2-取代基苯基-4-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1h-咪唑類化合物及其制備
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種2-取代基苯基-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧 基苯甲酰基）-IH-咪唑類化合物和其類似物及其制備方法與用途，確切地說，涉及該類化 合物及其制備方法和作為腫瘤細胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應用。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴重疾病，在中國為第一致死病因。尋找和發(fā) 現治療與預防腫瘤的新藥是當前面臨的重大課題。
[0003] Combretastatin A-4(CA_4)是從南非柳樹中分離得到的順式二苯乙烯類天然產 物，其化學名稱為（Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基）苯酚。CA-4為微管蛋白 聚合抑制劑，呈現很強的抑制腫瘤細胞增殖活性，其前藥CA-4磷酸鹽（CA-4P)已在美國進 入三期臨床研究階段。以CA-4為先導化合物設計、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有 大量報道，但多數CA-4類似物存在或活性不夠高、或毒性較大、或合成比較復雜等缺點。相 關報道參見Pettit G. R.，et al. Experiential, 1989, 45, 209; Nam N. H. Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 1697;Tron G. C. , et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49( 11), 3033-3044.
[0004] 2, 5-二芳基咪唑類化合物作為抗腫瘤活性研究已有相關報道。該類化合物對 A375、B16-F1、WM164、LNCaP、PC-3、Dul45和PCC-I等瘤株呈現出增殖抑制活性（參見Li W.，et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53 (20) 7414)。需要特別注意的是：該 類化合物的重要結構特征為咪唑環(huán)的4位上無取代基。
[0005]
[0006] 2-取代基苯基-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰基）-IH-咪唑類化合物作為 抗腫瘤活性研究目前尚未有相關報道。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于設計、合成具有良好抗腫瘤活性的Combretastatin A-4的結構 類似物，即2-取代基苯基-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲?；?IH-咪唑類化合物和 其類似物；所制備的化合物在體內外抗腫瘤活性測試中顯現良好的結果。
[0008] 本發(fā)明涉及定義如下的通式M的化合物：
[0009]
[0010] 其中，
[0011] (I)X 為 H、OH、OR5 ;
[0012] R5 為 C「C6 烷基；
[0013] Y 為 C=0、C=N-〇H、C=N-OR6 ;
[0014] R6 SCfC6 烷基；
[0015] R1~R4各自獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基X 1-C6烷基氧基、芐基氧基、C1-C6烷基氨 基、鹵素原子、硝基、氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6?；被?br>[0016] (2)上述（1)的通式M的化合物：
[0017]其中，
[0018] R5 SC1-C5烷基；優(yōu)選甲基、乙基、正丙基；
[0019] (3)上述（1)或（2)的通式M的化合物：
[0020] 其中，
[0021] R6 SC1-C5烷基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基；
[0022] (4)上述（1)或（2)或（3)的通式M的化合物：
[0023] 其中：
[0024] R1~R4各自獨立地為氫、C1-C5烷基、羥基X 1-C5烷基氧基、芐基氧基、C1-C5烷基氨 基、鹵素原子、硝基、氨基、二C1-C5烷基氨基、C1-C5?；被?；
[0025] (5)上述（1)或（2)或（3)或（4)的通式M的化合物：
[0026] 其中：
[0027] R1~R4各自獨立地為氫、C1-C4烷基、羥基X 1-C4烷基氧基、芐基氧基、C1-C4烷基氨 基、鹵素原子、硝基、氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4?；被?br>[0028] (6)上述（1) - (5)中任意的通式M的化合物：
[0029] 其中：
[0030] X 為 H、OH、OCH3 ;
[0031] (7)上述（1) - (6)中任意的通式M的化合物：
[0032] 其中：
[0033] Y 為 C=0、C=N-〇H、C=N-OCH3 ;
[0034] (8)上述（I) - (7)中任意的通式M的化合物：
[0035] R1~R4各自獨立地為氫、甲氧基、甲基、氯、溴、羥基、硝基、芐基氧基、氨基。
[0036] 本發(fā)明的化合物還包括上述結構式所示衍生物所形成的在藥學上可接受的無毒 鹽及其水合物，這些藥學上可接受的無毒鹽包括該衍生物與酸所形成的鹽。所述的酸可以 為鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸的無機酸或選自乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸的 有機酸。所述水合物的結晶水數目為〇~16中的任意實數。
[0037] 本發(fā)明優(yōu)選的部分化合物結構如下：
[0038] 化合物I
[0039]
[0040] 2-苯基-1-羥基-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲?；?IH-咪唑
[0041] 化合物2
[0042]
[0043] 2-(4-甲氧基苯基）-1_羥基-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰基）-IH-咪唑
[0044] 化合物3
[0045]
[0046] 2-(4-甲基苯基）-1_羥基-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲?；?IH-咪唑
[0047] 化合物4
[0048]
[0049] 2-(4-氯苯基）-1_羥基-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰基）-IH-咪唑
[0050] 化合物5
[0051]
[0052] 2-(3-硝基-4-甲氧基苯基）-1-羥基-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰 基）-IH-咪唑
[0053] 化合物6
[0054]
[0055] 2-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基）-1-羥基-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰 基）-IH-咪唑
[0056] 化合物7
[0057]
[0058] 2-苯基-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲?；?IH-咪唑
[0059] 化合物8
[0060]
[0061] 2-(4-甲氧基苯基）-4_甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰基）-IH-咪唑
[0062] 化合物9
[0063]
[0064] 2-(4-甲基苯基）-4_甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲?；?IH-咪唑
[0065] 化合物10
[0066]
[0067] 2-(4-氯苯基）-4_甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲?；?IH-咪唑
[0068] 化合物11
[0069]
[0070] 2-(3-硝基-4-甲氧基苯基）-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲?；?IH-咪唑
[0071] 化合物12
[0072]
[0073] 2-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基）-4_甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰基）-IH-咪 唑
[0074] 化合物13
[0075]
[0076] 2-(4-溴苯基）-4_甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲?；?IH-咪唑
[0077] 化合物14
[0078]
[0079] 2-(3-氯苯基）-4_甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰基）-IH-咪唑
[0080] 化合物15
[0081]
[0082] 2-(3, 4-二甲氧基苯基）-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲?；?IH-咪唑
[0083] 化合物I6
[0084]
[0085] 2-(3-溴-4-甲氧基苯基）-4_甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰基）-IH-咪唑
[0086] 化合物17
[0087]
[0088] 2- (3, 4-二氯苯基）-4-甲基-5- (3, 4, 5-三甲氧基苯甲?；?IH-咪唑
[0089] 化合物18
[0090]
[0091] 2-(2, 4-二氯苯基）-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲?；?IH-咪唑
[0092] 化合物19
[0093]
[0094] 2-(3-羥基-4-甲氧基苯基）-4_甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰基）-IH-咪唑
[0095] 化合物20
[0096]
[0097] 2-(3-氨基-4-甲氧基苯基）-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲?；?IH-咪唑
[0098] 化合物21
[0099]
[0100] 2-苯基-1-甲氧基-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰基）-1Η-咪唑
[0101] 化合物22
[0102]
[0103] 2-(4-甲氧基苯基）-1-甲氧基-4-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯甲?；?1Η-咪 唑
[0104] 化合物23
[0105]
[0106] 2-(4-甲基苯基）-1_甲氧基-4-甲基-5-(3,4, 5-三甲氧基苯甲?；?1Η-咪唑
[0107] 化合物24
[0108]
[0109] 2-(4-氯苯基）-1-甲氧基-4-甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯甲?；?1Η-咪唑
[0110] 化合物25
[0111]
[0112] 2-(3-硝基-4-甲氧基苯基）-1_甲氧基-4-甲基-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰 基）-IH-咪唑
[0113] 化合物26
[0114]
[0115] 2- (3-芐氧基-4-甲氧基苯基）-1-甲氧基-4-甲基-5- (3, 4, 5-三甲氧基苯甲酰 基）-IH-咪
[0116] 唑
[0119] 2-(4-溴苯