需另外純化即可用于下一步驟)。LRMS(M+1)268.2(100％)。
步驟5(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(209) 自化合物208開始，按照上述合成硝基化合物6(方案1，步驟5，實(shí)施例1)的方法，得到標(biāo)題化合物209，收率24％。LRMS(M+1)389.1(100％)。
步驟6(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(210) 自化合物209開始，按照上述合成胺7(方案1，步驟6，實(shí)施例1)的方法，得到標(biāo)題化合物210的粗產(chǎn)物。其通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，洗脫液為DCM及隨后為DCM-MeOH-Et3N(97.75∶2∶0.25)，得到標(biāo)題化合物210，收率54％，其為黃色固體。LRMS(M+1)359.1(100％)。
步驟7N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(211) 自化合物210開始，按照上述合成化合物8a(方案1，步驟7，實(shí)施例1)的方法，得到標(biāo)題化合物211的粗產(chǎn)物。其經(jīng)過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，洗脫液為DCM和DCM-MeOH-Et3N(97.75∶2∶0.25)，隨后用MeOH-EtOAc混合物研磨，得到標(biāo)題化合物211，收率17％，其為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.43(s，1H)，11.80(s，1H)，8.70(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，1H，J＝11.7/2.3Hz)，7.53-7.47(m，2H)，7.34-7.26(m，5H)，3.90(t，2H，J＝6.7Hz)，3.83(s，2H)，3.55(t，2H，J＝6.7Hz)，1.99-1.85(m，4H)。LRMS(M+1)536.2(100％)。
方案45 實(shí)施例1882-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(170c)步驟17-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(212) 自氯化物2開始，按照上述合成化合物6(方案1，實(shí)施例1)的方法，只是以4-硝基苯酚替換2-氟-4-硝基苯酚，得到標(biāo)題化合物212，收率89％。MS(m/z)273.0(M+H)。
步驟24-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(213) 自硝基化合物212開始，按照上述合成胺49(方案10，實(shí)施例55)的方法，得到標(biāo)題化合物213，收率90％。MS(m/z)243.1(M+H)。
步驟32-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(170c) 自胺213開始，按照上述合成化合物50(方案10，實(shí)施例55)的方法，得到標(biāo)題化合物170c，收率34％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.35(1H，s)，11.69(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.28Hz)，8.10(1H，d，J＝5.28Hz)，7.70(1H，s)，7.68(1H，s)，7.54(1H，d，J＝5.28Hz)，7.30-7.22(7H，m)，6.61(1H，d，J＝5.28Hz)，3.78(2H，s)。MS(m/z)420.0(M+H)。
實(shí)施例1892-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(170d) 標(biāo)題化合物170d是根據(jù)方案45，自氯化物2開始，以4-硝基-3-(三氟甲基)苯酚替換4-硝基苯酚[第一步中]，通過(guò)三步驟合成得到的。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.29(s，1H)，11.99(s，1H)，8.56(d，J＝5.3Hz，1H)，8.17(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(d，J＝2.7Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.34(m，4H)，7.26(m，2H)，6.75(d，J＝5.3Hz，1H)，3.85(s，1H)。MS(m/z)488.3(M+H)。
實(shí)施例1902-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(170e) 標(biāo)題化合物170e是根據(jù)方案45，自氯化物2開始，以4-硝基苯胺替換4-硝基苯酚[第一步中]，通過(guò)三步驟合成得到的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.39(s，1H)，11.72(s，1H)，8.97(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，8.03(d，J＝5.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝5.3Hz，1H)，7.38(m，4H)，7.32(d，J＝8.4Hz，3H)，6.94(d，J＝5.5Hz，1H)，3.87(s，1H)。MS(m/z)419.2(M+H)。
實(shí)施例1912-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(170f) 標(biāo)題化合物170f是根據(jù)方案45，自氯化物2開始，以4-硝基苯硫酚替換4-硝基苯酚[第一步中]，通過(guò)三步驟合成得到的。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.65(1H，s)，11.91(1H，s)，8.62(1H，d，J＝4.70Hz)，8.28(1H，d，J＝5.28Hz)，8.01-7.90(2H，m)，7.79-7.68(5H，m)，7.23(1H，m)，3.95(2H，m)。MS(m/z)436.0(M+H)實(shí)施例192N-(2-甲氧基-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(170g) 標(biāo)題化合物170g是根據(jù)方案45，自氯化物2開始，以3-甲氧基-4-硝基苯酚[Hodgson，C.，J.Chem.Soc.，1929，2778)替換4-硝基苯酚[第一步中]，通過(guò)三步驟合成得到的。1H NMR(DMSO)δ(ppm)12.70(1H，s)，11.71(1H，s)，8.63(1H，d，J＝8.80Hz)，8.51(1H，d，J＝5.28Hz)，8.14(1H，d，J＝5.48Hz)，7.50(1H，dd，J＝5.48，0.78Hz)，7.36-7.25(5H，m)，7.13(1H，d，J＝2.54Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.80，2.54Hz)，6.69(1H，d，J＝5.48Hz)，3.82(5H，s)。MS(m/z)449.55(M+H)。
方案46 217實(shí)施例193
實(shí)施例193N-(2-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(217)步驟17-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(214) 自三丁基錫化合物98(方案19)開始，按照上述合成化合物10(方案2，步驟2，實(shí)施例12)的方法，只是以2-溴-1-甲基-1H-咪唑替換2-溴噻唑，得到標(biāo)題化合物214，收率95％。MS(m/z)250.1(100％)，252.1(37％)，(M+H)。
步驟27-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(215) 自化合物214開始，按照上述合成化合物11(方案2，步驟3，實(shí)施例12)的方法，只是以3-甲氧基-4-硝基苯酚[Hodgson，C.，J.Chem.Soc.，1929，2778]替換2-氟-4-硝基苯酚，得到標(biāo)題化合物215，收率9％。MS(m/z)383.1(M+H)。
步驟32-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(216) 自化合物215開始，按照上述合成化合物12(方案2，步驟4，實(shí)施例12)的方法，得到標(biāo)題化合物216，收率100％。MS(m/z)353.1(M+H)。
步驟4N-(2-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(217) 自化合物216開始，按照上述合成化合物13a(方案2，步驟5，實(shí)施例12)的方法，得到標(biāo)題化合物217，收率48％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.07(1H，s)，11.59(1H，s)，8.45(1H，d，J＝5.48Hz)，7.91(1H，d，J＝8.80Hz)，7.85(1H，s)，7.41(1H，s)，7.24-6.98(8H，m)，6.66(1H，d，J＝5.67Hz)，3.99(3H，s)，3.78(3H，s)，3.59(2H，s)。MS(m/z)530.2(M+H)。
方案47 220f實(shí)施例199 220a實(shí)施例194實(shí)施例1942-環(huán)己基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(220a)步驟17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(218) 自化合物214(方案46)開始，按照上述合成化合物11(方案2，步驟3，實(shí)施例12)的方法，得到標(biāo)題化合物218，收率45％。MS(m/z)371.1(M+H)。
步驟23-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(219) 自化合物218開始，按照上述合成化合物12(方案2，步驟4，實(shí)施例12)的方法，得到標(biāo)題化合物219，收率86％。MS(m/z)341.1(M+H)。
步驟32-環(huán)己基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(220a) 向219(50mg，0.145mmol)于THF(1.5mL)中的懸浮液中加入2-環(huán)己基乙酰基異硫氰酸酯(40mg，0.22mmol)[P.A.S.Smith和R.O.Kan.J.Org.Chem.，1964，2261]，并將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，轉(zhuǎn)移至快速色譜柱上，用EtOAc-MeOH混合物(19∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物220a(27.5mg，31％收率)，其為淡黃色固體。220a的表征列于表21。
實(shí)施例1952-環(huán)戊基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(220b) 標(biāo)題化合物220b按類似于化合物220a的合成方法，由胺219和2-環(huán)戊基乙?；惲蚯杷狨P.A.S.Smith和R.O.Kan.J.Org.Chem.，1964，2261]得到，收率47％。220b的表征列于表21。
實(shí)施例196N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(220c) 標(biāo)題化合物220c按類似于化合物220a的合成方法，由胺219和2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙?；惲蚯杷狨根據(jù)參考文獻(xiàn)P.A.S.Smith和R.O.Kan.J.Org.Chem.，1964，2261制備]得到，收率18％。220c的表征列于表21。
實(shí)施例197N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(220d) 標(biāo)題化合物220d按類似于化合物220a的合成方法，由胺219和2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙?；惲蚯杷狨根據(jù)參考文獻(xiàn)P.A.S.Smith和R.O.Kan.J.Org.Chem.，1964，2261制備]得到，收率15％。220d的表征列于表21。
實(shí)施例198N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺(220e) 標(biāo)題化合物220f按類似于化合物220a的合成方法，由胺219和乙?；惲蚯杷狨サ玫?，收率28％。220f的表征列于表21。
實(shí)施例199(R)-4-(3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)硫脲基)-2-羥基-4-氧代丁酸甲酯(220f) 向219(60mg，0.186mmol)于THF(1.9mL)中的懸浮液中加入(R)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)乙?；惲蚯杷狨?60mg，0,28mmol)[P.A.S.Smith和R.O.Kan.J.Org.Chem.，1964，2261]。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，濃縮，通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc-MeOH(19∶1)，得到固體物質(zhì)(29.5mg)，將該固體物質(zhì)溶解于MeOH，用HCl(1N于Et2O中，0.1mL)處理，并將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。將該溶液濃縮，剩余物通過(guò)制備性HPLC(Aquasil C18色譜柱，梯度30％MeOH至95％MeOH于水中，45分鐘)純化，得到標(biāo)題化合物220f(15mg，13％收率)，其為白色固體。220f的表征列于表21。
220a-f實(shí)施例194-199表21化合物220a-f(實(shí)施例194-199)的表征

方案48
實(shí)施例200N-((3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)(甲基)氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(223)步驟1N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(13d)，及N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-苯基乙酰胺(221) 向219(400mg，1.18mmol)于THF(12mL)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?312mg，1.76mmol)[P.A.S.Smith和R.O.Kan.J.Org.Chem.，1964，2261]，將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，轉(zhuǎn)移至快速色譜柱上，用EtOAc/MeOH混合物(98∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物13d(實(shí)施例15，254mg，42％收率)和221(96mg，17％收率)。
13d(實(shí)施例15)的表征列于表2?；衔?21的質(zhì)譜表征MS(m/z)459.1(M+1)。
步驟23-氟-N-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(222) 0℃下，向221(274.8mg，0.6mmo1)于DMF(6mL)中的溶液中一次地加入NaH(60％于礦物油中，36mg，0.9mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，接著加入MeI(0.037mL，0.6mmol)。將該反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌過(guò)夜，用EtOAc稀釋，用水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥并減壓濃縮。剩余物用6N HCl(3mL)處理，在100℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，并分配于水和DCM之間。收集水相，用1N NaOH堿化至pH11，并用EtOAc萃取。萃取液通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。剩余物通過(guò)快速色譜(洗脫液EtOAc/MeOH，9∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物222(102mg，46％收率)，其為糖漿狀物。MS(m/z)355.1(M+1)。
步驟3N-((3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)(甲基)氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(223) 向222(102mg，2.88mmol)于THF(3ml)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?51mg，0.288mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)移至色譜柱上，用EtOAc/MeOH混合物(19∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物223(30mg，20％收率)，其為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.88(s，1H)，8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.41-7.18(m，6H)，7.04(m，4H)，6.5(d，J＝5.3Hz，1H)，4.0(s，3H)，3.6(s，2H)，3.43(s，3H)。MS(m/z)532.3(M+1)。
方案49 227實(shí)施例201實(shí)施例201N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(227)步驟17-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(224) 自化合物98(方案19)開始，按照上述合成化合物10(方案2，步驟2，實(shí)施例12)的方法，只是以4-溴-1-甲基-1H-咪唑替換2-溴噻唑，得到標(biāo)題化合物224，收率29％。MS(m/z)250.1(100％)，252.1(37％)(M+1)。
步驟22-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(225) 將224(950mg，3.81mmol)，4-硝基苯酚(795mg，5.72mmol)，K2CO3(1.05g，7.62mmol)和Ph2O(5mL)的混合物在密封的管中于190℃下攪拌2小時(shí)，冷卻并用額外量的4-硝基苯酚(795mg，5.72mmol)處理。將該混合物在相同條件下再攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫，并用DCM稀釋。DCM溶液用2N HCl萃取，收集水相，用濃氫氧化銨溶液堿化(pH～11)，并用EtOAc萃取。萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到225(860mg，64％收率)，其為橙色固體。MS(m/z)353.1(M+1)。
步驟34-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(226) 向225(860mg，2.44mmol)和NiCl2×6H2O(1.16mg，4.88mmol)于MeOH/THF(49/81mL)中的溶液中小心加入NaBH4(278mg，7.32mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，減壓濃縮，并將剩余物懸浮于10％HCl中。該懸浮液用濃NH4OH溶液堿化(pH～11)并用EtOAc萃取。
萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到固體物質(zhì)。過(guò)濾水相(懸浮液)，收集沉淀，用MeOH洗滌，并在減壓下干燥。
合并沉淀物和得自有機(jī)相的固體，得到標(biāo)題化合物226(947.4mg，粗產(chǎn)物)，其為棕色固體，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。MS(m/z)323.1(M+1)。
步驟4N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(227) 向226(385mg，～0.99mmol)于THF(10mL)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?263mg，1.49mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)移至色譜柱上，用EtOAc/MeOH(9∶1)洗脫，得到固體物質(zhì)，其經(jīng)過(guò)MeCN重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物227(74.3mg，15％收率)，其為白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.39(s，1H)，11.73(s，1H)，8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.72(m，3H)，7.66(s，1H)，7.34-7.27(m，7H)，6.69(d，J＝5.3Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.72(s，3H)。MS(m/z)500.1(M+1)。
228實(shí)施例202實(shí)施例202N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(228) 標(biāo)題化合物228是由化合物214(方案46)開始，按照上述合成化合物227(方案49，實(shí)施例201)的方法得到的。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s，1H)，11.77(s，1H)，8.74(m，1H)，8.37(m，1H)，7.87-7.78(m，1H)，7.70(m，1H)，7.42-7.20(m，7H)，6.90(m，1H)，4.05(d，J＝1Hz，3H)，3.83(s，2H)。MS(m/z)500.3。
方案50 實(shí)施例2031-(4-(2-(甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(232a)步驟17-氯-2-(甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶(229) -78℃下，向2(200mg，1,18mmol)于干燥THF(11ml)中的溶液中加入n-BuLi(0.57mL，2.5M己烷溶液，1.41mmol)，并將所得棕色沉淀物攪拌10分鐘。緩慢地加入二甲二硫(0.16ml，1.77mmol)，將該混合物在-78℃攪拌3小時(shí)，并分配于DCM和水之間。分離有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物229(0.240g，94％收率，粗產(chǎn)物)，其為黃色固體。MS(m/z)216.1(100％)，218.1(39％)(M+1)。
步驟27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶(230) 向229(100mg，0,463mmol)于二苯醚(4mL)中的懸浮液中，加入2-氟-4-硝基苯酚(109mg，0,695mmol)和碳酸鈉(147mg，1,39mmol)。將該反應(yīng)混合物在200℃加熱過(guò)夜，冷卻至室溫，加載在快速色譜柱上，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物230(0,135mg，86％收率)，其為黃色固體。MS(m/z)337.0(M+1)。
步驟34-(2-(甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(231) 100℃下，向230(84mg，0,250mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中，加入鐵粉(0.069g，1.249mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，通過(guò)硅藻土助濾劑過(guò)濾并減壓濃縮。剩余物通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為DCM/MeOH(50∶1)，得到標(biāo)題化合物231(61mg，80％收率)，其為黃色油狀物。MS(m/z)307.1(M+1)。
步驟41-(4-(2-(甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(232a) 向231(61mg)于THF(2mL)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?42mg，0,199mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，剩余物通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(35∶65)，得到黃色油狀物。該物質(zhì)通過(guò)制備性HPLC(色譜柱C-18 Aquasil，梯度60％MeOH至95％MeOH)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物232a(25mg，26％收率)，其為奶油色固體。232a的表征列于表22。
實(shí)施例2041-(4-(2-(丁基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(232b) 自化合物2開始，按照上述合成化合物232a(實(shí)施例203，方案50)的方法，只是在步驟1中以正-丁基化二硫替換二甲二硫，合成標(biāo)題化合物232b。232b的表征列于表22。
實(shí)施例2051-(4-(2-(苯甲硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(232c) 自化合物2開始，按照上述合成化合物232a(實(shí)施例203，方案50)的方法，只是在步驟1中以笨二甲二硫替換二甲二硫，合成標(biāo)題化合物232c。232c的表征列于表22。
實(shí)施例2061-(4-(2-(吡啶-2-基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(232d) 自化合物2開始，按照上述合成化合物232a(實(shí)施例203，方案50)的方法，只是在步驟1中以2-吡啶基化二硫替換二甲二硫，合成標(biāo)題化合物232d。232d的表征列于表22。

232a-d實(shí)施例203-206表22化合物232a-d(實(shí)施例203-206)的表征

方案51 235實(shí)施例207實(shí)施例2071-(4-(2-(甲基亞硫?；?噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(207)步驟17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(甲基亞硫?；?噻吩并[3，2-b]吡啶(233) 0℃下，向230(400mg，1.189mmol，方案50)于DCM(12mL)中的溶液中加入m-CPBA(77％，272mg，1.189mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，加水并進(jìn)行相分離。收集有機(jī)相，用1％的氫氧化鈉溶液洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥并減壓濃縮。剩余物通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為DCM/MeOH(20∶1)，得到標(biāo)題化合物233(414mg，90％收率，粗產(chǎn)物)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。MS(m/z)353.0(M+1)。
步驟24-(2-(甲基亞硫酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(234) 100℃下，向233(400mg，1.135mmol)于乙酸(10mL)中的溶液中加入鐵粉(317mg，5.675mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，通過(guò)硅藻土助濾劑進(jìn)行過(guò)濾并減壓濃縮。剩余物通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(4∶1)，得到標(biāo)題化合物234(0.285g，69％收率)，其為黃色固體。MS(m/z)323.0(M+1)。
步驟31-(4-(2-(甲基亞硫?；?噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(235) 向234(280mg，0.868mmol)于THF(8mL)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?185mg，1.04mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，濃縮，固體剩余物用Et2O洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物235(229mg，53％收率)，其為白色-玫瑰色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.41(s，1H)，11.75(s，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.96(d，J＝13.5Hz，1H)，7.48(d，J＝5.0Hz，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.26-7.18(m，3H)，6.69(d，J＝5.5Hz，1H)，3.25(s，2H)，2.98(s，3H)。MS(m/z)500.1(M+1)。
方案52 238實(shí)施例208實(shí)施例2081-(4-(2-(甲基磺?；?噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙?；?硫脲(238)
步驟17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶(236) 0℃下，向233(50mg，0.142mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入mCPBA(77％，33mg，0.142mmol)。將該混合物在0℃攪拌1小時(shí)，加水并進(jìn)行相分離。收集有機(jī)層，用1％氫氧化鈉溶液洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物236(46mg，88％收率，粗產(chǎn)物)，其為黃色固體，無(wú)需另外純化即可用于下一步驟。MS(m/z)369.0(M+1)。
步驟24-(2-(甲基磺?；?噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(237) 100℃下，向236(45mg，0.122mmol)于乙酸(4mL)中的溶液中加入鐵粉(34mg，0.611mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，通過(guò)硅藻土助濾劑過(guò)濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物237(20mg，48％收率，粗產(chǎn)物)，其為黃色油狀物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。MS(m/z)339.0(M+1)。
步驟31-(4-(2-(甲基磺?；?噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(238) 向237(20mg，0.059mmol)于THF(10mL)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?26mg，0.146mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，剩余物通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/MeOH(19∶1)，得到固體物質(zhì)，將該固體物質(zhì)溶解于最少量的MeOH，并用己烷沉淀，得到標(biāo)題化合物238(9.6mg，31％)，其為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.48(s，1H)，11.81(s，1H)，8.69(d，J＝5.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.03(d，J＝12.13Hz，1H)，7.55(s，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.30-7.24(m，3H)，6.86(d，J＝5.5Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.54(s，3H)。MS(m/z)516.2。
方案53
實(shí)施例209N-(3-氟-4-(2-(呋喃-2-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(242)步驟1(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(呋喃-2-基)甲酮(239) -78℃下，向2(100mg，0.589mmol)于THF(6mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M于己烷中，0.259mL，8,84mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。滴加2-糠酰氯(0.087mL，0.884mmol)，將該混合物再攪拌2小時(shí)，并分配于DCM和水之間。分離有機(jī)層，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物239(35mg，23％收率，粗產(chǎn)物)，其為黃色固體，無(wú)需另外純化即可用于下一步驟。MS(m/z)264.0(100％)，266.0(40％)(M+1)。
步驟2(7-(2-氟-4-硝基苯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(呋喃-2-基)甲酮(240) 向239(35mg，0.133mmol)于Ph2O(2mL)中的懸浮液中加入2-氟-4-硝基苯酚(42mg，0.265mmol)和K2CO3(73mg，0.530mmol)。將該反應(yīng)混合物在180℃下于密封燒瓶中加熱60小時(shí)，冷卻至室溫，加載到快速色譜柱上，并用EtOAc/己烷混合物(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物240(20mg，39％收率)，其為黃色固體。MS(m/z)385.1(M+1)。
步驟3(7-(4-氨基-2-氟苯甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(呋喃-2-基)甲酮(241) 100℃下，向240(20mg，0.052mmol)于乙酸(2mL)中的溶液中加入鐵粉(15mg，0.260mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3分鐘，通過(guò)硅藻土助濾劑進(jìn)行過(guò)濾并減壓濃縮。剩余物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(3∶7)，得到標(biāo)題化合物241(3.3mg，18％收率)，其為黃色固體。MS(m/z)355.1(M+1)。
步驟4N-(3-氟-4-(2-(呋喃-2-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(242) 向241(3.3mg，0.0093mmol)于THF(1mL)中的溶液中加入2-苯基乙酰基異硫氰酸酯(2mg，0.011mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，并通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(20∶80)，接著用丙酮/己烷混合物進(jìn)行沉淀。由此得到標(biāo)題化合物242(2.2mg，44％收率)，其為黃色固體。1H NMR1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.49(s，1H)，11.82(s，1H)，8.67(d，J＝5.5Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.22(s，1H)，8.03(d，J＝13.1Hz，1H)，7.79(d，J＝3.7Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.55-7.25(m，5H)，6.89-6.87(m，1H)，6.83(d，J＝5.5Hz，1H)，3.82(s，2H)。MS(m/z)532.1(M+1)。
方案54 實(shí)施例210N-(3-氟-4-(5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(246)步驟14-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(243) 向27(0.400g，2.60mmol)[G.B.Evans，R.H.Furneaux，et.al J.Org.Chem.，2001，66，17，5723-5730]于二苯醚(25ml)中的懸浮液中加入2-氟-4-硝基苯酚(614mg，3.90mmol)和HCl(2N于Et2O中)(0.19ml，3.90mmol)。將該反應(yīng)混合物在120℃加熱4小時(shí)，冷卻至室溫并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物243(610mg，86％收率)，其為黑色固體。MS(m/z)274.1(M+1)。
步驟24-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(244) 向243(150mg，0.547mmol)于DMF(6mL)中的懸浮液中加入NaH(66mg，1.64mmol)，并將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。滴加氯甲基甲基酯(132mg，1.641mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入MeOH(2mL)，將該混合物另外攪拌1小時(shí)，并在EtOAc和水之間分配。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物244(86mg，49％收率，粗產(chǎn)物)，其為橙色固體。MS(m/z)319.1(M+1)。
步驟33-氟-4-(5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(245) 100℃下，向244(85mg，0.267mmol)于乙酸(8mL)中的溶液中加入鐵粉(75mg，1.34mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，通過(guò)Celite助濾劑進(jìn)行過(guò)濾并濃縮至干，剩余物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，洗脫液為DCM/MeOH(30∶1)，得到標(biāo)題化合物245(18mg，23％收率)，其為橙色固體。MS(m/z)289.1(M+1)。
步驟4N-(3-氟-4-(5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(246) 向245(18mg，0.062mmol)于THF(1mL)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?12mg，0.069mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，剩余物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，洗脫液為己烷/EtOAc(3∶2)，接著是重結(jié)晶(MeCN/水)和制備性HPLC(Aquasil C-18，梯度60％MeOH至95％MeOH于水中)，得到標(biāo)題化合物246(9.2mg，33％收率)，其為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.35(s，1H)，8.03(d，J＝12.4Hz，1H)，7.96(d，J＝3.13Hz，1H)，7.44-7.26(m，6H)，6.69(d，J＝3.13Hz，1H)，5.29(五重峰，J＝6.65Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.60(d，J＝10.96Hz，3H)，1.63(d，J＝6.65Hz，6H)。MS(m/z)464.16(M+1)。
方案55
實(shí)施例211N-(3-氟-4-(5-異丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(249)步驟14-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(247) 將243(263mg，0.966mmol，方案54)于MeOH(10mL)中的溶液和PdCl2(1.8mg，0.01mmol)在氫氣氛下攪拌60小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并減壓濃縮濾液。向剩余物中加水，并用DCM萃取該水溶液。萃取液通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物247(170mg，72％收率，粗產(chǎn)物)，其為灰色固體。MS(m/z)243.08(M+1)。
步驟23-氟-4-(5-異丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(248) 向247(80mg，0.327mmol)于THF(4mL)中的懸浮液中加入PPh3(258mg，0.983mmol)，DEAD(0.155ml，0.983mmol)和異丙醇(0.075ml，0.983mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。加入3N HCl溶液(1.0mL)，并將該混合物用DCM萃取。收集水相，用10％NaOH中和(pH～11)，并用DCM萃取。收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。剩余物通過(guò)柱色譜純化兩次洗脫液為EtOAc/己烷(3∶7)和MeOH/DCM(1∶20)，得到標(biāo)題化合物248(19mg，31％收率)，其為黃色固體。MS(m/z)287.1(M+1)。
步驟3N-(3-氟-4-(5-異丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(249) 向248(10mg，0.035mmol)于THF(1mL)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?0.007mL，0.038mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，剩余物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(1∶1)，并經(jīng)過(guò)制備性HPLC(C-18 Aquasyl色譜柱，梯度60％至95％MeOH于水中，45分鐘)純化，得到標(biāo)題化合物249(4mg，26％收率)，其為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.35(s，1H)，8.03(d，J＝12.4Hz，1H)，7.96(d，J＝3.13Hz，1H)，7.44-7.26(m，6H)，6.69(d，J＝3.13Hz，1H)，5.29(五重峰，J＝6.65Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.60(d，J＝10.96Hz，3H)，1.63(d，J＝6.65Hz，6H)。MS(m/z)464.2(M+1)。
方案56 實(shí)施例212N-(4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺(250)步驟1N-(4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺(250) 向247(200mg，0.819mmol，方案55)于THF(8.2mL)中的溶液中加入2-(2，6-二氯苯基)乙?；惲蚯杷狨?302mg，1.33mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)移至快速色譜柱上，并用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫。所得到的固體物質(zhì)用乙醚研磨，過(guò)濾并減壓干燥，得到標(biāo)題化合物250(200mg，0.408，50％收率)，其為淡棕色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.69(s，1H)，12.26(s，1H)，12.04(s，1H)，7.94(m，2H)，7.53(m，4H)，7.39(m，1H)，6.72(m，1H)，4.22(s，2H)。MS(m/z)490.1(100％，492.1(77％)(M+1)。
方案57 255a實(shí)施例213
實(shí)施例213N-(3-氟-4-(6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(255a)步驟14-氯-6-(苯乙炔基)嘧啶-5-胺(251) 將乙炔基苯(0.092mL，0.92mmol)加到4，6-二氯嘧啶-5-胺(100mg，0.61mmol)，Pd(PPh3)4(140mg，0.12mmol)，CuI(116mg，0.61mmol)和DIPEA(0.5mL，3.05mmol)于DME(6.1mL)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在暗處和室溫下攪拌過(guò)夜，用DCM稀釋，依次用稀檸檬酸水溶液和水洗滌，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并減壓濃縮。剩余物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(1∶3)，得到標(biāo)題化合物251(30.8mg，22％收率)，其為黃色固體。MS(m/z)230.1(100.0％)，232.1(33％)(M+1)。
步驟24-氯-6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(252) 向251(30.8mg，0.134mmol)于NMP(1.4mL)中的溶液中一次地加入KH的礦物油懸浮液(35％，31mL，0.268mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜并在EtOAc和水之間分配。收集有機(jī)相，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。剩余物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(1∶2)，得到標(biāo)題化合物252(22.7mg，74％收率)。MS(m/z)230.1(100％)232.1(33％)(M+1)。
步驟34-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(253) 將252(47.9mg，0.21mmol)，4-硝基苯酚(50mg，0.32mmol)，K2CO3(58mg，0.42mmol)和Ph2O(4mL)的混合物在190℃下于密封的管中攪拌過(guò)夜。將該混合物冷卻，再次加入4-硝基苯酚(50mg，0.32mmol)，并將該混合物在190℃下另外攪拌8小時(shí)。將其再次冷卻，轉(zhuǎn)移至色譜柱上，并依次用EtOAc/己烷(1∶10)和EtOAc/己烷(1∶3)洗脫，得到標(biāo)題化合物253(71.4mg，97％收率)，其為白色泡沫。MS(m/z)351.1(M+1)。
步驟43-氟-4-(6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(254) 100℃下，向253(71.4mg，0.21mmol)于乙酸(2.1mL)中的溶液中加入鐵粉(59mg，1.05mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，通過(guò)Celite助濾劑過(guò)濾并減壓濃縮。剩余物通過(guò)柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(2∶1)，得到標(biāo)題化合物254(27.9mg，40％收率)。MS(m/z)321.1(M+1)。
步驟5N-(3-氟-4-(6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(255a) 向254(26.8mg，0.84mmol)于THF(1.6ml)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?23mg，0.13mmol)。將該混合物攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)移至色譜柱上，并依次用EtOAc/MeOH(9∶1)和EtOAc/己烷(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物255a(30mg，72％收率)，其為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.65(s，1H)，12.43(s，1H)，11.79(s，1H)，8.31(s，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，2H)，7.91(m，1H)，7.52(m，4H)，7.43(m，1H)，7.34，(m，4H)，7.27(m，1H)，7.18(m，1H)，3.83(s，2H)。MS(m/z)498.2(M+1)。
實(shí)施例214N-(3-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(255b) 255b實(shí)施例214 按照上述合成化合物255a(實(shí)施例213，方案57)的方法，只是以2-乙炔基吡啶替換步驟1中的乙炔基苯，得到標(biāo)題化合物255b。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.85(br，1H)，12.65(br，1H)，11.75(br，1H)，8.71(m，1H)，8.33(s，1H)，8.21(d，J＝8Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.89(m，1H)，7.52-7.42(m，3H)，7.34-7.32(m，5H)，7.28(m，1H)，3.83(s，2H)。MS(m/z)499.2(M+1)。
方案58 實(shí)施例215N-(4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(258a)步驟12-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(256) 將197(300mg，0.86mmol，方案42)，4-甲基-1H-吡唑(69mg，0.86mmol)，CuI(16.4mg，0.086mmol)，反式-N1，N2-二甲基環(huán)己烷-1，2-二胺(24.4mg，0.172mmol)[J.C.Antilla，A.Klapars，et.al，JACS，2002，124，11684-1688]和K2CO3(238mg，1.72mmol)于甲苯(1.7mL)中的混合物在室溫和氮?dú)夥罩袛嚢柽^(guò)夜，用EtOAc(100mL)稀釋，通過(guò)Celite助濾劑過(guò)濾，并減壓濃縮。剩余物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，用EtOAc/己烷(1∶1)至EtOAc/己烷(2∶1)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物256(88.8mg，37％收率)，其為白色固體。MS(m/z)352.06(M+1)。
步驟24-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(257) 向256(168.4mg，0.478mmol)和NiCl2×6H2O(226mg，0.956mmol)于MeOH/THF(10/10mL)中的溶液中小心加入NaBH4(72mg，1.92mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，濃縮至干，并將所得固體懸浮于10％HCl中。該水溶液用濃NH4OH水溶液堿化(pH～11)并用EtOAc萃取。收集有機(jī)萃取液，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物257(134.6.mg，87％收率)，其為白色固體。MS(m/z)322.09(M+1)。
步驟3N-(4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(258a) 向257(134.6mg，0.418mmol)于THF(4.2mL)中的懸浮液中加入2-苯基乙?；惲蚯杷狨?111mg，0.627mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，轉(zhuǎn)移至色譜柱上，并用梯度洗脫液EtOAc/己烷(1∶1至2∶1)洗脫，得到米色固體，將其用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物258a(31mg，15％收率)，其為白色固體。258a的表征列于表23。
實(shí)施例216N-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(258b) 按照上述合成化合物258a(實(shí)施例215，方案58)的方法，只是以1H-吡唑替換步驟1中的4-甲基-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物258b。258b的表征列于表23。
實(shí)施例217N-(4-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(258c) 按照上述合成化合物258a(實(shí)施例215，方案58)的方法，只是以3，5-二甲基-1H-吡唑替換步驟1中的4-甲基-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物258c。258c的表征列于表23。
258a-c實(shí)施例215-217
表23化合物258a-c(實(shí)施例215-217)的表征
方案59 實(shí)施例218N-(4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(262a)步驟17-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(259) -78℃下，向2-氯-3-硝基吡啶(5g，31.5mmol))于THF(200mL)中的溶液中加入溴化乙烯基鎂(100mL，1.0M于THF中)，并將該反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌8小時(shí)，用NH4Cl溶液(20％，150mL)淬滅，用EtOAc萃取，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。剩余物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(1∶5)，得到標(biāo)題化合物259(1.23g，26％收率)，其為白色固體[Z.Zhang，et al.，J.Org.Chem.，2002，67，2345-2347]。MS(m/z)153.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(260) 將259(420mg，2.76mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(651mg，4.14mmol)和K2CO3(1.14g，8.28mmol)于Ph2O(15mL)中的混合物在200℃加熱6小時(shí)，冷卻至室溫，在EtOAc和水之間分配。收集有機(jī)相，干燥并濃縮。剩余物通過(guò)快速柱色譜進(jìn)行純化，用己烷至己烷/EtOAc(3∶1)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物260(333mg，44％收率)，其為淡黃色固體。MS(m/z)274.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟34-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(261) 90℃下，向260(100mg，0.36mmol)于AcOH(4mL)中的溶液中加入鐵粉(102mg，2.1mmol)。將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌10分鐘，冷卻，通過(guò)硅藻土助濾劑過(guò)濾并濃縮。剩余物通過(guò)快速柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(1∶1)，得到標(biāo)題化合物261(87mg，99％收率)，其為灰白色固體。MS(m/z)244.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟4N-(4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(262a) 將261(44mg，0.18mmol)和2-苯基乙?；惲蚯杷狨?36L，0.19mmol)于THF(2mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，并濃縮。剩余物通過(guò)快速柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(1∶1)，得到標(biāo)題化合物262a(30mg，40％)，其為灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.41(s，1H)，12.07(s，1H)，11.77(s，1H)，7.84(dd，1H，J1＝10.95Hz，J2＝2.0Hz)，7.58(t，1H，J1＝J2＝2.7Hz)，7.51(d，1H，J＝5.7Hz)，7.43-7.39(m，2H)，7.37-7.33(m，4H)，7.31-7.26(m，2H)，6.55(dd，1H，J1＝1.76Hz，J2＝2.9Hz)，3.84(s，2H)，MS(m/z)421.1(M+H)(測(cè)量值)。
方案60 實(shí)施例219N-(3-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(262b)步驟17-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(263) 0℃下，向259(250mg，1.64mmol)于DMF(16mL)中的溶液中加入NaH(197mg，4.92mmol，60％于礦物油中)，并將該混合物攪拌30分鐘，接著加入MeI(112L，1.80mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入乙酸(1mL)。在減壓下除去溶劑，將剩余物分配于水和EtOAc之間。收集有機(jī)相，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。剩余物通過(guò)快速柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(1∶1)，得到標(biāo)題化合物263(200mg，92％收率)，其為灰白色固體。MS(m/z)167.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(264) 自化合物263開始，按照上述合成硝基化合物260(方案59，步驟2，實(shí)施例218)的方法，得到標(biāo)題化合物264，收率91％，其為黃色固體。MS(m/z)288.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟3-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)苯胺(265) 自化合物264開始，按照上述合成胺261(方案59，步驟3，實(shí)施例218)的方法，得到標(biāo)題化合物265，收率89％，其為灰白色固體。MS(m/z)258.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟4N-(3-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(262b) 自化合物265開始，按照上述合成化合物262a(方案59，步驟4，實(shí)施例218)的方法，得到標(biāo)題化合物262b，收率87％，其為灰白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.40(s，1H)，11.78(s，1H)，7.83(dd，1H，J1＝10.95Hz，J2＝1.9Hz)，7.56(d，1H，2.7Hz)，7.49(d，1H，J＝5.5Hz)，7.43-7.39(m，2H)，7.37-7.33(m，4H)，7.31-7.26(m，2H)，6.52(d，1H，J2＝2.9Hz)，4.11(s，3H)，3.84(s，2H)，MS(m/z)435.1(M+H)(測(cè)量值)。
實(shí)施例220 262c實(shí)施例220
N-(4-(1-苯甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(262c) 自化合物259開始，按照上述合成化合物262b(方案60，步驟4，實(shí)施例219)的方法，只是在步驟1中采用苯甲基溴代替甲基碘，得到標(biāo)題化合物262c。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(s，1H)，11.76(s，1H)，7.78(m，1H，)，7.58(t，1H，J1＝J2＝2.7Hz)，7.50(d，1H，J＝5.7Hz)，7.34(m，5H)，7.30-7.221(m，5H)，7.15(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝0.4Hz)，7.10(t，1H)，6.60(d，1H，J＝2.9Hz)，5.68(s，2H)，3.82(s，2H)。MS(m/z)511.2(M+H)(測(cè)量值)。
方案61 269b實(shí)施例222實(shí)施例221N-(4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(269a)步驟17-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(266) -78℃下，向2-氯-3-硝基吡啶(2.0g，12.6mmol)[C.Almansa，et al.，J.Med.Chem.，2001，44，350-361]于THF(80mL)中的溶液中加入溴化乙烯基鎂(80mL，1.0M的THF溶液)，并將該反應(yīng)混合物在-20℃攪拌8小時(shí)，用NH4Cl溶液(20％，100mL)淬滅，用EtOAc萃取，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。剩余物通過(guò)快速柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(1∶1)，得到標(biāo)題化合物266(240mg，11％)，其為黃色結(jié)晶。MS(m/z)153.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(267) 將266(180mg，1.18mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(558mg，3.55mmol)和K2CO3(981mg，7.10mmol)于Ph2O(4mL)中的混合物在170℃下加熱8小時(shí)，冷卻至室溫，并分配于EtOAc和水之間。收集有機(jī)相，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。剩余物通過(guò)快速柱色譜進(jìn)行純化，用己烷至己烷/EtOAc(1∶1)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物267(84mg，26％收率)，其為淡黃色固體。MS(m/z)274.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟34-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(268) 90℃下，向267(35mg，0.13mmol)于AcOH(1mL)中的溶液中加入鐵粉(36mg，0.65mmol)。將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌10分鐘，冷卻，通過(guò)硅藻土助濾劑進(jìn)行過(guò)濾并濃縮。剩余物分配于DCM與NaHCO3飽和溶液之間。進(jìn)行相分離，水相用AcOH中和并用DCM萃取。合并最初的有機(jī)相和萃取液并濃縮，得到標(biāo)題化合物268(31mg，99％)，其為灰白色固體。MS(m/z)244.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟4N-(4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(269a) 將268(20mg，0.08mmol)和2-苯基乙?；惲蚯杷狨?16L，0.08mmol)于THF(1mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并濃縮。剩余物通過(guò)快速柱色譜(洗脫液EtOAc)進(jìn)行純化，接著用制備性HPLC(色譜柱AqusilC18，用60-95％MeOH的水溶液梯度洗脫，45分鐘)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物269a(13mg，40％收率)，其為灰白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.41(s，1H)，8.16(d，1H，J＝5.6Hz)，8.02(dd，1H，J1＝2.3Hz，J2＝12.2Hz)，7.62(d，1H，J＝3.3Hz)，7.44(m，1H)，7.37-7.33(m，4H)7.31-7.26(m，1H)，6.65(d，1H，J＝3.1Hz)，6.52(d，1H，J＝5.7Hz)，3.76(s，2H)，MS(m/z)421.1(M+H)(測(cè)量值)。
實(shí)施例222
N-(4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺二鹽酸鹽(269b) 自化合物268開始，按照上述合成化合物269a(實(shí)施例221)的方法，只是以2-(2，6-二氯苯基)乙?；惲蚯杷狨ヌ鎿Q2-苯基乙?；惲蚯杷狨?，得到白色固體。將該物質(zhì)溶解于MeOH并用HCl(1mL，1.0M于乙醚中)處理。在減壓下除去溶劑，并將剩余物凍干，得到標(biāo)題化合物269b(48％收率)，其為淡黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.29(s，1H)，12.32(s，1H)，12.05(s，1H)，8.52(d，1H，)，8.14(m，2H)，7.64(m，2H)，7.51(d，1H)，7.37(dd，1H)，6.86(m，1H)，6.81(dd，1H)，4.22(s，2H)，MS(m/z)489.1(M+H)(測(cè)量值)。
方案62 實(shí)施例223N-(4-(6-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(274)步驟16-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(270) 向噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(1，2.55g，16.87mmol)于乙酸(50mL)中的溶液中加入溴(1.7mL，32.72mmol)。將該混合物在110℃下加熱1小時(shí)，冷卻，并通過(guò)過(guò)濾分離所生成的沉淀物，得到標(biāo)題化合物270(4.47g，粗產(chǎn)物)，其為暗棕色粉末，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。M/S(m/z)231.9(M+H)(測(cè)量值)。
步驟26-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(271) 0℃下，將DMF(0.72mL)緩慢地加到(COCl)2于DCE中的溶液中，并將該混合物攪拌30分鐘，接著加入270(得自上面的粗產(chǎn)物)。將合并的混合物在相同條件下攪拌10分鐘，并加熱回流3小時(shí)。冷卻之后，將該混合物濃縮并分配于DCM和水之間。收集有機(jī)相并通過(guò)無(wú)水Na2SO4進(jìn)行干燥，過(guò)濾并濃縮。剩余物通過(guò)快速柱色譜(洗脫液EtOAc)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物271(0.66g，基于化合物1的收率為70％)，其為淡黃色固體。MS(m/z)249.0(M+H)(測(cè)量值)。
步驟36-溴-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(272) 自化合物271開始，按照上述合成化合物260(方案59，實(shí)施例218，步驟2)的方法，得到標(biāo)題化合物272，收率61％，其為灰白色固體。MS(m/z)368.9(M+H)。
步驟44-(6-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(273) 自化合物272開始，按照上述合成化合物261(方案59，實(shí)施例218，步驟3)的方法，得到標(biāo)題化合物273，收率92％，其為淡棕色固體。MS(m/z)340.0(M+H)。
步驟5N-(4-(6-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(274) 自化合物273開始，按照上述合成化合物262a(方案59，實(shí)施例218，步驟4)的方法，得到標(biāo)題化合物274，收率99％，其為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.44(s，1H)，11.79(s，1H)，8.82(s，1H)，8.03(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.32-7.24(m，6H)，3.80(s，2H)。MS(m/z)517.0(M+H)(測(cè)量值)。
方案63 實(shí)施例2244-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺(279)步驟14-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸鋰(275) -10℃下，向2，2，6，6-四甲基哌啶(92μL，0.54mmol)于THF(4mL)中的溶液中滴加n-BuLi(338μL，1.6M于己烷中，0.54mmol)，并將該反應(yīng)混合物在-10℃攪拌10分鐘。在保持溫度低于-70℃的情況下，于15分鐘內(nèi)滴加化合物33(60mg，0.36mmol)[G.B.Evans et al.，J.Org.Chem.，2001，66，17，5723-5730并示于方案6中]。將干燥的CO2氣體鼓泡經(jīng)過(guò)該反應(yīng)混合物，并將其在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集由此形成的沉淀物并干燥，得到標(biāo)題化合物275(78mg，100％收率)，其為黃色固體。MS(m/z)209.9(RCOOH，M-H)(測(cè)量值)。
步驟24-氯-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺(276) 將于DCM中包含羧酸鹽275(78mg，0.36mmo)、草酰氯(63μL，0.72mmol)和一滴DMF的反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，剩余物重新溶解于DCM(4mL)。向其中加入Me2NH(360μL，0.72mmol，2M于THF中)的THF溶液，并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在減壓下除去溶劑，剩余物通過(guò)快速柱色譜(洗脫液EtOAc)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物276(50mg，58％收率)，其為淡黃色固體。MS(m/z)239.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟34-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺(277) 自化合物276開始，按照上述合成化合物260(方案59，實(shí)施例218，步驟2)的方法，得到標(biāo)題化合物277，收率77％，其為灰白色固體。MS(m/z)360.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟44-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺(278) 自化合物277開始，按照上述合成化合物261(方案59，實(shí)施例218，步驟3)的方法，得到標(biāo)題化合物278，收率72％，其為灰白色固體。MS(m/z)330.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟54-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺(279) 自化合物278開始，按照上述合成化合物262a(方案59，實(shí)施例218，步驟4)的方法，得到標(biāo)題化合物279，收率98％，其為灰白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.45(s，1H)，11.81(s，1H)，8.43(s，1H)，7.89(m，1H)，7.46(m，2H)，7.34(m，4H)，7.28(m，1H)，6.93(m，1H)，4.03(s，3H)，3.82(s，2H)，3.81(s，3H)，3.14(s，3H)，3.06(s，3H)。MS(m/z)507.1(M+H)(測(cè)量值)。
方案64
實(shí)施例225N-(3-氟-4-(6-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(283)步驟14-氯-6-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(280) -78℃下，向20(示于方案4中)(200mg，1.18mmol)于THF(11mL)中的溶液中非常緩慢地加入n-BuLi(566μL，1.42mmol，2.5M于THF中)，并將該混合物在相同條件下攪拌15分鐘。滴加二甲二硫(160μL，1.77mmol)和MeI(110μL，1.77mmol)于THF(1mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，用飽和的NH4Cl水溶液淬滅，并用DCM萃取。萃取液通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物280(210mg，82％收率)，其為淡黃色固體。MS(m/z)217.0(M+H)(測(cè)量值)。
步驟24-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(281) 將280(210mg，0.97mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(278mg，1.77mmol)和K2CO3(560mg，3.54mmol)于Ph2O(10mL)中的混合物在130℃下加熱60小時(shí)，冷卻至室溫，并分配于EtOAc和水之間。收集有機(jī)相，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，并通過(guò)快速柱色譜進(jìn)行純化，用己烷至己烷/EtOAc(1∶1)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物281(288mg，88％收率)，其為淡黃色固體。MS(m/z)338.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟33-氟-4-(6-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(282) 90℃下，向281(288mg，0.94mmol)于AcOH(25mL)中的溶液中加入鐵粉(238mg，4.25mmol)，并將該反應(yīng)混合物在90℃下劇烈攪拌10分鐘，冷卻，通過(guò)硅藻土助濾劑過(guò)濾并濃縮。剩余物通過(guò)快速柱色譜(洗脫液EtOAc)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物282(248mg，95％)，其為灰白色固體。MS(m/z)308.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟4N-(3-氟-4-(6-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(283) 將282(248mg，0.80mmol)和2-苯基乙酰基異硫氰酸酯(214mg，1.20mmol)于THF(8mL)中的混合物攪拌2小時(shí)并濃縮。剩余物通過(guò)快速柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc/己烷(3∶7)，得到標(biāo)題化合物283(200mg，52％收率)，其為灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s，1H)，11.80(s，1H)，8.63(s，1H)，7.85(d，1H)，7.54-7.44(m，3H)，7.35(m，4H)，7.30(m，1H)，3.81(s，2H)，MS(m/z)485.1(M+H)(測(cè)量值)。
方案65 實(shí)施例226N-(3-氟-4-(6-(甲基亞硫?；?噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(286)步驟14-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(甲基亞硫?；?噻吩并[3，2-d]嘧啶(284) 0℃下，將281(1.1g，3.2mmol)和m-CPBA(77％，890mg，12.8mmol)于DCM中的混合物攪拌2小時(shí)，用DCM稀釋，用冰水洗滌，用NaHCO3溶液和再次用水洗滌，干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物284(1.15g，定量)，其為淡黃色固體。MS(m/z)354.0(M+H)(測(cè)量值)。
步驟24-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(甲基亞硫酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(285) 自化合物284開始，按照上述合成化合物282(方案64，步驟3，實(shí)施例225)的方法，得到標(biāo)題化合物285，收率34％，其為灰白色固體。MS(m/z)324.0(M+H)(測(cè)量值)。
步驟3N-(3-氟-4-(6-(甲基亞硫?；?噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(286) 自化合物285開始，按照上述合成化合物283(方案64，步驟4，實(shí)施例225)的方法，得到標(biāo)題化合物286，收率36％，其為灰白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.45(s，1H)，11.83(s，1H)，8.80(s，1H)，8.13(s，1H)，7.93(dd，1H，J1＝2.3Hz，J2＝10.9Hz)，7.55(t，1H，J＝8.6Hz)，7.48(m，1H)，7.34-7.31(m，4H)，7.28-7.25(m，1H)，3.81(s，2H)，3.08(s，3H)。MS(m/z)501.0(M+H)(測(cè)量值)。
方案66 288實(shí)施例227實(shí)施例2277-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(288)步驟17-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(287) 自硝基化合物38(見方案7)開始，按照上述合成化合物261(方案59，步驟3，實(shí)施例218)的方法，得到標(biāo)題化合物287，收率86％，其為灰白色固體。MS(m/z)319.0(M+H)(測(cè)量值)。
步驟27-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(288) 自胺287開始，按照上述合成化合物269b(方案561，實(shí)施例222)的方法，并以2-苯基乙酰基異硫氰酸酯替換2-(2，6-二氯苯基)乙?；惲蚯杷狨ィ玫綐?biāo)題化合物288，收率72％，其為淡黃色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)12.51(s，1H)，11.84(s，1H)，8.64(dd，1H，J1＝5.1Hz，J2＝0.4Hz)，8.24(s，1H，J＝0.4Hz)，8.02(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝13.4Hz)，7.56-7.54(m，2H)，7.36-7.31(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz)，3.91(s，3H)，3.81(s，2H)。MS(m/z)496.3(M+H)(測(cè)量值)。
方案67 291實(shí)施例228 294實(shí)施例229實(shí)施例2287-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(吡咯烷-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(291)步驟13-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(289) 將40(見方案7，600mg，1.54mmol)，3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(369mg，2.0mmol)于DCM(15mL)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓下除去溶劑，剩余物通過(guò)快速柱色譜進(jìn)行純化，洗脫液為EtOAc和EtOAc/MeOH(10∶1)，得到標(biāo)題化合物289(160mg，20％)，其為灰白色固體。MS(m/z)503.3(M+H)(測(cè)量值)。
步驟23-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(290) 將289(90mg，0.18mmol)和Pd(OH)2于MeOH(2mL)中的混合物在1atm下氫化1小時(shí)。濾除催化劑并濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物290(60mg，70％收率)，其為淡黃色固體。MS(m/z)473.2(M+H)(測(cè)量值)。
步驟37-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)-N-(吡咯烷-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(291) 將290(40mg，0.084mmol)和2-苯基乙酰基異硫氰酸酯(22mg，0.126mmol)于THF(2mL)中的溶液攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑，剩余物通過(guò)快速柱色譜(洗脫液EtOAc)進(jìn)行純化，得到固體物質(zhì)，將該固體物質(zhì)溶解于TFA/DCM(0.5mL/0.5mL)混合物中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在減壓下除去溶劑，剩余物通過(guò)制備性HPLC(Aqusil C18，梯度洗脫液為60-95％MeOH的水溶液，45分鐘)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物291(8mg，80％收率)，其為灰白色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)9.27(d，1H)，8.57(d，1H)，8.37(s，1H)，8.30(s，1H)，8.01(d，1H)，7.53(m，2H)，7.33-7.31(m，4H)，7.29-7.25(m，1H)，6.74(d，1H)，4.46(m，1H)，3.82(s，2H)，3.11-3.03(m，2H)，2.18-2.09(m，2H)，1.93-1.89(m，2H)。MS(m/z)550.2(M+H)(測(cè)量值)。
實(shí)施例229N-(2-氨基乙基)-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙?；?硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(294)步驟12-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(292) 將40(見方案7，100mg，0.26mmol)，N-Boc-N-甲基乙二胺鹽酸鹽(50mg，0.26mmol)和Et3N(36μL，0.52mmol)于DCM(2mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，并用EtOAc(10mL)稀釋。將合并的混合物用鹽水洗滌并進(jìn)行相分離。水相用EtOAc萃取，并將萃取液與有機(jī)相合并，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物292(119mg，96％，粗產(chǎn)物)，其為淡黃色固體。MS(m/z)477.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟22-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(293) 0℃下，向292(80mg，0.17mmol)于MeOH/THF(1.7mL/1.7mL)中的溶液中加入NiCl2×6H2O(85mg，0.35mmol)，接著逐份地加入NaBH4(26mg，0.68mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，用2N HCl水溶液(2mL)處理，過(guò)濾，濾液用NH4OH水溶液中和至pH為7，并分配于EtOAc和水之間。收集有機(jī)相，通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮。剩余物(75mg，定量收率，粗產(chǎn)物)無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接用于下一步驟。MS(m/z)447.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟3N-(2-氨基乙基)-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(294) 按照上述合成化合物291(實(shí)施例228)的方法，得到標(biāo)題化合物，收率3％，其為灰白色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)9.00(d，1H)，8.50(m，1H)，8.30(m，1H)，8.20(d，1H)，7.92(d，1H)，7.44(m，2H)，7.26-7.25(m，3H)，7.21-7.18(m，1H)，6.66(d，1H)，3.75(s，2H)，3.30-3.20(m，6H)。MS(m/z)524.3(M+H)。
方案68
實(shí)施例230N-(3-氟-4-(2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(300)步驟13-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(295) 將3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(1g，5.77mmol)，TBSCl(6.35mmol，956mg)于DCM(11.5mL)中的溶液在室溫下攪拌72小時(shí)。在減壓下除去溶劑，向剩余物中加入EtOAc，并通過(guò)過(guò)濾除去固體物質(zhì)。減壓濃縮濾液，剩余物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，用EtOAc/己烷(9∶1)至EtOAc/己烷(1∶1)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物295(1.25g，75％收率)，其為糖漿狀物。MS(m/z)310.1(M+23)。
步驟23-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)氮雜環(huán)丁烷(296) 將295(200mg，0.696mol)，DCM(1mL)和TFA(1mL)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，向剩余物中加入NaOH(1M，15mL)，并將該懸浮液用DCM萃取，將萃取液干燥(無(wú)水Na2SO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物296(90.4mg，69％收率)，其為糖漿狀物。MS(m/z)188.1(M+1)。
步驟3(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酮(297) 自酰氯4(方案1)開始，以胺296替換二甲基胺，并按照合成酰胺5(同樣是方案1)所述的方法，得到標(biāo)題化合物297，收率64％，其為糖漿狀物。MS(m/z)383.0(M+1)。
步驟4(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮(298) 自酰胺297開始，按照上述合成化合物230(方案50，實(shí)施例203)的方法，得到標(biāo)題化合物298，收率39％，其為糖漿狀物。MS(m/z)389.05(M+1)。
步驟5(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮(299) 自硝基化合物298開始，按照上述合成胺231(方案50，實(shí)施例203)的方法，得到標(biāo)題化合物299，收率83％。MS(m/z)359.07(M+1)。
步驟6N-(3-氟-4-(2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(300) 自胺299開始，按照上述合成化合物232a(方案50，實(shí)施例203)的方法，只是以(2-甲氧基-苯基)-乙?；惲蚯杷狨ヌ鎿Q2-苯基乙酰基異硫氰酸酯，得到標(biāo)題化合物300，收率39％，其為奶油色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)12.58(s，1H)，11.77(s，1H)，8.62(m，1H)，8.09(d，J＝12.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.56(m，2H)，7.26(m，2H)，7.00(m，1H)，6.92(m，1H)，6.77(m，1H)，6.50(d，J＝5.9Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.59(m，1H)，4.35(m，2H)，3.87-3.78(m，6H)。MS(m/z)567.0(M+1)。
方案69 302實(shí)施例231實(shí)施例231N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(302)步驟1N1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)苯-1，4-二胺(301) 將214(500mg，2.0mmol，方案46)和苯-1，4-二胺(500mg，4.62mmol)于異-PrOH(15mL)中的混合物回流過(guò)夜，冷卻至室溫并過(guò)濾。收集固體，用異-PrOH/H2O混合物洗滌，得到標(biāo)題化合物301(300mg，44％收率)，其為淡黃色固體。MS(m/z)322.1(M+H)(測(cè)量值)。
步驟2N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(302) 自化合物301開始，按照上述合成化合物269b(方案61，實(shí)施例222)的方法，只是以2-苯基乙酰基異硫氰酸酯替換2-(2，6-二氯苯基)乙?；惲蚯杷狨?，得到標(biāo)題化合物302，收率12％，其為黃色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)12.47(s，1H)，11.76(s，1H)，10.83(s，1H)，8.41(d，1H，J＝6.9Hz)，7.84(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.55(s，1H)，7.46(s，1H)，7.43(s，1H)，7.32(m，4H)，7.28-7.20(m，1H)，7.20(s，1H)，6.94(d，1H，J＝6.8Hz)，3.98(s，3H)，3.81(s，2H)。MS(m/z)499.1(M+H)(測(cè)量值)。
方案70 實(shí)施例232N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-(2-氟苯基)乙酰胺二-鹽酸鹽(303a) 將苯胺219(100mg，0.29mmol，方案47)和2-(2-氟苯基)乙酰基異硫氰酸酯(115mg，0.58mmol)于THF(3mL)中的混合物攪拌1小時(shí)，直接加載在含硅膠的色譜柱上，依次用EtOAc和EtOAc/MeOH(100∶1)洗脫，得到白色固體。將該物質(zhì)懸浮于MeOH(5mL)中并加入HCl(1.0M于乙醚中，1mL)，以形成澄清的溶液，并將該溶液蒸發(fā)至干。剩余物用乙醚洗滌，懸浮于H2O中，并凍干，得到標(biāo)題化合物(80mg，45％收率)，其為淡黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s，1H)，11.88(s，1H)，8.65(d，1H，J＝5.5Hz)，8.20(s，1H)，8.05(d，1H，J＝1.7Hz)，7.74(s，1H)，7.58-7.55(m，3H)7.39-7.32(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz)，4.02(s，3H)，3.93(s，2H)，MS(m/z)536.2(M+H)(測(cè)量值)。
實(shí)施例233N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺二-鹽酸鹽(303b) 自化合物219開始，按照上述合成303a(實(shí)施例232)的方法，只是以2-(2-甲氧基苯基)乙?；惲蚯杷狨ヌ鎿Q2-(2-氟苯基)乙?；惲蚯杷狨ィ玫綐?biāo)題化合物303b，收率44％，其為灰白色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)12.55(s，1H)，11.73(s，1H)，8.62(m，1H)，8.09(m，1H)，7.65(s，1H)，7.57(m，1H)，7.43(s，1H)，7.27-7.20(m，1H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，6.90(dt，1H，J1＝1.0Hz，J2＝7.4Hz)，6.79(m，1H)，4.02(s，3H)，3.81(s，2H)，3.77(s，3H)。MS(m/z)548.3(M+H)(測(cè)量值)。
實(shí)施例2342-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?乙酰胺二鹽酸鹽(304) 304實(shí)施例234 自化合物214(方案46)開始，按照上述合成化合物228(實(shí)施例202)和303a(實(shí)施例232)的方法，得到標(biāo)題化合物234，收率31％，其為灰白色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)12.34(s，1H)，11.81(s，1H)，8.68(m，1H，)，8.24(s，1H)，7.79(m，3H)，7.62(s，1H)，7.40-7.13(m，6H)，6.86(d，1H)，4.02(s，3H)，3.93(s，2H)。MS(m/z)518.1(M+H)(測(cè)量值)。
方案71 實(shí)施例235N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨甲酰基)-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(305a) 將194(93mg，0.26mmol，方案40)和2-苯基乙?；惽杷狨?83mg，0.62mmoL)[J.Hill，et al.，JACS，62；1940；1595]的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，直接加載在快速色譜柱上并用EtOAc洗脫，得到白色固體，將該白色固體懸浮于MeOH中并用HCl(1mL，1.0M于Et2O中)處理，形成澄清的溶液。將該溶液濃縮，以形成沉淀物，并過(guò)濾收集該沉淀物，以得到標(biāo)題化合物305a(48mg，33％收率)，其為白色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)11.05(s，1H)，10.62(s，1H)，8.57(d，1H)，8.02(s，1H)，7.81(d，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.33-7.25(m，5H)，6.74(d，1H)，3.85(t，2H)，3.78(s，2H)，3.51(t，2H)，1.98-1.86(m，2H)。MS(m/z)519.2(M+H)(測(cè)量值)。
實(shí)施例236N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨甲?；?-2-苯基乙酰胺二鹽酸鹽(305b) 自化合物219(方案47)開始，按照上述合成化合物305a的方法，得到標(biāo)題化合物305b，收率15％，其為白色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)11.07(s，1H)，10.66(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.5Hz)，8.27(s，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.65(s，1H)，7.51(t，1H，J＝8.6Hz)，7.46(d，1H)，7.34-7.28(m，5H)，6.85(d，1H，J＝5.3Hz)，4.03(s，3H)，3.74(s，2H)。MS(m/z)502.2(M+H)(測(cè)量值)。
實(shí)施例237N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨甲酰基)-2-苯基乙酰胺二鹽酸鹽(305c) 自化合物177(方案35)開始，按照上述合成化合物305a的方法，得到標(biāo)題化合物305c，收率54％，其為白色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)11.08(s，1H)，10.67(s，1H)，8.66(d，1H，J＝6.2Hz)，8.26(s，1H)，8.21(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(dd，1H，J1＝12.9Hz，J2＝2.5Hz)，7.53(t，1H，J＝8.8Hz)，7.65(s，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，6.94(d，1H，J＝6.1Hz)，3.79(s，3H)，3.75(s，2H)。MS(m/z)502.1(M+H)(測(cè)量值)。
方案72 實(shí)施例238N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨甲?；?-2-苯基乙酰胺(307)3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯胺(306) 自化合物98(方案19)開始，按照上述合成化合物12(方案2，步驟1-4)的方法，只是在Stille偶聯(lián)階段以5-溴-1-甲基-1H-咪唑(表9)替換2-溴噻唑，得到標(biāo)題化合物306。MS(m/z)341.0 M+H)(測(cè)量值)。
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨甲酰基)-2-苯基乙酰胺(307) 將306(99mg，0.29mmol)和2-苯基乙?；惽杷狨?97mg，0.60mmoL)[A.J.Hill，et al.JACS，62；1940；1595]的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，直接加載在快速色譜柱上，并以EtOAc至MeOH/EtOAc(10∶90)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物307(42％收率)，其為白色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)11.11(s，1H)，10.68(s，1H，J＝5.5Hz)，8.49(d)，7.85(s，1H)，7.82(dd，1H，J1＝12.9Hz，J2＝2.4Hz)，7.76(s，1H)，7.43(m，2H)，7.40(s，1H)，7.32(m，4H)，7.28(m，1H)，6.61(d，1H，J＝5.5Hz)，3.89(s，3H)，3.74(s，2H)。MS(m/z)502.4(M+H)(測(cè)量值)。
方案73 實(shí)施例239N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨甲?；?-2-苯基乙酰胺(309a)4-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-3-氟-苯胺(308) 自化合物98(方案19)開始，按照上述合成化合物12(方案2，步驟1-4)的方法，只是在Stille偶聯(lián)階段以4-溴-1-乙基-1H-咪唑替換2-溴噻唑(表9)，得到標(biāo)題化合物308。MS(m/z)355.1(M+H)(測(cè)量值)。
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨甲?；?-2-苯基乙酰胺(309a) 將308(300mg，0.85mmol)和2-苯基乙酰基異氰酸酯(164mg，1.02mmoL)[Arthur J.Hill，et al.JACS.62；1940；1595]的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，直接加載在快速色譜柱上，并以EtOAc至MeOH/EtOAc(20∶80)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物309a(45％收率)，其為白色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)11.07(s，1H)，10.63(s，1H)，8.41(d，1H，J＝5.5Hz)，7.94(d，1H，J＝1.4Hz)，7.80(dd，1H，J1＝13.1Hz，J2＝2.4Hz)，7.77(d，1H，J＝1.1Hz)，7.65(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.35-7.19(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，6.54(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝0.8Hz)，4.03(q，2H)，3.73(s，2H)，1.38(t，3H)。MS(m/z)516.1(M+H)(測(cè)量值)。
實(shí)施例240N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨甲?；?-2-(2-氟苯基)乙酰胺(309b) 將308(320mg，0.90mmol)和(2-氟-苯基)-乙?；惽杷狨?600mg，3.35mmoL)[A.J.Hill，et al.JACS，62；1940；1595]的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，直接加載在快速色譜柱上，并以EtOAc至MeOH/EtOAc(20∶80)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物309b，收率42％，其為白色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)11.10(s，1H)，10.58(s，1H)，8.42(d，1H，J＝5.5Hz)，7.94(d，1H，J＝1.1Hz)，7.82-7.77(m，2H)，7.65(s，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.19-7.16(m，2H)，6.54(dd，1H，J1＝0.7Hz，J2＝5.4Hz)，4.04(q，2H)，3.83(s，2H)，1.38(t，3H)。MS(m/z)534.1(M+H)(測(cè)量值)。
實(shí)施例241N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨甲?；?-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(309c) 將308(370mg，1.05mmol)和(2-甲氧基-苯基)-乙酰基異氰酸酯(240mg，1.25mmoL)[A.J.Hill，et al.JACS，62；1940；1595]的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，直接加載在快速色譜柱上，并以EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物309c，收率42％，其為白色固體。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)10.98(s，1H)，10.69(s，1H)，8.41(d，1H，J＝5.3Hz)，7.94(d，1H，J＝1.2Hz)，7.81(dd，1H，J1＝13.1Hz，J2＝2.4Hz)，7.77(d，1H，J＝0.9Hz)，7.65(s，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz)，6.89(dt，1H，J1＝0.8Hz，J2＝8.2Hz)，6.54(d，1H，J＝5.5Hz)，4.04(q，2H)，3.75(s，3H)，3.70(s，2H)，1.38(t，3H)。MS(m/z)546.1(M+H)(測(cè)量值)。
方案74 13m實(shí)施例77(表10)實(shí)施例2421-{4-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-3-氟-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙?；鵠-硫脲(310a) 向308(385mg，0.99mmol)于THF(10mL)中的懸浮液中加入2-(2-氟苯基)乙?；惲蚯杷狨?263mg，1.49mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，轉(zhuǎn)移至快速色譜柱上，并以EtOAc/MeOH 19∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物310a(366.9mg，67％收率)，其為奶油色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s，1H)，11.87(s，1H)，8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，8.02(d，J＝11.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(s，1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，2H)，7.25(m，2H)，7.06(d，J＝5.5Hz，1H)，4.04(q，J＝7.3Hz，2H)，3.92(s，2H)，7.4(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(m/z)550.0(M+1)。
實(shí)施例2431-{4-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-3-氟-苯基}-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙?；鵠-硫脲(310b) 自化合物308開始，按照上述合成310a的方法，只是以(2-甲氧基-苯基)-乙?；惲蚯杷狨ヌ鎿Q2-(2-氟苯基)乙?；惲蚯杷狨?，得到標(biāo)題化合物310b，收率82％。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.57(s，1H)，11.76(s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.96(d，J＝1Hz，1H)，7.79(d，J＝1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.6(m，2H)，7.26(m，2H)，7.0(d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.59(d，J＝5.5Hz，1H)，4.06(q，J＝7.5Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.79(s，3H)，1.4(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(m/z)562.0(M+1)。
實(shí)施例244 311實(shí)施例244N-乙基-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酰胺(311) 標(biāo)題化合物311是按照上述合成化合物8a(方案1，實(shí)施例1)的方法得到的，只是以N-甲基乙胺替換步驟4中的二甲基胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)12.49(s，1H)，11.82(s，1H)，8.64(d，J＝5.48Hz，1H)，8.03(d，J＝12.7Hz，1H)7.85(m，1H)，7.54(m，2H)，7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，6.82(d，J＝5.3Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.53(m，2H)，3.38(m，2H)，3.05(s，1H)，1.10m，3H)。MS(計(jì)算值)522.1，測(cè)量值523.2(M+H)。
實(shí)施例245 312實(shí)施例245N-(4-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(312) 標(biāo)題化合物312是按照上述合成化合物50(方案10，實(shí)施例55)的方法得到的，只是以4-(二甲基氨基)苯基硼酸替換第一步中的4，4，5，5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)。1H NMR(DMSO)12.48(1H，s)，11,83(1H，s)，8.44(1H，d，J＝5.48Hz)，7.99(1H，d，J＝12.91Hz)，7.77(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.41Hz)，7.51(2H，br)，7.33-7.28(5H，m)，6.77(2H，d，J＝8.22Hz)，6.56(1H，d，J＝4.89Hz)，3.81(2H，s)，2.96(6H，s)。MS計(jì)算值556.7，測(cè)量值556.9(M+H)。
實(shí)施例246 313實(shí)施例246N-(3-氟-4-(2-(3-(嗎啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(313) 標(biāo)題化合物313是按照上述合成化合物75(方案15)的方法得到的，只是自4-(3-溴苯甲基)嗎啉而不是3-溴苯甲基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(65)開始。1H NMR(DMSO)12.49(1H，s)，11.84(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5.48Hz)，8.05(1H，s)，8.01(1H，d，J＝12.72Hz)，7.79-7.78(2H，m)，7.53(2H，br)，7.46(1H，t，J＝7.63Hz)，7.39(1H，d，J＝7.63Hz)，7.34-7.26(5H，m)，6.66(1H，d，J＝5.28Hz)，3.82(2H，s)，3.57(4H，br)，3.32(2H，s)，2.38(4H，br)。MS計(jì)算值612.7，測(cè)量值613.3(M+1)。
實(shí)施例247 314實(shí)施例247N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(314) 標(biāo)題化合物314是按照上述合成化合物173(方案34，實(shí)施例135)的方法得到的，只是以2-氟-4-硝基苯酚替換步驟1中的3-氯-4-硝基苯酚。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42(bs，1H)，11.79(bs，1H)，8.71(s，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.4和12.0Hz，1H)，7.70(d，J＝5.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.38-7.30(m，4H)，7.30-7.27(m，1H)，3.82(s，2H)。LRMS438.1(計(jì)算值)，439.1(測(cè)量值)。
實(shí)施例248 315實(shí)施例248N-(3-氟-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(315) 標(biāo)題化合物315是自化合物205(方案44)開始并按照上述合成化合物314的方法得到的。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s，1H)，11.80(s，1H)，8.63(s，1H)，8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.0和12.0Hz，1H)，7.70(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50(t，J＝8.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.30-7.24(m，1H)，3.82(s，2H)。LRMS438.4(計(jì)算值)，439.3(測(cè)量值)。
實(shí)施例249 316實(shí)施例249N-(4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲?；?-2-苯基乙酰胺(316) 標(biāo)題化合物316是按照上述合成化合物31a(方案5，實(shí)施例28)的方法得到的，只是省略N-甲基化步驟。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.41(s，1H)，8.32(s，1H)，7.91(d，J＝10Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.56-7.42(m，2H)，7.39-7.32(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，6.66(s，1H)，3.83(s，2H)。LRMS421.1(計(jì)算值)422.1(測(cè)量值)。
試驗(yàn)實(shí)施例試驗(yàn)例1c-met和VEGF活性的抑制利用下述方案試驗(yàn)本發(fā)明的化合物。
體外受體酪氨酸激酶試驗(yàn)(c-Met/HGF受體和VEGF受體KDR) 這些試驗(yàn)測(cè)量化合物抑制重組人c-Met/HGF受體和VEGF受體的酶活性的能力。
將1.3-kb對(duì)應(yīng)于c-Met或c-Met IC的胞內(nèi)區(qū)域的cDNA(Genbank登錄號(hào)NP000236-1，氨基酸1078至1337)克隆到pBlueBacHis2A載體(Invitrogen)的BamHI/XhoI部位，以產(chǎn)生該酶的組氨酸-標(biāo)記版本。利用Bac-N-BlueTM系統(tǒng)，按照制造商的說(shuō)明書(Invitrogen)，采用該構(gòu)建物(construct)產(chǎn)生重組的桿狀病毒。
通過(guò)用該重組的桿狀病毒構(gòu)建物感染，將c-Met IC蛋白表達(dá)于Hi-5細(xì)胞(Trichoplusia Ni)中。簡(jiǎn)而言之，將生長(zhǎng)在懸浮液中并以約2×106個(gè)細(xì)胞/ml的細(xì)胞密度保持在無(wú)血清培養(yǎng)基(補(bǔ)充有慶大霉素的Sf900 II)中的Hi-5細(xì)胞，在旋轉(zhuǎn)搖動(dòng)器上，以0.2的復(fù)合感染(multiplicity of infection)(MOI)，用上述病毒在27℃下和120rpm攪拌速度感染72小時(shí)。通過(guò)在398g離心15分鐘，收獲感染的細(xì)胞。將細(xì)胞球(pellet)冷凍于-80℃下，直至進(jìn)行純化為止。
細(xì)胞提取和純化中描述的所有步驟均在4℃下進(jìn)行。將冷凍的用C-Met IC重組桿狀病毒感染的Hi-5細(xì)胞球解凍，并以每克細(xì)胞3ml的緩沖液將其逐漸地懸浮在緩沖液A(20mM Tris pH8.0，10％甘油，1μg/ml抑胃酶肽，2μg/ml抑蛋白酶肽和亮抑酶肽，50μg/ml PMSF，50μg/ml TLCK和10μME64，0.5mM DTT和1mM左旋咪唑)中。將該懸浮液Dounce均化，其后在4℃和22500g下離心30分鐘。利用上清液(細(xì)胞提取物)作為原料，用于c-MetIC的純化。
將該上清液加載在以補(bǔ)充有0.05M NaCl的緩沖液B(20mM TrispH8.0，10％甘油)平衡的QsepharoseFF柱(Amersham Biosciences)上。待用平衡緩沖液洗滌10柱體積(CV)之后，用5CV自0.05至1M NaCl于緩沖液B中的鹽線性梯度液洗脫結(jié)合蛋白。通常，所選級(jí)分的電導(dǎo)率范圍為6.5至37mS/cm。該Qsepharose洗脫液估計(jì)具有0.33M的NaCl濃度，并補(bǔ)充5M NaCl溶液，以使NaCl濃度增加至0.5M，同時(shí)補(bǔ)充5M咪唑(pH8.0)溶液，以實(shí)現(xiàn)15mM的最終咪唑濃度。將該物質(zhì)加載在以補(bǔ)充有15mM咪唑的緩沖液C(50mM NaPO4pH8.0，0.5M NaCl，10％甘油)平衡的HisTrap親合柱(GEHealthcare)上。待用平衡緩沖液洗滌10CV并用緩沖液C+40mM咪唑洗滌8CV之后，用8CV的咪唑(15至500mM)于緩沖液C中的線性梯度液洗脫結(jié)合蛋白。根據(jù)SDS-PAGE分析，將得自該色譜步驟的富含C-Met IC的級(jí)分合并。利用抵抗緩沖液D(25mM HEPES pH7.5，0.1M NaCl，10％甘油和2mM β-巰基乙醇)的PD-10色譜柱(GE Healthcare)，使該合并的酶進(jìn)行緩沖液交換，最終C-Met IC蛋白制劑濃度為約0.5mg/ml，純度大約80％。將純化的c-Met IC蛋白儲(chǔ)料按1mg/ml的量補(bǔ)充BSA，等分部分，并在用于酶試驗(yàn)之前冷凍于-80℃下。
關(guān)于VEGF受體KDR，將1.6-kb對(duì)應(yīng)于VEGFR2或KDR催化區(qū)的cDNA(Genbank登錄號(hào)AF035121氨基酸806至1356)克隆到pDEST20Gateway載體(Invitrogen)的Pst I部位，用于產(chǎn)生該酶的GST-標(biāo)記版本。利用Bac-to-BacTM系統(tǒng)，根據(jù)制造商的說(shuō)明書(Invitrogen)，采用該構(gòu)建物產(chǎn)生重組的桿狀病毒。
通過(guò)用該重組的桿狀病毒構(gòu)建物感染，將GST-VEGFR2806-1356蛋白表達(dá)在Sf9細(xì)胞(SPodoptera frugiperda)中。簡(jiǎn)而言之，將生長(zhǎng)于懸浮液中并以約2×106個(gè)細(xì)胞/ml的細(xì)胞密度保持在無(wú)血清培養(yǎng)基(補(bǔ)充了慶大霉素的Sf900 II)中的Sf9細(xì)胞，在旋轉(zhuǎn)搖動(dòng)器上，以0.1的復(fù)合感染(MOI)，用上述病毒在27℃下和120rpm攪拌速度感染72小時(shí)。通過(guò)在398g離心15分鐘，收獲感染的細(xì)胞。將細(xì)胞球冷凍于-80℃下，直至進(jìn)行純化為止。
細(xì)胞提取和純化中描述的所有步驟均在4℃下進(jìn)行。將冷凍的感染了GST-VEGFR2806-1356重組桿狀病毒的Sf9細(xì)胞球解凍，并以每克細(xì)胞3ml的緩沖液，將其逐漸地懸浮在緩沖液A(PBS pH7.3補(bǔ)充有1μg/ml抑胃酶肽，2μg/ml抑蛋白酶肽和亮抑酶肽，50μg/ml PMSF，50μg/ml TLCK和10μM E64及0.5mM DTT)中。將該懸浮液Dounce均化，并向該均質(zhì)物中加入1％TritonX-100，其后在4℃和22500g離心30分鐘。利用上清液(細(xì)胞提取物)作為原料，用于GST-VEGFR2806-1356的純化。
將該上清液加載在以PBS pH7.3平衡的GST-瓊脂糖柱(Sigma)上。在用PBS pH7.3+1％ Triton X-100洗滌4柱體積(CV)及用緩沖液B(50mM Tris pH8.0，20％甘油和100mM NaCl)洗滌4CV之后，以5CV補(bǔ)充有5mM DTT和15mM谷胱甘肽的緩沖液B，分步洗脫結(jié)合蛋白。根據(jù)U.V.跟蹤，將得自該色譜步驟的富含GST-VEGFR2806-1356的級(jí)分，即具有高O.D.280的級(jí)分合并。最終GST-VEGFR2806-1356蛋白制劑濃度為約0.7mg/ml，純度大約70％。將純化的GST-VEGFR2806-1356蛋白儲(chǔ)料等分，并在用于酶試驗(yàn)之前冷凍于-80℃下。
在DELFIATM測(cè)定(Perkin Elmer)中，測(cè)量c-Met/HGF受體和VEGFR/KDR的抑制。將底物聚(Glu4，Tyr)固定在黑色的高結(jié)合聚苯乙烯96-孔板上。將涂板洗滌并于4℃下儲(chǔ)存。在測(cè)定過(guò)程中，將酶在聚丙烯96-孔板中利用抑制劑和Mg-ATP于冰上預(yù)培養(yǎng)4分鐘，然后轉(zhuǎn)移至涂板上。接下來(lái)的激酶反應(yīng)在30℃進(jìn)行10～30分鐘。測(cè)定中的ATP濃度對(duì)于C-Met為10uM(5×Km)，對(duì)于VEGFR/KDR為0.6uM(2×Km)。酶濃度為25nM(C-Met)或者5nM(VEGFR/KDR)。培養(yǎng)之后，用EDTA淬滅激酶反應(yīng)，并將培養(yǎng)板洗滌。通過(guò)用銪標(biāo)記的抗-磷酸酪氨酸MoAb培養(yǎng)，檢測(cè)磷酸化產(chǎn)物。洗滌培養(yǎng)板之后，在Gemini SpectraMax讀取器(Molecular Devices)中，通過(guò)時(shí)間分辨的熒光，檢測(cè)結(jié)合的MoAb。估計(jì)化合物的濃度范圍并測(cè)定其IC50(化合物抑制50％酶活性時(shí)的濃度)。
基于細(xì)胞的C-Met磷酸化試驗(yàn) 該試驗(yàn)測(cè)量化合物抑制c-Met/HGF受體本身在整個(gè)細(xì)胞體系中的HGF受激的自磷酸化的能力。
自ATCC購(gòu)得表達(dá)TPR-MET融合蛋白的MNNGHOS細(xì)胞系。TPR-MET是染色體易位的產(chǎn)物，即將MET基因的染色體1上游的TPR基因座，放置在為其胞質(zhì)區(qū)催化域編碼的染色體7上。Mr65000 TPR-Met癌蛋白通過(guò)由TPR部分編碼的亮氨酸拉鏈基序的二聚作用，導(dǎo)致Met激酶的結(jié)構(gòu)活化。結(jié)構(gòu)性的自磷酸化發(fā)生在TPR-Met的殘基Tyr361/365/366上。這些殘基與MET的Tyr1230/1234/1235是同源的，其在受體HGF結(jié)合時(shí)的二聚作用時(shí)磷酸化。
在DMSO中配制c-Met的抑制劑的30mM儲(chǔ)料。對(duì)于MNNGHOS處理、細(xì)胞而言，在細(xì)胞裂解之前3小時(shí)，將化合物以指明的劑量加到組織培養(yǎng)基中。將細(xì)胞溶解在冰冷的裂解緩沖液中，該緩沖液包含50mM HEPES(pH7.5)，150mM NaCl，1.5mM MgCl2，10％甘油，1％Triton X-100，1mM4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟鹽酸鹽，200μM原釩酸鈉，1mM氟化鈉，10μg/ml的亮抑酶肽，10μg/ml的抑蛋白酶肽/ml，1ug/ml的抑胃酶肽，及50ug/mlNa-p-Tosyl-L-賴氨酸氯甲基酮鹽酸鹽。
在5-20％PAGE-SDS上分離裂解物，并利用Immobilon P聚偏二氟乙烯膜(Amersham)，根據(jù)制造商的處置說(shuō)明進(jìn)行免疫印跡。將印跡在含0.1％Tween 20清潔劑(TBST)的Tris-緩沖的鹽水中洗滌。利用抗酪氨酸磷酸化的Met的多克隆兔抗體(Biosource International)，檢測(cè)TPR-Met的Tyr361/365/366，并通過(guò)化學(xué)發(fā)光試驗(yàn)(Amersham，ECL)，依據(jù)制造商的說(shuō)明書，用抗-兔-辣根過(guò)氧化物酶的第二抗體(Sigma)進(jìn)行試驗(yàn)，接著將薄膜曝光。在Alpha-Imager上通過(guò)光密度法使信號(hào)定量化。將IC50值定義為抑制50％的最高HGF受激磷酸化c-Met濃度所需的劑量。
體內(nèi)實(shí)體瘤疾病模型該試驗(yàn)測(cè)量化合物抑制實(shí)體瘤生長(zhǎng)的能力。
通過(guò)皮下注射1×106U87，A431或SKLMS細(xì)胞/小鼠，將腫瘤異種移植物建立在雌性無(wú)胸腺的CD1小鼠(Charles River Inc.)的側(cè)腹中。建立之后，腫瘤在裸小鼠宿主中皮下連續(xù)傳代。將這些宿主動(dòng)物的腫瘤碎片用于接下來(lái)的化合物評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)。關(guān)于化合物評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，對(duì)重約20g的雌性裸小鼠進(jìn)行皮下植入，即通過(guò)外科手術(shù)植入供體腫瘤的～30mg腫瘤碎片。當(dāng)腫瘤大小為約100mm3(植入后約7～10天)時(shí)，將動(dòng)物隨機(jī)地分成治療組和對(duì)照組。每組包括6～8只有腫瘤小鼠，在每只小鼠的耳朵上作出標(biāo)記，并在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中分別觀察該標(biāo)記小鼠。
自第一天開始，將小鼠稱重并通過(guò)測(cè)徑儀測(cè)量腫瘤，每周三次。將這些腫瘤測(cè)量結(jié)果通過(guò)公知的公式(L+W/4)34/3π轉(zhuǎn)化成腫瘤體積。當(dāng)對(duì)照的腫瘤大小達(dá)到約1500mm3時(shí)，終止實(shí)驗(yàn)。在該模型中，從100之中，減去化合物治療組的平均腫瘤體積變化/對(duì)照組(非治療或載體治療組)的平均腫瘤體積變化×100(ΔT/ΔC)，得到每個(gè)試驗(yàn)化合物的腫瘤生長(zhǎng)抑制百分?jǐn)?shù)(％TGI)。除了腫瘤體積之外，還監(jiān)測(cè)動(dòng)物的體重，每周兩次，最多三周。
通過(guò)不同試驗(yàn)測(cè)量的根據(jù)本發(fā)明的大量化合物的活性列于下面的表24中。在該表中，″a″表示在濃度小于50納摩爾時(shí)具有抑制活性；″b″表示在濃度≥50但＜250納摩爾時(shí)具有抑制活性；″c″表示在濃度≥250但＜500納摩爾時(shí)具有抑制活性；″d″表示在濃度≥500納摩爾時(shí)具有抑制活性；及″e(cuò)″表示該試驗(yàn)沒(méi)有測(cè)到活性。
表24

在下面的表25中，″a″表示TGI的范圍為75～100％；″b″表示TGI的范圍為50～74％；″c″表示TGI的范圍為25～49％；及″d″表示TGI的范圍為0～24％。給藥方案為每日一次。
表25

a*-大于100％腫瘤生長(zhǎng)抑制(即，腫瘤收縮)
參考文獻(xiàn)1.Fan，T.P.D.；Jaggar，R.；Bicknell，R.Controlling the vasculatureangiogenesis，anti-angiogenesis，and vascular targetting of gene therapy.TrendsPharmacol.Sci.1995，76，57-66.
2.Folkman，J.Angiogenesis in cancer，vascular，rheumtoid and otherdisease.Nat.Med.1995，1，27-31.
3.Jakeman，L.B.；Armanini，M.；Phillips，H.S.；Ferrara，N.Developmentalexpression of binding sites and messenger ribonucleic acid for vascularendothelial growth factor suggests a role for this protein in vasculogenesis andangiogenesis.Endocrinology 1993，133，848-859.
4.Connolly，D.T.；Olander，J.V.；Heuvelman，D.；Nelson，R.；Monsell，R.；Siegel，N.；Haymore，B.L.；Leimgruber，R.；Feder，J.Human vascularpermeability factor.Isolation from U937 cells.J.Biol.Chem.1989，264，20017-20024.
5.Plowman，G.D.；Ullrich，A.；Shawver，L.K.Receptor tyrosine kinases astargets for drug intervention.Drug News Perspect.1994，7，334-339.
6.Straw，L.M.；Shawver，L.K.Tyrosine kinases in diseaseoverview ofkinase inhibitors as therapeutic agents and current drugs in clinical trials.Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，553-573.
7.Shawver，L.K.；Lipson，K.E.；Fong，T.A.T.；McMahon，G.；Plowman，G.D.；Strawn，L.M.Receptor tyrosine kinases as targets for inhibition ofangiogenesis.Drug Discov.Today 1997，2，50-63.
8.De Vries，C.；Escobedo，J.A.；Ueno，H.；Houck，K.；Ferrara，N.；Williams，L.T.The fms-like tyrosine kinase，a receptor for vascular endothelial growthfactor.Science 1992，255，989-991.
9.Terman，B.I.；Dougher-Vermazen，M.；Carrion，M.E.；Dimitrov，D.；Armellino，D.C.；Gospodarowicz，D.；Bohlen，P.Identification of the KDRtyrosine kinase as a receptor for vascular endothelial cell growth factor.Biochem.Biophys.Res.Commun.1992，187，1579-1586.
10.Plate K.H.，Breier G.，Weich H.A.，Mennel H.D.，Risau W.Vascularendothelial growth factor and glioma angiogenesiscoordinate induction ofVEGF receptors，distribution of VEGF protein and possible in vivo regulatorymechanisms.Int.J.Cancer，59520-529，1994.
11.Fuh G.，Li B.，Crowley C.，Cunningham B.，Wells J.A.Requirementsfor binding and signaling of the kinase domain receptor for vascular endothelialgrowth factor.J.Biol.Chem.，27311197-11204，1998.
12.Wheeler-Jones C.，Abu-Ghazaleh R.，Cospedal R.，Houliston R.A.，Martin J.，Zachary I.Vascular endothelial growth factor stimulates prostacyclinproduction and activation of cytosolic phospholipase A2in endothelial cells viap42/p44 mitogen-activated protein kinase.FEBS Lett.，42028-32，1997.
13.Kim K.J.，Li B.，Winer J.，Armanini M.，Gillett N.，Phillips H.S.，F(xiàn)errara N.Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesissuppresses tumour growth in vivo.Nature(Lond.)，362841-844，1993.
14.Kanai T.，Konno H.，Tanaka T.，Baba M.，Matsumoto K.，Nakamura S.，Yukita A.，Asano M.，Suzuki H.，Baba S.Anti-tumour and anti-metastatic effectsof human-vascular-endothelial-growth-factor-neutralizing antibody on humancolon and gastric carcinoma xenotransplanted orthotopically into nude mice.Int.J.Cancer，77933-936，1998.
15.Zhu Z.，Rockwell P.，Lu D.，Kotanides H.，Pytowski B.，Hicklin D.J.，Bohlen P.，Witte L.Inhibition of vascular endothelial growth factor-inducedreceptor activation with anti-kinase insert domain-containing receptor singlechain antibodies from a phage display library.Cancer Res.，583209-3214，1998.
16.Siemeister G.，Schirner M.，Reusch P.，Barleon B.，Marme D.，Martiny-Baron G.An antagonistic vascular endothelial growth factor(VEGF)variant inhibits VEGF-stimulated receptor autophosphorylation and proliferationof human endothelial cells.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，954625-4629，1998.
17.Lin P.，Sankar S.，Shan S.，Dewhirst M.W.，Polverini P.J.，Quinn T.Q.，Peters K.G.Inhibition of tumour growth by targeting tumour endothelium usinga soluble vascular endothelial growth factor receptor.Cell Growth Differ.，949-58.1998.
18.Cheng S-Y.，Huang H-J.S.，Nagane M.，Ji X-D.，Wang D.，Shih C.C-Y.，Arap W.，Huang C-M.，Cavenee W.K.Suppression of glioblastomaangiogenicity and tumorigenicity by inhibition of endogenous expression ofvascular endothelial growth factor.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，938502-8507，1996.
19.Millauer B.，Longhi M.P.，Plate K.H.，Shawver L.K.，Risau W.，UllrichA.，Strawn L.M.Dominant-negative inhibition of Flk-1 suppresses the growth ofmany tumour types in vivo.Cancer Res.，561615-1620，1996.
20.Pennacchietti S，Michieli P，Galluzzo M，Mazzone M，Giordano S，Comoglio PM.Hypoxia promotes invasive growth by transcriptional activationof the met protooncogene.Cancer Cell.2003 Apr；3(4)347-61.
21.Camps JL，Chang SM，Hsu TC，et al Fibroblast-mediated acceleration ofhuman epithelial tumor growth in vivo.Proc Natl Acad Sci USA，8775-9，1990.
22.Nakamura T，Matsumoto K，Kiritoshi A，Tano Y Induction ofhepatocyte growth factor in fibroblasts by tumor-derived factors affects invasivegrowth of tumor cellsin vitro analysis of tumor-stromal interactions.Cancer Res，573305-13，1997.
23.Nishimura K，Kitamura M，Takada S，et al Regulation of invasivepotential of human prostate cancer cell lines by hepatocyte growth factor.Int JUrol，5276-81，1998.
24.Bae-Jump V，Segreti EM，Vandermolen D，Kauma S Hepatocyte growthfactor(HGF)induces invasion of endometrial carcinoma cell lines in vitro.Gynecol Oncol，73265-72，1999.
25.Nakamura T，Nawa K，Ichihara A Partial purification andcharacterization of hepatocyte growth factor from serum of hepatectomized rats.Biochem Biophys Res Commun，1221450-9，1984.
26.Nakamura T，Nishizawa T，Hagiya M，et al Molecular cloning andexpression of human hepatocyte growth factor.Nature，342440-3，1989.
27.Ebert M，Yokoyama M，F(xiàn)riess H，Buchler MW，Korc M Coexpressionof the c-met proto-oncogene and hepatocyte growth factor in human pancreaticcancer.Cancer Res，545775-8，1994.
28.Di Renzo MF，Narsimhan RP，Olivero M，et al Expression of theMet/HGF receptor in normal and neoplastic human tissues.Oncogene，61997-2003，1991.
29.Di Renzo MF，Poulsom R，Olivero M，Comoglio PM，Lemoine NRExpression of the Met/hepatocyte growth factor receptor in human pancreaticcancer.Cancer Res，551129-38，1995.
30.Delehedde M，Sergeant N，Lyon M，Rudland PS，F(xiàn)ernig DG Hepatocytegrowth factor/scatter factor stimulates migration of rat mammary fibroblaststhrough both mitogen-activated protein kinase and phosphatidylinositol3-kinase/Akt pathways.Eur J Biochem，2684423-9，2001.
31.Bardelli A，Basile ML，Audero E，et al Concomitant activation ofpathways downstream of Grb2 and PI 3-kinase is required for MET-mediatedmetastasis.Oncogene，181139-46，1999.
32.Saucier C，Khoury H，Lai KM，Peschard P，Dankort D，Nauiokas MA，Holash J，Yancopoulos GD，Muller WJ，Pawson T，Park M.The Shc adaptorprotein is critical for VEGF induction by Met/HGF and ErbB2 receptors and forearly onset of tumor angiogenesis.Proc Natl Acad Sci U S A.2004 Feb24；101(8)2345-50.
權(quán)利要求
1.式(A)的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物，其為VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的抑制劑其中T選自芳基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基，其中所述芳基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的R20所取代；每個(gè)R20獨(dú)立地選自-H，鹵素，三鹵代甲基，-CN，-NO2，-NH2，-OR17，-OCF3，-NR17R18，-S(O)0-2R17，-S(O)2NR17R17，-C(O)OR17，-C(O)NR17R17，-N(R17)SO2R17，-N(R17)C(O)R17，-N(R17)C(O)OR17，-C(O)R17，-C(O)SR17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，-O(CH2)n芳基，-O(CH2)n雜芳基，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(雜芳基)，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任選取代的C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基，任選被C1-4烷基(其任選被C1-4烷氧基取代)取代的氨基，及飽和或不飽和的3～7員碳環(huán)或雜環(huán)基，其中T2選自-OH，-OMe，-OEt，-NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt及-NEt2，而且其中所述芳基，雜芳基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基是任選取代的；W選自O(shè)，S，NH及NMe；Z選自O(shè)，或者S和NH；X和X1獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，鹵代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6烷基是任選取代的，或者X和X1與其相連的原子結(jié)合在一起形成C3-C7環(huán)烷基；R1，R2，R3和R4獨(dú)立地代表氫，鹵代基，三鹵代甲基，-CN，-NO2，-NH2，-OR17，-NR17R18，-C(O)OR17，-C(O)R17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；R17選自H和R18；R18選自(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜環(huán)基及雜環(huán)基(C1-C6)烷基，它們各自是任選取代的，或者R17和R18與其相連的共同氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的5～7員雜環(huán)基，任選包含至少一個(gè)選自N、O、S和P的另外的環(huán)雜原子的任選取代的5～7員雜環(huán)基；R16選自-H，-CN，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(雜芳基)，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任選取代的C1-4烷基羰基，及飽和或不飽和的3～7員碳環(huán)或雜環(huán)基，其中T2選自-OH，-OMe，-OEt，-NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt及-NEt2，而且其中所述芳基，雜芳基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基是任選取代的；Q選自CH2，O，S，N(H)，N(C1-C6烷基)，N-Y-(芳基)，-N-OMe，-NCH2OMe及-N-Bn；D選自C-E及N；L為N或者CR，其中R選自-H，鹵代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基，其中C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基是任選取代的；以及E選自E1，E2及E3，其中E1選自-H，鹵素，硝基，疊氮基，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-C(O)NR42R43，-Y-NR42R43，-NR42C(＝O)R43，-SO2R42，-SO2NR42R43，-NR37SO2R42，-NR37SO2NR42R43，-C(＝N-OR42)R43，-C(＝NR42)R43，-NR37C(＝NR42)R43，-C(＝NR42)NR37R43，-NR37C(＝NR42)NR37R43，-C(O)R42，-CO2R42，-C(O)(雜環(huán)基)，-C(O)(C6-C10芳基)，-C(O)(雜芳基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(雜芳基)，-Y-(5～10員雜環(huán)基)，-NR6aR6b，-NR6aSO2R6b，-NR6aC(O)R6b，-OC(O)R6b，-NR6aC(O)OR6b，-OC(O)NR6aR6b，-OR6a，-SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，-SO3R6a，-SO2NR6aR6b，-SO2NR42R43，-COR6a，-CO2R6a，-CONR6aR6b，-(C1-C4)氟代烷基，-(C1-C4)氟代烷氧基，-(CZ3Z4)aCN，其中n為0～6的整數(shù)，且前述除-H和鹵素之外的其它E1基團(tuán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代，或者E1選自下列部分-(CZ3Z4)a-芳基，-(CZ3Z4)a-雜環(huán)，(C2-C6)炔基，-(CZ3Z4)a-(C3-C6)環(huán)烷基，-(CZ3Z4)a-(C5-C6)環(huán)烯基，(C2-C6)鏈烯基及(C1-C6)烷基，該部分任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y2基團(tuán)所取代，其中a為0、1、2或3，而且當(dāng)a為2或3時(shí)，CZ3Z4單元可以相同或不同；其中每個(gè)R38獨(dú)立地選自鹵代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(C5-C10雜芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)；-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，-SO2(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nNR36R39，-NR37SO2NR36R39，SO2R36，C2-C6鏈烯基，C3-C10環(huán)烷基及C1-C6烷基氨基，其中j為0～2的整數(shù)，n為0～6的整數(shù)，i為0～6的整數(shù)，前述R38基團(tuán)的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n為2～6的整數(shù)時(shí)任選包含碳-碳雙鍵或叁鍵，且前述R38基團(tuán)的烷基，芳基，雜芳基和雜環(huán)基部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，及i為2～6的整數(shù)；R42和R43各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6雜烷基，-Y-(C3-C10環(huán)烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10雜芳基)，-Y-(5～10員雜環(huán)基)，-Y-O-Y1-OR37，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37，其中前述R42和R43基團(tuán)的烷基，雜烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自R44的取代基所取代，其中Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R37)(H))n，n為1～6的整數(shù)，及Y1為-(C(R37)(H))n，或者R42和R43與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述環(huán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R44取代基所取代，條件是R42和R43不都直接通過(guò)氧與氮相連；每個(gè)R44獨(dú)立地選自鹵代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，-SO2R36，-NR36SO2R39，-NR36SO2NR37R41，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C10環(huán)烷基，-C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，及-SO2(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，其中，j為0～2的整數(shù)，n為0～6的整數(shù)，及i為2～6的整數(shù)，前述R44基團(tuán)的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分在n為2～6的整數(shù)時(shí)任選包括碳-碳雙鍵或叁鍵，而且前述R44基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，-SO2R36，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，及i為2～6的整數(shù)；以及每個(gè)R40獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，C3-C10環(huán)烷基，及-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，其中n為0～6的整數(shù)；R36和R39各自獨(dú)立地選自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nCN(CH2)nOR37，-(CH2)nCN(CH2)nR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，且前述R36和R39基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自-OH，鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-CO(O)R40，-OC(O)OR40，-NR37C(O)R41，-C(O)NR37R41，-NR37R41，-C1-C6烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，條件是如果R36和R39二者連接在同一個(gè)氮上，則R36和R39不都直接通過(guò)氧與氮相連；R37和R41各自獨(dú)立地選自H，OR36，C1-C6烷基，及C3-C10環(huán)烷基；R6a和R6b各自獨(dú)立地選自氫，-(CZ5Z6)u-(C3-C6)環(huán)烷基，-(CZ5Z6)u-(C5-C6)環(huán)烯基，-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-雜芳基，-(CZ5Z6)u-雜環(huán)，(C2-C6)鏈烯基，及(C1-C6)烷基，它們各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y3基團(tuán)所取代，這里u為0、1、2或3，其中當(dāng)u為2或3時(shí)，CZ5Z6單元可以相同或不同，或者R6a和R6b可與相鄰的原子一起形成雜環(huán)；Z3，Z4，Z5及Z6各自獨(dú)立地選自H，F(xiàn)及(C1-C6)烷基，或者Z3和Z4，或者Z5和Z6各自選擇性地一起形成碳環(huán)，或者相鄰碳原子上的兩個(gè)Z3基團(tuán)選擇性地一起任選形成碳環(huán)；Y2和Y3各自獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，四唑基，胍基，脒基，甲基胍基，疊氮基，-C(O)Z7，-OC(O)NH2，-OC(O)NHZ7，-OC(O)NZ7Z8，-NHC(O)Z7，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHZ7，-NHC(O)NZ7Z8，-C(O)OH，-C(O)OZ7，-C(O)NH2，-C(O)NHZ7，-C(O)NZ7Z8，-P(O)3H2，-P(O)3(Z7)2，-S(O)3H，-S(O)Z7，-S(O)2Z7，-S(O)3Z7，-Z7，-OZ7，-OH，-NH2，-NHZ7，-NZ7Z8，-C(＝NH)NH2，-C(＝NOH)NH2，-N-嗎啉代，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)鹵代烷基，(C2-C6)鹵代鏈烯基，(C2-C6)鹵代炔基，(C1-C6)鹵代烷氧基，-(CZ9Z10)rNH2，-(CZ9Z10)rNHZ3，-(CZ9Z10)rNZ7Z8，-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)環(huán)烷基，-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)環(huán)烯基，-X6(CZ9Z10)r-芳基，及-X6(CZ9Z10)r-雜環(huán)，其中r為1、2、3或4；X6選自O(shè)，S，NH，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，及-S(O)3-；Z7和Z8獨(dú)立地選自1～12個(gè)碳原子的烷基，2～12個(gè)碳原子的鏈烯基，2～12個(gè)碳原子的炔基，3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，5～8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，6～14個(gè)碳原子的芳基，5～14個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，7～15個(gè)碳原子的芳烷基，及5～14個(gè)環(huán)原子的雜芳烷基，或者Z7和Z8可任選一起形成雜環(huán)；Z9和Z10獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，(C1-C12)烷基，(C6-C14)芳基，(C5-C14)雜芳基，(C7-C15)芳烷基，及(C5-C14)雜芳烷基，或者Z9和Z10一起形成碳環(huán)，或者相鄰碳原子上的兩個(gè)Z9基團(tuán)一起形成碳環(huán)；或者與相鄰碳原子相連的任何兩個(gè)Y2或Y3基團(tuán)可以結(jié)合在一起成為-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或者與同一或相鄰碳原子相連的任何兩個(gè)Y2或Y3基團(tuán)可以選擇性地一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；而且其中包含不與鹵素、SO或SO2基團(tuán)或者不與N、O或S原子相連的CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)基團(tuán)的任何前述取代基，在所述基團(tuán)上任選具有選自下列的取代基羥基，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，及-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]；E2為-C≡CH或者-C≡C-(CR45R45)n-R46；R45獨(dú)立地選自H，(C1-C6)烷基，及(C3-C8)環(huán)烷基；R46選自雜環(huán)基，-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(O)-OR48，-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48，-N(R47)-SO2R47，-(CH2)nNR47R48，-(CH2)nOR48，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-OC(O)R49，-OC(O)OR49，-C(O)NR47R48，雜芳基，該雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及芳基，該芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；R47和R48獨(dú)立地選自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)基，-(CH2)nNR50R51，-(CH2)nOR50，-(CH2)nC(O)R49，-C(O)2R49，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-(CH2)nR49，-(CH2)nCN，芳基，該芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n雜芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及雜芳基，該雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n雜芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，或者R47和R48與其相連的原子一起形成3～8員環(huán)；R49選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基，芳基(C1-C6)亞烷基，其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，雜芳基(C1-C6)亞烷基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，芳基，該芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及雜芳基，該雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；R50和R51獨(dú)立地選自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，及-C(O)R45，或者R50和R51與其相連的原子一起形成3～8員環(huán)；以及E3為-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定義的基團(tuán)，其中Z11為雜環(huán)基或者亞雜環(huán)基；Z12選自O(shè)C(O)，OC(S)，及C(O)；Z13選自雜環(huán)基，芳烷基，N(H)R52，(C1-C3)烷基，-OR52，鹵代基，S(O)2R56，(C1-C3)羥基烷基，及(C1-C3)鹵代烷基；m為0或1；m1為0或1；R52選自H，-(CH2)qS(O)2R54，R55NR53R53，(C1-C3)烷基，-(CH2)qOR53，-C(O)R54，及-C(O)OR53；q為0、1、2、3或4；R53為(C1-C3)烷基；R54為(C1-C3)烷基或N(H)R53；R55為(C1-C6)烷基；以及R56選自NH2，(C1-C3)烷基，及OR52。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中T為芳基或雜芳基，所述芳基和雜芳基各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的R20所取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中T選自芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，所述芳基烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的R20所取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R20選自H，鹵素，-OR17，及-C(O)OR17。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R20為氟或氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W為O。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z為S或O。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z為S。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X和X1獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，該C1-C6烷基是任選取代的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X和X1二者均為H。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X和X1與其相連的原子結(jié)合在一起形成C3-C7環(huán)烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2，R3及R4獨(dú)立地選自H，鹵素，三鹵代甲基，OR17，-NR17R18，及C1-C6烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2及R4獨(dú)立地選自H，鹵代基，及-OR17。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H或鹵素。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為鹵素。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2，R3及R4各自為H。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R17為C1-C6烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R16為H或C1-C6烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q選自CH2，S，-N-(C1-C6烷基)，N-Y-(芳基)，及-N-OMe。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q為S。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q為CH2。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q為-N-(C1-C6烷基)。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q為-N-Y-(芳基)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q為-N-OMe。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中D為C-E。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中D為CH。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L為C-R。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為H或鹵素。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L為N。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中E選自E1和E2。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中E為E1。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中E為E1，該E1選自H，鹵素，-C(O)NR42R43，-SO2NR42R43，C(＝NR42)NR37R43，-CO2R42，-C(O)(雜環(huán)基)，-C(O)(雜芳基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(雜芳基)，-Y-(5～10員雜環(huán)基)，-SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，這里除H和鹵素之外的其它每個(gè)E1任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代，或者E1為(C1-C6)烷基，其任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y2基團(tuán)所取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R38選自鹵素，-C(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，C1-C6烷基，-C(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n-(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)O(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)n(5～10員雜芳基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-(CH2)nNR36R39，其中j為0～2的整數(shù)，n為0～6的整數(shù)，i為1～6的整數(shù)，前述R38基團(tuán)的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n為2～6的整數(shù)時(shí)任選包含碳-碳雙鍵或叁鍵，及前述R38基團(tuán)的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中前述R38基團(tuán)的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自-OH和-C(O)OR40的取代基所取代。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R42和R43各自獨(dú)立地選自H，-Y-(C3-C10環(huán)烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10雜芳基)，及-Y-(5～10員雜環(huán)基)，其中前述R42和R43基團(tuán)的環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自R44的取代基所取代。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R42和R43各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6雜烷基，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R42和R43之一為H。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R42和R43之一為-(C6-C10雜芳基)或-1-(5～10員雜環(huán)基)。
39.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為化學(xué)鍵。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為-(C(R37)(H))n。
41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R42和R43與其相連的氮一起，形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述環(huán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R44取代基所取代，條件是R42和R43不都直接通過(guò)氧與氮相連。
42.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R44獨(dú)立地選自-C(O)NR36R39，-OR37，及C1-C6烷基。
43.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R40各自獨(dú)立地選自H和C1-C10烷基。
44.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R36和R39各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nOR37，及-C(O)OR40，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，條件是如果R36和R39二者連接在同一個(gè)氮上，則R36和R39不都直接通過(guò)氧與氮相連。
45.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R37和R41各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基。
46.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6a選自-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-雜芳基，及C1-C6烷基，它們各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y3基團(tuán)所取代，其中u為0、1、2或3，而且當(dāng)u為2或3時(shí)，CZ5Z6單元可以相同或不同。
47.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6a選自-(CZ5Z6)u-芳基，及-(CZ5Z6)u-雜芳基，它們各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y3基團(tuán)所取代，其中u為0。
48.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y2為-OH。
49.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y3為-OH。
50.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中E2為-C≡C-(CR45R45)n-R46，其中n為1～6的整數(shù)。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物，其中R45為H。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物，其中R46為雜環(huán)基。
53.根據(jù)權(quán)利要求1的下面式A-0所示的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中Z為O或S；X和X1獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，鹵代基，氰基，及硝基，其中C1-C6烷基是任選取代的；R1，R2，R3及R4獨(dú)立地選自氫，鹵代基，三鹵代甲基，-OR17，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；Q為O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；D為CR11，或者N；L為N或者CR，其中R為H，鹵代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；以及R7為H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-C(＝O)(雜芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，或者CO2R9，其中C1-C6烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自獨(dú)立地為任選取代的；R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-(環(huán)烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自獨(dú)立地為任選取代的，或者R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)是任選取代的；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；Y1為-(C(R11)(H))t-，在各種情況下R11均獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任選取代的，每個(gè)R20獨(dú)立地選自氫，鹵代基，三鹵代甲基，OR17，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的，及每個(gè)R17均為獨(dú)立選取的C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基是任選取代的。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中X和X1二者均為氫。
55.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中R1為氫或鹵素。
56.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中R1為氟。
57.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中R4為氫或鹵素。
58.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中R4為氟。
59.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中R2選自H，鹵素，三鹵代甲基，及-OR17。
60.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中R3和R20各自為氫。
61.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中R20為-OR17。
62.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中Q為S，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)。
63.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中Q為NH。
64.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中D為CR11。
65.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中L為CH或N。
66.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中R7為H，鹵素，C1-C6烷基，-CONR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-雜環(huán)基，-Y-雜芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
67.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中R7為-CONR9R10。
68.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中R7為Y-雜芳基。
69.根據(jù)權(quán)利要求67的化合物，其中R9和R10獨(dú)立地為H，C1-C6烷基，-Y-O-R11，-Y-(雜環(huán))，-Y1-CO2-R11，或者-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
70.根據(jù)權(quán)利要求67的化合物，其中R9和R10與其相連的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，或者硫代嗎啉基環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
71.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中R7為H，鹵素，C1-C6烷基，-SO2NR9R10，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-Y-(雜環(huán)基)，或者-Y-(雜芳基)，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
72.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中Z為硫。
73.根據(jù)權(quán)利要求1的如下面式A-1所示的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中R1選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；X和X1獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任選取代的，或者X和X1與其相連的碳原子結(jié)合在一起形成C3-C7環(huán)烷基；R7為H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-C(＝O)(雜芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-SR6a，-S-芳基，-S-(雜芳基)，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，CO2R9，-C≡C-(CR45R45)n-R46，及-C(＝NR42)NR37R43，其中n為0～6的整數(shù)，且其中C1-C6烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自獨(dú)立地任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-(環(huán)烷基)，-Y-(C1-C6雜烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，Y-C(O)OR37，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代，或者R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代；每個(gè)R20獨(dú)立地選自H，鹵代基，-OR17，及-C(O)OR17；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；Y1為-(C(R11)(H))t-，及
74.R11在各種情況下均獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基是任選取代的。
75.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R1為氫或鹵素。
76.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R1為氟。
77.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R7選自H，-C(＝O)NR9R10，-Y-(芳基)，-Y-(雜芳基)，及-S-C1-C6烷基，其中所述-Y-(芳基)、-Y-(雜芳基)和-S-C1-C6烷基任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
78.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R7為-C(＝O)NR9R10，其任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代。
79.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R7為-Y-(芳基)，其任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
80.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R7為-Y-(雜芳基)，其任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
81.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R38選自鹵素，-OR37，C1-C6烷基，-(CH2)n-(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)n-雜芳基，-C(O)NR36R39，-(CH2)nO(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)，及-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，其中n為0～6的整數(shù)，j為0～2的整數(shù)，j為1～6的整數(shù)，且其中前述R38基團(tuán)的烷基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，及i為2～6的整數(shù)。
82.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R38選自-OR37，C1-C6烷基，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，及-(CH2)nO(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)。
83.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-C1-C6雜烷基，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-R11，及Y-C(O)OR37，其中所述C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代。
84.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R44選自C1-C6烷基，-OR37，-C(O)NR36R39，及-C(O)OR46。
85.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R36選自H，C1-C6烷基，-(CH2)nOR37，及-(CH2)n(雜環(huán)基)。
86.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R39為H或C1-C6烷基。
87.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R37為H或C1-C6烷基。
88.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R20選自H，鹵素，-OR17，及-C(O)OR17。
89.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R17為H或C1-C6烷基。
90.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R20為鹵素。
91.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R20為Cl或F。
92.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R6a為-(CZ5Z6)u-芳基。
93.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-CONR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-雜環(huán)基，-Y-雜芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
94.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-SO2NR9R10，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
95.根據(jù)權(quán)利要求77的化合物，其中R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6雜烷基，-Y-O-R11，-Y-(雜環(huán))，-Y-CO2-R11，-Y-(芳基)，及-Y-(雜芳基)，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和芳基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
96.根據(jù)權(quán)利要求77的化合物，其中R9和R10與其相連的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，或者硫代嗎啉基環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
97.根據(jù)權(quán)利要求77的化合物，其中NR9R10選自
98.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R7為未取代的雜芳基。
99.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R7為噻唑基，吡啶基，嘧啶基，及咪唑基，優(yōu)選它們各自是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基或烷基所取代。
100.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R7為C1-C6烷基，其是未取代的或者被羥基所取代。
101.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中X和X1二者均為H。
102.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R17選自H和C1-C6烷基。
103.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R38選自-OR37，C1-C6烷基，及-(CH2)n(5～10員雜環(huán))，其中n為0～6的整數(shù)。
104.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中R37選自H和C1-C6烷基。
105.根據(jù)權(quán)利要求1的如下面式A-2所示的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中R1選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中該C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；R4選自H和鹵素；R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-C(＝O)(雜芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，及CO2R9，其中所述C1-C6烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自獨(dú)立地任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-(環(huán)烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代，或者R9和R10與其相連的氮一起，形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)是任選取代的；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；Y1為-(C(R11)(H))t-，及R11在各種情況下獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基是任選取代的。
106.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中R1為氫或鹵素。
107.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中R1為氟。
108.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中R4選自H和鹵素。
109.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中R4為氟。
110.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-雜環(huán)基-Y-雜芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基各自任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
111.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-雜環(huán)基-Y-雜芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基、鹵代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
112.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-SO2NR9R10，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，或者-SO2-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基、鹵代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
113.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中R7選自C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-Y-(雜環(huán)基，-Y-(雜芳基)，-S-C1-C6烷基，及-SO-C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)烷氧基、烷基、鹵代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
114.根據(jù)權(quán)利要求104的化合物，其中R7為CONR9R10。
115.根據(jù)權(quán)利要求113的化合物，其中R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-O-R11，-Y-(雜環(huán))，-Y1-CO2-R11，及-Y-(芳基)，其中前述R9和R10基團(tuán)的烷基、雜環(huán)基和芳基部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自R44的取代基所取代。
116.根據(jù)權(quán)利要求113的化合物，其中R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-O-R11，-Y-(雜環(huán))，-Y1-CO2-R11，及-Y-(芳基)，其中所述C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基、鹵代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
117.根據(jù)權(quán)利要求113的化合物，其中R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)是任選取代的。
118.根據(jù)權(quán)利要求113的化合物，其中R9和R10與其相連的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，或者硫代嗎啉基環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
119.根據(jù)權(quán)利要求113的化合物，其中NR9R10選自
120.根據(jù)權(quán)利要求1的如下面式A-3所示的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中R7選自H，-Y-(芳基)，及-Y-(雜芳基)，其中-Y-(芳基)和-Y-(雜芳基)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；R1選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；R12選自H，C1-C6烷基，-O(C1-C6烷基)，及-Y-(芳基)，其中所述C1-C6烷基和芳基是任選取代的；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；R11為H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任選取代的；以及每個(gè)R20獨(dú)立地選自H和鹵素。
121.根據(jù)權(quán)利要求119的化合物，其中R1為氫或鹵素。
122.根據(jù)權(quán)利要求119的化合物，其中R1為氟。
123.根據(jù)權(quán)利要求119的化合物，其中R12是未取代的C1-C3烷基或者未取代的-Y-苯基。
124.根據(jù)權(quán)利要求119的化合物，其中R20為Cl。
125.根據(jù)權(quán)利要求1的如下面式A-4所示的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中Z為O或S；X和X1獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，鹵代基，氰基，及硝基，其中所述C1-C6烷基是任選取代的；R1，R2，R3，R4，R5和R6獨(dú)立地選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，及NR17R18，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；R17和R18獨(dú)立地為C1-C6烷基；Q為O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；D為CR11，或者N；L為N或者CR，其中R選自H，鹵代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；以及R13為雜環(huán)基或雜芳基，其中所述雜環(huán)基和雜芳基任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；以及R11在各種情況下獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基是任選取代的。
126.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中X和X1二者均為氫。
127.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地為H或鹵素。
128.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中R1為氫或鹵素。
129.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中R1為氟或氯。
130.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中R4為氫或鹵素。
131.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中R4為氟或氯。
132.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中R2，R3，R5，及R6各自為氫。
133.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中Q選自S，N(C1-C6烷基)，及N-Y-(芳基)。
134.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中Q為S。
135.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中D為CR11。
136.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中R11為H。
137.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中L為CH或N。
138.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中L為CH。
139.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中Z為硫。
140.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中R38選自C(O)OR40和NR36R39。
141.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中R40為H或C1-C10烷基。
142.根據(jù)權(quán)利要求124的化合物，其中R36和R39獨(dú)立地為C1-C6烷基。
143.根據(jù)權(quán)利要求1的如下面式A-5所示的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中R7選自H，-C(O)NR42R43，-Y-(芳基)，-Y-(雜芳基)，-C(O)-(C3-C10環(huán)烷基)，-C(O)-(雜環(huán)基)，-C(O)-(C6-C10芳基)，及-C(O)-(雜芳基)，其中除H之外的其它前述R7基團(tuán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；R4選自H和鹵素；以及T選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，及芳基烷基，它們各自任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的R20所取代；
144.根據(jù)權(quán)利要求142的化合物，其中R7選自H，C(O)NR42R43，及-Y-(雜芳基)，其中該-Y-(雜芳基)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
145.根據(jù)權(quán)利要求142的化合物，其中R7為C(O)NR42R43。
146.根據(jù)權(quán)利要求142的化合物，其中R42和R43與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)基環(huán)，其中該環(huán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R44取代基所取代，條件是R42和R43不都直接通過(guò)氧與氮相連。
147.根據(jù)權(quán)利要求142的化合物，其中R4為鹵素。
148.根據(jù)權(quán)利要求142的化合物，其中R4為氟。
149.根據(jù)權(quán)利要求1的如下面式A-6所示的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中R1選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-C(＝O)(雜芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-SR6a，-S-芳基，-S-(雜芳基)，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，-SO2-C1-C6烷基，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，CO2R9，-C≡C-(CR45R45)n-R46，及-C(＝NR42)NR37R43，其中n為0～6的整數(shù)，且其中C1-C6烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自獨(dú)立地任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代；R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-(環(huán)烷基)，-Y-(C1-C6雜烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，Y-C(O)OR37，及-Y-O-R11，其中所述C1-C6烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代，或者R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)是任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R44所取代；每個(gè)R20獨(dú)立地選自H，鹵代基，-OR17，及-C(O)OR17；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；Y1為-(C(R11)(H))t-；以及R11在各種情況下均獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基是任選取代的。
150.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物，其中R7選自H，C(O)NR9R10，及-Y-(雜芳基)，其中-Y-(雜芳基)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
151.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物，其中R7為C(O)NR9R10。
152.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物，其中R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)基環(huán)，其中該環(huán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R44取代基所取代。
153.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物，其中R7為-Y-(雜芳基)，其中所述-Y-(雜芳基)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
154.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物，其中R7為-Y-(雜芳基)，其中所述-Y-(雜芳基)任選被一個(gè)C1-C6烷基所取代。
155.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物，其中R1為鹵素。
156.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物，其中R1為氟。
157.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物，其中R17選自H和C1-C6烷基。
158.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物，其中R38選自-OR37，C1-C6烷基，及-(CH2)n(5～10員雜環(huán))，其中n為0～6的整數(shù)。
159.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物，其中R37選自H和C1-C6烷基。
160.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物，其中每個(gè)R20獨(dú)立地選自H，鹵素，及-O-(C1-C6)烷基。
161.根據(jù)權(quán)利要求148的化合物，其中兩個(gè)R20為H，第三個(gè)R20選自H，鹵素，及-O-(C1-C6烷基)。
162.式(B)的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物，其為VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的抑制劑式中T選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自任選被1～3個(gè)R20所取代；每個(gè)R20獨(dú)立地選自-H，鹵素，三鹵代甲基，-CN，-NO2，-NH2，-OR17，-OCF3，-NR17R18，-S(O)0-2R17，-S(O)2NR17R17，-C(O)OR17，-C(O)NR17R17，-N(R17)SO2R17，-N(R17)C(O)R17，-N(R17)C(O)OR17，-C(O)R17，-C(O)SR17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，-O(CH2)n芳基，-O(CH2)n雜芳基，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(雜芳基)，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任選取代的C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基，任選被C1-4烷基(其任選被C1-4烷氧基取代)取代的氨基，及飽和或不飽和的3～7員碳環(huán)或雜環(huán)基，其中T2選自-OH，-OMe，-OEt，-NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt及-NEt2，且其中所述芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；W選自O(shè)，S和NH；Z選自O(shè)，或者S和NH；X和X1獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，鹵代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6烷基是任選取代的，或者X和X1與其相連的碳原子結(jié)合在一起形成C3-C7環(huán)烷基；R1，R2，R3及R4獨(dú)立地選自氫，鹵代基，三鹵代甲基，-CN，-NO2，-NH2，-OR17，-NR17R18，-C(O)OR17，-C(O)R17，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；R17選自H和R18；R18選自C1-C6烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)，雜環(huán)基，及雜環(huán)基(C1-C6烷基)，它們各自是任選取代的，或者R17和R18與其相連的共同氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的5～7員雜環(huán)基，任選包含至少一個(gè)選自N、O、S和P的其它環(huán)雜原子的任選取代的5～7員雜環(huán)基；R16選自-H，-CN，-(CH2)0-5(芳基)，-(CH2)0-5(雜芳基)，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，任選取代的C1-4烷基羰基，及飽和或不飽和的3～7員碳環(huán)或雜環(huán)基，其中T2選自-OH，-OMe，-OEt，-NH2，-NHMe，-NMe2，-NHEt，及-NEt2，且其中所述芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；D選自CH2，O，S，NH，N-(C1-C6烷基)或者N-Y-(芳基)，-N-OMe，-NCH2OMe，及-N-Bn；Q選自C-E和N；L為N或者CR，其中R選自-H，鹵代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；以及E選自E1，E2和E3，其中E1選自-H，鹵素，硝基，疊氮基，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-C(O)NR42R43，-Y-NR42R43，-NR42C(＝O)R43，-SO2R42，-SO2NR42R43，-NR37SO2R42，-NR37SO2NR42R43，-C(＝N-OR42)R43，-C(＝NR42)R43，-NR37C(＝NR42)R43，-C(＝NR42)NR37R43，-NR37C(＝NR42)NR37R43，-C(O)R42，-CO2R42，-C(O)(雜環(huán)基)，-C(O)(C6-C10芳基)，-C(O)(雜芳基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(雜芳基)，-Y-(5～10員雜環(huán)基)，-NR6aR6b，-NR6aSO2R6b，-NR6aC(O)R6b，-OC(O)R6b，-NR6aC(O)OR6b，-OC(O)NR6aR6b，-OR6a，-SR6a，-S(O)R6a，-SO2R6a，-SO3R6a，-SO2NR6aR6b，-SO2NR42R43，-COR6a，-CO2R6a，-CONR6aR6b，-(C1-C4)氟代烷基，-(C1-C4)氟代烷氧基，-(CZ3Z4)aCN，其中n為0～6的整數(shù)，而且前述E1除-H和鹵素之外的其它基團(tuán)任選被1～5個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代，或者E1選自下列部分-(CZ3Z4)a-芳基，-(CZ3Z4)a-雜環(huán)，(C2-C6)炔基，-(CZ3Z4)a-(C3-C6)環(huán)烷基，-(CZ3Z4)a-(C5-C6)環(huán)烯基，(C2-C6)鏈烯基，及(C1-C6)烷基，該部分任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y2基團(tuán)所取代，其中a為0、1、2或3，而且當(dāng)a為2或3時(shí)，CZ3Z4單元可以相同或不同；其中每個(gè)R38獨(dú)立地選自鹵代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(C5-C10雜芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)；-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，-SO2(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nNR36R39，-NR37SO2NR36R39，SO2R36，C2-C6鏈烯基，C3-C10環(huán)烷基，及C1-C6烷基氨基，其中j為0～2的整數(shù)，n為0～6的整數(shù)，i為0～6的整數(shù)，前述R38基團(tuán)的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分在n為2～6的整數(shù)時(shí)任選包含碳-碳雙鍵或叁鍵，且前述R38基團(tuán)的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)；R42和R43各自獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，C1-C6雜烷基，-Y-(C3-C10環(huán)烷基)，-Y-(C6-C10芳基)，-Y-(C6-C10雜芳基)，-Y-(5～10員雜環(huán)基)，-Y-O-Y1-OR37，-Y1-CO2-R37，及-Y-OR37，其中前述R42和R43基團(tuán)的烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自R44的取代基所取代，其中Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R37)(H))n，n為1～6的整數(shù)，及Y1為-(C(R37)(H))n，或者R42和R43與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)任選被1～5個(gè)R44取代基所取代，條件是R42和R43不都直接通過(guò)氧與氮相連；每個(gè)R44獨(dú)立地選自鹵代基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-NR36R39，-OR37，-SO2NR36R39，-SO2R36，-NR36SO2R39，-NR36SO2NR37R41，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C10環(huán)烷基，-C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nOR37，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)nO(CH2)i(5～10員雜環(huán)基)，-C(O)(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39，-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39，-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40，-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR39(CH2)nR36，-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)，及-SO2(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，其中，j為0～2的整數(shù)，n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，前述R44基團(tuán)的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分在n為2～6的整數(shù)時(shí)任選包含碳-碳雙鍵或叁鍵，及前述R44基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-OH，-C(O)R40，-C(O)OR40，-OC(O)R40，-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39，-C(O)NR36R39，-(CH2)nNR36R39，-SO2R36，-SO2NR36R39，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)；以及每個(gè)R40獨(dú)立地選自H，C1-C10烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，C3-C10環(huán)烷基，及-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，其中n為0～6的整數(shù)；R36和R39各自獨(dú)立地選自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，-(CH2)nCN(CH2)nOR37，-(CH2)nCN(CH2)nR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，及前述R36和R39基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代-OH，鹵代基，氰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，-C(O)R40，-C(O)OR40，-CO(O)R40，-OC(O)OR40，-NR37C(O)R41，-C(O)NR37R41，-NR37R41，-C1-C6烷基，-(CH2)n(C6-C10芳基)，-(CH2)n(5～10員雜環(huán)基)，-(CH2)nO(CH2)iOR37，及-(CH2)nOR37，其中n為0～6的整數(shù)，i為2～6的整數(shù)，條件是如果R36和R39二者連接在同一個(gè)氮上，則R36和R39不都直接通過(guò)氧與氮相連；R37和R41各自獨(dú)立地選自H，OR36，C1-C6烷基，及C3-C10環(huán)烷基；R6a和R6b各自獨(dú)立地選自氫，-(CZ5Z6)u-(C3-C6)環(huán)烷基，-(CZ5Z6)u-(C5-C6)環(huán)烯基，-(CZ5Z6)u-芳基，-(CZ5Z6)u-雜環(huán)，(C2-C6)鏈烯基，及(C1-C6)烷基，其任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的Y3基團(tuán)所取代，這里u為0、1、2或3，其中當(dāng)u為2或3時(shí)，CZ5Z6單元可以相同或不同，或者R6a和R6b可與相鄰的原子一起形成雜環(huán)；Z3，Z4，Z5和Z6各自獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，及(C1-C6)烷基，或者Z3和Z4，或者Z5和Z6各自選擇性地一起形成碳環(huán)，或者相鄰碳原子上的兩個(gè)Z3基團(tuán)選擇性地一起任選形成碳環(huán)；Y2和Y3各自獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，四唑基，胍基，脒基，甲基胍基，疊氮基，-C(O)Z7，-OC(O)NH2，-OC(O)NHZ7，-OC(O)NZ7Z8，-NHC(O)Z7，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NHZ7，-NHC(O)NZ7Z8，-C(O)OH，-C(O)OZ7，-C(O)NH2，-C(O)NHZ7，-C(O)NZ7Z8，-P(O)3H2，-P(O)3(Z7)2，-S(O)3H，-S(O)Z7，-S(O)2Z7，-S(O)3Z7，-Z7，-OZ7，-OH，-NH2，-NHZ7，-NZ7Z8，-C(＝NH)NH2，-C(＝NOH)NH2，-N-嗎啉代，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)鹵代烷基，(C2-C6)鹵代鏈烯基，(C2-C6)鹵代炔基，(C1-C6)鹵代烷氧基，-(CZ9Z10)rNH2，-(CZ9Z10)rNHZ3，-(CZ9Z10)rNZ7Z8，-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)環(huán)烷基，-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)環(huán)烯基，-X6(CZ9Z10)r-芳基，及-X6(CZ9Z10)r-雜環(huán)，其中r為1、2、3或4；X6選自O(shè)，S，NH，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，及-S(O)3-；Z7和Z8獨(dú)立地選自1～12個(gè)碳原子的烷基，2～12個(gè)碳原子的鏈烯基，2～12個(gè)碳原子的炔基，3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，5～8個(gè)碳原子的環(huán)烯基，6～14個(gè)碳原子的芳基，5～14個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，7～15個(gè)碳原子的芳烷基，及5～14個(gè)環(huán)原子的雜芳烷基，或者Z7和Z8可任選一起形成雜環(huán)；Z9和Z10獨(dú)立地選自H，F(xiàn)，(C1-C12)烷基，(C6-C14)芳基，(C5-C14)雜芳基，(C7-C15)芳烷基，及(C5-C14)雜芳烷基，或者Z9和Z10一起形成碳環(huán)，或者相鄰碳原子上的兩個(gè)Z9基團(tuán)一起形成碳環(huán)；或者連接在相鄰碳原子上的任何兩個(gè)Y2或Y3基團(tuán)可以結(jié)合在一起成為-O[C(Z9)(Z10)]rO or-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或者連接在同一個(gè)或相鄰碳原子上的任何兩個(gè)Y2或Y3基團(tuán)可選擇在一起，形成碳環(huán)或雜環(huán)；而且其中包含不與鹵素、SO或SO2基團(tuán)或者不與N、O或S原子相連的CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)基團(tuán)的任何前述取代基，在所述基團(tuán)上任選具有選自下列的取代基羥基，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，及-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]；E2為-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；R45獨(dú)立地選自H，(C1-C6)烷基，及(C3-C8)環(huán)烷基；R46選自雜環(huán)基，-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)，-N(R47)-C(O)-OR48，-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48，-N(R47)-SO2R47，-(CH2)nNR47R48，-(CH2)nOR48，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-OC(O)R49，-OC(O)OR49，-C(O)NR47R48，雜芳基，該雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及芳基，該芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；R47和R48獨(dú)立地選自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)基，-(CH2)nNR50R51，-(CH2)nOR50，-(CH2)nC(O)R49，-C(O)2R49，-(CH2)nSR49，-(CH2)nS(O)R49，-(CH2)nS(O)2R49，-(CH2)nR49，-(CH2)nCN，芳基，該芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n雜芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及雜芳基，該雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n雜環(huán)基、-(CH2)n雜芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，或者R47和R48與其相連的原子一起形成3～8員環(huán)；R49選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基，芳基(C1-C6)亞烷基，其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，雜芳基(C1-C6)亞烷基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，芳基，該芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，及雜芳基，該雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代基、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代；R50和R51獨(dú)立地選自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，及-C(O)R45，或者R50和R51與其相連的原子一起形成3～8員環(huán)；及E3為-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定義的基團(tuán)，其中Z11為雜環(huán)基或亞雜環(huán)基；Z12選自O(shè)C(O)，OC(S)，及C(O)；Z13選自雜環(huán)基，芳烷基，N(H)R52，(C1-C3)烷基，-OR52，鹵代基，S(O)2R56，(C1-C3)羥基烷基，及(C1-C3)鹵代烷基；m為0或1；m1為0或1；R52選自H，-(CH2)qS(O)2R54，R55NR53R53，(C1-C3)烷基，-(CH2)qOR53，-C(O)R54，及-C(O)OR53；q為0、1、2、3或4；R53為(C1-C3)烷基；R54為(C1-C3)烷基或N(H)R53；R55為(C1-C6)烷基；以及R56選自NH2，(C1-C3)烷基，及OR52。
163.根據(jù)權(quán)利要求161的如下面式B-0所示的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中Z為O或S；X和X1獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，鹵代基，氰基，或者硝基，其中C1-C6烷基是任選取代的；R1，R2，R3，R4，R5及R6獨(dú)立地選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；Q為O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)；L為N或者CR，其中R為鹵代基，-CN，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或者C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；及R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-C(＝O)(雜芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，及CO2R9，其中C1-C6烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基是任選取代的；R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-(環(huán)烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基是任選取代的，或者R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)是任選取代的；R8選自H，鹵代基，及C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任選取代的；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；Y1為-(C(R11)(H))t-，及R11在各種情況下獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任選取代的。
164.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中X和X1二者均為氫。
165.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中R1為氫或鹵素。
166.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中R1為氟。
167.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中R4為氫或鹵素。
168.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中R4為氟。
169.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中R2，R3，R5，及R6各自為氫。
170.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中Q為S，N(C1-C6烷基)，或者N-Y-(芳基)。
171.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中L為CH或N。
172.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中R8選自H，鹵代基，及C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任選被OH或NR14R15所取代，這里R14和R15獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，或者R14和R15與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中該環(huán)是任選取代的。
173.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-CONR9R10，-SO2NH2，-SO2NR9R10，-Y-雜環(huán)，-Y-雜芳基，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
174.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中R7為-CONR9R10。
175.根據(jù)權(quán)利要求173的化合物，其中R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-O-R11，-Y-(雜環(huán))，-Y1-CO2-R11，及-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)和芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
176.根據(jù)權(quán)利要求173的化合物，其中R9和R10與其相連的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，或者硫代嗎啉基環(huán)，其中所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
177.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-SO2NR9R10，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-S-芳基，-S-C1-C6烷基，-SO-C1-C6烷基，及-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)羥基或鹵素所取代，及所述雜環(huán)基和雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基、烷基或鹵代烷基所取代。
178.根據(jù)權(quán)利要求162的化合物，其中Z為硫。
179.根據(jù)權(quán)利要求161的如下面式B-1所示的化合物及其可藥用鹽和絡(luò)合物式中R1選自氫，鹵代基，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，及C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基是任選取代的；R7選自H，鹵素，C1-C6烷基，-C(＝O)NR9R10，-C(＝O)(芳基)，-C(＝O)(雜環(huán)基)，-C(＝O)(雜芳基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-NR9R10，-SO2NR9R10，及CO2R9，其中C1-C6烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自獨(dú)立地任選被取代；R9和R10獨(dú)立地選自H，C1-C6烷基，-Y-(環(huán)烷基)，-Y-(芳基)，-Y-(雜環(huán)基)，-Y-(雜芳基)，-Y-O-Y1-O-R11，-Y1-CO2-R11，及-Y-O-R11，其中C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自任選被取代，或者R9和R10與其相連的氮一起形成C5-C9雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述環(huán)是任選取代的；Y為化學(xué)鍵或者為-(C(R11)(H))t-，其中t為1～6的整數(shù)；Y1為-(C(R11)(H))t-；R11在各種情況下獨(dú)立地為H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任選取代的；以及R12選自H，C1-C6烷基，及-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基和芳基是任選取代的。
180.根據(jù)權(quán)利要求178的化合物，其中R1為氫或鹵素。
181.根據(jù)權(quán)利要求178的化合物，其中R1為氟。
182.根據(jù)權(quán)利要求178的化合物，其中R12為未取代的C1-C3烷基或者未取代的芐基。
183.根據(jù)權(quán)利要求178的化合物，其中R7為-C(O)NR9R10。
184.根據(jù)權(quán)利要求178的化合物，其中R7選自其中所述基團(tuán)的各成員任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
185.根據(jù)權(quán)利要求178的化合物，其中R7選自其中所述基團(tuán)的各成員任選被1～3個(gè)獨(dú)立選取的R38所取代。
186.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體。
187.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求161的化合物和可藥用的載體。
188.一種抑制VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的方法，該方法包括使所述受體與受體抑制量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物相接觸。
189.一種抑制VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的方法，該方法包括使所述受體與受體抑制量的根據(jù)權(quán)利要求161的化合物相接觸。
190.一種抑制細(xì)胞中的VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的方法，該方法包括使所述細(xì)胞與受體抑制量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物相接觸。
191.一種抑制細(xì)胞中的VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的方法，該方法包括使所述細(xì)胞與受體抑制量的根據(jù)權(quán)利要求185的組合物相接觸。
192.一種抑制細(xì)胞中的VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的方法，該方法包括使所述細(xì)胞與受體抑制量的根據(jù)權(quán)利要求161的化合物相接觸。
193.一種抑制細(xì)胞中的VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的方法，該方法包括使所述細(xì)胞與受體抑制量的根據(jù)權(quán)利要求186的組合物相接觸。
194.一種抑制哺乳動(dòng)物中的VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的方法，該方法包括將受體抑制量的根據(jù)權(quán)利要求185的組合物給藥于哺乳動(dòng)物。
195.一種抑制哺乳動(dòng)物中的VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的方法，該方法包括將受體抑制量的根據(jù)權(quán)利要求186的組合物給藥于哺乳動(dòng)物。
196.根據(jù)權(quán)利要求193的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
197.根據(jù)權(quán)利要求194的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
198.一種抑制細(xì)胞的增殖活性的方法，該方法包括使所述細(xì)胞與增殖抑制有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物相接觸。
199.一種抑制細(xì)胞的增殖活性的方法，該方法包括使所述細(xì)胞與增殖抑制有效量的根據(jù)權(quán)利要求161的化合物相接觸。
200.一種治療患者的細(xì)胞增殖性疾病的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求185的組合物，給藥于需要這種治療的患者。
201.一種治療患者的細(xì)胞增殖性疾病的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求186的組合物，給藥于需要這種治療的患者。
202.根據(jù)權(quán)利要求199的方法，其中所述患者是人。
203.根據(jù)權(quán)利要求201的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病為癌癥。
204.根據(jù)權(quán)利要求200的方法，其中所述患者是人。
205.根據(jù)權(quán)利要求203的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病為癌癥。
206.一種抑制患者的腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求185的組合物，給藥于需要這種抑制的患者。
207.一種抑制患者的腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求186的組合物，給藥于需要這種抑制的患者。
208.根據(jù)權(quán)利要求205的方法，其中所述患者是人。
209.根據(jù)權(quán)利要求206的方法，其中所述患者是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體信號(hào)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)受體信號(hào)的抑制。本發(fā)明提供抑制VEGF受體信號(hào)和HGF受體信號(hào)的化合物及方法。本發(fā)明還提供治療細(xì)胞增殖疾病和癥狀的組合物和方法。
文檔編號(hào)A61K31/437GK101031570SQ200580033196
公開日2007年9月5日申請(qǐng)日期2005年7月28日優(yōu)先權(quán)日2004年7月30日
發(fā)明者阿卡迪·韋斯伯格, 斯蒂芬·威廉, 弗蘭克·雷佩爾, 奧斯卡·M·薩維德拉, 內(nèi)奧米·伯斯坦, 瑪麗-克勞德·格蘭杰, 戰(zhàn)莉潔申請(qǐng)人:梅賽爾基因股份有限公司

完整全部詳細(xì)技術(shù)資料下載

該技術(shù)已申請(qǐng)專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請(qǐng)聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：阿卡迪.韋斯伯格;斯蒂芬.威廉;弗蘭克.雷佩爾;奧斯卡.M.薩維德拉;內(nèi)奧米.伯斯坦;瑪麗-克勞德.格蘭杰;戰(zhàn)莉潔
技術(shù)所有人：梅賽爾基因股份有限公司
我是此專利的發(fā)明人

上一篇：苯并嗪和喹喔啉衍生物及用途的制作方法
上一篇：原生動(dòng)物感染病的預(yù)防或治療用藥物組合物的制作方法

該領(lǐng)域下的技術(shù)專家
如您需求助技術(shù)專家，請(qǐng)點(diǎn)此查看客服電話進(jìn)行咨詢。
1、司老師：1.制漿造紙 2.植物資源精細(xì)化工與化學(xué) 3.生物質(zhì)精煉 4.天然產(chǎn)物化學(xué)
2、薛老師：1.CRISPR-Cas系統(tǒng) 2.基因編輯 3.基因修復(fù) 4.天然產(chǎn)物合成 5.單分子技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用
3、戴老師：1.天然藥物（中藥）合成生物學(xué)研究 2.酵母生物學(xué)與工程化研究
4、孟老師：1. 基于糖類的抗腫瘤藥物的合成和活性評(píng)價(jià)及糖類疫苗的研制 2.功能糖類的化學(xué)酶法合成及構(gòu)效關(guān)系研究 3.多糖及仿生材料功能的開發(fā)及應(yīng)用
5、滿老師：1.天然產(chǎn)品的提取分離與活性研究 2.天然產(chǎn)物活性與安全性評(píng)價(jià) 3.中藥組方配伍機(jī)制研究
如您是高校老師，可以點(diǎn)此聯(lián)系我們加入專家?guī)臁?/a>

相關(guān)技術(shù)

網(wǎng)友詢問(wèn)留言已有0條留言

還沒(méi)有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊！

精彩留言，會(huì)給你點(diǎn)贊！

雄激素受體抑制劑包括相關(guān)技術(shù)

血管緊張素受體抑制劑相關(guān)技術(shù)

p2y12受體抑制劑相關(guān)技術(shù)

h2受體抑制劑相關(guān)技術(shù)

受體抑制劑相關(guān)技術(shù)

雌激素受體抑制劑相關(guān)技術(shù)

雄激素受體抑制劑相關(guān)技術(shù)

酪氨酸激酶受體抑制劑相關(guān)技術(shù)

国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

Vegf受體和hgf受體信號(hào)的抑制劑的制作方法