專利名稱：局部的一氧化氮供體器械的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及為治療目的，局部輸送一氧化氮的器械和方法。
背景技術：
對本發(fā)明的需要起因于將治療劑例如一氧化氮的劑量引導到特定組織的臨床需要。具體而言，關于一氧化氮，由于一氧化氮自由基的高度活性，引導藥劑到需要給藥的患者部位特別重要?？梢允芤嬗诰植恳谎趸委煹臓顩r包括但不限于糖尿病性潰瘍，由血流量減少導致的周圍神經病，冷手腳綜合癥，以及擴散速率低的穿皮給藥。迄今，本領域還缺乏用局部一氧化氮治療法增加血流量的器械和方法。本發(fā)明通過提供局部施用一氧化氮釋放化合物以提高血流量的器械和方法，致力于本領域的這一缺陷。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及一氧化氮釋放敷料和組合物，以及它們的減輕或治療包括周圍神經病在內的疾病的用途。此外，本發(fā)明涉及含有一氧化氮輸送藥劑的經皮貼劑的應用。本發(fā)明也涉及一種治療方法，包括步驟放置一氧化氮輸送貼劑與身體上血流量待被提高的部位接觸，激活所述貼劑，以及經皮輸送一氧化氮。另外，本發(fā)明涉及局部一氧化氮輸送器械，其包含一氧化氮輸送貼劑、至少一種一氧化氮衍生物部分和活化劑，所述貼劑能夠包括一氧化氮衍生物部分，其中貼劑能夠被置于與身體上血流量將被提高的部位接觸，其中活化劑是所述器械的組成部分或在治療過程中加入所述器械中。本發(fā)明也涉及提高血流量的工具(means)，以及治療由血管機能不全產生的疾病的工具(means)。
附圖簡述


圖1是本發(fā)明的示意圖，涉及包含抗壞血酸活化劑和一氧化氮供體的貼劑，抗壞血酸活化劑和一氧化氮供體在空間上是分離的，直到它們與水接觸。圖2是通過不透水的膜與皮膚分隔的水活化一氧化氮供體。圖3是顯示使用本發(fā)明治療糖尿病性潰瘍的結果的一對前后照片，以及[11]圖4是顯示使用本發(fā)明治療位于足部的糖尿病性潰瘍的結果的一對前后照片。
說明性實施方式詳述[12]本發(fā)明涉及使用一氧化氮釋放化合物來減輕或治療包括周圍神經病在內的疾病的器械和方法。更具體而言，本發(fā)明涉及包含一氧化氮輸送藥劑的經皮貼劑，以及多種局部輸送系統(tǒng)例如乳脂(creams)。此外，本發(fā)明涉及使用本文教導的局部一氧化氮輸送系統(tǒng)的方法。在本發(fā)明范圍內的經皮貼劑器械一般包括至少一種纖維組分，其包含一氧化氮釋放藥劑。這些藥劑基本上是無活性的，直到與已知為活化劑的布朗斯臺德酸接觸，這些活化劑包括但不限于質子液體，例如水、生理緩沖液、體液、生理鹽水及類似物。一經活化，貼劑的一氧化氮供體成分開始產生一氧化氮，其擴散進入和穿過皮膚。一經穿透皮膚，一氧化氮引起在貼劑附近的毛細血管床充血，因此增加了到該區(qū)域中組織的血流量。令人驚訝地，已經發(fā)現(xiàn)用這種方式輸送一氧化氮減輕或治療了多種生理疾病，包括周圍神經病。通常地，經皮貼劑實施方式的纖維組分可包括任何能夠含有一種或多種一氧化氮釋放藥劑的纖維。在本發(fā)明范圍內的纖維包括，但不限于那些與一氧化氮可逆地發(fā)生反應而形成官能團的纖維，該官能團位于該纖維上，等同于一氧化氮釋放劑，以及那些另外鰲合或固定一氧化氮釋放藥劑的纖維。更具體而言，適合衍生的纖維傾向于包含仲胺部分，因為已知仲胺與一氧化氮反應形成二醇二氮烯(diazeniumdiolates)，其經過一級反應釋放出一氧化氮(I-II)。
(I)PEI(聚乙烯亞胺)結構 [15](II)衍生的PEI二醇二氮烯結構 [16]可接受的纖維組分包括任何纖維化的包含仲胺部分的物質。更具體而言，可接受的纖維組分包含聚合物，所述聚合物包括但不限于聚乙烯亞胺、聚丙烯亞胺、聚丁烯亞胺、聚氨酯、聚酰胺以及每種前述聚合物的線型和支化形式。另外，在本發(fā)明范圍內的纖維組分包括，但不限于前述聚合物的任何共聚物，以及其任意結合物。更具體而言，可接受的纖維組分包括接枝到惰性主鏈上的任何前述聚合物，例如，接枝到另外的相對惰性主鏈，例如多聚糖主鏈，特別是纖維素主鏈上的聚乙烯亞胺。依照本發(fā)明用于形成纖維組分的物質的一個實例是具有重均分子量大約200,000以上的高密度線型聚乙烯亞胺(I-II)。線型PEI可溶于普通溶劑，例如乙醇，但是不溶于水。纖維組分可通過電紡形成和通過Gas Jet(NGJ)法(氣體噴射法)而由納米纖維制成，這在本領域是已知的。簡而言之，NGJ方法包括使用一個帶有側臂的具有內管和共軸外管的儀器。內管從外管的邊緣處凹進，因此形成薄的成膜區(qū)域。聚合物熔體通過側臂進入并填滿內管和外管之間的空間。聚合物熔體繼續(xù)流向內管的流出端，直到它接觸到流出的噴射氣體。沖撞熔體表面的噴射氣體形成了聚合物熔體的薄膜，其前行到管的流出端，在那里噴射出，形成納米纖維的紊流云狀物。本領域普通技術人員也將理解，依照本發(fā)明，可以通過不同于電紡或NGJ的方法形成纖維組分。任何在本領域已知的將有機聚合物形成纖維的方法都可被使用。例如，擠出方法如濕紡法、干紡法、熔紡法和凝膠紡絲法都是依照本發(fā)明形成纖維的可接受方法。通常地，較小丹尼爾(finer denier)的纖維產生具有較大表面積并因此具有更多一氧化氮釋放劑的纖維墊，這通常導致更好的性能。因此，電紡和NGJ是特別有效的制造纖維組分的方法。通常地，本發(fā)明可采用非紡織纖維墊的形式。本發(fā)明也可采用分層非紡織纖維墊的形式。本發(fā)明可進一步包含一層或多層被膜所限制的纖維層，該膜選擇性地通過一氧化氮而不讓液體如活化劑溶液進入。然而，本發(fā)明根本不必包括纖維。因此，可選實施方式包括含有NO釋放成分的乳脂、凝膠、藥膏、軟膏、香膏、蠟膏、潤滑劑、涂抹油、洗液、緩和劑和/或油膏。例如，這些實施方式可包含NO釋放成分和活化成分，它們僅在應用之前或之中被混合。概括地，本發(fā)明的一氧化氮釋放藥劑包括任何化學實體，當其被本發(fā)明的活化劑激活時，產生一氧化氮。在本領域，應當理解，這些藥劑可以有幾種形式，包括但是不限于二醇二氮烯。在本領域，應當進一步理解，一氧化氮釋放藥劑可采用O-烷基化二醇二氮烯或任何O-衍生化二醇二氮烯的形式，在這里O-衍生物可轉變回二醇二氮烯。這些O-衍生化二醇二氮烯通常比鹽穩(wěn)定。特別地，分解反應的活化能通?；旧细哂诜荗-衍生形式的活化能。因此，該衍生物傾向于在缺乏酶活化劑時不釋放一氧化氮，或者顯著延長了二醇二氮烯的半衰期。對本發(fā)明來說，非O-衍生化二醇二氮烯官能團，例如鹽，是有效的一氧化氮釋放藥劑，并且已知它在存在質子源即活化劑時，按一級反應機理進行分解。PEI與一氧化氮反應通常導致二醇二氮烯的形成，其引起PEI失去在乙醇中的溶解性，并且在大多數(shù)情況下也變得不溶于水。當一氧化氮改性的PEI聚合物暴露于水中時，它們開始以可預測的方式分解，導致一氧化氮的釋放。典型的從PEI纖維墊釋放一氧化氮的過程(profile)通常是短的，一到兩天是代表性的時間。在本發(fā)明的范圍內的其它一氧化氮釋放藥劑包括但不限于亞硝酸鹽，例如硝基官能化化合物。代表性的化合物包括硝化甘油、N-(己酯基)-3-(4-嗎啉基)-悉尼酮亞胺、3-嗎啉基悉尼酮亞胺、1，2，3，4-三唑(Oxatrizolium)、5-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-氯化物、1，2，3，4-三唑、5-氨基-3-(氯-2-甲基-苯基)氯化物、1，2，3，4-三唑、3-(3-氯-2-甲基苯基)-5-[[[氰甲基氨基]羧基]氨基]-氫氧化物內鹽、S-亞硝基-N-乙?；?(D，L)-青霉胺、1-[(4′，5′-二(羧甲氧基)-2′-硝基苯基)甲氧基]-2-氧代-3，3，二乙基-1-三氮烯(triazene)二鉀鹽和1-[(4′，5′-二(羧甲氧基)-2′-硝基苯基)甲氧基]-2-氧代-3，3-二乙基-1-三嗪二乙酰氧基甲酯。通常地，活化劑包含任何能刺激一氧化氮釋放藥劑產生一氧化氮的化合物。在二醇二氮烯是該藥劑時，可接受的活化劑包含質子源(proton source)，也就是布朗斯臺德酸。代表性的活化劑包括水、體液例如血液、淋巴、膽汁和類似物；以及甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、多羥基化合物和類似物。在本發(fā)明范圍內的更多的活化劑包括常規(guī)含水酸性緩沖液，其包括但不限于磷酸鹽、琥珀酸鹽、碳酸鹽、醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、脂肪酸、以及氨基酸、抗壞血酸和類似物。活化劑也包括但不限于水、體液例如血液或淋巴、醇和常規(guī)含水酸性緩沖溶液。其它在本發(fā)明范圍內的活化劑包括酶和其它催化化合物。本發(fā)明的活化一氧化氮供體的方法包括，但不限于，與活化劑接觸?；罨瘎┌ɑ衔锢缢?、生理鹽水、醇、質子溶劑、離子物質的溶液例如鹽，其包括有機和/或無機鹽、有機酸例如抗壞血酸的溶液和無機酸的溶液、生理緩沖液和類似物。與本發(fā)明符合的更多的活化方法包括但不限于光活化，其中暴露于電磁輻射刺激了化學反應，這產生了一氧化氮。在一個實施方式中，本發(fā)明包含用一氧化氮衍生的非紡織納米纖維墊，以形成二醇二氮烯部分。以這種形式，本發(fā)明可以通過將該墊應用于敞開的傷口，并且使傷口流出的體液活化一氧化氮產物而被活化。另一個實施方式包含前述實施方式，其中的墊是粘性繃帶的組成部分。本發(fā)明的另一個實施方式可包含多層納米纖維墊層。例如，一層可包含產生一氧化氮的纖維物質，同時另一層包含浸泡于活化劑溶液中的纖維物質，其中該兩層被阻擋層分開。當阻擋層例如通過割裂而破裂時，敷料被活化。另外的實施方式包含前述實施方式，其中一氧化氮產生層和活化劑層被基本上包圍在外部的液體阻擋膜40之中，該膜至少一部分可透過一氧化氮(圖2)。還有另外一個實施方式包含一氧化氮衍生的納米纖維，其被直接電紡在傷口上或一氧化氮給藥將會有益的其它區(qū)域上。以此布置，被傷口排出的流體可以作為活化劑起作用?？蛇x地，活化劑可在電紡后加入到墊中。本發(fā)明的用途包括，但不限于(1)提高到受損組織的血流量來促進康復；(2)提高到具有冷感覺的身體區(qū)域的血流量，該冷感覺是由于循環(huán)不良引起的；(3)輸送NO到經受神經病的身體區(qū)域；和(4)為加速輸送的目的，提高到經皮給藥點的血流量。后一用途當經皮給藥出乎意料慢時特別有用。因此，本發(fā)明通過與其輸送受益于血流量增加的藥物一起使用，可被用來增強藥物輸送。在任何情況下，本發(fā)明可被應用，而不管是否血流量提高、正?；騺喺！１景l(fā)明的進一步用途包括治療涉及糖尿病或利什曼原蟲的持久性瘡痛。依照本發(fā)明，一氧化氮的給藥速度是在6小時的過程中大約5nmol/cm2到大約100μmol/cm2。依照本發(fā)明，一氧化氮的另一種給藥速度是在6小時的過程中大約5μmol/cm2，和在24小時的過程中，大約10μmol/cm2。為了說明本發(fā)明的實際應用，下面的實施例被準備。但是，這些實施例不應該被認為是對本發(fā)明范圍的限制。權利要求書將用于限定本發(fā)明。
實施例[31]實施例1在本發(fā)明的一個實施例中，一個在腳部有持久性敞開傷口的男性糖尿病患者被使用本發(fā)明進行治療。除了對皮膚和下層肌肉的組織損傷，該患者還遭受了糖尿病引起的循環(huán)不良誘導的神經病。治療結果是，傷口愈合并且病人也恢復了腳部的感知。換句話說，他消除了循環(huán)誘導的神經病。在這個實例中，本發(fā)明采取了與圖1附圖一致的貼劑形式，和其治療用途。該貼劑包含四層。頂層，其最遠離皮膚，是超吸收性的纖維聚合物10。下一層12包含纖維聚合物，其是商業(yè)上可獲得的商標為TECOPHILIC的聚氨酯，也包含抗壞血酸；然而任何其它弱酸性活化劑也是可以接受的。第三層基本上與第一層10相同。第四層14，其與皮膚接觸，包含商業(yè)上可獲得的商標為TECOPHILIC和DOWEX的聚合物，它們是用二醇二氮烯化合物或亞硝酸無機鹽衍生的。本發(fā)明在通過使其接觸水或含水流體而被活化之前是無活性的，一旦活化，亞硝酸鹽化合物產生一氧化氮20。用這種方式產生的一氧化氮20擴散穿過皮膚30并且刺激貼劑附近的血流量。經過幾周的時間，該增加的血流量導致了痊愈，如圖3和圖4所示。沒有背離本發(fā)明范疇和精神的各種修飾和改變對本領域的技術人員是顯而易見的。本發(fā)明不被這里闡述的說明性實施方式所限制。
權利要求
1.一種治療方法，包括以下步驟放置一氧化氮輸送經皮貼劑與身體上血流量待被提高的區(qū)域接觸；活化所述經皮貼劑；和經皮輸送一氧化氮。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述放置步驟進一步包括放置纖維物質。
3.如權利要求2所述的方法，其中所述放置步驟進一步包括放置納米纖維物質。
4.如權利要求2所述的方法，其中所述放置步驟進一步包括放置一氧化氮衍生的物質。
5.如權利要求2所述的方法，其中所述放置步驟進一步包括放置二醇二氮烯物質。
6.如權利要求2所述的方法，其中所述放置步驟進一步包括放置選自線型聚乙烯亞胺、支化聚乙烯亞胺、聚乙烯亞胺的任何共聚物以及其結合物的一氧化氮衍生聚合物。
7.如權利要求2所述的方法，其中所述放置步驟進一步包括選自放置粘性繃帶、放置非紡織墊、放置紡織墊、放置紗布以及放置分層墊的步驟。
8.如權利要求1所述的方法，其中所述放置步驟進一步包括將纖維直接紡紗于患者上。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述紡紗步驟進一步包括選自電紡、通過氣體噴射的納米纖維、濕紡法、干紡法、熔紡法和凝膠紡法的方法。
10.如權利要求1所述的方法，其中所述方法是用來治療神經病或血管機能不全導致的疾病狀態(tài)。
11.如權利要求1所述的方法，其中所述方法是用來治療由于糖尿病或低血壓引起的血管機能不全導致的疾病狀態(tài)。
12.如權利要求1所述的方法，其中所述方法是用來加速治療劑的輸送。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述方法是用來加速藥物的經皮輸送。
14.如權利要求1所述的方法，其中實施所述方法導致減輕的神經病。
15.如權利要求1所述的方法，其中實施所述方法導致治愈的神經病。
16.如權利要求1所述的方法，其中所述活化劑選自抗壞血酸、水、體液、淋巴、膽汁、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、磷酸鹽、琥珀酸鹽、碳酸鹽、醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、脂肪酸和氨基酸。
17.一種增加血流量的工具。
18.一種用來治療神經病或血管機能不全導致的疾病狀態(tài)的工具。
19.一種局部的一氧化氮輸送器械，包括能夠包括一氧化氮衍生物部分的一氧化氮輸送貼劑，其中所述貼劑能夠被放置與身體上血流量待被增加的區(qū)域接觸；至少一種一氧化氮衍生物部分；和活化劑，其中所述活化劑是所述器械的組成部分，或者所述活化劑在治療過程中被加入到所述器械中。
20.如權利要求19所述的器械，其中所述貼劑進一步包括纖維物質。
21.如權利要求19所述的器械，其中所述貼劑進一步包括納米纖維物質。
22.如權利要求19所述的器械，其中所述貼劑進一步包括一氧化氮衍生物質。
23.如權利要求19所述的器械，其中所述貼劑進一步包括二醇二氮烯物質。
24.如權利要求19所述的器械，其中所述貼劑進一步包括選自線型聚乙烯亞胺、支化聚乙烯亞胺、聚乙烯亞胺的任何共聚物以及其結合物的一氧化氮衍生聚合物。
25.如權利要求19所述的器械，其中所述貼劑進一步包括選自粘性繃帶、非紡織墊、紡織墊、紗布以及分層墊的組成部分。
26.如權利要求19所述的器械，其中所述貼劑進一步包括直接紡紗于患者上的纖維。
27.如權利要求19所述的器械，其中所述活化劑選自抗壞血酸、水、體液、淋巴、膽汁、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、苯酚、萘酚、磷酸鹽、琥珀酸鹽、碳酸鹽、醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、脂肪酸和氨基酸。
28.局部的一氧化氮輸送組合物，包括一氧化氮釋放成分；和活化成分，其中所述釋放成分和所述活化成分包括選自乳脂、凝膠、藥膏、軟膏、香膏、蠟膏、潤滑劑、涂抹油、洗液、緩和劑和油膏的組分。
全文摘要
本發(fā)明涉及局部的一氧化氮輸送系統(tǒng)，以及涉及使用該系統(tǒng)來減輕或治療各種疾病狀態(tài)。本發(fā)明也涉及使用局部的一氧化氮輸送系統(tǒng)來增加血流量。
文檔編號A61F13/00GK101065084SQ200580040658
公開日2007年10月31日 申請日期2005年11月29日 優(yōu)先權日2004年11月29日
發(fā)明者D·J·史密斯, M·洛佩斯, P·洛佩斯－哈拉米略 申請人:阿克倫大學