專(zhuān)利名稱(chēng)：腸息肉抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種腸息肉抑制劑。
背景技術(shù)：
腸息肉是一種發(fā)生于腸內(nèi)的慢性腸上皮隆起性病變。息肉的數(shù)目廣泛地從1到100或更多，這取決于潛在的病情。從病理學(xué)上來(lái)說(shuō)它們包括多種病變，從良性新生性病變到惡性新生性病變，包括增生性病變、非典型性病變、腺瘤和腺癌。從臨床來(lái)看尤其令人不安的是當(dāng)病變的尺寸超過(guò)1.5cm，它有可能變成惡性，最終成為結(jié)腸腫瘤的基礎(chǔ)。因此，采用結(jié)腸鏡通過(guò)內(nèi)窺鏡檢查法以息肉切除術(shù)等方法去除腸息肉。然而采用結(jié)腸鏡的內(nèi)窺鏡手術(shù)對(duì)患者來(lái)說(shuō)耗時(shí)、負(fù)擔(dān)重，總體上不能稱(chēng)之為一種完全令人滿(mǎn)意的治療。此外，具有家族性腺瘤性息肉病(FAP)或結(jié)腸腺瘤性息肉病(APC)的患者是結(jié)腸癌的高危人群，通常遭受100或更多腸息肉的困擾，這些息肉會(huì)發(fā)生癌變。因此，這樣的病人在年輕時(shí)就別無(wú)選擇，為防止腸癌而不得不將全部結(jié)腸切除。
目前唯一已知的腸息肉治療方法就是上面討論的內(nèi)窺鏡手術(shù)，尚不知有何藥物用于抑制腸息肉。即，沒(méi)有藥物已知用于治療和/或預(yù)防(抑制發(fā)生)。對(duì)此種藥物的研究才剛剛開(kāi)始。本領(lǐng)域中需要能夠有效抑制這種腸息肉發(fā)生的藥物。
發(fā)明人長(zhǎng)期致力于針對(duì)提供有效藥物成分的研究。在本研究過(guò)程中，我們以前曾發(fā)現(xiàn)一系列用作抗炎藥物和鈣拮抗劑的羧酸酰胺化合物，并基于這一發(fā)現(xiàn)完成了一項(xiàng)發(fā)明(日本專(zhuān)利特許公開(kāi)No.S61-151199)。后來(lái)我們發(fā)現(xiàn)另一組具有類(lèi)似骨架的羧酸酰胺化合物具有良好的降脂能力，可用于預(yù)防和治療高脂血癥，并基于這一發(fā)現(xiàn)完成了一項(xiàng)發(fā)明(專(zhuān)利#2584336，說(shuō)明書(shū))。在這組化合物中我們還發(fā)現(xiàn)一種新化合物可作用于尿蛋白排泄，可有效治療腎炎，并基于這一發(fā)現(xiàn)完成了一項(xiàng)發(fā)明(日本專(zhuān)利特許公開(kāi)No.H10-265387)。此外，我們發(fā)現(xiàn)用作腎炎治療劑的這種化合物還具有降低肝臟中中性脂質(zhì)(甘油三酯，TG)、總膽固醇等的獨(dú)特作用，可用作預(yù)防和治療脂肪肝的藥劑(日本專(zhuān)利特許公開(kāi)No.H11-302178)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于抑制腸息肉的化合物。更具體而言，本發(fā)明提供一種能夠阻止腸息肉的發(fā)生、抑制其發(fā)展并提供治療作用的藥物(藥)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種采用包含這種化合物的腸息肉抑制劑來(lái)抑制腸息肉的方法。
作為旨在達(dá)到這些目的的進(jìn)一步研究的結(jié)果，本案的發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)特定的以前研發(fā)的羧酸酰胺化合物，具體而言是4-二乙氧膦酰(phosphinoyl)甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺，具有符合上述目的的腸息肉抑制作用?；谶@一發(fā)現(xiàn)，作為進(jìn)一步研究的結(jié)果完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了描述于下列項(xiàng)1和2中的一種腸息肉抑制劑，描述于項(xiàng)3和4中的抑制腸息肉的方法，以及描述于項(xiàng)5到8的羧酸酰胺化合物用于生產(chǎn)腸息肉抑制劑或作為腸息肉抑制劑的用途。
項(xiàng)1.一種腸息肉抑制劑，包含有效量的以下列通式表示的羧酸酰胺化合物 (其中R為低級(jí)烷基，X為鹵素)以及藥學(xué)上可以接受的載體。
項(xiàng)2.根據(jù)項(xiàng)1的腸息肉抑制劑，其中羧酸酰胺化合物為4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺。
項(xiàng)3.用于抑制腸息肉患者、腸息肉高?；颊吆徒Y(jié)腸癌高危患者腸息肉的發(fā)生和發(fā)展的方法，包括給這些患者施用根據(jù)項(xiàng)1的有效量的羧酸酰胺化合物。
項(xiàng)4.根據(jù)項(xiàng)3的方法，其中羧酸酰胺化合物為4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺。
項(xiàng)5.根據(jù)項(xiàng)1的羧酸酰胺化合物用于生產(chǎn)腸息肉抑制劑的用途。
項(xiàng)6.4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺用于生產(chǎn)腸息肉抑制劑的用途。
項(xiàng)7.根據(jù)項(xiàng)1的腸息肉抑制劑用于抑制腸息肉的用途。
項(xiàng)8.4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺用于抑制腸息肉的用途。
本發(fā)明的腸息肉抑制劑提供了良好的腸息肉抑制效果。即，當(dāng)施與患有腸息肉的患者或腸息肉發(fā)生的高危人群時(shí)，這種抑制劑預(yù)防腸息肉的發(fā)生(預(yù)防作用)。此外，當(dāng)施與患有腸息肉的患者時(shí)，它能抑制已有腸息肉的發(fā)展和收縮病灶(治療作用)。本發(fā)明的腸息肉抑制劑也適合作為一種藥物，因?yàn)樗鼪](méi)有嚴(yán)重的副作用。


圖1表示實(shí)施例2中描述的腸息肉抑制實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的腸息肉抑制劑中，羧酸酰胺化合物，即活性成分，是以上述通式(1)表示的化合物(這種化合物在下文中有時(shí)稱(chēng)為“化合物(1)”)。
在該式中，以R表示的低級(jí)烷基可以是具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基等。以X表示的鹵素原子可以是氟、氯、溴或碘。
在以上述通式(1)表示的羧酸酰胺化合物中，優(yōu)選具有良好療效的4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺。
本案的發(fā)明人以前曾經(jīng)研發(fā)過(guò)化合物(1)(見(jiàn)日本專(zhuān)利特許公開(kāi)No.S61-151199，日本專(zhuān)利No.2584336和日本專(zhuān)利特許公開(kāi)No.H10-265387和H11-302178)，可通過(guò)這些文件中描述的方法進(jìn)行生產(chǎn)。更具體而言，它可通過(guò)將羧酸酰鹵例如4-二乙氧基-膦酰甲基-芐氯(benzchloride)與4-溴-2-氰苯胺反應(yīng)制備。該反應(yīng)的詳細(xì)情況描述于上面所列的文件中，并且這些文件的說(shuō)明書(shū)并入本說(shuō)明書(shū)中。
上面所列的文件均沒(méi)有描述該化合物(1)可有效抑制腸息肉。過(guò)去不知道腸息肉抑制作用與這些文件中描述的藥理作用例如鈣拮抗作用、降脂和抗尿蛋白排泄作用之間的聯(lián)系。
化合物(1)具有良好的腸息肉抑制作用，并且沒(méi)有嚴(yán)重的副作用，這是非常理想的性質(zhì)。
本發(fā)明的必備條件是腸息肉抑制劑包含化合物(1)作為有效成分，根據(jù)施用方法，一般采用化合物與通常應(yīng)用于本領(lǐng)域的藥學(xué)上可接受的載體一起制備成各種劑型。
藥學(xué)上可以接受的載體的實(shí)例包括通常用于本領(lǐng)域的各種稀釋劑和溶劑、填充劑、增量劑、粘合劑、混懸劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、賦形劑、保濕劑等。根據(jù)所制備的劑型，可以單獨(dú)使用這些載體中的一種，或者兩種或多種聯(lián)合使用。如有必要，也可以向制劑中加入一種或多種通常用于制藥領(lǐng)域的增溶劑、緩沖劑、防腐劑、著色劑、芳香劑、調(diào)味劑等。
本發(fā)明中藥物的劑型和施用途徑并無(wú)特殊限制，可以適當(dāng)確定。劑型的實(shí)例包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、混懸劑和其他口服劑型，以及注射劑(皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、腹膜腔內(nèi)注射等)和其他胃腸外施用劑型?？诜┬屯ㄟ^(guò)口腔施用。注射劑和其他胃腸外施用劑型可單獨(dú)或與通常所用的補(bǔ)充物，例如葡萄糖、氨基酸等聯(lián)合通過(guò)靜脈內(nèi)施用，或者可單獨(dú)通過(guò)肌肉內(nèi)、皮下或腹膜腔內(nèi)施用。
本發(fā)明的藥物可采用藥學(xué)上可接受的載體通過(guò)通常應(yīng)用于這種制劑領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。如果制備口服給藥的劑型例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑等，藥物可采用常規(guī)方法進(jìn)行制備，并使用諸如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉和甘露醇的賦形劑；諸如糖漿、阿拉伯膠、山梨糖醇、黃蓍膠、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑；諸如淀粉、羧甲基纖維素或其鈣鹽、微晶纖維素和聚乙二醇的崩解劑；諸如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和二氧化硅的潤(rùn)滑劑；和諸如月桂酸鈉、甘油的保濕劑等。
注射劑、溶液劑、乳劑、混懸劑或糖漿劑可通過(guò)常規(guī)方法制備，采用必要的溶劑例如乙醇、異丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇和芝麻油用于溶解活性成分；表面活性劑例如山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氫化蓖麻油聚氧乙烯醚和卵磷脂；混懸劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和其他纖維素化合物和黃蓍膠、阿拉伯膠等；和防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯、苯扎氯胺、山梨聚糖酸鹽等。
在本發(fā)明的藥物中含有的活性成分化合物的量可在寬的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。通?？梢栽趶?％到70wt％制劑重量含量的范圍內(nèi)選擇。
本發(fā)明藥物的施用量的確定取決于劑型、施用途徑、患者的年齡和體重、病情的嚴(yán)重程度等，并無(wú)任何特殊的限制。如果是口服劑型，每種制劑中包含的活性成分的量通常設(shè)置為每天每1kg成人體重施用約0.05到80mg，或優(yōu)選約0.1到50mg，但可根據(jù)需要適當(dāng)增加或減少。如果是胃腸外施用的劑型，其劑量可根據(jù)與口服劑型的施用量一致的量適當(dāng)確定。
當(dāng)施與患有腸息肉的患者和包括例如典型家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者及其親屬的腸息肉發(fā)生的高危人群時(shí)，本發(fā)明的腸息肉抑制劑能抑制腸息肉的發(fā)生和發(fā)展。具體而言，因?yàn)榘┌Y可能發(fā)生自大于1.5cm的結(jié)腸息肉，所以本發(fā)明的腸息肉抑制劑不僅可有效應(yīng)用于結(jié)腸癌高危人群的FAP患者，而且甚至可應(yīng)用于患有零星結(jié)腸息肉但息肉大的患者，以及具有結(jié)腸癌家族病史的人(FAP載體)。
本發(fā)明提供了一種抑制腸息肉的方法，包括將足以抑制腸息肉的量的化合物(1)施用于腸息肉患者、腸息肉高?；颊呋蚪Y(jié)腸癌高?；颊摺?br> 此外，本發(fā)明還包括化合物(1)用于生產(chǎn)腸息肉抑制劑的用途，和本發(fā)明的腸息肉抑制劑用于抑制腸息肉的用途。
實(shí)施例為了更好地解釋本發(fā)明，下面給出了實(shí)施例1作為本發(fā)明的腸息肉抑制劑的說(shuō)明性的例子。
(1)片劑的制備根據(jù)下面的配方制備了每一片包含250mg活性成分化合物4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺(下文“化合物A”)的片劑(1000片)。
成分含量(g)化合物A 250乳糖(依據(jù)日本藥典) 33.3玉米淀粉(依據(jù)日本藥典) 16.4羧甲基纖維素鈣(依據(jù)日本藥典)12.8
甲基纖維素(依據(jù)日本藥典) 6.0硬脂酸鎂(依據(jù)日本藥典) 1.5總量 320根據(jù)該配方，將化合物A、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纖維素鈣充分混合，然后將混合物用甲基纖維素水溶液造粒，通過(guò)24號(hào)篩網(wǎng)，與硬脂酸鎂混合，壓制成片。
(2)膠囊的制備根據(jù)下面的配方制備了每一粒包含250mg化合物A的硬明膠膠囊(1000粒膠囊)。
成分 含量(g)化合物A 250結(jié)晶纖維素(依據(jù)日本藥典) 30玉米淀粉(依據(jù)日本藥典) 17滑石(依據(jù)日本藥典) 2硬脂酸鎂(依據(jù)日本藥典) 1總量 300根據(jù)該配方，將各種成分磨成細(xì)粉，徹底混合獲得均勻的混合物，然后填裝入所需尺寸的口服明膠膠囊中，獲得膠囊。
(3)顆粒劑的制備根據(jù)下面的配方制備了每克包含500mg化合物A的顆粒劑(1000g)。
成分含量(g)化合物A 500玉米淀粉(依據(jù)日本藥典) 250乳糖(依據(jù)日本藥典) 100結(jié)晶纖維素(依據(jù)日本藥典)100羧甲基纖維素鈣(依據(jù)日本藥典)40羥丙基纖維素(依據(jù)日本藥典) 10總量1000根據(jù)該配方，將化合物A、玉米淀粉、乳糖、結(jié)晶纖維素和羧甲基纖維素鈣混合，加入羥丙基纖維素水溶液，捏合成混合物，將所獲得的混合物置于擠壓造粒機(jī)中制粒，50℃下干燥2小時(shí)，獲得目標(biāo)顆粒劑。
在下面的實(shí)施例2中給出了以本發(fā)明的腸息肉抑制劑的活性成分化合物進(jìn)行的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)的實(shí)例。
本發(fā)明的活性成分化合物的腸息肉抑制作用的研究如下。
(1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為家族性腺瘤性息肉病模型的雄性Min小鼠(Apc(結(jié)腸腺瘤性息肉病)基因缺陷小鼠，C57BL/6-ApcMin/+，Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)。這些小鼠在購(gòu)買(mǎi)時(shí)為5周齡，在實(shí)驗(yàn)使用前使其適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室條件2周(24±2℃，濕度55％，12小時(shí)光/12小時(shí)黑暗循環(huán)，自由進(jìn)食和飲水)。飼料為“AIN-76A”基礎(chǔ)飼料(Clea Japan)。
以野生型C47BL/6J小鼠(來(lái)自相同的來(lái)源)進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)作為對(duì)照。
(2)實(shí)驗(yàn)藥物使用化合物A作為實(shí)驗(yàn)藥物。將化合物與AIN-76A基礎(chǔ)飼料混合為特定濃度(400ppm或800ppm)用于實(shí)驗(yàn)。
(3)實(shí)驗(yàn)方法取包含特定量的實(shí)驗(yàn)藥物與基礎(chǔ)飼料(AIN-76A)混合成特定濃度的飼料，施與實(shí)驗(yàn)組小鼠(2組，每組10只小鼠)和對(duì)照組小鼠(1組，10只小鼠)，從7周齡到20周齡共持續(xù)13周(自然喂飼)。然而，當(dāng)在實(shí)驗(yàn)中確認(rèn)死亡時(shí)，自然終止施與。
1組10只小鼠施用沒(méi)有添加實(shí)驗(yàn)藥物的基礎(chǔ)飼料(AIN-76A)，持續(xù)相同的時(shí)間，以之作為對(duì)照組(未施用實(shí)驗(yàn)藥物的組)。
(4)腸息肉分析自實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后13周，將所有組的小鼠處死(已經(jīng)死亡的小鼠除外)，按如下方法進(jìn)行腸息肉分析。
對(duì)照組有3只小鼠死亡，施與混有400ppm實(shí)驗(yàn)藥物的飼料的實(shí)驗(yàn)組有2只小鼠死亡，在所有情況下死亡均是由于息肉出血導(dǎo)致的。
摘取所有組中小鼠的腸，置于含有10％福爾馬林的磷酸鹽緩沖液中，然后將其分成4部分(1)結(jié)腸，(2)小腸的近端部分(自幽門(mén)開(kāi)始大約4cm長(zhǎng))，(3)小腸的中段部分(小腸剩余一半的中間部分)和(4)小腸的遠(yuǎn)端部分(小腸剩余一半的遠(yuǎn)端部分)。將每一部分縱向切開(kāi)，平坦地固定于含有10％福爾馬林的磷酸鹽緩沖液中的濾紙片之間。
在立體顯微鏡下對(duì)小腸中息肉的數(shù)目、尺寸及它們的分布進(jìn)行計(jì)數(shù)、測(cè)量和評(píng)價(jià)。在參考文獻(xiàn)中描述了這些方法(Watanabe，K.et al.，“Role ofthe prostaglandin E receptor subtype EP1 in colon carcinogenesis”，CancerRes.，59，5093-6(1999))。
(5)結(jié)果結(jié)果示于表1和圖1。
表1表示各組中每只小鼠息肉的數(shù)目(平均值±SE)。


表中括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示0劑量(對(duì)照)組結(jié)果的百分比。上標(biāo)的字母表示如下a平均值±SDc與0劑量(對(duì)照)組結(jié)果有顯著性差異(p＜0.05)d與0劑量(對(duì)照)組結(jié)果有顯著性差異(p＜0.01)圖1為顯示息肉數(shù)目和直徑之間關(guān)系的圖，縱軸為表1中每只實(shí)驗(yàn)小鼠的息肉數(shù)目，橫軸為息肉直徑(mm)。在圖1中，黑條表示對(duì)照組的結(jié)果(未施用實(shí)驗(yàn)藥物的組)，白條表示400ppm組的結(jié)果(施用混有400ppm實(shí)驗(yàn)藥物的飼料組)，陰影條表示800ppm組的結(jié)果(施用混有800ppm實(shí)驗(yàn)藥物的飼料組)。圖中的兩個(gè)星號(hào)表示如下*根據(jù)Dunnett’s多重比較試驗(yàn)與對(duì)照組有顯著性差異(p＜0.05)**根據(jù)Dunnett’s多重比較試驗(yàn)與對(duì)照組有顯著性差異(p＜0.01)(6)討論由表1和圖1表示的結(jié)果清楚可知，在劑量為400ppm或800ppm時(shí)，用作本發(fā)明活性成分的化合物A均具有良好的息肉抑制作用。
更具體而言，在這兩個(gè)劑量下，化合物A均能具有劑量依賴(lài)性地減少息肉數(shù)目的作用。具體而言，可觀察到由于施用化合物A而導(dǎo)致所有尺寸息肉數(shù)目的減少。這表明化合物A不僅延遲了息肉發(fā)作的時(shí)間，而且起到了抑制息肉生長(zhǎng)的作用。因?yàn)楸緦?shí)驗(yàn)采用Apc基因缺陷的小鼠，所以不能評(píng)價(jià)對(duì)人腫瘤發(fā)作的起始期(DNA破壞發(fā)生的時(shí)期)的作用，但化合物A似乎可以在發(fā)展期(在腫瘤發(fā)展的時(shí)期)有效。具體而言，抑制大的息肉(3mm或更大)的數(shù)目具有減少較接近癌變發(fā)生原始部位的息肉數(shù)目的作用，表明化合物A也可以有效抑制惡性腫瘤的發(fā)展。與其他通常的預(yù)防癌癥的藥物候選化合物一樣，化合物A具有抑制腫瘤增大的作用，也可以用作治療性的抗癌藥。
由表1和圖1顯示的結(jié)果，可以認(rèn)為化合物A同時(shí)具有抑制息肉發(fā)生和生長(zhǎng)的作用。
工業(yè)適用性本發(fā)明的腸息肉抑制劑可用于藥物領(lǐng)域，因?yàn)楫?dāng)給患者施用時(shí)它能夠阻止腸息肉的發(fā)生，抑制其發(fā)展，并提供治療效果。
權(quán)利要求
1.一種腸息肉抑制劑，其包含有效量的由下面通式表示的羧酸酰胺化合物 (其中R為低級(jí)烷基，X為鹵素原子)以及藥學(xué)上可以接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的腸息肉抑制劑，其中羧酸酰胺化合物為4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺。
3.一種用于抑制腸息肉患者、腸息肉高?；颊吆徒Y(jié)腸癌高?；颊咧心c息肉的發(fā)生和發(fā)展的方法，所述方法包括給這些患者施用根據(jù)權(quán)利要求1的有效量的羧酸酰胺化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中羧酸酰胺化合物為4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的羧酸酰胺化合物用于生產(chǎn)腸息肉抑制劑的用途。
6.4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺用于生產(chǎn)腸息肉抑制劑的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的腸息肉抑制劑用于抑制腸息肉的用途。
8.4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺用于抑制腸息肉的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有預(yù)防可能發(fā)展成結(jié)腸癌的腸息肉的形成、抑制其發(fā)展及治療的效果的藥物。也就是說(shuō)，一種腸息肉抑制劑，包含作為活性成分的由下面通式表示的羧酸酰胺，尤其是4－二乙氧膦酰甲基－N－(4－溴－2－氰苯基)苯甲酰胺其中R表示低級(jí)烷基，X表示鹵素原子。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101039681SQ200580034700
公開(kāi)日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2005年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月13日
發(fā)明者若林敬二, 武藤倫弘 申請(qǐng)人:國(guó)立癌癥中心總長(zhǎng)所代表的日本, 株式會(huì)社大塚制藥工場(chǎng)