專利名稱：：用于緩解干眼的含有透明質(zhì)酸鈉的穩(wěn)定眼用水包油型乳液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的具體實(shí)施方式涉及含有緩和劑(demulcent)(尤其是透明質(zhì)酸)的自乳化眼用組合物(或眼科用組合物)，其用于治療和/或緩解干眼。
背景技術(shù)：
：干眼綜合征是一種流行病癥，盡管可以通過一些適合的診斷和治療方法加以緩解，但是還沒有治愈之法。這種病癥侵襲的個(gè)體，^義美國(guó)中年婦女和老年人就超過了320萬(SchaumbergDA,SullivanDA,BuringJE,DanaMR.PrevalenceofdryeyesyndromeamongUSwomen.AmJOphthalmol2003Aug;136(2):318-26)。酉己戴隱形眼鏡的人、計(jì)算機(jī)用戶、在干燥環(huán)境中生活和/或工作的病人、以及患有自身免疫性疾病的病人都特別易患干眼病。人體內(nèi)自身能夠產(chǎn)生透明質(zhì)酸，已經(jīng)i正實(shí)其能有效治療干眼綜合征。盡管還需要進(jìn)行長(zhǎng)期的研究，但是用透明質(zhì)酸鈉的療法看起來能夠加快損傷角膜的恢復(fù)(KatsuyamaI,ArakawaT.Aconvenientrabbitmodelofocularepitheliumdamageinducedbyosmoticdehydration.JOculPharmacolTher2003Jun;19(3):281-9)。透明質(zhì)酸鈉滴眼液能提高角膜前的淚液膜穩(wěn)定性和角膜潤(rùn)濕性，降低眼淚蒸發(fā)速率，并縮短角月莫上皮細(xì)胞的愈合時(shí)間(AragonaP,DiStefanoG,FerreriF,etal.SodiumhyaluronateeyedropsofdifferentosmolarityforthetreatmentofdryeyeinSjogren'ssyndromepatients.BrJOphthalmol2002Aug;86(8):879-84)。在AQuify隱形眼4竟緩舒滴眼液(CIBAVision)中可以發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸鈉。然而，向眼用水包油型乳液中很難可I入諸如HA的水溶性聚合物。
發(fā)明內(nèi)容施方式的自乳化組合物一般包括分散于水相中的平均尺寸小于1微米的脂肪球(油珠，oilglobule)。這些小球體可以包括表面活性劑組分和極性油組分。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，當(dāng)不用機(jī)械均質(zhì)化來混合時(shí)，選一奪表面活性劑組分和油組分以自乳化。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，自乳化組合物包括第一治療組分，其可以包括水溶性聚合物。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，自乳化組合物的表面活性劑組分包括一種或兩種表面活性劑。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，自乳化組合物的水溶性組分是透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸的鹽、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、纖維素聚合物、葡聚糖70、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇、或聚維酮(聚乙烯吡咯酮，povidone)。在更優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，纖維素聚合物是羧曱基纖維素或羥丙基甲基纖維素。在可替換的更優(yōu)選具體實(shí)施方式中，聚乙二醇是PEG300或PEG400。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，自乳化組合物的油組分包4舌荒麻油或天然油(naturaloil)。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，自乳4匕纟且合物還包括亞氯酸防腐劑組分。在更優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，該亞氯酸防腐劑組分是穩(wěn)定化的二氧化氯(SCD)、亞氯酸金屬鹽、或這些防腐劑的混合物。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，自乳化組合物還包括陽離子抗菌劑(抗微生物劑)，如聚氯化[二曱基亞胺-co-丁烯-l，4-二基],a-[4-三(2-羥乙基)銨]二氯化物(聚季銨1)、聚二氯化(乙氧基(二甲基亞胺)亞乙基二曱基亞胺)乙烯(WSCP⑧)、聚六亞甲基雙胍(PHMB)、聚氨基丙基雙胍(PAPB)、卣化苯曱烷銨、阿立西定(alexidine)的鹽、卩可立西定;摔離石威(alexidine-freebase)、；先'義、泰(chlorhexidine)的鹽、海克一#口定(hexetidine)、步克基胺、步克基二胺和烷基三胺、緩血酸胺(tromethamine)(2-氨基-2-羥曱基-l，3-丙二醇)、奧替尼啶(Octenidine)(N,N'-(l,10-癸烷二基二-l-(4H)-吡啶基—4_叉二—[l-辛胺]二氫氯化物))、六亞甲基雙胍及其聚合物、氯化十六火克基口比口定錄^(西口比氯4耍，cetylpyridiniumchloride)、十六火克基吡啶鐵鹽、抗菌多肽，或這些陽離子防腐劑的混合物。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，表面活性劑組分的疏水部包括最接近水相取向的第一部分，其大于朝向脂肪球內(nèi)部取向的表面活性劑組分疏水部的第二部分。更優(yōu)選地，表面活性劑組分包括一種具有表面活性劑疏水部的第一部分，該第一部分包含的原子比該表面活性劑組分疏水部的第二部分的原子更多。在一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，表面活性劑組分包括兩種表面活性劑，所述表面活性劑的第一種包括第一疏水部而所述表面活性劑的第二種包括第二疏水部，所述第一疏水部的《連長(zhǎng)度比第二疏水部更長(zhǎng)。在一些具體實(shí)施方式中，自乳化組合物還包括不會(huì)干擾自乳化的另外的表面活性劑。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，自乳化組合物包4舌的表面活性劑組分是(a)具有至少一種由至少約1100個(gè)環(huán)氧乙烷單元和至少一種包含至少約1222個(gè)^友原子的脂肪醇《連的形成的醚4b合物；和/或(b)具有至少一種由至少約1100個(gè)環(huán)氧乙纟克單元和至少一種包含至少約1222碳原子的脂肪酸鏈形成的酯化合物；和/或(c)具有至少一種由至少約1100個(gè)環(huán)氧乙纟克單元和至少一種維生素或維生素書f生物形成的醚、酯或酰胺4b合物；和(d)及其^5U又具有兩種表面活性劑的組合。在最優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，表面活性劑組分是LumulseGRH-40或TPGS。在自乳化組合物的優(yōu)選具體實(shí)施方式中，脂肪球的平均尺寸小于約0.25樣i米。在更優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，脂肪球的平均尺寸小于約0.15孩i米。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，自乳化組合物還可以包括陽離子抗菌劑組分，其HLB值顯著高于才及性油組分的HLB值。本發(fā)明具體實(shí)施方式涉及治療組合物，包括上述自乳化組合物的任一種以及第二治療組分。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，第二治療組分是環(huán)孢霉素、前列腺素、溴莫尼定和溴莫尼定鹽。在最優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，該治療組合物包括的表面活性劑是LumulseGRH-40或TPGS。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，自乳化組合物可以用作隱形眼鏡的多用途;容、液。本發(fā)明的具體實(shí)施方式涉及治療眼睛的方法，包括以下步驟向需要其的個(gè)體給予上述自乳化組合物的任何一種。優(yōu)選地，該治療用于干眼。伊O選;也，所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。包括以下步驟制備一個(gè)包括極性油和表面活性劑組分的油相，其中在該油相中的極性油和表面活性劑組分為液態(tài)；在容許自乳化的溫度下制備一個(gè)水相，其中該水相包括水溶性聚合物；以及混合該油相和水相以形成乳液，而勿需枳4成均質(zhì)化。該方法可以還包括在油相和一部分水相之間形成糊狀物(糊劑，paste)，并將該糊狀物與剩余的水相混合以形成乳液。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，水溶性聚合物可以選自透明質(zhì)酸及其鹽、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、纖維素聚合物、葡聚糖70、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇、或聚維酮(povidone)。在一些優(yōu)選具體實(shí)施方式中，纖維素聚合物可以是羧甲基纖維素或羥丙基曱基纖維素。在一些優(yōu)選具體實(shí)施方式中，聚乙二醇可以是PEG300或PEG400。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，表面活性劑組分包括一種或兩種表面活性劑。才艮據(jù)以下的優(yōu)選具體實(shí)施方式的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其它方面、特;f正和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)更加明顯?，F(xiàn)在將參照優(yōu)選具體實(shí)施方式的附圖來描述本發(fā)明的這些和其它特征，這些優(yōu)選實(shí)施方式只用于舉例說明而不是限制本發(fā)明。圖1A和1B示出了所述眼用自乳化組合物的制備流程圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明具體實(shí)施方式涉及眼用水包油型乳液，其含有諸如透明質(zhì)酸的水溶性聚合物。這樣的乳液由于相對(duì)于油組分較低量的表面活性劑而具有舒適性增加的優(yōu)點(diǎn)。這就導(dǎo)致最終使用者享受到更大的舒適性。將含有治療用緩和劑的乳液整合到隱形眼鏡護(hù)理組合物，如多用途再潤(rùn)濕和其它隱形眼4竟護(hù)理組合物中，增加了預(yù)防和/或治療干眼的附加效用或益處，并通過僅乳液提供的機(jī)制對(duì)鏡片和/或眼睛才是供潤(rùn)滑作用。通過將乳液整合到隱形眼4竟護(hù)理組合物中才是供的附加效用或益處，可以包括但不限于改進(jìn)隱形眼鏡清理、防止隱形眼4竟水分流失、阻止隱形眼4竟上的蛋白質(zhì)沉淀等。在眼用水包油型乳液中引入透明質(zhì)酸存在兩個(gè)問題。第一個(gè)問題是透明質(zhì)酸和類似化合物會(huì)使水包油型乳液不穩(wěn)定，第二個(gè)問題是如何保持含有透明質(zhì)酸和其它緩和劑的水包油眼用溶液的無菌性。水包油型乳液通常通過表面活性乳化劑來形成和穩(wěn)定。已經(jīng)嘗試將引入眼用緩和劑如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)或透明質(zhì)酸鈉。然而，這樣的聚合物會(huì)通過橋聯(lián)絮凝效應(yīng)(BridgingFlocculationeffect)而4吏水包油型乳液不穩(wěn)定。水;容性聚合物與乳液液滴相互作用，而形成一簇乳液-聚合物復(fù)合物。如果太多的乳液液滴通過聚合物發(fā)生聚集，該簇的總質(zhì)量變得太大，第二個(gè)問題是在大量含烷基鏈的表面活性劑如POE(40)氫化蓖麻油存在下抗樣i菌活性喪失。實(shí)際上，吐溫80在抗菌活性(抗微生物活性)測(cè)定中被常規(guī)用作季銨基中和劑。該表面活性劑形成強(qiáng)烈口及附抗菌劑的月交束，乂人而降^f氐了活性。因此，在作為乳液組分的表面活性劑存在下保持抗菌活性，或許是不同的。盡管透明質(zhì)酸很明顯是用于干眼有效治療的有前景試劑，但是需要含有水溶性聚合物如透明質(zhì)酸的穩(wěn)定眼用乳液組合物。另外，對(duì)于能夠治療干眼的自乳化組合物，期望具有抗菌活性，以<吏該組合物能夠保持免于微生物污染，并用于隱形眼鏡的去污染。本發(fā)明的具體實(shí)施方式提供的水包油型乳液包括一種緩和劑，該緩和劑是水溶性聚合物如透明質(zhì)酸，其容易制備和滅菌，并且儲(chǔ)存也穩(wěn)定，如制備這樣的組合物的方法一樣。為了更高的舒適性，這些眼用組合物還具有低的表面活性劑與油的比率，而且使用較少的表面活性劑而實(shí)現(xiàn)乳化。才艮據(jù)本發(fā)明的眼用組合物是穩(wěn)定的并且至少兩年內(nèi)不會(huì)有微生物生長(zhǎng)。這些組合物采用分子自組裝方法形成納米級(jí)的大分子油滴結(jié)構(gòu)，因此代表了納米技術(shù)的一個(gè)實(shí)例。定義術(shù)語"乳液"，以其習(xí)慣意義使用，是指通常不會(huì)混合的兩種液體如油和水的穩(wěn)定且均一的混合物。術(shù)語"乳化劑"是一種能幫助形成乳液的物質(zhì)，如表面活性劑。術(shù)語"乳化劑"和"表面活性劑"在本文中可以互換1吏用。在本發(fā)明的上下文中，表面活性劑組分是指一種或多種存在于自乳化組合物中并有助于自乳化作用的表面活性劑。術(shù)語"穩(wěn)定"，以其習(xí)慣意義使用，是指不存在凝乳、絮凝和相分離。術(shù)語"緩和劑(demulcent)",以其習(xí)慣意義使用，是指一種能夠緩解發(fā)炎刺激作用或摩擦鏡片和/或眼表面的試劑。術(shù)語"極性油(polaroil)"是指該油在其分子的疏水部分中含有雜原子如氧、氮和石克。本文中4吏用的術(shù)i吾"多用途組合物(multi-purposecomposition)"對(duì)于實(shí)現(xiàn)至少兩種功能是有用的，如當(dāng)隱形眼鏡在眼睛之外時(shí)的清潔、漂洗、消毒、再潤(rùn)濕、潤(rùn)滑、調(diào)理、浸濕、^渚存，以及隱形眼鏡的其它處理。這才羊的多用途組合物優(yōu)選也對(duì)于《竟片在眼內(nèi)時(shí)的再潤(rùn)濕和清潔隱形眼4竟是有用的。當(dāng)隱形眼4竟在眼內(nèi)時(shí)用于再潤(rùn)濕和清潔隱形眼4免的產(chǎn)品，經(jīng)常稱為再潤(rùn)濕劑或"目艮內(nèi)"清潔劑。本文中4吏用的術(shù)語"清潔"，包括用或不用手指才喿作以及用或不用4覺動(dòng)組合物的配件i殳備來+》弛和/或去除隱形眼4竟上的沉積物和其它污染物。本文中使用的術(shù)語"再潤(rùn)濕"是指在隱形眼鏡的至少內(nèi)表面的至少一部分例力。在至少基本部分上施力d液體。本發(fā)明公開了一種用于治療和/或緩解干眼的治療眼用組合物。該眼用組合物包4舌水包油型乳液(優(yōu)選為自乳化水包油型乳液)，以及治療用緩和劑和控制微生物生長(zhǎng)的滅菌劑。本發(fā)明還公開了制備或制造這樣的組合物的方法及其使用方法。本發(fā)明的含乳液組合物能相對(duì)容易地和直接地進(jìn)行制備，并且儲(chǔ)存穩(wěn)定，例如在大約室溫下的儲(chǔ)存期至少為約2年或更長(zhǎng)。另外，如果該組合物由于至少一種抗菌劑的引入而被污染，該組合物可以方《更容易地滅菌，例如采用過濾滅菌技術(shù)，并消除或者至少是實(shí)質(zhì)性降低微生物生長(zhǎng)的可能性或危險(xiǎn)。優(yōu)選的具體實(shí)施方式涉及用于治療干眼的含有水包油型乳液的組合物。對(duì)于這種用途，由本4支術(shù)領(lǐng)域4支術(shù)人員確定才艮據(jù)需要給藥該組合物。例如，眼用IC和劑如羧曱基纖維素、其它纖維素聚合物、葡聚#唐70、明月交、聚乙二醇(例如PEG300或PEG400)、聚乙烯醇、或聚維酮等、及其混合物可以用于本發(fā)明眼用組合物中，例如用于治療干眼的組合物中。在更優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，才艮據(jù)本發(fā)明的治療用緩和劑包括水溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、和透明質(zhì)酸(HA)及其鹽。在最優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，治療劑是透明質(zhì)酸(HA)。HA是天然聚合物。正如本文中所用的，術(shù)語HA是指透明質(zhì)酸及其任意的透明質(zhì)酸鹽，包4舌例如透明質(zhì)酸鈉(鈉鹽)、透明質(zhì)酸4甲、透明質(zhì)酸4美、和透明質(zhì)S交鈣。HA是一種由簡(jiǎn)單、重復(fù)的二糖單元(葡萄糖醛酸和N-乙?；咸前?構(gòu)成的聚合物。其由所有動(dòng)物的結(jié)締組織細(xì)"包形成，并大量存在于這樣的組織中，作為眼睛的3皮璃體、關(guān)節(jié)的滑液和公雞雞冠。分離HA的一種方法是處理組織如7>雞雞冠。從天然來源分離出來的HA能夠/人商業(yè)供應(yīng)商如Biomatrix、AnikaTherapeutics、ICN和Ptmrmacia獲得。生產(chǎn)HA的另一種方法是^t助于細(xì)菌如《連J求菌屬的發(fā)酵。細(xì)菌可以在富糖肉湯培養(yǎng)基中培養(yǎng)，其將HA分泌到肉湯培養(yǎng)基中。然后乂人肉湯i告養(yǎng)基中分離HA,并除去雜質(zhì)。經(jīng)過發(fā)酵生產(chǎn)的HA分子量可以通過調(diào)節(jié)發(fā)酵液中添加的^f唐來改變。經(jīng)發(fā)酵產(chǎn)生的HA能句多乂人一些7^司^口Bayer、Genzyme禾口Fidia獲4尋。天然形式的HA的分子量范圍為5"04至達(dá)1><107道爾頓。其分子量可以經(jīng)過許多切割工藝如暴露于酸、熱(如高壓釜、孩i波、干熱)、或超聲波等而降低。HA溶于水并能夠形成高粘性水溶液。本發(fā)明組合物優(yōu)選包括自乳化乳液。也就是"i兌，本發(fā)明水包油型乳液優(yōu)選可在剪切速度下利用減少量的分散混合來形成，更優(yōu)選在基本上沒有剪切速度下的分散混合來形成。在剪切速度下的分散混合也就是已知的機(jī)械均質(zhì)化。形成乳液的機(jī)械均質(zhì)化通常是在大于1000rpm的剪切速度下進(jìn)行，更常見的是數(shù)千rpm,甚至在10,000rpm或更大的剪切速度下進(jìn)行。換句話說，本發(fā)明的自乳化乳液的形成優(yōu)選可利用減少量的剪切來形成，更優(yōu)選基本上不采用剪切方式來形成。而且，本發(fā)明乳液的乳化組分或表面活性劑組分與油或含油組分的重量比相對(duì)4交低，因此，在安全性和舒適性方面對(duì)于局部眼用應(yīng)用而言是有利的。這樣的具有4交低表面活性劑與油的比率的水包油型乳液，比具有較高表面活性劑與油的比率的水包油型乳液更易于通過自乳化作用制備。本發(fā)明組合物的局部眼用應(yīng)用形式包括但不限于，用于干眼治療禾口其它治療方法的滴眼液形式，4巴藥物或治療《且分主會(huì)予到目艮內(nèi)的形式和隱形眼鏡護(hù)理的形式。本發(fā)明組合物非常適用于干眼和類似病癥以及其它眼疾的治療。另外，本發(fā)明組合物適合用于或用作藥物遞送的載體，例如4巴治療組分遞送到眼睛或通過眼睛遞送的載體。本發(fā)明組合物的隱形眼《竟護(hù)理應(yīng)用包括^旦不限于，用于清潔、漂洗、消毒、儲(chǔ)存、浸濕、潤(rùn)滑、再潤(rùn)濕和其它的處理隱形眼鏡的組合物，包括有效實(shí)現(xiàn)超過一種這樣的功能的組合物，即所謂的多用途隱形眼鏡護(hù)理組合物，其它隱形眼鏡護(hù)理相關(guān)的組合物等。包含本發(fā)明乳液的隱形眼鏡護(hù)理組合物，也包括給予隱形眼鏡配戴者的眼睛的組合物，例如，在配戴隱形眼鏡之前、期間和/或之后給予。本發(fā)明的具體實(shí)施方式提供的治療眼用組合物，含有7jc包油型乳液，優(yōu)選自乳化水包油型乳液。這些水包油型乳液含有油組分，例如但不限于，蓖麻油；和包含兩種或更少乳化劑或表面活性劑的含水組分。使用^U又一種或兩種表面活性劑導(dǎo)致低的乳化組分與油組分的重量比和更小的化學(xué)毒性，導(dǎo)致產(chǎn)生比使用超過兩種乳化劑的乳液更多的舒適性和安全性。油性組分和表面活性劑組分或表面活性劑有利地是化學(xué)結(jié)構(gòu)上相容的，以有利于乳液的自乳化作用。在本發(fā)明的上下文中，表面活性劑組分是指存在于自乳化組合物中并有利于自乳化作用的一種或兩種表面活性劑。該一種或兩種表面活性劑對(duì)基于表面活性劑的疏水結(jié)構(gòu)和油之間非共價(jià)一建相互作用所選"^的一種油或多種油必須具有親合力，以便實(shí)現(xiàn)自乳化。另一方面，親合力與與具有類似極性的表面活性劑的極性油的使用有關(guān)。正如本文中使用的術(shù)語，極性油是指所述油的分子疏水部分中含有雜原子如氧、氮、硫。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述自乳化乳液含有至少一種極性油。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述一種或兩種表面活性劑必須能夠形成楔形或扇形部分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，楔形結(jié)構(gòu)4交大端靠近表面活't"生劑結(jié)構(gòu)的親水部分。也就是說，表面活性劑的較大部分朝向水相取^向，并且包含的原子數(shù)多于表面活性劑朝向油相取向的部分。當(dāng)表面活性劑組分包括兩種表面活性劑時(shí)，第一表面活性劑的疏水部可以具有比第二表面活性劑疏水部更長(zhǎng)的鏈長(zhǎng)度，以促進(jìn)楔形的形成。用于形成本發(fā)明表面活性劑組分的表面活性劑在單獨(dú)使用或作為混合物使用時(shí)，如果具有水溶性是4艮有利的。這些表面活性劑優(yōu)選是非離子型的。表面活性劑組分存在量的變化范圍取決于許多因素，如組合物中的其它組分等。表面活性劑組分的總量通常為約0.01至約10.0w/w%。要注意的是，自乳化組合物中可以存在其它表面活性劑(除了所述表面活性劑組分外)，如果其它表面活性劑以不干擾自乳化作用的濃度存在，則這仍然屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的水包油型乳液中，表面活性劑組分與油組分的比率，例如重量比，經(jīng)過篩選，能夠提供可接受的乳液穩(wěn)定性和性能，優(yōu)選4是供自乳化水包油型乳液。當(dāng)然，表面活性劑組分與油組分的比率會(huì)隨所用的特定表面活性劑和一種或多種油、最終水包油型乳液所要求的特定穩(wěn)定性和性能性質(zhì)、以及最終水包油型乳液的特定應(yīng)用或用途等而發(fā)生變化。例如，表面活性劑組分與油組分的重量比的范圍可以為約0.01至40，^尤選0.1至20,更4尤選0.2至2.0。本文中所描述的這種表面活性劑功能，能夠提供有效的和有用的眼用組合物，而且對(duì)經(jīng)該組合物處理的隱形眼鏡、這種隱形眼鏡不良作用。使用一種或多種油或油性物質(zhì)以形成本發(fā)明的組合物。可以使用任何合適的油或油性物質(zhì)，或者油或油性物質(zhì)的組合，條件是這種油或油性物質(zhì)在本發(fā)明組合物中有歲文，并且^J"鄉(xiāng)合予這才羊的ia合物的人或動(dòng)物、或經(jīng)組合物處理的隱形眼4竟、或所處理的隱形眼4竟的佩戴、或所處理的隱形眼鏡的佩戴者不會(huì)產(chǎn)生任何實(shí)質(zhì)性或顯著的不良作用。例如，這些油纟且分可以是j旦不限于，天然的一及性物質(zhì)和天然或人工合成的衍生物。天然油可以從才直物或才直物組織如種子中獲得，或者從動(dòng)物源獲得，如4末香鯨油(SpermWhaleoil)、魚肝油等。這種油可以是脂肪酸單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯或甘油酯混合物，如蓖麻油、初卩子油、魚肝油、玉米油、扭t欖油、花生油、紅花油、大豆油和葵花油。這些油也可以由直4連單乙夂希酸(monoethyleneacid)和醇以酯的形式構(gòu)成，如加州希蒙得木油(Jojoba,荷荷芭油)和」昧香鯨油。這些油可以是合成的，如石圭油。這些油也可以由不溶于水的非揮發(fā)性液態(tài)有機(jī)化合物組成，例如維生素E乙酸酯異構(gòu)體的外消旋混合物。也可以使用上述油類型的混合物。優(yōu)選天然的，安全的，之前已經(jīng)用于眼用或其它藥物用途的，基本無色而且隨著老化不容易脫色，易于形成鋪展的膜，以及能潤(rùn)滑表面并且無粘性的油。蓖麻油等是優(yōu)選的油。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療用眼用組合物，其是自乳化水包油型乳液，含有治療用緩和劑，以及制備和使用這這樣的治療用眼用纟且合物的方法。這些纟且合物用于治療和/或纟爰解干眼以微米級(jí)的大分子油滴結(jié)構(gòu)，因此代表了納米技術(shù)的一個(gè)范例。乳液很容易通過分子自組裝在幾微秒到幾分鐘的時(shí)間內(nèi)制備而成。所述乳液能夠過濾滅菌，并能穩(wěn)定存儲(chǔ)。乳液僅采用一種或兩種表面活性劑的乳化劑以實(shí)現(xiàn)低的表面活性劑與油的比率。該組合物對(duì)于眼睛是舒適的和無毒的。本發(fā)明乳液的局部眼用應(yīng)用，包括用于干眼治療的滴眼液、用于經(jīng)由眼睛遞送藥物的ia合物、以及隱形眼《竟護(hù)理〉容液。隱形眼鎮(zhèn):護(hù)理溶液應(yīng)用包括多功能清潔、漂洗、消毒和儲(chǔ)存溶液以及再潤(rùn)濕，眼內(nèi)清潔和其它用于眼睛的溶液。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，HA的存在濃度至少為0.001%(w/w)。通常，HA存在濃度為0.01%(w/w)0.3%(w/w)。如果乳液濃度高，則伊乙選4吏用更高的HA濃度。優(yōu)選地，HA存在濃度為0.10.2%(w/w)。通過在空氣和眼淚界面上或者當(dāng)隱形眼《免存在時(shí)另外在隱形眼鏡和眼淚界面上提供一層油層，將水包油型乳液和水溶性聚合物緩和劑整合到用于干眼治療、隱形眼鏡再潤(rùn)濕和多功能溶液的滴眼液中增加了預(yù)防干眼和隱形眼4竟水分流失的附力。功效。這層油層的作用為通過延緩水分蒸發(fā)導(dǎo)致的水分損失，預(yù)防干眼或隱形眼4竟水分流失。在隱形眼鏡的表面上的油層也能夠提供長(zhǎng)效的潤(rùn)滑層，尤其是硬性透氣性隱形眼鏡。在隱形眼鏡表面上的油層也能夠阻止隱形眼4竟的蛋白沉積。本發(fā)明的治療組合物的自乳化水包油型乳液具有兩種常用類型。第一種類型是單表面活性劑體系。第二種類型是雙表面活性劑體系。無i侖是哪一種情況，都要求(1)表面活性劑只十基于表面活性劑的疏水結(jié)構(gòu)和油之間的非共價(jià)鍵結(jié)合相互作用所選擇的一種油或多種油必須具有親合力，在條件(2)同時(shí)被滿足時(shí)才能實(shí)現(xiàn)自乳化；以及(2)表面活性劑必須具有楔形或扇形部分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，楔形結(jié)構(gòu)較大端靠近表面活性劑結(jié)構(gòu)的親水部分。由于水油界面靠近表面活性劑楔形分子的自組裝作用，認(rèn)為這種楔形結(jié)構(gòu)在水油界面上能夠i秀導(dǎo)J求形油滴曲率形成。因此，這種楔形表面活性劑分子的幾何形狀是與所述油滴的曲率緊密相關(guān)的。在靠近表面活性劑分子親水部分之間的水相中的空間排斥作用對(duì)此有利。優(yōu)選地，這些親水部分由適當(dāng)長(zhǎng)度的聚環(huán)氧乙烷鏈構(gòu)成。優(yōu)選聚環(huán)氧乙烷鏈長(zhǎng)度為720個(gè)環(huán)氧乙烷單元。如果表面活性劑和油對(duì)滿足上述兩和油組分濃度下進(jìn)4于。自乳化作用的經(jīng)-驗(yàn)性試-驗(yàn)采用本文中描述的自乳化溶液的制備方法進(jìn)行。如果乳液通過肉眼觀察是均質(zhì)的，沒有出現(xiàn)任何絮凝、凝乳或水相和油相之間的相分離，而且乳液油滴的尺寸分布滿足乳液穩(wěn)定性的特定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，就認(rèn)為乳液是可以接受的。與實(shí)際問題一樣，如果表面活性劑能夠形成尺寸為0.05至1孩吏米，優(yōu)選0.05至0.25孩l米的液滴，則這種表面活性劑就是本文中描述的自乳化水包油型乳液的良好備選。一個(gè)組分表面活性劑體系的實(shí)例包括聚乙氧基化的油，如PEG荒麻油。聚乙氧基化的蓖麻油衍生物是通過蓖麻油的乙氧基化或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的乙氧基化形成的。蓖麻油通常由約87%的蓖麻油酸、7%的油酸、3%的亞油酸、2%的棕櫚酸和1%的石更脂酸組成。環(huán)氧乙烷與荒麻油之間的不同摩爾比反應(yīng)，就會(huì)得到不同化學(xué)產(chǎn)物的PEG荒麻油。PEG蓖麻油的實(shí)例有LumulseGRH-40,其由LambentTechnologiesCorporation(Skokie,IL)生產(chǎn)。單表面;舌'l"生劑禾口油對(duì)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例是表面活性劑LumulseGRH-40和蓖麻油。LumulseGRH-40是一種40摩爾的氬化蓖麻油的乙醇鹽。LumulseGRH-40的生產(chǎn)是通過蓖麻油在三蓖麻油酸甘油酯鏈的9-碳位催化氪化，接著對(duì)12-羥基硬脂酸甘油酯的三個(gè)12-羥基每個(gè)用約13個(gè)乙氧基進(jìn)行乙氧基化完成的。認(rèn)為用LumulseGRH-40進(jìn)行的蓖麻油自乳化作用的產(chǎn)生是由于6-石友烷基鏈遠(yuǎn)端對(duì)著石更脂酸酯基的其余10-碳烷基部分向內(nèi)折疊到乙氧基化的12-羥基而形成了分子的楔形疏水部分，乙氧基向外朝向水相內(nèi)耳又向，分子的楔形疏7K部分定向于蓖麻油相(楔形的4交窄部分面向內(nèi)而遠(yuǎn)離？K碎目)，而且分子的楔形疏水部分對(duì)蓖麻油的親合力作用。LumulseGRH-40的最佳用量與蓖麻油用量有關(guān)，對(duì)于1.0w/w。/o的蓖麻油，LumulseGRH-40約為0.8w/w%。然而，才艮據(jù)最終所需的乳液性能，可以根據(jù)蓖麻油的用量使用更高或更低的用量。一4殳而言，LumulseGRH-40與蓖麻油的重量比為0.6至0.8，優(yōu)選為大約0.8。LumulseGRH-40能夠與其它表面活性劑如聚山梨醇酯-80(吐溫-80、聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯)組合使用，以產(chǎn)生含有兩種表面活性劑的自乳化乳液。在這種組合物中，自乳化作用一皮i人為主要是由于LumulseGRH-40驅(qū)動(dòng)的。第二種表面活性劑(例如聚山梨醇酯_80)由于聚山梨醇酯-80(油酸酯鏈)和蓖麻油(12-羥基油酸酯鏈)與LumulseGRH-40(硬脂酸酯鏈)具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此不會(huì)干擾GRH-40的乳化作用。這種非干擾性的第二表面活性劑存在的濃度較低。也就是說，這種不干涉性的第二表面活性劑濃度要足夠低，以4吏其不干擾所述自乳化作用。就表面活性劑形成根據(jù)本發(fā)明治療干眼的自乳化水包油型乳液的能力而言，也可以選用兩種表面活性劑以匹配特定的油。兩種表面活性劑中的每一種必須滿足兩種化學(xué)結(jié)構(gòu)條件，才能實(shí)現(xiàn)自乳化作用(1)每一種表面活性劑對(duì)所選擇的油或基于表面活性劑和所述油疏水結(jié)構(gòu)之間的非共<介4建4建*接相互作用的油必須具有親合力，在條件(2)同時(shí)被滿足時(shí)才能實(shí)現(xiàn)自乳化；以及(2)表面活性劑對(duì)必須形成楔形或扇形部分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中楔形結(jié)構(gòu)較大端靠近表面活性劑結(jié)構(gòu)的親水部分。與油相容的表面活性劑對(duì)的優(yōu)選實(shí)例是表面活性劑原并牛CremophorRH-40(其由兩種表面活性劑構(gòu)成)和蓖麻油。CremophorRH-40(由BASF^>司(ParsippanyNJ)商購(gòu)獲得)包括75%78%的兩種表面活性劑聚乙氧基化甘油的三羥基硬脂酸酯和混合聚乙二醇的羥基硬脂酸(二)酯，還含有22%25%的游離聚乙二醇。因此Crem叩horRH-40原料含有結(jié)構(gòu)上彼此相關(guān)以及與蓖麻油相關(guān)的兩種表面活性劑。認(rèn)為含有三種酯鏈的表面活性劑與含有兩種酯鏈的表面活性劑組合使用時(shí)，其中所有酯鏈相互之間都具有親合力，在蓖麻油存在時(shí)就容許形成楔形結(jié)構(gòu)，其中所述兩種表面活性劑交^務(wù)出現(xiàn)在油滴界面上。Crem叩horRH-60(也來自BASF),是另一種含有兩種表面活性劑的表面活性齊ll原并牛的實(shí)例。與CremophorRH-40才目比，CremophorRH—60除能夠與聚乙二醇發(fā)生比RH-40更高纟及的書亍生作用夕卜，CremophorRH-60與CremophorRH-40相同。可以加入其它表面活性劑，其可以參與或不參與乳液的形成。單組分體系的另一實(shí)例利用了一種表面活性劑如生育酚聚乙二醇-J虎珀酉交面旨(TPGS，乂人EastmanChemicalCompany,Kingsport,TN商購(gòu)獲得)。TPGS能夠在窄的部分與生育酚形成楔形結(jié)構(gòu)，在外部的PEG和3虎珀酸酯之間形成共^介連4妾。對(duì)于能夠用于本發(fā)明的表面活性劑類型更一般性的描述，包括選自以下的表面活'l"生劑(a)至少一種由1100個(gè)環(huán)氧乙纟克單元和至少一種具有1222個(gè)碳原子的脂肪醇鏈的形成的醚；(b)至少一種由1100個(gè)環(huán)氧乙烷單元和至少一種具有1222個(gè)石友原子的脂肪酸鏈形成的酯；(c)至少一種由1100個(gè)環(huán)氧乙烷單元和至少一種維生素或維生素書f生物形成的醚、酯或酰胺；以及(d)由不多于兩種上述表面活性劑構(gòu)成的混合物。本發(fā)明的用于干眼治療組合物的水包油型乳液的制備如下。將包括水溶性聚合物緩和劑的水溶性組分的非乳化劑溶解于水相中，將包括乳化劑的油溶性組分溶解于油相中。將兩相(水和油)分別加熱到合適的溫度。該溫度對(duì)于兩種情況都是相同的，一般而言，如果在油相中存在固態(tài)或半固態(tài)的油或乳4匕劑，溫度就高于》容點(diǎn)最高組分的炫點(diǎn)幾度至5。C到10°C。如果油相在室溫下是液體，合適的溫度是通過水相中熔點(diǎn)最高成分的熔點(diǎn)進(jìn)4于常-見實(shí)-驗(yàn)確定的。如果油相或水相中所有的組分在室溫下都能溶解于各自所在的相中，則就沒有必要進(jìn)行加熱了。溫度必須足夠高，以使所有的組分處于液態(tài)，但不能太高，以免危及到組分的穩(wěn)定性。工作溫度范圍一4殳為從約20'C至約70°C。為了產(chǎn)生水包油型乳液，將最終的油相小心地混合到中間水相中，優(yōu)選去離子水相，或最終7jc相中，以獲得合適的分散體，產(chǎn)物可以在攪拌或不攪拌的情況下冷卻。如果是最終的油相首先小心地混合到中間水相中的情況，則隨后就把該乳液濃縮物按照適當(dāng)?shù)谋嚷逝c最終的水相進(jìn)行混合。最終的水相包括水溶性聚合物和其它水溶性組分。在這種情況下，乳液濃縮物和最終的水相并不需要處于相同的溫度下或者被加熱到高于室溫，因?yàn)樵谶@個(gè)溫度下乳液已經(jīng)形成。如果在一種乳化劑中環(huán)氧乙烷單元的數(shù)量太大，則在自乳化的過程中可能會(huì)形成半固體。一般而言，如果表面活性劑在其結(jié)構(gòu)中具有多于10個(gè)環(huán)氧乙烷單元，表面活性劑和油相就與總組合物的水中少量例如約0.1%10%混合，以糊狀物的形式首先形成半固體，隨后再將其與其余的水混合。然后需要進(jìn)行小心地混合直到含水乳4匕劑完全〉容解而形成乳液。在一種具體實(shí)施方式中，表面活性劑和油首先進(jìn)行混合并加熱。然后向油相加入少量水相以形成糊狀物形式的半固體物質(zhì)。本文中糊狀物(paste)定義為半固體制劑。加入的水相的量可以為0.1%10%，優(yōu)選為0.5%5%，最優(yōu)選為1%2%。形成糊狀物之后，在上述相同的溫度下向糊狀物中加入其余的水。在一些具體實(shí)施方式中，加入的水量為5%20%。然后溫和地混合乳液。在一些具體實(shí)施方式中，混合過程進(jìn)行約30分鐘至3小時(shí)。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，然后進(jìn)行顆粒尺寸測(cè)定?？梢愿鶕?jù)制造商為此編寫的說明書，使用HoribaLA-920粒徑分析儀進(jìn)行粒徑測(cè)定。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，在進(jìn)行下一步步驟之前，顆粒大小為0.08孩i米至0.18樣吏米之間。在接下來的步驟中，顆?？梢耘c其它含水組分如水、一種或多種緩和劑以及緩沖劑(優(yōu)選硼酸基的)混合?？蛇x地，可以加入電解質(zhì)，如二水氯化鈣、六水氯化鎂、氯化鉀和氯化鈉、以及Kollidon.17NF。盡管電解質(zhì)并不是形成乳液所必需的，這些物質(zhì)在眼內(nèi)通過維持電解質(zhì)平衡對(duì)于保持眼組織的完整性是非常有幫助的。同樣地，緩沖劑不是關(guān)鍵的，但是在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中優(yōu)選硼酸/硼酸鈉體系，因?yàn)榱姿峄木彌_劑體系會(huì)與優(yōu)選的電解質(zhì)發(fā)生沉淀。對(duì)巴pH調(diào)節(jié)到6.88.0，優(yōu)選為約7.3至7.7。這個(gè)pH范圍對(duì)于組織保養(yǎng)是最佳的，并可以避免眼睛受到刺激。然后也可以加入防腐劑。在一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，穩(wěn)定化的二氧化氯(SCD)(Purogene)物質(zhì)就是作為防腐劑加入的。(PUROGENE是BioCideInternationalInc.Norman,Oklahoma,U.S.A.的商才示，也可以用Allergan,Inc的商才示Purite)。本發(fā)明的水包油型乳液在制備之后采用高壓4馮蒸汽滅菌進(jìn)4亍消毒滅菌，或者通過本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行過濾除菌。在乳液的液滴(或小球或顆粒)尺寸和特性容許的情況下可以利用消毒過濾器進(jìn)行滅菌。乳液的液滴粒徑分布并不需要完全低于過濾除菌膜的顆粒粒徑截止值(cutoff)。如果乳液的液滴尺寸分布超過了過濾除菌膜的顆粒粒徑截止值，則乳液在穿過過濾膜時(shí)需要能夠變形或發(fā)生可接受的變化，并在穿過之后進(jìn)行再成形。這種性質(zhì)通過乳液液滴尺寸分布的常失見測(cè)試以及過濾前后組合物中總油量百分凄W艮容易確定。可選4斧i也，4交大液滴并立徑的物質(zhì)發(fā)生少量的損失是可以接受的。本發(fā)明的乳液一4殳在消毒過濾之前通過凈化過濾器進(jìn)^亍非無菌過濾，或者在高壓鍋蒸汽滅菌之后進(jìn)行無菌過濾。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，乳液的過濾滅菌是采用0.22微米的過濾器進(jìn)行的。優(yōu)選地，98%99%的乳液應(yīng)該穿過0.22孩i米的過濾器。需要注意的是，大于0.22微米的顆?？梢酝ㄟ^暫時(shí)改變其形狀而穿過。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，隨后對(duì)物質(zhì)進(jìn)行測(cè)試，以檢驗(yàn)滅菌步驟的效果。優(yōu)選在低于25。C的溫度下儲(chǔ)存以維持穩(wěn)定性。之后，乳液就可以無菌填充到合適的容器中。本發(fā)明提供了使用眼用組合物的方法，如本文別處描述的眼用組合物。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，本方法包括以一定量和病癥有效地對(duì)受治者(例如人或動(dòng)物)的眼睛》會(huì)予本發(fā)明的組合物，以對(duì)眼睛沖是供至少一種益處。在該具體實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物可采用所述組合物的至少一部分，例如治療用纟且分等，其對(duì)于治療病癥，例如干眼和/或一種或多種其它眼疾有用。在一個(gè)非常有用的具體實(shí)施方式中，本方法包^舌在乂t隱形眼4竟和/或隱形眼4竟佩戴者有效地4是供至少一種益處的條件下，以一定劑量使用本發(fā)明的組合物接觸隱形眼鏡。在該具體實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物是作為隱形眼4竟護(hù)理組合物的至少一個(gè)部分^f吏用的。受治者提供所需療效的有效劑量將該組合物給予受治者(人或動(dòng)物)的眼睛。這種療效可以是眼用療效和/或涉及受治者身體一個(gè)或多個(gè)其它部分或受治療者身體系統(tǒng)的療效。在優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，療效是指對(duì)干眼綜合癥的治療和/或緩解。才艮據(jù)本發(fā)明所用的水相或組分以及油相和組分，經(jīng)過選才奪在本發(fā)明的組合物中是有效的，并且對(duì)例如組合物、組合物的用途、所處理的隱形眼鏡、隱形眼鏡的佩戴者或?qū)M合物給藥的人類或動(dòng)物的眼睛沒有實(shí)質(zhì)上或顯著的不利影響。以維持介質(zhì)或水組分的pH值在所需范圍內(nèi)的有效量存在。本發(fā)明組合物優(yōu)選包括有效劑量的滲透性調(diào)節(jié)組分，以為組合物l是供所需的摩爾滲透壓濃度。本發(fā)明組合物的水相或組分的pH值要與所需的用途相容，其范圍通常是約4至約10。各種常規(guī)的緩沖劑都可以使用，如磷酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、組氨酸、三羥曱基氨基曱烷(tris)、bis-tris等、及其混合物。硼酸鹽緩沖劑包括硼酸及其鹽，如硼酸鈉或鉀。四硼酸鉀或偏硼酸鉀，在溶液中能夠產(chǎn)生硼酸或硼酸的鹽，也可以用作緩沖劑。也可以使用諸如十水硼酸鈉的水合鹽。磚酸緩沖劑包4舌石粦酸及其鹽，例如M2HP04和MH2P04,其中M是石威金屬如鈉和鉀。也可以4吏用水合鹽。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，<吏用Na2HP04.7H20和NaH2P04.H20作為緩沖劑。術(shù)語石舞酸鹽也包括在溶液中產(chǎn)生石粦酸或石粦酸鹽的化合物。另外，也可以4吏用上述緩沖劑的有機(jī)抗衡離子(反荷離子，counter-ion)。緩沖劑的濃度一般為約0.01%至2.5w/v%,更^尤選為約0.05%至約0.5w/v%。緩沖劑的類型和用量需要進(jìn)行選擇，才能使配方滿足該組合物的功能性能標(biāo)準(zhǔn)，如表面活性劑和庫存期穩(wěn)定性、抗菌功效、緩沖容量等因素。緩沖劑也需要進(jìn)行選擇，才能使其提供的pH值與組合物預(yù)計(jì)施用的眼睛和任何隱形眼鏡相容。一^:而言，pH值要接近人的目艮淚為好，例如pH約7.45,盡管也是可以4妾受更寬的pH值范圍，如為約6至約9，更優(yōu)選為約6.5至約8.5,更加優(yōu)選為約6.8約8.0，。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物的pH^直約為7.0。本發(fā)明組合物的摩爾滲透壓濃度可以用緊張性試劑(tonicityagent)調(diào)節(jié)到與組合物目標(biāo)用途相容的值。例如，組合物的摩爾滲透壓濃度可以調(diào)節(jié)到接近標(biāo)準(zhǔn)淚液的滲透壓濃度，其相當(dāng)于約0.9w/v。/o的氯化鈉水溶液。合適的緊張性調(diào)節(jié)劑包括但不限于，氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和氯化4美；葡萄糖；甘油；丙二醇；甘露醇；山梨醇等及其混合物。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，采用氯4匕鈉和氯〗匕4甲組合來調(diào)節(jié)組合物的有凌文>參透壓。緊張性試劑一般用量范圍為約0.001%至2.5w/v%。人們發(fā)現(xiàn)該用量在纟是供維持眼組織完整性所需的足夠有效滲透壓方面是有用的。優(yōu)選緊張性試劑的用量能夠提供最終的滲透壓值(osmoticvalue)為150mOsm/kg至450mOsm/kg,更優(yōu)選為約250mOsm/kg至約330mOsm/kg，而最4尤選為約270mOsm/kg至約310mOsm/kg。本發(fā)明組合物的水組分更優(yōu)選基本上是等滲的或^f氐滲性的(例如，輕微低滲透的，例如約240mOsm/kg)和/或眼用可接受的。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，組合物含有約0.14w/v。/。的氯化4曱和0.006w/v%除了緊張性和緩沖組分外，本發(fā)明組合物可以包括一種或多種其它物質(zhì)，例如，本文別處描述的物質(zhì)，其用量對(duì)于所要求目的例如處理隱形眼4竟和/或眼組織是有歲丈的，例如用這種組合物*接觸隱形眼4竟和/或眼組織而才是供有益性能。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，組合物除了治療干眼的水;容性聚合物之外，還包括第二種治療劑。本發(fā)明的組合物，例如，適用于作為載體或賦形劑，用來將至少一種其它治療藥劑遞送到或通過眼睛。任何合適的治療組分都可以包含在本發(fā)明的組合物中，條件是這種治療劑與組合物的其它組分相容，如果在組合物中進(jìn)4于遞送時(shí)不會(huì)過分干擾組合物其余組分的功能和性質(zhì)，當(dāng)給予到或通過眼晴時(shí)能夠達(dá)到希望的治療效果。例如，在非常有用的具體實(shí)施方式中，發(fā)u水治療組分或藥物可以實(shí)現(xiàn)遞送到眼睛或通過眼睛遞送。并不期望4巴本發(fā)明限制于任何具體的理^侖或工作原理，但s人為油組分和表面活性劑組分的疏水成分有利于疏水性治療組分在本發(fā)明組合物中保持可溶性、穩(wěn)定性和有效性。才艮據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面，有效劑量的所需第二治療劑或組分，明范圍內(nèi)的含有治療組分的組合物。盡管將治療劑遞送到眼睛或通過眼睛遞送的組合物是優(yōu)選的具體實(shí)施方式，但是本文中描述的自乳化組合物能夠適用于通過其它方式遞送治療劑，包括但不限于，口服、直腸、陰道、非腸胃、月幾肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、支氣管內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、靜月永內(nèi)、鼻道、口腔含化和舌下給藥。所用的第二種治療劑類型主要取決于所希望的治療效果，例如，所治療的疾病或障-尋或癥狀。這些治療藥劑或組分包括以局部施用形式或其它形式遞送到或通過眼睛的各種目前的或未來的藥物或物質(zhì)。與干眼治療相關(guān)的其它有用治療組分的實(shí)例，包括^旦不限于(1)抗感染或纟元菌物質(zhì)，包括"奎i若酮類，如氧氟沙星、環(huán)丙沙星、i若氟沙星、力一,沙星(gatifloxacin)等；(3-內(nèi)酰胺#元生素類，i口頭孑包西丁(cefoxitin)、亞胺沙、纟內(nèi)審素(n-formaidoyl—thienamycin)、其它沙納霉素衍生物、四環(huán)素、氯霉素、新霉素、羧千青霉素(carbenicillin)、粘菌素、青霉素G、多粘霉素B、萬古霉素、頭孢唑啉、頭孢利素、利福霉素SV鈉(chibrorifamycin)、短桿菌肽、磺胺類桿菌肽等；氨基糖苷類抗生素，例如慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星(丁胺卡那霉素)、紫蘇霉素(sisomicin)、托普霉素等；萘口定酮酸及其類似物等；抗菌組合劑，如fluealanine/戊齊酮(pentizidone)等；吹喃西林(ni加furazone)等等、及其混合物；(2)抗每文劑、抗組胺劑、抗高血壓劑和減充血?jiǎng)?，如新安?才艮(pyrilamine)、氯苯那每文(4卜爾壽丈，chlropheniramine)、鹽酉臾苯對(duì)畐林、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘哇啉、羥甲哇啉、安他哇林等，及其混合物；(3)抗炎類藥物，如可的^>、氫化可的+>、醋酸氫化可的^K倍他米木》(betamethansone)、地塞米+〉、地塞米+>石粦酸鈉、強(qiáng)的+>(prednisone)、曱；發(fā)尼龍(methylprednisolone)、曱medrysone)、氟米龍(fluoromethone)、氟可龍、氫化潑尼+>、氫化潑尼4公磷酸鈉、去炎松、舒林酸(sulindac)、鹽及其對(duì)應(yīng)的硫化物等等，及其混合物；(4)非類固醇消炎藥(NSAID)組分，如包括或不包括羧基(-COOH)基團(tuán)或部分，或羧基衍生的基團(tuán)或部分的那些組分；NSAED組分，其選擇性地或非選擇性地抑制環(huán)氧酶，這種酶具有兩個(gè)(2)同工型，稱為COX-1和COX-2;苯基氨磺苯丙酮酸類(phenylalkoanoicacid),如雙氣芬酉臾(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酉同p各酉臾、匹羅昔康(piroximcam)、舒〉各芬(suprofen)等；吲哚類，如茚甲新等；二芳基吡唑類，如塞來考昔(celecoxib)等；吡p各并吡p各類(pyrrolopyrroles);和其它抑制前列&i素合成的試劑等，及其混合物；(5)縮瞳類藥和抗膽石咸能類藥，如二乙氧膦酰碌J旦石咸、毛果蕓香堿(polocarpine)、水楊酸毒扁豆堿、二異丙基氟磷酸酯、腎上腺素、雙特戊酰腎上腺素(地匹福林，dipivolyl)、新斯的明(neostigmine)、石與依可酉旨(echothiopateiodide)、地美溴鎮(zhèn)(demecariumbromide)、卡巴膽石咸、醋甲膽石咸、氨甲酰曱膽石咸等及其混合物；(6)擴(kuò)瞳類藥，如阿4乇品、后馬4乇品(homatropine)、車莨菪石咸(scopolamine)、羥基苯丙胺、麻黃素、可卡因、4乇品酰胺、苯'/f^上月泉素、3不戊通(cyclopentolate)、安退瘍?nèi)汹?oxyphenonium)、優(yōu)卡托品(eucatropine)等，及其混合物；(7)抗青光眼類藥物，例如前列腺素類，如美國(guó)專利6,395,787和6,294,563所描述的那些，該兩個(gè)專利在本文中以其全部?jī)?nèi)容引入作為參考，腎上腺素能激動(dòng)藥，如喹喔p林和全喔啉衍生物，如(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-面代-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉，例如5-溴代-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉和溴莫尼定及其衍生物，如美國(guó)專利6，294，563描述的那些，其內(nèi)容在本文中全部等合并引入作為參考，p塞嗎咯爾(timolol),特別是作為馬來酸鹽和R-噻嗎咯爾和噻嗎咯爾衍生物以及噻嗎咯爾或R-噻嗎咯爾與毛果蕓香堿的組合等；腎上腺素和腎上腺素絡(luò)合物或藥物前體如酒石酸氫鹽、硼酸鹽、鹽酸鹽和腎上腺素異戊酯衍生物等；高滲的和雙特戊酰腎上腺素(地匹福林)衍生物等；倍他洛爾(betaxolol)、高滲劑(hyperosmoticagent),^口甘、油、甘露酉孚禾口脲等，及其〉、昆合斗勿；(8)抗寄生物化合物和/或抗原蟲化合物，如雙氫除蟲菌素、乙胺嘧啶、三石黃嘧啶、氯林肯霉素和皮質(zhì)類甾醇制劑等，及其混合物；(9)抗病毒化合物，如阿昔洛維(acyclovir),5-石典-2'-脫氧尿苷(IDU)、阿糖胞苦腺苷(Ara-A)、三氟胸苷、干擾素和干擾素誘導(dǎo)劑，如PolyI:C等，及其混合物；(10)碳酸酐酶抑制劑，如乙酰哇胺、二氯石黃胺、2-(對(duì)羥基苯基)-硫代-5-噻吩氨苯磺胺、6-羥基-2-苯并噻唑氨磺胺等，及其混合物；(11)抗真菌劑，如兩性霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶、納他霉素和咪康唑等，及其混合物；(12)緩?fù)磩┖吐樽韯?，如依替卡因、可卡因、鹽酸丁氧普魯卡因、鹽酸地布卡因、鹽酸達(dá)克羅寧、納依卡因、鹽酸芬那卡因、哌羅卡因、鹽酸丙鎂卡因、鹽酸丁卡因、己卡因、布比卡因、利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因等，及其混合物；(13)眼用i貪斷劑，如(a)用于4企查視網(wǎng)膜的藥物，例如氯-鈉熒光素等，及其混合物；(b)用于一全查結(jié)膜、角膜和淚&泉組織的藥物，如熒光素和玫3鬼紅(四氯四石典熒光素，roseBengal)等，及其混合物；以及(c)用于纟企查異常瞳孔響應(yīng)的藥物，例如醋甲膽石咸、可卡因、腎上腺素、阿托品、羥基苯丙胺和毛果蕓香堿等，及其混合物。(14)眼用藥劑，如手術(shù)用添加劑，如a-胰凝乳蛋白酶和透明質(zhì)酸酶等；祐彈性劑，如透明質(zhì)酸鹽等及其混合物；(15)螯合劑，如乙二胺四乙酸(EDTA)和去鐵胺等，及其混合物；(16)免疫抑制劑和抗代謝劑，如曱氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、6-巰基噤呤、環(huán)孢菌素AI和硫峻。票呤等，及其混合物；(17)血管4也汀(angiostatic)藥；(18)粘4足分泌劑；(19)蛋白質(zhì)和生長(zhǎng)素，如表皮生長(zhǎng)因子；(20)維生素和維生素衍生物，例如維生素A、B12、C、D、E、葉酸及其書于生物；(21)上述藥劑的組合，例如抗菌類/抗炎類，如新霉素碌u酸-地塞米+》石粦酸鈉、p奎諾酮-NSADD等；和伴發(fā)性抗青光眼療法，如，塞嗎咯爾馬來酸鹽-醋克立定等。如果本發(fā)明組合物中存在第二治療組分，則這樣的治療組分在本發(fā)明組合物中的用量?jī)?yōu)選為對(duì)給予的人或動(dòng)物4是供所期望的療效的有步文用量。通常，如果存在第二治療組分，則含有本發(fā)明水包油型乳液的組合物可以含有基于重量的從或至少約0.001%,例如約0.01%，到約5%(w/v)的所述治療組分，例如藥劑或藥物。因此，例如，對(duì)于含有約25mg組合物的一滴液體組合物，其含有約0.00"約I."mg的治療ia分。用于本發(fā)明藥物組合物的特定治療組分，例如藥物或藥劑，是病人需要的或能夠^人病人所患疾病的治療或保護(hù)病人免受或纟爰解正在遭受的疾病4曼襲中受益的類型，例如藥物治療。例如，如果病人患有青光眼，則所選4奪的藥物可以是^塞嗎咯爾和/或一種或多種其它抗青光眼組分。為了確保所需治療組分有效遞送，確定例如向本發(fā)明組合物加入治療組分精確的劑量，這屬于本領(lǐng)域沖支術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)的。在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物適用于作為隱形眼鏡護(hù)理的多功能護(hù)理組合物、硬性透氣浸泡和調(diào)理溶液、再潤(rùn)濕組合物和清潔組合物，例如，目艮內(nèi)清潔劑。所有類型的隱形眼4竟都適合用本發(fā)明纟且合物進(jìn)4亍護(hù)理，例如，隱形眼4竟可以是4欠的、石更性的和專t或柔韌透氣性的、石圭4對(duì)脂水湊是月交的、硅樹脂非水凝膠的，以及傳統(tǒng)的硬隱形眼鏡。如本文中^f吏用的多功能組合物，在隱形眼4竟在眼外時(shí)，適用于實(shí)現(xiàn)至少兩種功能，如清潔、漂洗、消毒、再潤(rùn)濕、潤(rùn)滑、調(diào)理、浸泡、儲(chǔ)存和其它隱形眼鏡的處理方式。如果隱形眼鏡在眼內(nèi)時(shí)這種多功能組合物優(yōu)選也適用于再潤(rùn)濕和清潔隱形眼鏡。當(dāng)鏡片位于眼內(nèi)時(shí)，適用于再潤(rùn)濕和清潔隱形眼4竟的產(chǎn)品，經(jīng)常一皮稱為再潤(rùn)濕劑或"眼內(nèi)"清潔劑。本文中使用的術(shù)語"清潔"包括+》弛和/或用或不用手指操作和用或不用攪動(dòng)組合物的附屬裝置/人隱形眼鏡上去除沉淀和其它污染物；本文中使用術(shù)語的"再潤(rùn)濕"是指向隱形眼鏡的至少內(nèi)表面的至少一部分，例如至少基本部分添加水。盡管本發(fā)明組合物作為多功能隱形眼M;護(hù)理組合物非常有效，但是，具有合適的化學(xué)組成的本發(fā)明組合物也能夠配制成單一功能的隱形眼4竟處理。這種單一功能的處理隱形眼4竟的護(hù)理組合物，與多功能隱形眼鏡護(hù)理組合物一樣，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。采用本文中描述的組合物處理隱形眼鏡的方法，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。一般而言，這種方法包括在能夠有效提供所需隱形眼鏡處理的條件下讓隱形眼鏡與這種組合物4妄觸。經(jīng)常是以液體含水介質(zhì)的形式，把隱形眼鏡浸沒在組合物中使隱形眼鏡與組合物接觸。在至少部分接觸的期間，含隱形眼鏡的組合物可以進(jìn)行攪拌，例如，通過振蕩含該組合物和隱形眼鏡的容器，這樣有助于隱形眼鏡的處理，例如，除去4竟片上的沉積物。在這種接觸步驟之前或之后，在隱形眼鏡的清潔之中，可以用手擦拭隱形眼4竟以進(jìn)一步乂人《竟片上除去沉積物。清潔方法可選;也也可以包4舌在接觸步驟之前或之后沖洗隱形眼鏡和/或在把隱形眼鏡重新戴回佩戴者眼中之前清洗隱形眼鏡直至基本沒有所述組合物。另外，施用或給予人造眼淚、洗眼和沖洗眼組織的方法，例如在手術(shù)過程之前、期間和/或之后，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。正如本文別處所描述的那樣，本發(fā)明組合物在暴露于外來物質(zhì)中之后，適合用作人造眼淚、洗眼液和沖洗組合物，例如可以用于補(bǔ)充/添加天然淚力莫、清洗、浸泡、沖洗或漂洗眼纟且織，例如4b學(xué)物質(zhì)或異物或物體，或者洗沖進(jìn)行手術(shù)的眼組織。在上下文中的外來物質(zhì)包括但不限于一種或多種花粉、塵土、豕草和其它外來抗原，其能引起不良反應(yīng)，如在眼中引起過敏性反應(yīng)、發(fā)紅、發(fā)癢、發(fā)熱、發(fā)炎等。具有合適的化學(xué)組成的本發(fā)明的組合物，可以適用于這些眼內(nèi)應(yīng)用的每一種和其它的眼內(nèi)應(yīng)用。這些組合物可以釆用傳統(tǒng)和>知方式用于眼內(nèi)施用。換句話說，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以被用于眼內(nèi)施用，在類似的應(yīng)用中基本上是采用與傳統(tǒng)組合物相似的方式進(jìn)行施用。正如本文別處所描述那樣，本發(fā)明組合物的一種或多種益處是這種眼內(nèi)應(yīng)用的結(jié)果。本發(fā)明的組合物中可以包括的清潔組分用于清潔隱形眼鏡。如果存在清潔組分，則應(yīng)該存在的有效劑量是至少有助于除去，優(yōu)選有效除去隱形眼4竟的A卒屑或沉積物。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，采用了清潔用表面活性劑?？商峁┣鍧嵔M分的有效劑量為至少能夠有助于除去隱形眼鏡的沉積物或碎屑，可以沉積在的4免片上的沉積物或石年片類型包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和碳水化合物基或粘蛋白基的碎片在給定的鏡片上可能存在一種或多種類型的^f爭(zhēng)片。采用的清潔用表面活性劑組分可以選自隱形眼鏡表面清洗傳統(tǒng)所用的表面活性劑。優(yōu)選的表面活性劑是非離子型表面活性劑例如Pluronic和Tetronic系列表面活性劑，二者均為環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙步克的嵌萃史共聚物，可以乂人BASFCorp.PerformanceChemicals,MountOlive,NJ等獲得，例如，一種或多種維生素書亍生物組分，例如維生素ETPGS(D-維生素E-聚乙二醇1000王虎3自酸酉旨)。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，含有的這種清潔用表面活性劑組分的根據(jù)本發(fā)明的組合物具有的表面活性劑濃度為約0.01至1.00w/v%。然而，也可以使用更高的或更低的濃度。本發(fā)明組合物可以進(jìn)一步含有一種或多種抗菌劑(即防腐劑或消毒齊'j)，以防止組合物受到微生物污染和/或?qū)﹄[形眼鏡進(jìn)行消毒。在液體水介質(zhì)中存在的消毒組分用量，在與隱形眼鎮(zhèn):接觸時(shí)對(duì)其起到消毒的作用。在一種具體實(shí)施方式中，例如，當(dāng)需要多功能隱形眼鏡組合物時(shí)，消毒組分包括但不限于，眼用敷貼法中使用的季銨鹽，例如聚氯化[二甲基亞胺-①-丁烯-l,4-二基],二氯化a-[4-三(2-羥乙基)銨(化學(xué)物質(zhì)登i己號(hào)75345-27-6,OnyxCorporation的商沖示名為Polyquatemium1(聚季銨1))、二氯化聚(乙氧基(二曱基亞胺)亞乙基二曱基亞胺)乙丈希(Buckmanlaboratories,Inc.inMemphis,TN銷售商標(biāo)名為WSCP)、鹵化苯曱烷銨、阿立西定的鹽、阿立西定游離石威、；先必泰的鹽、；每克^奪t定、》克基胺、力克基二胺牙口三胺、緩血酸胺(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)、六亞甲基雙胍及其聚合物、氯化十六烷基吡咬鐵、十六烷基吡咬鏺鹽、抗菌性多肽、及其混合物。特別適用的消毒組分選自聚六亞甲基雙胍、及其聚合物(PHMB)、聚季銨-1、及其眼科可接受的鹽等，及其混合物中的一種或多種的(混合物)。通過采用HLB(親水-親油平#!")體系，有助于選^奪用于才艮據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式的水包油型乳液的消毒組分。油組分的HLB凄t可以從銷售商獲得或乂人文獻(xiàn)匯編列表中獲得。簡(jiǎn)單醇乙氧基化表面活性劑的HLB數(shù)可以很容易計(jì)算出來。其它乙氧基化物的HLB值可以通過實(shí)驗(yàn)確定?？偦瘜W(xué)結(jié)構(gòu)(例如，支《連、直《連、芳環(huán))也是變量。HLB值是加和性的；因此，如果存在兩種不同表面活性劑或油，HLB值是每一組分HLB值的加4又平均。在本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，陽離子抗菌組分的HLB值顯著高于油組分的HLB值。更優(yōu)選地，陽離子抗菌組分的HLB值高于油組分的HLB值至少2個(gè)HLB單位。更加優(yōu)選地，卩日離子抗菌組分的HLB值高于油組分的HLB值至少5個(gè)HLB單位。阿立西定和洗必泰的鹽既可以是有才幾的，也可以是無4幾的，—般是消毒葡萄糖酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、石克酸鹽、鹵化物等。一般而言，六亞甲基雙胍聚合物，也稱為聚氨基丙基雙胍(PAPB),其分子量高達(dá)大約100,000。這種化合物是已知的，公開于美國(guó)專利No.4,758,595中，本文中將其全文在此合并引入作為參考。本發(fā)明中有用的消毒組分在本組合物中的優(yōu)選濃度為約0.00001%至約2%(w/v)范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，本發(fā)明組合物中消毒組分的存在濃度是眼科可接受的或安全的濃度，是使用戶能夠從該組合物中取出的消毒隱形眼鏡能夠隨后安全和舒適地直4妻將其佩戴到眼內(nèi)。如果隱形眼鏡需要通過消毒組分進(jìn)行消毒，則需要使用有效消毒劑量進(jìn)行隱形眼鏡的消毒。優(yōu)選地，這樣的有效劑量的消毒劑在三小時(shí)內(nèi)以對(duì)數(shù)級(jí)減少隱形眼鏡的微生物負(fù)荷。更優(yōu)選地，這樣的有效劑量的消毒劑在一'j、時(shí)內(nèi)以對(duì)凄t級(jí)降4氐隱形眼4竟的孩1生物負(fù)何。本發(fā)明組合物中優(yōu)選加入消毒組分，更優(yōu)選溶解在本發(fā)明組合物的7jcia分中。本發(fā)明組合物可以包括有效劑量的防腐劑組分。任4可合適的防腐劑或防腐劑組合都可以采用。合適的防腐劑實(shí)例包括但不限于，Purogene、聚六亞甲基雙胍(PHMB)、聚季銨-1、及其眼科可接受的的鹽等及其混合物，苯扎氯銨、曱基和乙基對(duì)羥笨甲酸酯、?？颂驵さ燃捌浠旌衔?。在本發(fā)明組合物中所含防腐劑組分的用量要能夠有效儲(chǔ)藏組合物，要根據(jù)所釆用的特定防腐劑組分、涉及的特定組成、涉及的特定應(yīng)用環(huán):t竟等因素而進(jìn)4亍變4匕。防腐劑濃度的常見范圍為約0.00001%約0.05%或約0.1%(w/v)，盡管某些防腐劑還可以采用其它濃度。鹽組分。用作才艮據(jù)本發(fā)明的防腐劑的有用亞氯酸鹽組分的特定實(shí)例包括穩(wěn)定化的二氧化氯(SCD)、亞氯酸金屬鹽等及其混合物。工業(yè)級(jí)(或USP級(jí))亞氯酸鈉是非常有用的防腐劑組分。許多亞氯酸鹽組分例如SCD的精確化學(xué)組成還不完全清楚。某些亞氯酸鹽組分的制造或生產(chǎn)描述于McNicholas的美國(guó)專利3,278,447中，其全文在此引入作為參考。有用的SCD產(chǎn)品的特定實(shí)例包括RioLindaChemicalCompany,Inc.以商才示DuraKlor⑧4肖售的、InternationalDioxide,Inc.NorthKingstown,RI以商才示AnthiumDioxide⑧4肖售的、AdvancedMedicalOptics,Inc.,SantaAna,CA以商標(biāo)Carnebon2004肖售的詳口BioCideInternational,Norman,OK以Purogene⑧(也牙爾為Purite,,人Allergan,Inc.獲4尋)銷售的。其它有用的防腐劑包4舌4元菌肽。在可以^吏用的4元菌肽中包括^f旦不限于，防御素、與防御素相關(guān)的肽、殺菌肽、與殺菌肽相關(guān)的肽、馬力口于(magainin)和與馬加寧相關(guān)的肽和其它具有抗細(xì)菌、抗真菌和/或抗病毒活性的氨基酸聚合物?？咕牡幕旌衔锘蚓哂衅渌栏匦缘目咕幕旌衔镆矊儆诒景l(fā)明的范圍。物，包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、乙基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、曱基纖維素和羧曱基纖維素；卡波姆類(例如卡波姆RTM);聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；藻酸鹽；角叉菜膠(carrageenan);和瓜爾膠、梧桐膠、瓊脂糖、槐豆、黃芪月交(tragacanth)禾口黃原月交(xanthangum)。這種粘度文寸生劑纟且分^口果存在，其有效劑量是提供本發(fā)明組合物的所需粘度的用量。這種粘度改性劑的濃度一般在約占總組合物約0.01%至約5%(w/v)的范圍內(nèi)變化，4旦是某些粘度改性組分的其它濃度也可以4吏用。在某些情況下為了(并以有效劑量)4建接金屬離子，本發(fā)明組合物還需要包括螯合劑或組分，例如可以以其它方式穩(wěn)定纟敬生物的細(xì)胞膜，并由此干擾最佳抗菌活性?？蛇x4奪地，在某些情況下還需要鍵接金屬離子，以防止它們與組合物中的其它物種的相互作用。螯合劑包括(如果全部)有效結(jié)合至少一部分，例如至少存在的大部分金屬離子的量。這樣的螯合劑通常存在的量范圍為約0.01w/v。/。至約0.2w/v%。有用的螯合組分的實(shí)例包括^旦不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)及其鉀鹽或鈉鹽，以及低分子量的有機(jī)酸如檸碎蒙酸和酒石酸及其鹽，例如鈉鹽。本發(fā)明組合物可以含有有效量的一種或多種附加組分。例如，可以包括一種或多種調(diào)理組分或一種或多種隱形眼鏡潤(rùn)濕劑等，及其混合物。本發(fā)明組合物中這些或其它附加組分的可"l妻受或有^文濃度對(duì)于訓(xùn)練有素的乂人業(yè)者是顯而易見的。每一種組分既可以以本發(fā)明組合物的固體形式存在，也可以以液體形式存在。如果附加組分或組合物以固體形式存在，則盡管在同一顆粒中，如月交嚢丸劑或片劑，其既能夠以-漆如^分末形式或壓片形式緊密摻混，又能夠基本分開。在需要使用之前，附加組分都能夠以固體形式存在，隨后其能夠溶解于或分散于本發(fā)明組合物的水組分中，例如為了有效接觸隱形眼鏡表面。當(dāng)含有任何組分時(shí)，其優(yōu)選在其它典型4吏用和^諾存條件下與組合物其它組分是相容的。在某些具體實(shí)施方式中，本文中描述的眼用組合物的抗菌活性在生產(chǎn)之后就會(huì)增加。生產(chǎn)后的處理可以包括將組合物^諸存一個(gè)星期到幾個(gè)月，優(yōu)選2至6個(gè)星期，最優(yōu)選為生產(chǎn)后至少約一個(gè)月。抗菌活性的增加也可以通過加熱、力o壓或氧化條件的處理得到增強(qiáng)。也可以采用組合處理措施。例如，組合物儲(chǔ)存在3050。C下，更優(yōu)選地，約4(TC的溫度下儲(chǔ)存至少約2個(gè)星期，最優(yōu)選1個(gè)月。根據(jù)本發(fā)明的眼用組合物具有以下意料之外的特性1)當(dāng)緩和劑(HA、PVP等)濃度降低到某個(gè)值時(shí)，水包油型乳液可以在至少2年期間保持穩(wěn)定。相分離的發(fā)生取決于緩和劑的濃度。不穩(wěn)、定性和乳、液分層在幾天內(nèi)就會(huì)出SL。2)當(dāng)透明質(zhì)酸濃度4支高而乳液濃度摔交4氐時(shí)，貝'jHA/乳液〉容'液就不穩(wěn)定。隨著HA濃度降低而乳液濃度增加，HA/乳液溶液變得穩(wěn)定。才吳句諒--說，在一定的HA與乳液的比率下，》容液由不穩(wěn)、定變4匕到穩(wěn)、定。3)4艮意外地發(fā)現(xiàn)，某些聚合物季4妄鹽如PHMB和WSCP與含HA的乳液制劑組合^f吏用時(shí)，在抗菌活性方面并未失活。4)同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，這種HA/乳液組合通過提供潤(rùn)滑作用和延緩眼淚蒸發(fā)而能夠更好地減輕隱形眼鏡佩戴的干燥度。本領(lǐng)域的技術(shù)員可以理解，在不偏離本發(fā)明的精神前體下，可以作出多種和不同的》務(wù)改。因此，應(yīng)該清楚i也理角竿，以下實(shí)施例^f義4又是舉例說明而并非限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例實(shí)施例1制備眼用;容液的方法自乳化組合物的詳細(xì)制備方法可以查閱2004年3月17日提交的美國(guó)專利申i青NO.10/802,153，其在本文中引入作為參考。以下實(shí)施例描述了單組分表面活性劑體系。在該實(shí)施例中，舉例說明了PEG-40氫化荒麻油，也就是IU匕蓖麻油的40mol乙氧基化書亍生物。參照?qǐng)Dl和表l，圖1示出了該方法的流^E圖，表l示出了該實(shí)施例的各種組分的用量。力口熱PEG-40氳4匕蓖麻油(LumulseGRH-40，LambentTechnologiesCorp.,Skokie，IL)和蓖麻油。溫度必須足夠高到各個(gè)組分都處于液態(tài)，但是不能太高，以至于危害到組分的穩(wěn)定性。在本實(shí)施例中，采用的溫度為60+/-2°C。將總水量中少量的水(1%)也力口熱到60+/-2°C,以形成透明的白色糊狀物?；旌虾隣钗镏敝粱旌衔锞鶆颉：隣钗镄纬芍?，在50°c至62。C之間向糊狀物中加入更多的水。在該實(shí)施例中，加入了總水量的7%,在2001000rpm下混合1小時(shí)直至混合物均勻。在這個(gè)階羊殳，形成了乳液濃縮物。然后利用HoribaLA-920顆粒粒徑分析儀根據(jù)生產(chǎn)廠商說明書測(cè)定顆粒(液滴)。尺寸為0.08樣吏米0.18孩丈米之間的顆粒允許通過-步驟。乳液濃縮物與用其余的水、l爰沖液、電解質(zhì)(二水氯化釣、六水氯化鎂、氯化鉀和氯化鈉)和Kollidon17NF(聚乙晞吡咯烷酮或聚纟,酉同)(BASFCorporation,ParsippanyNewJersey)(參見表1)分開制備的溶液混合約30分鐘。盡管電解質(zhì)沒有必要形成乳液，樣地，緩沖溶液也并不非要求形成乳液，但是有必要適當(dāng)維持相容的目艮部pH。優(yōu)選硼酸/硼酸鈉緩沖液體系，因?yàn)榱姿峄彌_液體系會(huì)與電解質(zhì)發(fā)生沉淀。在這個(gè)階段可以加入形成水溶性聚合物如治療干眼的緩和劑而形成本發(fā)明的其它具體實(shí)施方式。用10NNaOH調(diào)節(jié)pH到7.357.55。這個(gè)pH范圍^j"于組織維持是最佳的，而且能夠避免眼發(fā)炎，也是作為防腐劑加入的Purogene⑧穩(wěn)定性的最佳pH范圍。才艮據(jù)表1所示的計(jì)算值加入氯化鈉。此后，沖全查pH值并用10NNaOH調(diào)節(jié)到7.5+/-0.2。注意，在加入Purogene⑧之后只能用；咸如10NNaOH調(diào)節(jié)pH值，因?yàn)樵谟盟嵴{(diào)節(jié)pH值時(shí)形成的局部高酸濃度的;容液，會(huì)引起Purogene的破壞。在下一步驟中，乳液在至少25X:下于黑暗中^諸存直至過濾消毒。最大儲(chǔ)存時(shí)間為72小時(shí)。然后組合物采用0.22微米的過濾器進(jìn)行過濾消毒。乳液的98%至99%能通過0.22樣i米的過濾器。注意，尺寸大于0.22樣i米的顆粒通過臨時(shí)改變其形狀也可以通過。然后一企測(cè)物并牛，以3全-i正消毒過濾步驟地有效性。然后將物料裝弁瓦并保存。該實(shí)施例的預(yù)填充釋》文規(guī)定為pH值7.37.7,平均尺寸為0.09微米至0.17微米，物理外觀為乳白色溶液。填充后釋放規(guī)定為pH值7.37.7,潛在二氧化氯為60ppm至70ppm，蓖麻油1.1%1.4%(w/w)，Kollidon17NF0.2%-0.4%(w/w),摩爾〉參透壓濃度250mOsm/kg至280mOsm/kg,無菌度為USP。表l實(shí)施例1的乳液制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>含HA的乳液的表征經(jīng)馬全數(shù)據(jù)已經(jīng)-i正明，某種濃度的透明質(zhì)酸會(huì)^f吏乳液失去穩(wěn)定性，以至于會(huì)導(dǎo)致凝乳。實(shí)施例2和3用乳液制劑和透明質(zhì)酸鈉舉例說明了穩(wěn)定的和不穩(wěn)定的組合("不穩(wěn)定的"表明觀察到凝乳)。在以下實(shí)施例中的制劑基本上是以實(shí)施例1描述的方法制備的。表2實(shí)施例2的乳液制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>上表2表明，當(dāng)HA濃度為0.2w/w。/。或更小時(shí)，可以獲得穩(wěn)定的7K包油型乳、液。實(shí)施例3當(dāng)HA濃度較低時(shí)，整合HA以形成穩(wěn)定的乳液體系表3實(shí)施例3的乳液制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>上述實(shí)施例舉例說明了，當(dāng)HA濃度太高或當(dāng)乳液濃度不足時(shí)，HA/乳液組合物就不穩(wěn)、定。然而，在HA濃度至少為0,2%w/w,乳液濃度等于或高于1/4X時(shí)，可以得到穩(wěn)定的HA/乳液組合物。盡管這些實(shí)施例是對(duì)于HA進(jìn)行的，其它水溶性聚合物緩和劑的穩(wěn)定制劑也可以類似確定。實(shí)施例5表面活'性劑》t季4妄基(quatemary-based):坑菌活'l"生的影響FDA/ISO井見定試-驗(yàn)有才幾物列出以下粘質(zhì)沙雷氏菌，ATCC13880金黃色葡萄^求菌，ATCC6538綠膿桿菌，ATCC9027白色念^朱菌，ATCC10231恭病鐮刀菌(Fusariumsolani)，ATCC36031(FDAPremarketNotification(510k)GuidanceDocumentforContactLensCareProducts,AppendixB,April1，1997andISO/FDIS14729:Ophthalmicoptics-Contactlenscareproducts-Microbiologicalrequirementsandtestmethodsforproductsandregimensforhygienicmanagementofcontactlenses,January2001)。當(dāng)用于漂洗、清潔、消毒、儲(chǔ)存和再潤(rùn)濕隱形眼鏡時(shí)，隱形眼鏡消毒劑也已知被稱為隱形眼鏡多用途溶液。FDA和ISO的指導(dǎo)方針^L定了兩種消毒效力標(biāo)準(zhǔn)，定義于下表5中。消毒劑直接攻擊綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、白色念珠菌和茄病鐮刀菌。通過的初級(jí)(主要)標(biāo)準(zhǔn)陳述為在最小的推薦浸泡時(shí)間內(nèi)三種細(xì)菌類型每一種最低要求減少99.9%(3.0log)。霉菌和酵母菌必須滿足在最低的推薦浸泡時(shí)間內(nèi)最低減少90.0%(1.0log),并在不小于4倍的最低推薦浸泡時(shí)間內(nèi)沒有增加(穩(wěn)態(tài))，實(shí)驗(yàn)誤差為士0.5log。如果滿足初級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，該組合物才可以凈皮才示"i己為消毒劑。如果不能滿足初級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，次級(jí)標(biāo)準(zhǔn)陳述為在最低的推薦浸泡時(shí)間內(nèi)三種菌種減少的平均數(shù)之和必須為最低5.0log單位，而對(duì)于任何單種細(xì)菌最^氐減少平均1.01og單位。酵母菌和霉菌的統(tǒng)計(jì)在推薦的浸泡時(shí)間內(nèi)應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)誤差士0.5log之內(nèi)進(jìn)行觀察。如果通過了次級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，組合物可以#皮標(biāo)記為消毒劑編組的部分。表5消毒劑的效力標(biāo)準(zhǔn)單一消翻'J(初級(jí))標(biāo)準(zhǔn)有才脈擬示記妳彭包時(shí)間內(nèi)平均tog減少粘質(zhì)沙雷菌3.0logM色葡萄球菌3.0logitW菌3.0log白色念珠菌1.0log品5^fc9菌1.0logRegimen-Dependent消翱'j(次級(jí))#>佐有4;^^#^己的;3^包時(shí)間內(nèi)平均log減少粘質(zhì)沙雷菌最低1.0log/細(xì)菌錄色葡萄球菌所有讚細(xì)菌log斷^^口鄉(xiāng)干菌必須大于或等于5.0log白色念3朱菌穩(wěn)態(tài)茄^t77菌穩(wěn)態(tài)由季銨基抗菌劑提供的抗菌活性常常會(huì)由于存在大量含烷基鏈的表面活性劑如POE(40)氬化蓖麻油而,皮降低。實(shí)際上，吐溫80是常規(guī)用作抗菌活性檢測(cè)中的季銨中和劑。表面活性劑形成了膠束，這強(qiáng)烈吸附抗菌劑，/人而降^f氐其活性。表6表明，在乳液中烷基鏈也能吸附季銨分子，由此使其抗菌活性失活。表6乳液對(duì)對(duì)數(shù)降低的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>正如表6所見，在表面活性劑LumulseGRH-40存在下對(duì)數(shù)降低遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于不存在表面活性劑時(shí)的對(duì)數(shù)降低?？咕钚缘膯适茄塾媒M合物存在的一個(gè)問題。這個(gè)問題可以通過本發(fā)明眼用組合物得以解決，其中消毒劑的HLB值要進(jìn)行仔細(xì)選擇。即使存在如下所示的表面活性劑，這些眼用組合物仍能保持抗菌活性。實(shí)施例6向乳液制劑中引入季銨抗菌劑表7的配方按實(shí)施例1描述的方法制備?？咕钚詼y(cè)試如表8所示。表7含乳液的WSCP系統(tǒng)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表8表7配方的對(duì)數(shù)降低<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>令人驚訝的是，抗菌活性在7天前隨著含HA的乳液成熟(老化，aging)而增力。，滿足初級(jí)消毒標(biāo)準(zhǔn)。而且，也滿足如下(表9)定義的防腐劑效力測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)。表9防腐劑效力測(cè)試才示準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實(shí)施例7在HA/乳液體系中的PHMB該實(shí)施例示出了含有作為消毒劑的PHMB的HA/乳液體系。按照表10的配方制備該組合物，并基本上按照實(shí)施例1描述的方法制備。正如表11的結(jié)果所見，該配方至少滿足次級(jí)方案依賴性標(biāo)準(zhǔn)(regimen-dependentcriteria)。表10實(shí)施例7的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>權(quán)利要求1.一種自乳化組合物，包括分散于水相中的平均尺寸小于1微米的脂肪球，所述脂肪球包括(a)表面活性劑組分；(b)極性油組分，當(dāng)在沒有機(jī)械均質(zhì)化的情況下進(jìn)行混合時(shí)，選擇所述表面活性劑組分和所述油組分以自乳化；和(c)包含水溶性聚合物的第一治療組分。2.才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，其中，所述表面活性劑組分基本上由一種或兩種表面活性劑組成。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，其中，所述水溶性聚合物選自由透明質(zhì)酸及其鹽、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、纖維素聚合物、葡聚糖70、明膠、聚乙二醇和聚乙烯醇組成的組。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的自乳化組合物，其中，所述纖維素聚合物是羧甲基纖維素或羥丙基曱基纖維素。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的自乳化組合物，其中，所述聚乙二醇是PEG300或PEG400。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，其中，所述油組分包4舌蓖麻油或天然油。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，進(jìn)一步包括亞氯酸鹽防腐劑組分抗菌。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的自乳化組合物，其中，所述亞氯酸鹽防腐劑組分選自由穩(wěn)定化的二氧化氯(SCD)、亞氯酸金屬鹽、及其混合物組成的組。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，進(jìn)一步包括陽離子抗樣吏生物劑，其中所述陽離子抗菌劑選自由聚氯化[二曱基亞胺-co-丁烯-l,4-二基]，二氯化a-[4-三(2-羥乙基)銨(聚季銨1)、聚二氯化(乙氧基(二甲基亞胺)亞乙基二甲基亞胺)乙烯(WSCP)、聚六亞甲基雙胍(PHMB)、聚氨丙基雙胍(PAPB)、卣^匕苯甲》克銨、阿立西定的鹽、阿立西定游離石咸、洗必泰的鹽、海克替啶、烷基胺、烷基二胺和三胺、緩血酸胺(2-氨基-2-羥曱基-1,3-丙二醇)、奧替尼啶(N,N，-(1,10-癸烷二基二-1-(4H)-吡啶基-4-叉二-[1-辛胺]二氫氯化物、六亞甲基雙胍及它們的聚合物、氯化十六烷基吡啶総、十六烷基吡啶鑰鹽、抗菌性多月太、及其混合物ia成的纟且。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，其中，所述表面活性劑組分的疏水部分包括最接近所述水相耳又向的第一部分，所述第一部分大于朝所述脂肪球內(nèi)部取向的所述表面活性劑組分的疏水部分的第二部分。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的自乳化組合物，其中，所述表面活性劑組分基本上由具有所述表面活性劑疏水部分的第一部分的一種表面活性劑組成，所述第一部分包含比所述表面活性劑疏水部分的第二部分更多的原子。12.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的自乳化組合物，其中，所述表面活性劑組分基本上由二種表面活性劑組成，所述表面活性劑的第一種表面活性劑包含第一疏水部分，而所述表面活性劑的第二種表面活性劑包含第二疏水部分，所述第一疏7jC部分比所述第二疏水部分具有更長(zhǎng)的4連。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，進(jìn)一步包括不干擾自乳化作用的另外的表面活性劑。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，其中，所述表面活性劑組分選自由以下組成的組(a)具有至少一種由至少約1100個(gè)環(huán)氧乙纟克單元和至少一種具有至少約1222個(gè)碳原子的脂肪醇鏈形成的醚化合物；(b)具有至少一種由至少約1100個(gè)環(huán)氧乙纟完單元和至少一種具有至少約1222個(gè)石友原子的脂肪酸鏈形成的酯化合物；(c)具有至少一種由至少約1100個(gè)環(huán)氧乙纟克單元和至少一種維生素或維生素書f生物形成的醚、酯或酰胺化合物；和(d)僅其中的兩種表面活性劑的組合。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，其中，所述表面活性劑組分選自由LumulseGRH-40和TPGS組成的組。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，其中，所述脂肪球的平均尺寸小于約0.25微米。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，其中，所述脂肪球的平均尺寸小于約0.15樣i米。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，進(jìn)一步包括陽離子抗菌劑組分，所述陽離子抗菌劑組分的HLB值顯著高于所述招^性油組分的HLB值。19.一種治療組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物和第二治療組分。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的治療組合物，其中所述第二治療組分選自由環(huán)孢菌素、前列腺素類、溴莫尼定和溴莫尼定鹽組成的組。21.—種包括根據(jù)權(quán)利要求14所述的自乳化組合物的治療組合物，進(jìn)一步包i舌第二治療組分。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的治療組合物，其中，所述第二治療組分選自由環(huán)孢菌素、前列腺素類、溴莫尼定和溴莫尼定鹽組成的組。23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳化組合物，其中，所述自乳化組合物是隱形眼鏡的多功能溶液。24.—種治療眼睛的方法，包括向需要其的個(gè)體給予根據(jù)權(quán)利要求1所述的自乳〗匕纟且合物。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述治療用于干眼。26.4艮據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。27.—種制備自乳化組合物的方法，包括制備包含極性油和表面活性劑組分的油相，其中，所述油相中的所述一及性油和所述表面活性劑組分處于液態(tài)；在容許自乳化作用的溫度下制備水相，其中，所述水相包含水溶性聚合物；以及在沒有才幾;喊均質(zhì)4匕的情況下，〉'昆合所述油相和所述7JC相以形成fL液。28.才艮據(jù)權(quán)利要求27所述的制備自乳化組合物的方法，進(jìn)一步包括在所述油相和一部分所述水相之間形成糊狀物，并將所述糊狀物與剩余的所述水相混合以形成乳液。29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的制備自乳化組合物的方法，其中，所述水溶性聚合物選自由透明質(zhì)酸及其鹽、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、纖維素聚合物、葡聚糖70、明膠、聚乙二醇和聚乙丈希酉,纟且成的纟且。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述纖維素聚合物是羧甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素。31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述聚乙二醇是PEG300或PEG400。32.才艮據(jù)權(quán)利要求27所述的制備自乳化組合物的方法，其中，所述表面活性劑組分基本上由一種或兩種表面活性劑組成。全文摘要本發(fā)明描述了穩(wěn)定的水包油型乳液，其包括用于治療干眼的緩和劑，如透明質(zhì)酸鈉。該水包油型乳液穩(wěn)定并具有足以用作隱形眼鏡消毒溶液的抗菌活性。文檔編號(hào)A61K36/47GK101151038SQ200580049332公開日2008年3月26日申請(qǐng)日期2005年9月23日優(yōu)先權(quán)日2005年4月4日發(fā)明者俞致鍵,勞倫·L·克勞福德,斯坦利·W·胡思,詹姆斯·N·庫克申請(qǐng)人:眼力健有限公司