專利名稱：一氧化氮供體型他米巴羅汀衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一氧化氮供體型他米巴羅汀衍生物及其制備方法，以及這些化合物的醫(yī)藥用途，特別是作為抗白血病藥物的用途。
背景技術(shù)：
一氧化氮(nitric oxide，NO)是一種廣泛存在于各種生物體內(nèi)的重要的細(xì)胞信使分子，其作為信使分子可自由穿越生物膜而在細(xì)胞間傳遞信息，機(jī)體內(nèi)源性的NO是由分子氧在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，N0S)催化下氧化L-Arg末端的胍基N原子而生成的。NO廣泛參與體內(nèi)眾多生理過程的調(diào)節(jié)，在免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)等發(fā)揮重要的生物學(xué)作用，特別在免疫系統(tǒng)中，NO作為非特異性免疫的關(guān)鍵效應(yīng)分子發(fā)揮極其重要的作用，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞在細(xì)菌內(nèi)毒素(LPS)和細(xì)胞因子如IFN γ、TNF α、IL-I等的刺激下可大量表達(dá)誘導(dǎo)型NOS (iNOS)，iNOS持續(xù)催化合成和釋放高濃度的N0，高濃度NO具有細(xì)胞毒作用，可通過多種機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒、細(xì)菌、真菌、原蟲等病原微生物，對(duì)于機(jī)體的腫瘤免疫、微生物免疫和移植免疫等具有重要意義。NO誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或者壞死是其主要抗腫瘤機(jī)制，其在生理?xiàng)l件下可通過與超氧陰離子、分子氧等反應(yīng)生成活性氮家族(reactive nitrogen species, RNS)，包括NO、過氧亞硝酸根離子(0N00-)、自由基·0Η、-NO2以及N2O3等，各種RNS都可作為NO的抗腫瘤效應(yīng)分子通過多位點(diǎn)、多種信號(hào)途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，主要包括線粒體凋亡途徑、Ρ53凋亡途徑和死亡受體途徑等(Curr Pharm Des 12: 4445-4468，2006)。NO供體(NO donors)是指一類在體內(nèi)經(jīng)簡單酶解或非酶作用釋放NO的化合物， 其作為NO的貯存形式，可以消除NO本身的各種缺點(diǎn)如難以攜帶、難以定量、半衰期極短等。 Furoxans是一類重要的NO供體，近年來藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有多種重要的生物活性如舒張血管、抗血小板聚集、抗驚厥、抗病毒、抗細(xì)菌、抗原蟲、細(xì)胞毒性和抗白血病活性等(Mini Rev Med Chem 5: 57-71，2005)，因此其越來越多的被應(yīng)用于藥物研究中。Furoxans類化合物在體內(nèi)的代謝類似于亞硝酸酯，主要與各種硫醇類化合物如蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基等反應(yīng)降解而釋放NO。Furoxans類化合物的藥效團(tuán)主要是其結(jié)構(gòu)中的1，2，5-噁二唑-2-氧化物部分，其具有生物還原作用，也是NO的潛在來源。他米巴羅汀(Tamibarotene，AM80)是2005年在日本上市的選擇性維甲酸受體α (RARa )激動(dòng)劑，臨床主要用于治療各種類型的復(fù)發(fā)或難治性急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL) (Gan To Kagaku Ryoho 33 397-401，2006)，與全反式維甲酸(ATRA)相比，其具有較高的療效和較低的耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，但是，他米巴羅汀的毒副作用包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、皮疹、骨痛、維甲酸綜合征和致畸胎作用等限制了它的臨床使用(Drugs Today 43: 563-568,2007)。另外他米巴羅汀原料藥對(duì)皮膚的刺激性較大，大量制劑生產(chǎn)時(shí)的勞動(dòng)保護(hù)條件要求較高，導(dǎo)致生產(chǎn)成本提高。因此，亟需發(fā)展他米巴羅汀的衍生物來提高用藥安全性，同時(shí)保持或者提高其抗白血病活性。苯基取代的Furoxans (Phenyl-substituted Furoxans)和他米巴羅汀(AM80)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的一氧化氮供體型他米巴羅汀衍生物
2.如權(quán)利要求1所述的一氧化氮供體型他米巴羅汀衍生物，其特征在于其中R為 L-甘氨酸殘基、L-苯丙氨酸殘基或者L-纈氨酸殘基。
3.如權(quán)利要求1所述的一氧化氮供體型他米巴羅汀衍生物，其特征在于其中R為氧原子、丁炔二醇?xì)埢蛘邔?duì)苯二酚殘基。
4.如權(quán)利要求1所述的一氧化氮供體型他米巴羅汀衍生物，其特征在于其中R為下述結(jié)構(gòu)通式(II)的連接基團(tuán)
5.如權(quán)利要求4所述的一氧化氮供體型他米巴羅汀衍生物，其特征在于其中結(jié)構(gòu)通式(II)的連接基團(tuán)中R1為丁炔二醇?xì)埢蛘邔?duì)苯二酚殘基。
6.如權(quán)利要求4所述的一氧化氮供體型他米巴羅汀衍生物，其特征在于其中R為下面結(jié)構(gòu)的連接基團(tuán)
7.如權(quán)利要求1所述的一氧化氮供體型他米巴羅汀衍生物的制備方法，其特征在于 3-羥甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物在四氫呋喃(THF)中于1_乙基_(3_ 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下與他米巴羅汀 (AM80)反應(yīng)得4-苯基-3- ((4- (5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氨甲?；?苯甲酰氧基)甲基)-1，2，5-噁二唑-2-氧化物，3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物在二甲基甲酰胺(DMF)中于無水碳酸鉀和碘化鉀催化下與各種二元醇、對(duì)苯二酚或者間苯二酚反應(yīng)得各種中間產(chǎn)物，該中間產(chǎn)物在THF中于EDCI和DMAP催化下與AM80反應(yīng)得結(jié)構(gòu)通式(I)所示的目標(biāo)化合物，其合成路線如下
8.如權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)通式(I)所示的化合物的制備方法，其特征在于 3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物在二甲基甲酰胺(DMF)中于無水碳酸銫和碘化鉀催化下與各種Boc保護(hù)的L-氨基酸進(jìn)行醚化反應(yīng)得各種中間產(chǎn)物，該中間產(chǎn)物在二氯甲烷中用三氟乙酸(TFA)處理除去保護(hù)基團(tuán)得各種關(guān)鍵中間體，該關(guān)鍵中間體在四氧呋喃(THF)中于1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和1_羥基苯并三唑(HOBt)催化下與他米巴羅汀(AM80)進(jìn)行立體選擇性?；磻?yīng)得結(jié)構(gòu)通式(I)所示的目標(biāo)化合物，其合成路線如下
9.如權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)通式(I)所示的化合物的制備方法，其特征在于 他米巴羅汀(AM80)在四氫呋喃(THF)中于N，N'-羰基二咪唑(⑶I)催化下與各種碳原子數(shù)為2飛的二元醇、二元胺、乙醇胺、對(duì)苯二酚或者間苯二酚進(jìn)行?；磻?yīng)得各種中間產(chǎn)物，該中間產(chǎn)物在四氫呋喃(THF)中于二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP) 催化下與3- ((4-羧基苯氧基)甲基)-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物進(jìn)行酯化反應(yīng)得結(jié)構(gòu)通式(I)所示的目標(biāo)化合物，其合成路線如下
10.如權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)通式(I)所示的化合物在制備預(yù)防或治療各種白血病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了一類一氧化氮供體型他米巴羅汀衍生物及其制備方法和用途。更具體的說，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)通式(I)所示的化合物，其中R的定義見本專利的說明書，該類衍生物是由Furoxan型一氧化氮供體與RAR激動(dòng)劑他米巴羅汀通過各種連接基團(tuán)以酯鍵或酰胺鍵雜合而得到的一類多靶點(diǎn)化合物，適合作為抗腫瘤藥物用于治療各種白血病。
文檔編號(hào)C07D271/08GK102295618SQ201110185229
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2011年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月4日
發(fā)明者馮金紅, 張磊, 徐文方, 王學(xué)健, 邊海勇 申請(qǐng)人:濰坊博創(chuàng)國際生物醫(yī)藥研究院