專利名稱：甲萘氫醌二磷酸酯鈉及其藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療因各種原因引起的低凝血酶原血癥的甲萘氫醌二磷酸酯鈉化合物及其藥物制劑，尤其是涉及甲萘氫醌二磷酸酯鈉分散片及其制備方法。
背景技術：
維生素K為肝臟合成凝血酶原(因子II)的必需物質，還參與因子VII、因子IX和因子X合成。缺乏維生素K可致上述凝血因子合成障礙，影響凝血過程而引起出血。
甲萘氫醌二磷酸酯鈉為維生素K3的人工合成品，在體內轉變?yōu)榧纵刘?維生素K3)，可用于患有與膽功能相關的膽道或肝臟疾病，部分患者患有與維生素K缺乏相關的胃腸道功能紊亂或者是嚴重的敗血癥。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種維生素K類治療活性物質甲萘氫醌二磷酸酯鈉及其藥物制劑，尤其是甲萘氫醌二磷酸酯鈉分散片及其制備方法。
為實現上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術方案為；一種化學式I結構的甲萘氫醌二磷酸酯鈉
化學式I其分子式為C11H8Na4O8P2·6H2O，分子量為530.17，化學名稱為2-甲基-1，4-萘氫醌雙(二氫磷酸酯)四鈉鹽六水合物，為維生素K的活性藥物，可用于治療因各種原因引起的低凝血酶原血癥，在臨床上用于患有與膽功能相關的膽道或肝臟疾病，部分患者患有與維生素K缺乏相關的胃腸道功能紊亂或者是嚴重的敗血癥。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的上述化學式I結構的甲萘氫醌二磷酸酯鈉和藥學上常規(guī)的輔料。
尤其是，本發(fā)明提供一種甲萘氫醌二磷酸酯鈉分散片，包含甲萘氫醌二磷酸酯鈉、稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑，其特征在于所述的稀釋劑包含磷酸氫鈣，所述的崩解劑包含微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉。
其中，本發(fā)明的上述所述的分散片，其中所述的稀釋劑還可進一步包含微粉硅膠。
上述所述的分散片，其中的粘合劑，用于制粒用，可以為藥學上常用的粘合劑，例如可為聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿或糊精中的一種或幾種；其中，優(yōu)選粘合劑為聚維酮。
上述所述的分散片，其中的潤滑劑，可為藥學上常用的潤滑劑，例如為硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、微粉硅膠或滑石粉中的一種或幾種；本發(fā)明優(yōu)選潤滑劑為硬脂酸鎂。
如果需要，本發(fā)明上述所述的分散片，還可包含矯味劑或泡騰劑。矯味劑例如為甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等，可單獨使用，也可組合使用。泡騰劑例如為蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，所示的分散片，其中按重量份計算，甲萘氫醌二磷酸酯鈉10份，磷酸氫鈣70份，微晶纖維素140份，交聯羧甲基纖維素鈉24份，微粉硅膠10份，硬脂酸鎂2.6份，制粒用的粘合劑聚維酮適量。
本發(fā)明另一目的是提供了一種上述所述的甲萘氫醌二磷酸酯鈉分散片的制備方法，其包括將甲萘氫醌二磷酸酯鈉與輔料混勻，用粘合劑制粒，顆粒加入潤滑劑混勻，進行壓片。
作為優(yōu)選實施方式，上述所述的制備甲萘氫醌二磷酸酯鈉分散片的方法，包括(1)將甲萘氫醌二磷酸酯鈉與微粉硅膠和部分的交聯羧甲基纖維素鈉混勻；(2)將微晶纖維素和磷酸氫鈣與步驟(1)所得物料混勻；(3)步驟(2)所得物料用粘合劑制粒；(4)將步驟(3)所得顆粒加入潤滑劑和剩余的交聯羧甲基纖維素鈉，混勻，進行壓片。
其中，所述的粘合劑，可為5％聚維酮水溶液，所制得的濕顆粒，可在50～60℃鼓風干燥。
本發(fā)明的甲萘氫醌二磷酸酯鈉分散片及其制備方法，通過選用磷酸氫鈣、微粉硅膠作為稀釋劑，制得的顆粒均勻；選用微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，制得的分散片具有良好的崩解時限，從而取得良好的制劑效果，克服了甲萘氫醌二磷酸酯鈉存在的不足。此外，本發(fā)明采用獨特的處方組成，將甲萘氫醌二磷酸酯鈉制成分散片，有以下特點(1)在水中能在3分鐘內迅速分散，崩解，形成均勻的混懸液，分散壯態(tài)佳，崩解時間短，藥物溶出迅速；吸收快，生物利用度高；(2)服用方便。分散片服用方式多樣，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其適合老年人、中風患者或吞服困難的患者服用；(3)分散片的生產工藝與普通片劑相同，無需特殊要求，工藝簡單，工藝成本低，生產的分散片穩(wěn)定，具有良好的制劑效果。
具體上述方式以下通過實施例來進一步說明和解釋本發(fā)明，但這不應被解釋為對本發(fā)明保護范圍的限制。
實施例1甲萘氫醌二磷酸酯鈉10g，微粉硅膠10g，微晶纖維素140g，磷酸氫鈣70g，交聯羧甲基纖維素鈉24g，5％聚維酮水溶液適量，硬脂酸鎂2.6g。將處方量甲萘氫醌二磷酸酯鈉、微粉硅膠與12g交聯羧甲基纖維素鈉混合，過100目篩；微晶纖維素、磷酸氫鈣分別過100目篩后與上述細粉以等量遞增法混合均勻，以5％聚維酮水溶液為粘合劑制軟材，24目篩制粒，濕顆粒55-60℃鼓風干燥3小時，干顆粒22目篩整粒，加入12g交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合均勻，測定含量，計算出片重。
規(guī)格5mg以7mm沖頭壓片規(guī)格10mg以9mm沖頭壓片將制得的片劑檢查，包裝即得。
實施例2甲萘氫醌二磷酸酯鈉10g，微粉硅膠10g，微晶纖維素140g，磷酸氫鈣70g，交聯羧甲基纖維素鈉30g，5％聚維酮水溶液適量，硬脂酸鎂2.6g。按照實施例1所述相同方法，制得分散片。
實施例33a)以乳糖40g，低取代羥丙纖維素30g，羧甲基淀粉鈉30g，替換實施例1中相應的磷酸氫鈣和交聯羧甲基纖維素鈉。按照所述相同方法，制備得到分散片。
3b)以乳糖40g，低取代羥丙纖維素40g，替換實施例2中相應的磷酸氫鈣和微粉硅膠，按所述相同方法制得分散片。
測定崩解時限和顆粒情況，進行比較，結果見表1。結果表明實施例3a、3b的處方組成，顆粒較松散，流動性不好，所壓片劑崩解時間長約4～4.5分鐘。實施例1和2的處方組成，顆粒較均勻，流動性較好，所壓片劑崩解時間長約1～1.5分鐘。
由此可見，本發(fā)明的甲萘氫醌二磷酸酯鈉通過選用包含磷酸氫鈣的稀釋劑，包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉的崩解劑等作為分散片的輔料，制備過程中，顆粒均勻，流動性好，制成的甲萘氫醌二磷酸酯鈉分散片在水中能在2分鐘內迅速分散，崩解，形成均勻的混懸液，分散壯態(tài)佳，崩解時間短，藥物溶出迅速；吸收快，生物利用度高。
表1試驗結果
權利要求
1.一種化學式I結構的甲萘氫醌二磷酸酯鈉 化學式I
2.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1所述的化學式I結構的甲萘氫醌二磷酸酯鈉和藥學上常規(guī)的輔料。
3.一種甲萘氫醌二磷酸酯鈉分散片，包含甲萘氫醌二磷酸酯鈉、稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑，其特征在于所述的稀釋劑含有磷酸氫鈣，所述的崩解劑包含微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉。
4.根據權利要求3所述的分散片，其中所述的稀釋劑還包含微粉硅膠。
5.根據權利要求3-4所述的分散片，其中所述的粘合劑可為聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿或糊精中的一種或幾種；優(yōu)選粘合劑為聚維酮。
6.根據權利要求3-5所述的分散片，其中所述的潤滑劑可為硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、微粉硅膠或滑石粉中的一種或幾種；優(yōu)選潤滑劑為硬脂酸鎂。
7.根據權利要求3-6所述的分散片，其中還可包含矯味劑或泡騰劑。
8.根據權利要求3所述的分散片，其中按重量份計算，甲萘氫醌二磷酸酯鈉10份，磷酸氫鈣70份，微晶纖維素140份，交聯羧甲基纖維素鈉24份，微粉硅膠10份，硬脂酸鎂2.6份，制粒用的粘合劑聚維酮適量。
9.權利要求3-8所述的分散片的制備方法，包括將甲萘氫醌二磷酸酯鈉與輔料混勻，用粘合劑制粒，顆粒加入潤滑劑混勻，進行壓片。
10.根據權利要求9所述的方法，其中(1)將甲萘氫醌二磷酸酯鈉與微粉硅膠和部分的交聯羧甲基纖維素鈉混勻；(2)將微晶纖維素和磷酸氫鈣與步驟(1)所得物料混勻；(3)步驟(2)所得物料用粘合劑制粒；(4)將步驟(3)所得顆粒加入潤滑劑和剩余的交聯羧甲基纖維素鈉，混勻，進行壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療因各種原因引起的低凝血酶原血癥的甲萘氫醌二磷酸酯鈉化合物及其藥物制劑，尤其是涉及甲萘氫醌二磷酸酯鈉分散片及其制備方法。通過選用包含磷酸氫鈣的稀釋劑，包含微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉的崩解劑等作為分散片的輔料，制備過程中，顆粒均勻，流動性好，制成的甲萘氫醌二磷酸酯鈉分散片在水中能迅速分散，崩解，提高藥物生物利用度。工藝簡單、穩(wěn)定，分散片符合臨床應用要求。
文檔編號A61K9/20GK1807440SQ20061000261
公開日2006年7月26日 申請日期2006年1月26日 優(yōu)先權日2006年1月26日
發(fā)明者周卓和 申請人:周卓和