專利名稱：一氧化氮供體型白楊素衍生物、制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一氧化氮供體型白楊素衍生物，它們的制備方法，以及這些化合物醫(yī)藥用途，特別是作為治療糖尿病、糖尿病心血管并發(fā)癥和代謝綜合征及其相關(guān)疾病藥物的用途。

背景技術(shù)：
黃酮類化合物是一類低分子天然植物成分，廣泛存在于蔬菜、水果和藥用植物中，毒副作用小，具有廣泛的藥理作用。通過抗氧化、抑制α-葡萄糖苷酶、類胰島素樣作用、抑制小腸對糖的吸收以及抗病毒感染等途徑起到防治糖尿病的作用，并能抵抗血小板凝集、微血管病變和蛋白質(zhì)非酶糖基化等作用起到防治糖尿病并發(fā)癥的作用。
白楊素(chrysin)是一種黃酮類化合物，化學(xué)名稱為5，-二羥基黃酮，具有抗氧化、抗焦慮、抑制芳香酶、抗腫瘤、化療增敏等藥理作用。Villar等(Villar et al.Effectsof chrolic chrysin treatment of spontaneous hypertension rats Letter planta med200268847-50.)研究發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，小劑量(20mg/Kg.d)口服給予白楊素，6周后高血壓大鼠收縮壓下降大約9％，并能改善自發(fā)性高血壓大鼠心臟肥大和內(nèi)皮功能。而對血壓正常的WKY大鼠血壓沒有影響。其心血管保護(hù)作用被認(rèn)為是其抗氧化作用所致。Joon-Su Shin等(Joon-Su Shin，Kyoung-Soon Kim，etal.SYNTHESIS AND HYPOGLYCEMIC EFFECT OF CHRYSIN DERIVATIVES Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 9(1999)869-874.)對白楊素做了一些結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)7位羥基烷基化后，部分衍生物具有降低鏈脲佐菌素所致1型糖尿病大鼠血糖的作用。以10mg/kg.d劑量口服給予7位羥基丁烷取代產(chǎn)物，連續(xù)7天，可使鏈脲佐菌素所致1型糖尿病大鼠血糖下降達(dá)53.7％。而白楊素本身未出現(xiàn)降糖作用。當(dāng)一次給予500mg/kg的丁烷取代產(chǎn)物，未出現(xiàn)急性毒性反應(yīng)。
Wallace JL等(Wallace JL，Reuter BK，Cirino G.Nitric oxide-releasingnon-steroidal anti-inflammatory drugsa novel approach for reducinggastrointestinal toxicity.J Gastroenterol Hepatol.1994；9Suppl1S40-4.)研究發(fā)現(xiàn)非甾體類抗炎藥阿司匹林連接一氧化氮供體后其衍生物較之母體化合物具有更強(qiáng)的抗凝作用，更強(qiáng)的心血管保護(hù)作用，腎臟保護(hù)作用，促進(jìn)傷口愈合作用。Yong-Qi Li等(Yong-Qi Li et al Nitric oxide donors and angiotensin-converting enzymeinhibitors act in concert to inhibit human angiotensin-converting enzymeactivity and platelet aggregation in vitro European Journal of Pharmacology2000.15-23.)把一氧化氮供體連接到血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑替米沙坦上做成一新化合物，發(fā)現(xiàn)其新化合物抗高血壓作用較替米沙坦增強(qiáng)，且能減緩高糖高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠體重的增加，改善其葡萄糖耐量。被認(rèn)為可能成為有效的抗高血壓和抗糖尿病心血管并發(fā)癥的藥物。Kazuo等(Kazuo et al Pharmacological and biochemicalstudies on the possible role of nitric oxide in stress adaptation in ratsEuropean Journal of Pharmacology 493(2004)111-115.)研究發(fā)現(xiàn)，在飲水中補(bǔ)充亞硝酸鈉能改善糖尿病微血管并發(fā)癥糖尿病性腎病的早期腎小球損傷，降低微白蛋白尿，改善腎功能。Wang J等(Wang J，Shang F，Jiang R，Liu L，Wang S，Hou J，HuanM，Mei Q.Nitric oxide-donating genistein prodrugdesign，synthesis，andbioactivity on MC3T3-E1cells.J Pharmacol Sci.2007May；104(1)82-9.)把一氧化氮供體連接到黃酮類化合物金雀異黃酮(4’，5，7-三羥基異黃酮，被稱為植物雌激素)上做成一新的金雀異黃酮衍生物用于對抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，該衍生物在溶液中可持續(xù)低劑量釋放NO達(dá)5小時(shí)，該衍生物可促進(jìn)MC3T3-E1成骨細(xì)胞增殖，分化以及鈣鹽沉積，較之母體化合物對抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥作用明顯增強(qiáng)且不良反應(yīng)下降，被認(rèn)為是一種很有前景的抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥物。
目前，NO供體藥物研究的趨勢主要是利用前藥原理將NO供體與生效藥物結(jié)合起來形成一種更有效的結(jié)合型新藥物。這種藥物設(shè)計(jì)方式的優(yōu)點(diǎn)在于提高藥物的生物利用度、增加藥物穩(wěn)定性、減小毒副作用、促使藥物長效化等。同時(shí)，它具有NO供體的特征，提供一種依賴于NO的生物活性。這種結(jié)合型新藥物主要包括亞硝基硫醇/藥物的結(jié)合物；硝酸鹽/藥物的結(jié)合物；呋咱氮氧化物/藥物的結(jié)合物，其中不少獲得專利并在臨床上得到應(yīng)用。
糖尿病〔Diabetes mellitus，DM〕是一種與遺傳因素相關(guān)聯(lián)的全身性慢性分泌代謝疾病，是由于體內(nèi)胰島素的絕對或相對不足而引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝紊亂。其主要特點(diǎn)是高血糖和尿糖，臨床常表現(xiàn)為多飲、多尿、多食及疲乏等。糖尿病常以綜合病癥的形式出現(xiàn)，即患者常伴有其他慢性疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，在全世界，1985年診斷患糖尿病的人數(shù)為3000萬，1995年上升到1.35個(gè)億。WHO預(yù)測在2025年將有3億人患此疾病。增長的主要原因是隨著物質(zhì)生活的提高，人們的環(huán)境因素、飲食習(xí)慣和其他生活方式發(fā)生改變所致。
按照第16屆國際糖尿病聯(lián)盟會(huì)議的建議，糖尿病分為2種類型1型糖尿病，又稱胰島素依賴性糖尿病(insulin dependent diabetes mellitus，IDDM)；2型糖尿病，又稱非胰島素依賴性糖尿病(noninsulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)。2型糖尿病約占糖尿病病人總數(shù)的90％，發(fā)病年齡多在35歲以后，起病緩慢、隱匿，部分病人是在檢查其他疾病時(shí)才發(fā)現(xiàn)的。目前，全世界糖尿病的發(fā)病率為2％-3％；北美為5％；中國內(nèi)地為3.21％；香港地區(qū)為6.7％。隨著生活水平的提高和人口老齡化，糖尿病的發(fā)病率也在逐漸提高，目前，全世界糖尿病患者數(shù)目年增長率為4％-5％。據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)報(bào)道，1997年美國花費(fèi)在糖尿病病人上的費(fèi)用為980億美元，其中440億美元直接用于藥物和疾病的治療。
隨著患糖尿病時(shí)間的延長，體內(nèi)代謝紊亂如得不到很好的控制，常引發(fā)糖尿病血管病變，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、高血壓、腎臟病變、冠心病、下肢血管病變、腦血管病變、神經(jīng)病變等慢性并發(fā)癥，以致最終發(fā)生失明、下肢壞疽、尿毒癥、腦中風(fēng)或心肌梗死，甚至危及生命。
血管病變是糖尿病(DM)慢性并發(fā)癥之一，是影響糖尿病人健康和生命的重要因素。其發(fā)病機(jī)理被認(rèn)為與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板激活、凝血及纖溶異常等有關(guān)。而內(nèi)皮功能的損傷被認(rèn)為是血管病變發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)。內(nèi)皮損傷參與了糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展，內(nèi)皮損傷的程度可反映糖尿病血管病變的程度。許多學(xué)者在其研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病時(shí)機(jī)體一氧化氮合酶活性及結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致一氧化氮(NO)合成減少，而糖尿病時(shí)高血糖引起機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生過多的氧自由基，導(dǎo)致NO失活增多及血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞對NO的反應(yīng)性減弱，這些因素都會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮依賴性舒張功能減退。
糖尿病大血管病變主要指中等或較大的動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致血管腔狹窄或閉塞而導(dǎo)致心、腦、腎及周圍血管缺血性病變，嚴(yán)重者可引起功能衰竭，在糖尿病患者中動(dòng)脈硬化發(fā)生率高，發(fā)病年齡相對輕，發(fā)展過程快，病情重，病死率高，是2型糖尿病患者致殘、致死的主要原因。
缺血性血管病變是糖尿病常見血管病變，據(jù)報(bào)道，50歲以上的糖尿病患者下肢血管病變的發(fā)病率為25％-30％(Muhs BE，Gagne P，Sheehan P.Peripheral arterialdiseaseclinical assessment and indications for revascularization in thepatient with diabetes.Curr Diab Rep.2005Feb；5(1)24-9.Review.)。缺血性下肢血管病變是引起糖尿病足潰瘍、壞疽、截肢的重要因素。
糖尿病和高血壓并存是臨床常見的現(xiàn)象。據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國家的糖尿病患者群約有30％～50％合并高血壓.我國糖尿病患者群高血壓的患病率為55.4％。糖尿病合并高血壓患者，臨床預(yù)后明顯惡化，心腦血管疾病、糖尿病腎病、糖尿病眼底病變發(fā)生率明顯增加。5年內(nèi)冠心病死亡率和總死亡率明顯高于未合并高血壓的患者，分別高達(dá)25.8％和50％，且臨床預(yù)后與血壓水平成正比(Grossman E，Messerli FH，Goldbourt U.high bloodpressure and diabetes mellitus[J].Arch Intern Med，2000，160(6)2447-2452.)。
2型糖尿病往往有甘油三酯(TG)偏高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)偏低與脂蛋白組成異常，2型糖尿病與高血壓、高血脂共同組成了“代謝綜合征”的主要成分，也是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。肥胖和NIDDM患者脂肪組織儲(chǔ)存TG能力下降，脂解作用增強(qiáng)。其釋出的游離脂肪酸(FFA)通過門脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，降低胰島素的清除，增加脂質(zhì)的合成，導(dǎo)致外周高胰島素血癥，空腹血糖升高和高脂血癥。慢性FFA水平升高和胰島細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量增加，可影響胰島素合成和葡萄糖刺激下的胰島素分泌，并使胰島素β細(xì)胞凋亡增加。高甘油三酯(HTG)人群，胰島素的敏感性顯著低于非HTG人群。HTG狀態(tài)下已經(jīng)出現(xiàn)胰島素抵抗和胰島素分泌異常。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一系列一氧化氮供體型白楊素衍生物，具有通式I結(jié)構(gòu)
I 其中，R2為H、-CH3、-CH2CH3或

R1為以下II，III，IV，V結(jié)構(gòu)中任意一個(gè)

，其中，n為小于18的偶數(shù)；

其中，n為小于18的偶數(shù)；


其中A選自
R2為

R1為II結(jié)構(gòu)-(CH2)nONO2或R2為H，R1為II，III，IV，V結(jié)構(gòu)中任意一個(gè)

，其中，n為小于18的偶數(shù)；

其中，n為小于18的偶數(shù)；

其中A選自
本發(fā)明還提供了一氧化氮供體型白楊素衍生物的制備方法，對白楊素7位進(jìn)行修飾，所述修飾為將白楊素先在7位烷基化再硝基化；或先將白楊素7位羧甲基化，再烷基化連接烷基鏈，然后硝基化；或先將白楊素7位羧甲基化，得到羧甲基化白楊素，再與呋咱氧化物或呋咱氧化物連接羥基苯甲醇的化合物酯化。
上述方法中所述烷基化為白楊素7位羥基與二溴烷烴Br(CH2)nBr反應(yīng)，硝基化采用硝酸銀為硝化劑；所述羧甲基化為白楊素7位羥基先與溴乙酸酯反應(yīng)，酯再進(jìn)行水解；所述呋咱氧化物結(jié)構(gòu)為

所述羥基苯甲醇包括鄰位、對位或間位羥基苯甲醇。
對白楊素7位進(jìn)行修飾后，可再對5位進(jìn)行修飾，形成烷氧基或酯基。
上述對白楊素5位的修飾為羥基與醋酐進(jìn)行酯化。
通式II化合物的制備過程如下 白楊素(1)0.01mol，無水碳酸鉀0.005mol及丙酮150ml，加熱至沸直至溶液變澄清，再逐滴加入二溴烷烴0.05mol，回流24h。抽濾，取濾液濃縮得黃色固體，將此固體依次用石油醚，1％的氫氧化鈉水溶液，水洗數(shù)次，干燥，得中間產(chǎn)物(2系列)；中間產(chǎn)物(2系列)0.005mol和無水乙腈50ml，加熱至50℃，再加入硝酸銀0.025mol的乙腈溶液20ml，繼續(xù)升溫至70℃，避光反應(yīng)1h。抽濾除去溴化銀沉淀，濾液濃縮，得淺黃色固體，水洗數(shù)遍至濾液澄清，干燥，然后用二氯甲烷溶解，棄掉不溶物，濃縮溶劑得黃色固體(3系列)；取該固體(3系列)0.001mol，無水碳酸鉀0.001mol，無水丙酮50ml于燒瓶中，加熱開始回流，滴加0.005mol醋酐，繼續(xù)回流反應(yīng)24h，抽濾去濾渣，濾液蒸干得淡黃色沉淀，用乙醇洗滌，乙酸乙酯重結(jié)晶等米黃色固體產(chǎn)物(4系列)。

n＝2，4，6，等小于18的偶數(shù) 通式III化合物的制備過程如下 白楊素(1)0.01mol，無水碳酸鉀0.005mol及丙酮150ml，加熱至沸直至溶液變澄清，滴加入溴乙酸乙酯，0.02mol，回流24h。抽濾，濾液濃縮得黃色固體，固體依次用石油醚洗，1％的氫氧化鈉水溶液，水洗數(shù)次，干燥，得淺黃色固體(5)；用此淺黃色固體(5)0.005mol，甲醇30ml，氫氧化鉀0.032mol，加熱回流，攪拌8h，得到不溶于甲醇的黃色固體。減壓蒸出甲醇，加水溶解，用1mol/L鹽酸調(diào)PH至2。抽濾得黃色固體，水洗3次，干燥，得淺黃色固體(6)；用淺黃色固體(6)0.05mol，三乙胺0.015mol，丙酮60ml，回流30min，再加入二溴烷烴0.025mol，繼續(xù)加熱回流5h，抽濾除去季銨鹽的沉淀，濾液濃縮得固體，固體依次用石油醚，乙醇洗2次，得黃色固體，用二氯甲烷溶解，棄掉不溶物，所得固體再用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得淡黃色固體(7系列)；用該淡
n＝2，4，6，等小于18的偶數(shù) 黃色固體(7系列)0.005mol和無水乙腈30ml，加熱至50℃，再加入硝酸銀0.0025mmol的無水乙腈溶液20ml，繼續(xù)升溫至70℃，避光反應(yīng)1h。抽濾除去溴化銀沉淀，濾液濃縮，得淺黃色固體，將此固體用水洗數(shù)遍至濾液澄清，干燥，然后用二氯甲烷溶解棄掉不溶物，濃縮溶劑得黃色固體產(chǎn)物(8系列)。通式IV化合物的制備過程如下 7-羧甲基白楊素(6)0.005mol懸浮于60ml無水二氯甲烷中，呋咱氧化物(10)0.005mol，DCC，0.005mol和DMAP 0.002mol，25℃攪拌過夜，生成白色沉淀。濾去沉淀，取濾液濃縮得深黃色微粘固體。加入適量二氯甲烷溶解，再加入石油醚析出淡黃色粉末狀固體，并依次用5％的碳酸鉀溶液，水各洗3次，干燥所得固體再用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得淡黃色固體(9)

通式 V化合物的制備過程如下 呋咱氧化物(10)0.02mol溶于50ml無水二氯甲烷中，加入2ml無水吡啶，于冰浴下逐滴加入二氯亞砜5ml和二氯甲烷10ml的混合溶液，加完溫度上升到25℃并攪拌過夜。將反應(yīng)液倒入100ml冰水中，分出二氯甲烷層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗2次，飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，得淺黃色油狀物(11)，備用。將羥基苯甲醇0.02mol溶于50ml乙腈中，加入無水碳酸鉀0.06mol，碘化鉀0.02mol，劇烈攪拌下加入溶有上述油狀物(11)的乙腈溶液50ml，25℃下攪拌4h，抽濾，濃縮，殘留物用乙醚(150ml)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水各洗2次，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，得黃色固體，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得白色粉末狀固體(12系列)，供下一步使用。7-羧甲基白楊素(5)，0.005mol懸浮于無水二氯甲烷35ml中，加入上述白色粉末狀固體(12系列)0.005mol，DCC，0.005mol和DMAP 0.002mol，25℃攪拌過夜，生成白色沉淀。濾去沉淀，取濾液濃縮得深黃色微粘固體。加入適量二氯甲烷溶解，再加入石油醚析出淡黃色粉末狀固體，并依次用5％的碳酸鉀溶液，水各洗3次，干燥所得固體再用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得產(chǎn)品(13系列)。

上述一氧化氮供體型白楊素衍生物在制備治療糖尿病、糖尿病心血管并發(fā)癥、代謝綜合癥或其相關(guān)疾病藥物中的用途。
上述糖尿病心血管并發(fā)癥、代謝綜合征或其相關(guān)疾病是高血壓、缺血性血管病變、腦血栓、粥樣硬化、冠心病、血脂紊亂或肥胖。
本發(fā)明提供的一氧化氮供體型白楊素衍生物在體內(nèi)能緩慢釋放一氧化氮和白楊素衍生物，發(fā)揮降糖、降壓、促進(jìn)血管生成和改善血管內(nèi)皮功能以及脂質(zhì)代謝異常的作用，可開發(fā)用來治療糖尿病、糖尿病心血管并發(fā)癥和代謝綜合征及其相關(guān)疾病等。



圖1是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素MTT實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖2是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs-12)24小時(shí)對細(xì)胞培養(yǎng)液中NO含量的影響； 圖3是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素降低2型糖尿病大鼠空腹血糖實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖4是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素降低2型糖尿病大鼠胰島素抵抗實(shí)驗(yàn)結(jié)果，HOMA-IR＝空腹血胰島素(μU/ml)×空腹血糖(mmol/l)/22.5； 圖5是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素降低2型糖尿病大鼠空腹血甘油三脂實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖6是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素升高2型糖尿病大鼠空腹血高密度脂蛋白實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖7是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素降低2型糖尿病大鼠空腹血總膽固醇實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖8是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素降低2型糖尿病大鼠空腹血低密度脂蛋白實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖9是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素降低2型糖尿病大鼠空腹丙二醛實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖10是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素改善2型糖尿病大鼠血管內(nèi)皮依賴性舒張功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖11是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素降低自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠血壓實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖12是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素改善自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠血管內(nèi)皮依賴性舒張功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 圖13是本發(fā)明化合物3即7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜(CAM)血管生成實(shí)驗(yàn)結(jié)果，A是對照；B是0.3％DMSO；C是0.01mmol/LNCh；D是0.03mmol/LNCh；E是0.1mmol/LNCh；F是0.1mmol/L白楊素；G是0.1mmol/L硝普鈉。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1
白楊素(1)0.01mol，無水碳酸鉀0.005mol及丙酮150ml，加熱至沸直至溶液變澄清，再逐滴加入1，2-二溴丁烷0.05mol，回流24h。抽濾，取濾液濃縮得黃色固體，將此固體依次用石油醚洗，1％的氫氧化鈉，水洗數(shù)次，干燥，得中間產(chǎn)物，淺黃色固體(2)；產(chǎn)率74.5％，mp 146～147℃。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)12.71(s，1H)，7.87～7.89(m，2H)，7.52～7.56(m，3H)，6.74(s，1H)，6.49～6.50(d，1H)，6.361～6.367(d，1H)，4.07～4.10(m，2H))，3.48～3.51(m，2H)，1.98～2.12(m，4H)。中間產(chǎn)物(2)0.005mol和無水乙腈50ml，加熱至50℃，再加入硝酸銀0.025mol的乙腈溶液20ml，繼續(xù)升溫至70℃，避光反應(yīng)1h。抽濾除去溴化銀沉淀，濾液濃縮，得淺黃色固體，水洗數(shù)遍至濾液澄清，干燥，然后用二氯甲烷溶解棄掉不溶物，濃縮溶劑得黃色固體(3)。產(chǎn)率93％，mp 122～123℃。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)12.73(s，1H)，7.87～7.89(m，2H)，7.52～7.54(d，3H)，6.67(s，1H)，6.490～6.495(d，1H)，6.354～6.359(d，1H)，4.56(s，2H)，4.09(s，2H)，1.96(s，4H)。EIMS m/z371。取該固體(3)0.001mol，無水碳酸鉀0.001mol，無水丙酮50ml于燒瓶中，加熱開始回流，滴加0.005mol醋酐，繼續(xù)回流反應(yīng)24h，抽率去慮渣，慮液蒸干得淡黃色沉淀，用乙醇洗滌，乙酸乙酯重結(jié)晶等米黃色固體產(chǎn)物(4)。產(chǎn)率51％，mp 106～107℃。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.85～7.86(d，2H)，7.52(s，3H)，6.87(s，1H)，6.61(s，2H)，4.56(s，2H)，4.11(s，2H)，2.44(s，3H)，1.97(s，4H)。EIMSm/z413。
實(shí)施例2
白楊素(1)0.01mol，無水碳酸鉀0.005mol及丙酮150ml，加熱至沸直至溶液變澄清，滴加入溴乙酸乙酯，0.02mol，回流24h。抽濾，濾液濃縮得黃色固體，固體依次用石油醚洗，1％的氫氧化鈉，水洗數(shù)次，干燥，得淺黃色固體(5)。產(chǎn)率71％.mp160℃。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)12.75(s，1H)，7.87-7.89(m，2H)，7.51-7.57(m，3H)，6.68(s，1H)，6.52-6.53(d，1H)，6.372-6.377(d，1H)，4.7(s，2H)，4.27-4.32(m，2H)，1.30-1.34(m，3H)。用此淺黃色固體(5)0.005mol，甲醇30ml，氫氧化鉀0.032mol，加熱回流，攪拌8h，得到不溶于甲醇的黃色固體。減壓蒸出甲醇，加水溶解，用1mol/L鹽酸調(diào)PH至2。抽濾得黃色固體，水洗3次，干燥，得淺黃色固體(6)；收率90％。mp284-285℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)12.78(s，1H)，8.08-8.09(d，2H)，7.55-7.63(m，3H)，7.03(s，1H)，6.80-6.81(d，1H)，6.38-6.39(d，1H)，4.83(s，2H)。用淺黃色固體(6)0.05mol，三乙胺0.015mol，丙酮60ml，回流30min，再加入1，2-二溴丁烷0.025mol，繼續(xù)加熱回流5h，抽濾除去季銨鹽的沉淀，濾液濃縮得固體，固體依次用石油醚，乙醇洗2次，得黃色固體，用二氯甲烷溶解，棄掉不溶物，所得固體再用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得淡黃色固體(7)；用該淡黃色固體(7)0.005mol和無水乙腈30ml，加熱至50℃，再加入硝酸銀0.0025mmol的無水乙腈溶液20ml，繼續(xù)升溫至70℃，避光反應(yīng)1h。抽濾除去溴化銀沉淀，濾液濃縮，得淺黃色固體，將此固體用水洗數(shù)遍至濾液澄清，干燥，然后用二氯甲烷溶解棄掉不溶物，濃縮溶劑得黃色固體產(chǎn)物(8)。收率75.2％，mp122～123℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)12.78(s，1H)，7.88～7.90(d，2H)，7.53～7.57(m，3H)，6.69(s，1H)，6.53(s，1H)，6.36(s，1H)，4.72(s，2H)，4.47(s，2H)，4.28(m，2H)，1.81(s，4H)。
實(shí)施例3
將7-羧甲基白楊素(6)0.005mol懸浮于60ml無水二氯甲烷中，呋咱氧化物(10)0.005mol，DCC，0.005mol和DMAP 0.002mol，25℃攪拌過夜，生成白色沉淀。濾去沉淀，取濾液濃縮得深黃色微粘固體。加入適量二氯甲烷溶解，再加入石油醚析出淡黃色粉末狀固體，并依次用5％的碳酸鉀溶液，水各洗3次，干燥所得固體再用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得淡黃色固體(9)。收率63％，mp174-175℃，1H NMR(CDCl3)δ(ppm)12.76(s，1H)，7.87-7.89(m，2H)，7.63-7.65(m，2H)，7.49-7.57(m，6H)，6.68(s，1H)，6.46-6.47(d，1H)，6.32-6.33(d，1H)，5.31(s，2H)，4.76(s，2H)。
實(shí)施例4
呋咱氧化物(10)0.02mol溶于50ml無水二氯甲烷中，加入2ml無水吡啶，于冰浴下逐滴加入二氯亞砜5ml和二氯甲烷10ml的混合溶液，加完溫度上升到25℃并攪拌過夜。將反應(yīng)液倒入100ml冰水中，分出二氯甲烷層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗2次，飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，得淺黃色油狀物(11)，備用。將對羥基苯甲醇0.02mol溶于50ml乙腈中，加入無水碳酸鉀0.06mol，碘化鉀0.02mol，劇烈攪拌下加入溶有上述油狀物(11)的乙腈溶液50ml，25℃下攪拌4h，抽濾，濃縮，殘留物用乙醚(150ml)溶解，依次用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水各洗2次，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，得黃色固體，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得白色粉末狀固體(12)，供下一步使用。7-羧甲基白楊素(6)，0.005mol懸浮于無水二氯甲烷35ml中，加入上述白色粉末狀固體(12)0.005mol，DCC，0.005mol和DMAP 0.002mol，25℃攪拌過夜，生成白色沉淀。濾去沉淀，取濾液濃縮得深黃色微粘固體。加入適量二氯甲烷溶解，再加入石油醚析出淡黃色粉末狀固體，并依次用5％的碳酸鉀溶液，水各洗3次，干燥所得固體再用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得產(chǎn)品(13)。收率68％，mp155-156℃，1HNMR(CDCl3)δ(ppm)12.76(s，1H)，7.87(s，4H)，7.55(s，6H)，7.32(s，1H)，6.97-7.02(d，3H)，6.69(s，1H)，6.53(s，1H)，6.39(d，1H)，5.25(s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(s，2H)。
實(shí)施例5 本發(fā)明部分化合物的藥理實(shí)驗(yàn)及結(jié)果如下 1、體外實(shí)驗(yàn) 1.1MTT實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞活性取人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株(HUVECs-12)解凍復(fù)蘇后，無菌條件下移入細(xì)胞培養(yǎng)瓶中加入含10％新生小牛血清和雙抗的低糖DMEM培養(yǎng)基置CO2培養(yǎng)箱中37℃靜置培養(yǎng)。每隔2d換培養(yǎng)液1次，待細(xì)胞生長亞融合后棄去細(xì)胞培養(yǎng)液，加入適量0.25％胰蛋白酶消化吹打分散細(xì)胞后，再加入上述培養(yǎng)液制成細(xì)胞懸液，調(diào)整細(xì)胞濃度為1×105/ml，每孔按0.2ml接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板。待細(xì)胞生長融合后換用不同條件的培養(yǎng)液進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分為11組。正常對照組不含任何藥物的培養(yǎng)液，葡萄糖濃度為5.5mmol/L；高糖損傷組葡萄糖終濃度為35.5mmol/L；滲透壓對照組終濃度為30mmol/L蔗糖及5.5mmol/L葡萄糖；7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素組(濃度為1、3、10、30mmol/L)及高糖組，高糖組葡萄糖終濃度為35.5mmol/L；加入各處理因素后繼續(xù)培養(yǎng)24h，再每孔加20μl MTT(5mg/ml)，37C，5％CO2孵育4小時(shí)，吸去上清，每孔加入150μl DMSO，震蕩混勻后酶標(biāo)儀上測定546nm的OD值。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明1-10μmol/L7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素劑量依賴地促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖活性，而30μmol/L及以上濃度7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素則抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖。所以后面細(xì)胞實(shí)驗(yàn)7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素的劑量都用1-10μmol/L濃度。結(jié)果如圖1所示，1-10μmol/L 7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素劑量依賴地促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs-12)增殖活性，3，10μmol/L兩個(gè)濃度與對照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。35.5mmol/L葡萄糖抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs-12)增殖活性，1-10μmol/L 7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素劑量依賴地保護(hù)高糖對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs-12)增殖活性的抑制作用，3，10μmol/L兩個(gè)濃度與高糖對照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1-10μmol/L對羥基苯甲醇呋咱類白楊素(化合物13，結(jié)果未列出)促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs-12)增殖活性作用類似7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素，但效價(jià)強(qiáng)度較低一些。
1.2細(xì)胞培養(yǎng)液中NO含量測定常規(guī)培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株(HUVECs-12)，待細(xì)胞生長亞融合后消化吹打分散細(xì)胞，調(diào)整細(xì)胞濃度為1×105/ml，每孔按1ml接種于24孔細(xì)胞培養(yǎng)板。待細(xì)胞生長融合后換用不同條件的培養(yǎng)液進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分為12組。正常對照組不含任何藥物的培養(yǎng)液，葡萄糖濃度為5.5mmol/L；高糖損傷組葡萄糖終濃度為35.5mmol/L；7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素組(濃度為1、3、10mmol/L)及高糖組，一氧化氮合酶抑制劑N硝基L-精氨酸甲酯(NG-nitro-L-arginine methylester，L-NAME，濃度為1mmol/L)組及高糖組；L-NAME(濃度為1mmol/L)加7-[4(硝基氧基)丁氧基]-白楊素(濃度為10mmol/L)組及高糖組；以上高糖組葡萄糖終濃度均為35.5mmol/L，L-NAME均提前1小時(shí)加入。加入各處理因素后繼續(xù)培養(yǎng)24h。收集各組細(xì)胞培養(yǎng)液，硝酸還原酶法測定細(xì)胞培養(yǎng)液中NO的含量。結(jié)果如圖2所示，1-10μmol/L7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素劑量依賴地促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs-12)釋放NO，3，10μmol/L兩個(gè)濃度與對照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。35.5mmol/L葡萄糖抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs-12))釋放NO，1-10μmol/L 7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素劑量依賴地保護(hù)高糖對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs-12))NO釋放的抑制作用，10μmol/L濃度與高糖對照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用一氧化氮合酶抑制劑L-NAME預(yù)處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞1小時(shí)，可減少7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO的促進(jìn)作用，但比單用L-NAME釋放NO增多。表明7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素能提供外源性NO及促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)源性NO的釋放。1-10μmol/L對羥基苯甲醇呋咱類白楊素(化合物13，結(jié)果未列出)促進(jìn)NO釋放作用類似7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素。
2、2型糖尿病大鼠的制備和實(shí)驗(yàn)分組 雄性SD大鼠80只，體重200±20g，本實(shí)驗(yàn)室普通飲食飼養(yǎng)7d后，隨機(jī)分為正常對照組(10只)和模型組(70只)。對照組始終飼以普通飲食。模型組飼以高脂飲食(普通飼料49.5％，豬油10％，蔗糖20％，豬膽鹽0.5％，膽固醇1％)，隨意飲水，人工光照明暗各12小時(shí)。4周后模型組予以腹腔注射35mg/kg鏈尿佐菌素(STZ)，繼續(xù)高脂飲食。2周后測大鼠空腹血糖，大鼠空腹血糖＞7mmol/被認(rèn)為是2型糖尿病模型成功大鼠，模型成功大鼠56只，再隨機(jī)分為糖尿病模型組；20％乙醇溶媒組；7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素(NCh)高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低(5mg/kg)劑量治療組；對羥基苯甲醇呋咱類白楊素(化合物13，濃度為20mg/kg，實(shí)驗(yàn)結(jié)果未附圖)和羅格列酮(5mg/kg)治療組，每組各8只，繼續(xù)飼以高脂飲食，正常對照組(8只)始終飼以普通飲食。溶媒組及治療組同時(shí)以20％乙醇或治療藥物灌胃，模型組及正常對照組以等體積蒸餾水灌胃，每天上午10點(diǎn)灌胃，每天一次，連續(xù)給藥2周。給藥結(jié)束后第二天，測八組大鼠的空腹血糖、血脂、血漿中胰島素、一氧化氮、丙二醛含量和離體血管內(nèi)皮依賴性舒張功能檢測。結(jié)果如圖3-9所示，圖3顯示，5-20mg/kg7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素劑量依賴地降低2型糖尿病大鼠空腹血糖，高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低(5mg/kg)三個(gè)劑量組與2型糖尿病組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高(20mg/kg)劑量組降糖作用強(qiáng)于羅格列酮(5mg/kg)陽性藥物組。圖4顯示，5-20mg/kg7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素劑量依賴地降低2型糖尿病大鼠胰島素抵抗，高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低(5mg/kg)三個(gè)劑量組與2型糖尿病組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中(10mg/kg)、高(20mg/kg)劑量組降低2型糖尿病大鼠胰島素抵抗作用強(qiáng)于羅格列酮(5mg/kg)陽性藥物組。圖5顯示，5-20mg/kg7[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素劑量依賴地降低2型糖尿病大鼠空腹血甘油三酯水平，高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低(5mg/kg)三個(gè)劑量組與2型糖尿病組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖6顯示，5-20mg/kg7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素增高2型糖尿病大鼠空腹血高密度脂蛋白水平，高(20mg/kg)、低(5mg/kg)兩個(gè)劑量組與2型糖尿病組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低(5mg/kg)三個(gè)劑量組增高2型糖尿病大鼠空腹血高密度脂蛋白作用強(qiáng)于羅格列酮(5mg/kg)陽性藥物組。圖7顯示，5-20mg/kg7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素劑量依賴地降低2型糖尿病大鼠空腹血總膽固醇水平，高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低(5mg/kg)三個(gè)劑量組與2型糖尿病組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖8顯示，5-20mg/kg7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素降低2型糖尿病大鼠空腹血低密度脂蛋白水平，高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低(5mg/kg)三個(gè)劑量組與2型糖尿病組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高(20mg/kg)、低(5mg/kg)兩個(gè)劑量組降低2型糖尿病大鼠空腹血低密度脂蛋白作用強(qiáng)于羅格列酮(5mg/kg)陽性藥物組。圖9顯示，5-20mg/kg7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素降低2型糖尿病大鼠血丙二醛水平，高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低(5mg/kg)三個(gè)劑量組與2型糖尿病組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低(5mg/kg)三個(gè)劑量組降低2型糖尿病大鼠血丙二醛作用強(qiáng)于羅格列酮(5mg/kg)陽性藥物組。20mg/kg對羥基苯甲醇呋咱類白楊素(化合物13，結(jié)果未列出)作用類似7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素，其降低2型糖尿病大鼠空腹血糖及改善2型糖尿病大鼠脂類代謝異常的效價(jià)強(qiáng)度較7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素低一些，但其降低2型糖尿病大鼠血丙二醛水平作用較7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素強(qiáng)。
3、自發(fā)性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)分組 自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠及SD大鼠各10只，飼以普通飲食，隨意飲水，人工光照明暗各12小時(shí)。取SHR大鼠7只和SD大鼠5只，給予7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素(NCh)20mg/kg灌胃，剩余大鼠給予溶媒羧甲基纖維素鈉灌胃，每天上午10點(diǎn)灌胃，每天一次，連續(xù)給藥1周，全部大鼠每天定時(shí)監(jiān)測血壓變化。結(jié)果如圖11所示，圖11顯示，20mg/kg7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素能降低自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠收縮壓，與自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠模型組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。20mg/kg7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素對SD大鼠降壓作用與SD大鼠模型組比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
4、離體血管內(nèi)皮依賴性舒張功能檢測 各實(shí)驗(yàn)組大鼠(2型糖尿病實(shí)驗(yàn)大鼠和自發(fā)性高血壓實(shí)驗(yàn)大鼠)在戊巴比妥鈉(30mg/kg，腹腔注射)麻醉下開胸，迅速分離、剪取胸主動(dòng)脈段，置于充以95％O2和5％CO2混合氣體的改良克氏液中，小心剪去血管周圍結(jié)締組織，清除血管內(nèi)血液，剪成3-4mm長的血管環(huán)進(jìn)行離體血管張力實(shí)驗(yàn)。血管環(huán)一端固定于盛有20ml的充滿95％02和5％CO2混合氣體的改良克氏液的水浴槽(37℃)中，另一端與張力換能器相連，調(diào)節(jié)靜息張力為2g，每隔15min更換克氏液1次，平衡60min，加用KCL(60mmol/L)收縮血管，收縮達(dá)最大張力后沖洗2～3次后，重新平衡血管環(huán)30min，用苯腎上腺素(10-6mol/L)收縮血管，待穩(wěn)定后觀察累積濃度的乙酰膽堿(3×10-9～10-6mol/L)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮依賴性舒張，觀察各組動(dòng)物血管內(nèi)皮依賴性舒張功能。結(jié)果如圖10及12所示，圖12顯示，自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠血管內(nèi)皮依賴性舒張功能明顯下降，20mg/kg7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素能改善自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，與自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠模型組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。20mg/kg7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素能增強(qiáng)SD大鼠血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，與SD大鼠模型組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖10顯示，2型糖尿病大鼠血管內(nèi)皮依賴性舒張功能明顯下降，5-20mg/kg7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素能改善2型糖尿病大鼠血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低(5mg/kg)三個(gè)劑量組與2型糖尿病大鼠模型組比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。20mg/kg對羥基苯甲醇呋咱類白楊素(化合物13，結(jié)果未列出)作用類似7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素，能改善2型糖尿病大鼠血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，與2型糖尿病大鼠模型組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
5、雞胚絨毛尿囊膜(CAM)實(shí)驗(yàn) 取孵化第7天的胚蛋，酒精消毒后用鑷子在氣室端開-0.5×0.5cm2大小口，去除氣室膜，可觀察到CAM膜上血管網(wǎng)的分布，7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素(NCh)(濃度為0.01、0.03、0.1mmol/L)；PBS(假手術(shù)組)；0.3％DMSO(溶媒)以及白楊素(chrysin0.1mmol/L)和硝普鈉(SNP 0.1mmol/L)以10μl的體積加到滅菌定性濾紙上風(fēng)干后，用鑷子輕輕將載樣濾紙置于CAM血管較少的部位，然后用滅菌透明膠封口，繼續(xù)孵育48小時(shí)。孵育結(jié)束后，撕開封口透明膠帶，穿刺CAM膜，注入適量10％甲醛溶液，固定10分鐘，剪下CAM膜，在倒置顯微鏡下觀察并拍照。結(jié)果如圖13所示，圖13顯示，0.01、0.03、0.1mmol/L7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素和硝普鈉(SNP 0.1mmol/L)能促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜(CAM)血管生成，與0.3％DMSO溶媒組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。0.03、0.1mmol/L兩個(gè)劑量組7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜血管生成作用較硝普鈉(SNP 0.1mmol/L)強(qiáng)。白楊素(0.1mmol/L)不具有促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜血管生成作用。0.01、0.03、0.1mmol/L對羥基苯甲醇呋咱類白楊素(化合物13，結(jié)果未列出)作用類似7-[4-(硝基氧基)丁氧基]-白楊素，具有較強(qiáng)的促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜血管生成作用。
表1各組2型糖尿病大鼠對10-9-10-6累積濃度乙酰膽堿舒張效應(yīng)

權(quán)利要求
1.一氧化氮供體型白楊素衍生物，其特征在于，具有通式I結(jié)構(gòu)
I
其中，R2為H、-CH3、-CH2CH3或
R1為以下II，III，IV，V結(jié)構(gòu)中任意一個(gè)
其中，n為小于18的偶數(shù)；
其中，n為小于18的偶數(shù)；
其中A選自
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一氧化氮供體型白楊素衍生物，其特征在于，R2為
R1為II結(jié)構(gòu)-(CH2)nONO2或R2為H，R1為II，III，IV，V結(jié)構(gòu)中任意一個(gè)
其中，n為小于18的偶數(shù)；
其中，n為小于18的偶數(shù)；
其中A選自
3.權(quán)利要求1或2所述的一氧化氮供體型白楊素衍生物的制備方法，其特征在于，對白楊素7位進(jìn)行修飾，所述修飾為將白楊素先在7位烷基化再硝基化；或先將白楊素7位羧甲基化，再烷基化連接烷基鏈，然后硝基化；或先將白楊素7位羧甲基化，得到羧甲基化白楊素，再與呋咱氧化物或呋咱氧化物連接羥基苯甲醇的化合物酯化。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述烷基化為白楊素7位羥基與二溴烷烴Br(CH2)nBr反應(yīng)，硝基化采用硝酸銀為硝化劑；所述羧甲基化為白楊素7位羥基先與溴乙酸酯反應(yīng)，酯再進(jìn)行水解；所述呋咱氧化物結(jié)構(gòu)為
所述羥基苯甲醇包括鄰位、對位或間位羥基苯甲醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，對白楊素7位進(jìn)行修飾后，再對5位進(jìn)行修飾，形成烷氧基或酯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，對白楊素5位的修飾為羥基與醋酐酯化。
7.權(quán)利要求1至2之一所述的一氧化氮供體型白楊素衍生物在制備治療糖尿病、糖尿病心血管并發(fā)癥、代謝綜合癥或內(nèi)皮功能受損性疾病藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述糖尿病心血管并發(fā)癥、代謝綜合征或內(nèi)皮功能受損性疾病是高血壓、缺血性血管病變、腦血栓、粥樣硬化、冠心病、血脂紊亂或肥胖。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體提供了一系列一氧化氮供體型白楊素衍生物，由白楊素在7位和5位進(jìn)行修飾制備得到，在體內(nèi)能釋放一氧化氮和白楊素衍生物，發(fā)揮降糖、降壓、促進(jìn)血管生成和改善血管內(nèi)皮功能以及脂質(zhì)代謝異常的作用，具有在制備治療糖尿病、糖尿病心血管并發(fā)癥和代謝綜合征及內(nèi)皮功能受損性疾病藥物中的用途。
文檔編號(hào)C07D311/30GK101768145SQ20081018987
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者鄒曉青, 彭圣明, 李元建, 姜德建, 鄧漢武 申請人:中南大學(xué)