專利名稱：2－苯基取代的咪唑三嗪酮衍生物的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通常的PED 5抑制劑，尤其已知的2-苯基取代的咪唑三嗪酮衍生物用于制備治療可通過提高某些組織中的cGMP水平來治療的病理狀態(tài)的藥劑的用途，所述病理狀態(tài)例如是急性心肌梗死和再灌注損傷，女性和男性生殖系統(tǒng)和泌尿生殖道的各種病理狀態(tài)，胃腸道疾病，糖尿病性損傷和腎衰竭。
環(huán)核苷酸cGMP(環(huán)一磷酸鳥苷)是最重要的細(xì)胞內(nèi)信使之一，由某些磷酸二酯酶(PDE)，尤其同工酶PDE 5代謝[Drugs Fut.26，153-162(2001)]。PDE 5尤其存在于血管平滑肌細(xì)胞組織，在腎臟、肺和血小板中較少。由于它們具有血管舒張劑效應(yīng)，PDE 5抑制劑被建議用于治療心絞痛和高血壓，但主要用于治療勃起功能障礙。
WO 99/24433描述了2-苯基取代的咪唑三嗪酮，它們的cGMP-PDE抑制效應(yīng)和它們用于治療血管疾病的用途，尤其用于治療勃起功能障礙的用途。WO 02/089808和WO 03/011262公開了2-苯基取代的咪唑三嗪酮的用途。
目前的文獻(xiàn)描述了11種對于環(huán)核苷酸cAMP和cGMP的特異性不同的磷酸二酯酶[參見Fawcett等人，Proc.Nat.Acad.Sci.97(7)，3072-3077(2000)]。環(huán)鳥嘌呤核苷-3’，5’-單磷酸代謝的磷酸二酯酶(cGMP-PDE)是PDE 1，2，5，6，9，10和11。根據(jù)本發(fā)明使用的所提到的2-苯基取代的咪唑三嗪酮類是磷酸二酯酶5的有效抑制劑。磷酸二酯酶在不同細(xì)胞、組織和器官中的差別表達(dá)以及這些酶的差別亞細(xì)胞定位使得它可以與選擇性抑制劑一起用于選擇性提高特定細(xì)胞、組織和器官中的cGMP濃度，因此允許各種cGMP調(diào)節(jié)的過程被定址，使得PDE 5抑制劑能夠在治療上用于受cGMP水平提高的影響的許多病理狀態(tài)。
在這方面優(yōu)選的PDE 5抑制劑是在以下詳細(xì)說明的試驗(yàn)中以低于1μM，優(yōu)選低于0.1μM的IC50值抑制PDE 5的那些。
根據(jù)本發(fā)明使用的PDE 5抑制劑優(yōu)選相對于cAMP PDE，尤其相對于PDE 4也具有選擇性。它尤其優(yōu)選高至少10倍的PDE 5抑制作用。
對cGMP PDE具有抑制效應(yīng)的化合物例如在以下出版物中有描述EP-A-0 201 188，EP-A-0 214 708，EP-A-0 293 063，EP-A-O 319050，EP-A-0 347 027，EP-A-0 347 146，EP-A-0 349 239，EP-A-0 351058，EP-A-0 352 960，EP-A-0 371 731，EP-A-0 395 328，EP-A-0 400799，EP-A-0 428 268，EP-A-0 442 204，EP-A-0 463 756，EP-A-0 526004，EP-A-0 579 496，EP-A-0 607 439，EP-A-0 640 599，EP-A-0 669324，EP-A-0 686 625，EP-A-0 722 936，US 4,0 60,615，US 5,294,612，WO 91/19717，WO 94/19351，WO 94/22855，WO 96/32379，WO97/03070，JP-A-05222000(CAPLUS 1994，191719)。
對cGMP特異性PDE(對應(yīng)于PDE5)具有抑制效應(yīng)的化合物例如在以下出版物中有述EP-A-0 636 626，EP-A-0 668 280，EP-A-0 722937，EP-A-0 722 943，EP-A-0 722 944，EP-A-0 758 653，EP-A-0 995750，EP-A-0 995 751，EP-A-1 092 719，WO 94/28902，WO 95/19978，WO 96/16657，WO 96/28159，WO 96/28429，WO 98/49166，WO99/24433，WO 99/67244，WO 00/78767，WO 01/12608，WO 01/18004，WO 01/19369，WO 01/19802，WO 01/21620，WO 01/27105，J.Med.Chem.39，1635-1644(1996)，J.Med.Chem.43，1257-1263(2000)，Drugs Fut.26，153-162(2001)。
這些出版物的公開，尤其其中披露的化合物，引入本文供參考。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物的用途 其中R1是甲基或乙基，R2是乙基或丙基，R3和R4是相同或不同的，是具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基鏈，該鏈任選被羥基或甲氧基相同或不同地取代至多兩次，
或R3和R4與該氮原子一起形成哌啶基環(huán)、嗎啉基環(huán)、硫代嗎啉基環(huán)或下式的基團(tuán) 其中R6是氫，甲酰基，在所有情況下具有至多3個(gè)碳原子的?；蛲檠趸驶?，或是具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基，其任選地被羥基、羧基、在所有情況下具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支化烷氧基或烷氧基羰基或被式-(CO)f-NR7R8或-P(O)(OR9)(OR10)的基團(tuán)相同或不同地取代一次到兩次，其中f是數(shù)值0或1，R7和R8是相同或不同的，是氫或甲基，R9和R10是相同或不同的，是氫、甲基或乙基，或R6是環(huán)戊基，在R3和R4下提到的、與氮原子一起形成的雜環(huán)任選被羥基、甲?；?、羧基、在所有情況下具有至多3個(gè)碳原子的?；蛲檠趸驶?，或式-P(O)(OR11)(OR12)或-(CO)i-NR13R14的基團(tuán)相同或不同地、并任選在偕位上取代一次到兩次，其中R11和R12是相同或不同的，是氫，甲基或乙基，i是0或1的數(shù)值，和R13和R14是相同或不同的，是氫或甲基，和/或在R3和R4下提到的、與氮原子一起形成的雜環(huán)任選被具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基取代，該直鏈或支化烷基任選被羥基、羧基或式-P(O)OR15OR16的基團(tuán)相同或不同地取代一次到兩次，
其中R15和R16是相同或不同的，是氫，甲基或乙基，和/或在R3和R4下提到的、與氮原子一起形成的雜環(huán)任選被N-連接的哌啶基或吡咯烷基所取代，和R5是乙氧基或丙氧基，用于治療心肌缺血，用于獲得或改進(jìn)預(yù)先調(diào)節(jié)效果，用于治療急性心肌梗死和再灌注損傷，尤其心肌梗死后的再灌注損傷，用于治療男性不育癥，雷諾綜合癥，間歇性跛行，纖維性海綿體炎，用于治療纖維化疾病，動(dòng)脈硬化，用于改進(jìn)精子活力，用于治療抑郁，白血病(例如，慢性淋巴細(xì)胞白血病)，用于治療陰莖異常勃起，治療與腎缺血有關(guān)的血小板粘附和聚集，用于支持和促進(jìn)肝手術(shù)切除術(shù)后或與肝癌有關(guān)的肝臟再生，用于抑制食管平滑肌收縮(例如與胡桃夾食管或食管痙攣有關(guān))，用于治療失弛緩癥、早產(chǎn)、女性不育癥和痛經(jīng)，用于治療肝臟疾病例如肝硬化、門脈高壓，用于治療狼瘡、高血壓性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病，用于治療多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，過敏，自身免疫病，骨質(zhì)疏松癥，惡病質(zhì)，多囊卵巢綜合癥，炎癥性腸病，例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，糖尿病性壞疽，糖尿病性關(guān)節(jié)病，糖尿病性腎小球硬化癥，糖尿病性皮膚病，糖尿病性白內(nèi)障，高脂質(zhì)血癥和血脂肪異常(Dyslipidmie)，用于促進(jìn)卵母細(xì)胞、受精卵、胚胎或胎兒的生長和改進(jìn)它們的存活，用于增加早產(chǎn)兒的體重，用于增加哺乳動(dòng)物，具體地說人的產(chǎn)奶，用于治療偏頭痛、失禁、急性和慢性腎衰竭、腎小球疾病、腎炎、腎小管間質(zhì)性疾病(Tubulointerstitial-Erkrankungen)，Glomuleropathie，脫發(fā)，胰腺炎，健忘癥，意識障礙，孤獨(dú)癥，語言混亂，雷諾克斯(Lennox)綜合癥和癲癇。
取決于它們的結(jié)構(gòu)，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以立體異構(gòu)體形式(對映體，非對映體)存在。本發(fā)明因此包括對映體和非對映體和它們的相應(yīng)混合物的用途?？梢杂靡阎绞綇倪@種對映體和/或非對映體的混合物中分離出純立體異構(gòu)組分。
如果根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以互變異構(gòu)體形式存在，本發(fā)明包括所有互變異構(gòu)體形式。
在本發(fā)明中優(yōu)選的鹽是根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的生理可接受的鹽。還包括本身不適合于藥物應(yīng)用，但例如能夠用于分離或提純根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的鹽。
根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的生理可接受的鹽包括無機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。
根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的生理可接受的鹽還包括普通堿的鹽，例如和優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)以及由氨或具有1-16個(gè)C原子的有機(jī)胺，例如和優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、亞乙基二胺和N-甲基哌啶形成的銨鹽。
在本發(fā)明中，溶劑化物是指通過與溶劑分子配合而以固態(tài)或液態(tài)形成絡(luò)合物的根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的那些形式。水合物是一種特定類型的溶劑化物，其中用水進(jìn)行配合。水合物優(yōu)選在本發(fā)明中作為溶劑化物。水合物例如可以通過從水或含水溶劑中結(jié)晶出相關(guān)化合物來制備。
本發(fā)明還另外包括根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的前藥。術(shù)語“前藥”包括本身可具有生物活性或無活性、但在它們在體內(nèi)的停留過程中轉(zhuǎn)化(例如通過代謝或水解)為根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的化合物。
在本發(fā)明中，所述取代基具有以下含義，除非另有規(guī)定具有1-3個(gè)碳原子的酰基在本發(fā)明中例如是甲?；?、乙酰基或丙?；?br> 具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支化烷氧基在本發(fā)明中例如是甲氧基，乙氧基，正丙氧基或異丙氧基。
具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基羰基在本發(fā)明中例如是甲氧基羰基，乙氧基羰基或丙氧基羰基。
具有1-5或1-3個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基在本發(fā)明中例如是甲基，乙基，正丙基，異丙基，叔丁基或正戊基。具有1-4或1-3個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基是優(yōu)選的。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及通式(I)的化合物的根據(jù)本發(fā)明的用途，其中基團(tuán)R5和-SO2NR3R4在苯環(huán)上彼此對位，以及R1、R2、R3、R4和R5各自具有以上定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及通式(Ia)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物的根據(jù)本發(fā)明的用途 其中R1、R2、R3、R4和R5各自具有以上定義。
以下化合物的根據(jù)本發(fā)明的用途是優(yōu)選的2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-羥乙基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-F]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-羥基哌啶-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-羥甲基哌啶-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(3-羥基吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羥乙基)-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)苯磺酰胺；N，N-二乙基-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氫咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；2-[2-乙氧基-5-(4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(1，4-二氧雜-6-氮雜螺[4.4]壬烷-6-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；N，N-雙-(2-甲氧基乙基)-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氫咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-苯磺酰胺；N-(3-異唑基)-4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氫咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；2-[2-乙氧基-5-(2-叔丁氧羰基氨基甲基嗎啉-4-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(3-羥基-3-甲氧基甲基吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮乳酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮鹽酸鹽；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-氨基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-羥乙基-1-氨基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；N，N-雙羥乙基氨基乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；2-[2-乙氧基-5-(4-二甲氧基磷?；谆?哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-二乙氧基磷酰基甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-羥基哌啶-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮鹽酸鹽；2-{2-乙氧基-5-[4-(3-羥丙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；N-烯丙基-4-乙氧基-N-(2-羥乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；N-乙基-4-乙氧基-N-(2-羥乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺；N，N-二乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；N-(2-N，N-二甲基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；N-[3-(1-嗎啉代)丙基]-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；N-{3-[1-(4-甲基)哌嗪基]-丙基}-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二-氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺；2-{2-乙氧基-5-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-(2-N，N-二甲基-乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-(3-N，N-二甲基-丙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-二氧戊環(huán)-哌啶-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-(5-甲基-4-(N-氧化二唑)羰基)-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-乙酰基-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-甲酰基哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(3-丁基悉尼酮亞胺)-1-磺酰基]-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮鹽酸鹽；2-[5-(4-羥基哌啶-1-磺?；?-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；2-[5-(4-羥甲基哌啶-1-磺?；?-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{5-[4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-2-丙氧基-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；N-(1，1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N，N-雙-(2-羥乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N-(3-羥基芐基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N-乙基-N-(2-羥乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N-(3-乙氧基丙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；2-[5-(4-羥基哌啶-1-磺?；?-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮；3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺；N，N-二乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；1-[3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰基]-哌啶-4-羧酸；5-甲基-2-[5-(嗎啉-4-磺?；?-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；N-(2-羥乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N-(2-羥乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-丙基-苯磺酰胺；N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺；N-烯丙基-N-(2-羥乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺；N-烯丙基-N-環(huán)戊基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺；N-烯丙基-N-乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺；2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-4-甲氧基-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羥乙基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；4-乙氧基-N-(4-乙氧苯基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺；4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羥乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)苯磺酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺；N，N-雙-(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺；2-[5-(4-羥基哌啶-1-磺?；?-2-乙氧苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；2-[5-(4-羥甲基哌啶-1-磺?；?-2-乙氧基-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮；2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮鹽酸鹽；3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-4-乙氧基苯磺酰胺；N-(2-羥乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-N-丙基-苯磺酰胺；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮鹽酸鹽-三水合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮二鹽酸化物。
在表A中列舉了尤其優(yōu)選使用的化合物表A



根據(jù)本發(fā)明使用的通式(I)和(Ia)以及表A的化合物及其制備方法在WO 99/24433中有述。WO99/24433的公開在本文引入供參考。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及通式(I)和(Ia)的化合物用于制備藥劑的用途，該藥劑用于治療心肌缺血，用于獲得或改進(jìn)預(yù)先調(diào)節(jié)效果，治療急性心肌梗死和再灌注損傷，尤其心肌梗死后的再灌注損傷，用于治療男性不育癥，雷諾綜合癥，間歇性跛行，纖維性海綿體炎，用于治療纖維化疾病，動(dòng)脈硬化，用于改進(jìn)精子活力，用于治療抑郁，白血病(例如，慢性淋巴細(xì)胞白血病)，用于治療陰莖異常勃起，治療與腎缺血有關(guān)的血小板粘附和聚集，用于支持和促進(jìn)肝手術(shù)切除術(shù)后或與肝癌有關(guān)的肝臟再生，用于抑制食管平滑肌收縮(例如與胡桃夾食管或食管痙攣有關(guān))，用于治療失弛緩癥、早產(chǎn)、女性不育癥和痛經(jīng)，用于治療肝臟疾病例如肝硬化、門脈高壓，用于治療狼瘡、高血壓性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病，用于治療多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，過敏，自身免疫病，骨質(zhì)疏松癥，惡病質(zhì)，多囊卵巢綜合癥，炎癥性腸病，例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，糖尿病性壞疽，糖尿病性關(guān)節(jié)病，糖尿病性腎小球硬化癥，糖尿病性皮膚病，糖尿病性白內(nèi)障，高脂質(zhì)血癥和血脂肪異常，用于促進(jìn)卵母細(xì)胞、受精卵、胚胎或胎兒的生長和改進(jìn)它們的存活，用于增加早產(chǎn)兒的體重，用于增加哺乳動(dòng)物，尤其人的產(chǎn)奶，用于治療偏頭痛、失禁、急性和慢性腎衰竭、腎小球疾病、腎炎、腎小管間質(zhì)性疾病，Glomuleropathie，脫發(fā)，胰腺炎，健忘癥，意識障礙，孤獨(dú)癥，語言混亂，雷諾克斯綜合癥和癲癇。
根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以具有全身和/或局部效應(yīng)。它們?yōu)榇丝梢赃m當(dāng)方式給藥，例如口服、胃腸外、經(jīng)肺、經(jīng)鼻、舌下、經(jīng)舌、口腔含化、經(jīng)直腸、經(jīng)皮膚、經(jīng)結(jié)膜或經(jīng)耳途徑或作為植入物或支架。
根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以適合于這些給藥途徑的適合給藥形式來給藥。
適合于口服給藥的給藥形式是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)發(fā)揮作用和以快速和/或改進(jìn)形式輸送本發(fā)明的化合物，并且含有結(jié)晶和/或無定形和/或溶解形式的本發(fā)明化合物的那些，例如片劑(無包衣或包衣片劑，例如具有耐胃液或緩慢溶解或不溶的并且控制本發(fā)明化合物釋放的包衣)，在口腔中快速崩解的片劑，或薄膜/圓片，薄膜/凍干物，膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)，糖包衣的片劑，顆粒，丸，粉末，乳液，懸浮液，氣溶膠或溶液。
胃腸外給藥可以避免吸收步驟(例如靜脈內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，心內(nèi)，脊柱內(nèi)或腰椎內(nèi))或包括吸收(例如肌內(nèi)，皮下、皮內(nèi)、透皮或腹膜內(nèi))。適合于胃腸外給藥的給藥形式尤其是溶液、懸浮液、乳液、凍干物或無菌粉末形式的注射和輸液制劑適合于其它給藥途徑的實(shí)例是吸入用醫(yī)藥形式(尤其粉末吸入器，噴霧器)，溶液或噴霧形式的滴鼻劑，用于舌、舌下或口腔給藥的片劑，薄膜/圓片或膠囊，栓劑，用于耳或眼的制劑，陰道膠囊，水懸浮液(洗液，振動(dòng)混合物)，親脂性懸浮液，軟膏，霜?jiǎng)?，?jīng)皮吸收劑型(例如貼片)，乳劑，糊劑，泡沫，撒粉，植入物或支架。
口服或胃腸外給藥是優(yōu)選的，尤其口服和靜脈內(nèi)給藥。靜脈內(nèi)劑量例如尤其優(yōu)選用于治療急性心肌梗死和再灌注損傷；增加的靜脈內(nèi)劑量在這里也是可能的。
根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以轉(zhuǎn)化為所述給藥形式。這可以按照本身已知的方式通過與惰性、無毒的、藥物學(xué)適宜的助劑混合來進(jìn)行。這些助劑尤其包括載體(例如微晶纖維素，乳糖，甘露醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑和分散劑或潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉，聚氧脫水山梨醇油酸酯)，粘結(jié)劑(例如，聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如，白蛋白)，穩(wěn)定劑(例如，抗氧化劑，如抗壞血酸)，著色劑(例如，無機(jī)顏料，例如氧化鐵)和遮味劑和/或矯味劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括至少一種根據(jù)本發(fā)明使用的化合物，通常還有一種或多種惰性、無毒的藥物學(xué)適合的助劑的藥劑，以及它們用于上述目的的用途。
對于胃腸外給藥，一般證明有利的是，給藥大約0.001-10mg/kg，優(yōu)選大約0.01-1mg/kg體重的量，以獲得有效結(jié)果。對于口服給藥，該劑量是大約0.01-100mg，優(yōu)選大約0.1-30mg/kg，更尤其優(yōu)選0.1-10mg/kg體重的量。
但可能需要偏離所述用量，即根據(jù)體重、給藥途徑、個(gè)體對活性成分的反應(yīng)、制劑類型和給藥的時(shí)間或間隔。因此，在某些情況下，可能用低于上述最小量就足夠，而在其它情況下，必須要超過所述上限。在給藥更大量的情況下，適宜將它們分為一天內(nèi)的多個(gè)單次劑量。
以下示例性實(shí)施方案舉例說明本發(fā)明。本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
示例性實(shí)施方案1是2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮；該化合物根據(jù)WO99/24433中的實(shí)施例16制備。
示例性實(shí)施方案2是2-[2-乙氧基-5-(4乙基哌嗪-1-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮鹽酸鹽三水合物；該化合物根據(jù)WO 99/24433中的實(shí)施例336制備。
根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的PDE抑制效果和PDE 5抑制效果可以如下測定
PDE 5抑制試驗(yàn)抑制效果通過使用由Amersham Life Science公司提供的“磷酸二酯酶[3H]cGMP-SPA酶試驗(yàn)”來測試。該試驗(yàn)按照生產(chǎn)商給出的實(shí)驗(yàn)程序來進(jìn)行。使用在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)的人重組PDE 5。測定反應(yīng)速率降低50％的物質(zhì)濃度。
示例性實(shí)施方案1和2在該試驗(yàn)中分別顯示了0.6和0.7的IC50值。
PDE抑制試驗(yàn)重組PDE1C(GenBank/EMBL登記號NM_005020，Loughney等人，J.Biol.Chem.1996，271，796-806)，PDE2A(GenBank/EMBL登記號NM_002599，Rosman等人，Gene 1997，191，89-95)，PDE3B(GenBank/EMBL登記號NM_000922，Miki等人，Genomics1996，36，476-485)，PDE4B(GenBank/EMBL登記號NM_002600，Obernolte等人，Gene 1993，129，239-247)，PDE5A(GenBank/EMBL登記號NM_001083，Loughney等人，Gene 1998，216，139-147)，PDE7B(GenBank/EMBL登記號NM_018945，Hetman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000，97，472-476)，PDE8A(GenBank/EMBL登記號AF_056490，F(xiàn)isher等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1998，246，570-577)，PDE9A(Fisher等人，J.Biol.Chem.1998，273(25)，15559-15564)，PDE10A(GenBank/EMBL登記號NM_06661，F(xiàn)ujishige等人，J.Biol.Chem.1999，274，18438-45)，PDE11A(GenBank/EMBL登記號NMJH6953，F(xiàn)awcett等人，Proc.Natl.Acad.Sci.2000，97，3702-3707)用pFASTBAC桿狀病毒表達(dá)體系(GibcoBRL)在Sf9細(xì)胞中表達(dá)。
將試驗(yàn)物質(zhì)溶于100％DMSO中，進(jìn)行系列稀釋，以確定它們對PDE9A的體外效果。通常，制備從200μM到1.6μM的系列稀釋液(獲得試驗(yàn)中的最終濃度4μM到0.032μM)。將2μL份量的稀釋物質(zhì)溶液引入到微量滴定板的孔內(nèi)(Isoplate；Wallac Inc.，Atlanta，GA)。然后，添加50μL的上述PDE9A制劑的稀釋物。選擇該P(yáng)DE9A制劑的稀釋度，使得少于70％的底物在后續(xù)孵育過程中被轉(zhuǎn)化(通常稀釋度1∶10 000；稀釋緩沖液50mM Tris/HCl pH 7.5，8.3mMMgCl2，1.7mM EDTA，0.2％BSA)。底物[8-3H]3’，5’-環(huán)磷酸鳥嘌呤核苷(1μCi/μL；Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)用試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris/HCl pH 7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EDTA)1∶2000稀釋至0.0005μCi/μL的濃度。酶反應(yīng)最后通過添加50μL(0.025μCi)的稀釋底物來開始。該試驗(yàn)混合物在室溫下孵育60分鐘，該反應(yīng)通過添加溶于試驗(yàn)緩沖劑中的25μl PDE9A抑制劑(例如，WO/2004/026286中的實(shí)施例1的化合物，最終濃度10μM)來停止。此后不久，添加25μL的含有18mg/mL釔閃爍親近珠粒的懸浮液(Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)。微量滴定板用薄膜密封，在室溫下放置60分鐘。然后，這些板然后在Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器中測定30s/孔(Wallac Inc.，Atlanta，GA)。IC50值由物質(zhì)濃度對抑制百分率的關(guān)系曲線測定。
試驗(yàn)物質(zhì)對重組PDE3B、PDE4B、PDE7B、PDE8A、PDE10A和PDE11A的體外效應(yīng)根據(jù)以上對于PDE9A所述的試驗(yàn)程序測定，只是具有以下變化使用[5’，8-3H]3’，5’-環(huán)磷酸腺苷(1μCi/μL；Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)作為底物。添加抑制劑溶液以停止反應(yīng)是不必要的。反而，底物和PDE孵育之后立即可以添加如上所述的釔閃爍親近珠粒，因此該反應(yīng)被停止。為了測定對PDE1C、PDE2A和PDE5A的相應(yīng)效果，另外如下所示改變該程序?qū)τ赑DE1C，另外將10-7M鈣調(diào)蛋白和3mM CaCl2加入到該反應(yīng)混合物中。在試驗(yàn)中通過添加1μM cGMP來刺激PDE2A，用0.01％的BSA濃度測試。用于PDE1C和PDE2A的底物是[5’，8-3H]3’，5’-環(huán)磷酸腺苷(1μCi/μL；Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)，而用于PDE5A的底物是[8-3H]3’，5’-環(huán)磷酸鳥嘌呤核苷(1μCi/μL；Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)。
權(quán)利要求
1.PDE 5抑制劑用于制備藥劑的用途，該藥劑用于治療心肌缺血，用于獲得或改進(jìn)“預(yù)先調(diào)節(jié)”效果，用于治療急性心肌梗死和再灌注損傷，尤其心肌梗死后的再灌注損傷，用于治療男性不育癥，雷諾綜合癥，間歇性跛行，纖維性海綿體炎，用于治療纖維化疾病，動(dòng)脈硬化，用于改進(jìn)精子活力，用于治療抑郁，白血病(例如，慢性淋巴細(xì)胞白血病)，用于治療陰莖異常勃起，治療腎缺血時(shí)的血小板粘附和聚集，用于支持和促進(jìn)肝手術(shù)切除術(shù)后或肝癌情況下的肝臟再生，用于抑制食管平滑肌收縮(例如胡桃夾食管或食管痙攣情況下)，用于治療失弛緩癥、早產(chǎn)、女性不育癥和痛經(jīng)，用于治療肝臟疾病例如肝硬化、門脈高壓，用于治療狼瘡、高血壓性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病，用于治療多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，過敏，自身免疫病，骨質(zhì)疏松癥，惡病質(zhì)，多囊卵巢綜合癥，炎癥性腸病，例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，糖尿病性壞疽，糖尿病性關(guān)節(jié)病，糖尿病性腎小球硬化癥，糖尿病性皮膚病，糖尿病性白內(nèi)障，高脂質(zhì)血癥和血脂肪異常，用于促進(jìn)卵母細(xì)胞、受精卵、胚胎或胎兒的生長和改進(jìn)它們的存活，用于增加早產(chǎn)兒的體重，用于增加哺乳動(dòng)物、尤其人的產(chǎn)奶，用于治療偏頭痛、失禁、急性和慢性腎衰竭、腎小球疾病、腎炎、腎小管間質(zhì)性疾病，Glomuleropathie，脫發(fā)，胰腺炎，健忘癥，意識障礙，孤獨(dú)癥，語言混亂，雷諾克斯綜合癥和癲癇。
2.通式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物的如權(quán)利要求1所述的用途 其中R1是甲基或乙基，R2是乙基或丙基，R3和R4是相同或不同的，并且是具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基鏈，該鏈任選地被羥基或甲氧基相同或不同地取代至多兩次，或R3和R4與氮原子一起形成哌啶基環(huán)、嗎啉基環(huán)、硫代嗎啉基環(huán)或下式的基團(tuán) 其中R6是氫，甲酰基，在所有情況下具有至多3個(gè)碳原子的酰基或烷氧基羰基，或是具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基，該烷基任選地被羥基、羧基、在所有情況下具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支化烷氧基或烷氧基羰基或被式-(CO)f-NR7R8或-P(O)(OR9)(OR10)的基團(tuán)相同或不同地取代一次到兩次，其中f是數(shù)值0或1，R7和R8是相同或不同的，并且是氫或甲基，R9和R10是相同或不同的，并且是氫、甲基或乙基，或R6是環(huán)戊基，在R3和R4下提到的、與氮原子一起形成的雜環(huán)任選地被羥基、甲?；Ⅳ然?、在所有情況下具有至多3個(gè)碳原子的酰基或烷氧基羰基或式-P(O)(OR11)(OR12)或-(CO)i-NR13R14的基團(tuán)相同或不同地、并任選在偕位上取代一次至兩次，其中R11和R12是相同或不同的，并且是氫、甲基或乙基，i是0或1的數(shù)值，和R13和R14是相同或不同的，并且是氫或甲基，和/或在R3和R4下提到的、與氮原子一起形成的雜環(huán)任選地被具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基取代，該直鏈或支化烷基任選地被羥基、羧基或式-P(O)OR15OR16的基團(tuán)相同或不同地取代一次到兩次，其中R15和R16是相同或不同的，并且是氫、甲基或乙基，和/或在R3和R4下提到的、與氮原子一起形成的雜環(huán)任選地被N-連接的哌啶基或吡咯烷基所取代，和R5是乙氧基或丙氧基。
3.式(Ia)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物的如權(quán)利要求2所述的用途 其中R1、R2、R3、R4和R5各自具有如權(quán)利要求2所述的含義。
4.選自以下結(jié)構(gòu)中的化合物的如權(quán)利要求3所述的用途
5.如權(quán)利要求4所述的化合物的用途，用于急性心急梗死和再灌注損傷的口服或靜脈內(nèi)治療。
全文摘要
本發(fā)明一般性涉及PED 5抑制劑的用途，尤其已知的2－苯基取代的咪唑三嗪酮衍生物用于制備治療可通過提高某些組織中的cGMP水平來治療的病理狀態(tài)的藥劑的用途，所述病理狀態(tài)例如是急性心肌梗死和再灌注損傷，女性和男性生殖系統(tǒng)和泌尿生殖道的各種病理狀態(tài)，胃腸道疾病，糖尿病性損傷和腎衰竭。
文檔編號A61P43/00GK101035539SQ200580034023
公開日2007年9月12日 申請日期2005年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月6日
發(fā)明者H·哈寧 申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司