專利名稱：一種治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含有靈芝親水和親脂性復(fù)合有效成分的制劑及其制 備方法。
背景技術(shù)：
靈芝(Ganodermalucidum)隸屬于真菌門、擔(dān)子菌亞門、多孔菌目、多孔菌科、靈芝屬。 我國應(yīng)用靈芝作為藥物已有悠久的歷史，本世紀(jì)50年代末期以來靈芝的開發(fā)應(yīng)用日益廣泛， 研究表明靈芝及其有效成分具有廣泛的藥理作用，可用于防治慢性支氣管炎、神經(jīng)衰弱、高 血脂癥、冠心病、肝炎、白細(xì)胞減少癥、腫瘤等多種疾病。其"扶正固本"作用尚可用于久 病體虛及中老年保健，可增強(qiáng)體質(zhì)、延緩衰老。
靈芝的化學(xué)成分有10多種至150多種，最主要的有靈芝多糖、三萜類化合物、硬脂酸、 苯甲酸、蟲漆酶、蟲漆異酶、海藻糖、核苷類、生物堿類、呋喃衍生物、酚類、甾醇類、甘 露醇、麥角固醇酶類以及人體必需的多種氨基酸、多肽和微量元素。經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明，靈芝 能提高機(jī)體免疫能力，抑制過敏反應(yīng)介質(zhì)釋放；有明顯的抗腫瘤、抗輻射、降血糖、保肝解 毒作用；對心血管系統(tǒng)具有強(qiáng)心、降壓、降血脂作用，對急性心肌缺血有一定的保護(hù)作用； 對血液系統(tǒng)能阻止內(nèi)毒素引起的血小板減少和纖維蛋白原的減少；對神經(jīng)系統(tǒng)具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn) 痛作用；對呼吸系統(tǒng)具有鎮(zhèn)咳、平喘作用。據(jù)臨床報道，靈芝可用于治療心絞痛、動脈粥樣 硬化、高血壓、高血脂、神經(jīng)衰弱、失眠、咳嗽、氣喘、慢性支氣管炎；腫瘤、糖尿病、肝 炎、腎炎、婦科病等50余病種。隨著對靈芝研究的逐步深入，其臨床也應(yīng)用越來越廣。
目前臨床最常用的靈芝制劑有靈芝飲片、浸膏、浸膏粉、蜜丸、靈芝煎劑、靈芝沖劑、 靈芝孢子油軟膠囊、靈芝微粒沖劑、靈芝膠囊、片劑、糖漿、針劑、酊劑及口服液等。這些 制品中，既有以靈芝為主要原料的單方制劑，也有以靈芝與其它中草藥配合而成的復(fù)方制劑。 這些傳統(tǒng)的口服和注射制劑，如靈芝飲片、浸膏、浸膏粉、靈芝煎劑、蜜丸等制備相對粗糙、 用量較大且臨床使用不方便；靈芝孢子油軟膠囊及其它孢子油制劑、靈芝針劑等常常由于原 料精制或制劑工藝等因素被動舍棄部分有效成分或僅片面包含靈芝中某類成分導(dǎo)致藥效降 低，或無靶向性對人體正常細(xì)胞造成損害，毒副作用大。針對目前應(yīng)用的靈芝制劑科技含量
偏低，原料大多是粗提物，劑型也比較簡單的現(xiàn)狀，研制一種安全、有效、兼含靈芝親水和 親脂性復(fù)合有效成分的靈芝制劑，對于促進(jìn)中藥靈芝制劑的現(xiàn)代化具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物制劑，該藥物制劑含有靈芝親 水性成分靈芝多糖和靈芝親脂性成分靈芝孢子油復(fù)合有效成分。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的制劑的制備方法。
本發(fā)明所述的靈芝孢子油和靈芝多糖均為市購。靈芝孢子油，購自深圳匯康生物科技有限 公司規(guī)格:10公斤/桶；靈芝活性多糖(原料)，購自武漢綠十字生物工程有限公司。 本發(fā)明的藥物制劑是由靈芝孢子油和靈芝多糖制成。
優(yōu)選的本發(fā)明藥物制劑是由靈芝孢子油和靈芝多糖和可接受的載體制成；所述可接受的 載體選自注射用溶劑、注射用油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑。 本發(fā)明藥物制劑，其特征在于每畫mL的液體制劑中含有
靈芝孢子油H0g
靈芝多糖l一30g
注射用油0—30g
表面活性物質(zhì)0—16g
高分子物質(zhì)0—20g
包合材料0—15g
等滲調(diào)節(jié)劑0—15g
抗氧劑0—0.5g
余量為pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。
優(yōu)選的本發(fā)明藥物制劑，其特征在于每100mL的液體制劑中含有:
靈芝孢子油 2—28g
靈芝多糖 2—28g
注射用油 l一29g
表面活性物質(zhì) l一29g
高分子物質(zhì) l一18g
包合材料 l一"g
等滲調(diào)節(jié)劑 l一"g
抗氧劑 l一0.4g 余量為pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。
本發(fā)明中所述的注射用油選自包括辛癸酸甘油酯、大豆油、紅花籽油、玉米油的一種或 幾種，總用量為每100mL的液體制劑中含有0—30g;
所述表面活性物質(zhì)選自包括大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆、甘油單油酸酯、二硬脂酰 磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、芐澤類非離子型表面活性劑， 膽固醇中的一種或幾種，總用量為每lOOmL的液體制劑中含有0—16g;
所述包合材料為環(huán)糊精類物質(zhì)，選自a-環(huán)糊精、e-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、S-環(huán)糊精，羥
丙基-e-環(huán)糊精、葡糖基-e-環(huán)糊精中的一種或幾種，用量為每ioomL的液體制劑中含有o
一15g;
所述高分子物質(zhì)選自包括可形成骨架實(shí)體的氰基丙烯酸烷酯單體或聚氰基丙烯酸垸酯
類；甲基丙烯酸烷酯或聚甲基丙烯酸烷酯；聚乳酸、聚乙醇酸，聚乳酸共聚乙醇酸；三酰甘 油類如三棕櫚酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，二十二酸單甘油酯、二十二酸 雙甘油酯、二十二酸三甘油酯混合物；脂肪酸類如聚羥基丁酸、硬脂酸、棕櫚酸等；類固醇 類如膽固醇；蠟質(zhì)類如鯨蠟醇十六酸酯、鯨蠟醇棕櫚酸酯；聚已內(nèi)酯、聚原酸酯、聚酐和多 肽以及天然高分子聚合物，如殼聚糖、白蛋白、多糖、明膠、海藻酸鈉以及其他親水性生物 可降解聚合物中的一種或幾種，用量為每100mL的液體制劑中含有0—20g;
所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自包括甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉、磷酸緩沖鹽等中 的一種或幾種，用量為每100mL的液體制劑中含有0—15g;用量根據(jù)調(diào)節(jié)的需要而定，調(diào)節(jié) 到與體液等滲；
所述抗氧劑選自生育酚、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、叔丁基對羥基茴香醚 (BHA)、 二丁甲苯酚(BHT)，用量為每100mL的液體制劑中含有0—0.5g;
所述pH調(diào)節(jié)劑選自包括濃度為0.001—5M的氫氧化鈉溶液、濃度為0.001—5.0M的鹽 酸、醋酸中的一種或幾種，調(diào)節(jié)到合適的pH值。
本發(fā)明用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物制劑，在于用選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊 洛沙姆、甘油單油酸酯、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽 堿、芐澤類非離子型表面活性劑，膽固醇中的一種或幾種，制備包含親水性成分和親脂性成 分的靈芝制劑。
本發(fā)明用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物制劑，其特征在于其中親脂性成分分布于油
相中或包合物內(nèi)，親水性成分分布于外水相，或者分布于表面活性物質(zhì)或表面活性物質(zhì)包裹 的內(nèi)水相中。
本發(fā)明用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物制劑，其特征在于其中表面活性物質(zhì)溶解在 靈芝親脂性成分中，或在精制的注射用油或其它脂質(zhì)成份通過加熱或有機(jī)溶劑溶解形成的脂 質(zhì)溶液中，或者把表面活性物質(zhì)溶解在水相中。
本發(fā)明用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物制劑，其特征在于含親水性成分和親脂性成
分的靈芝藥物制劑的載藥量為0.1-300mg/mL，粒徑為0.01-100 u m。
本發(fā)明用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物制劑，是制成口服制劑或注射制劑。 優(yōu)選的本發(fā)明用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物制劑，是制成乳劑、脂質(zhì)體、包合物
制劑、納米粒及臨用時可形成以上劑型的前體制劑。
本發(fā)明用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物制劑，其中親脂性成分分布于油相中或包合
物內(nèi)，親水性成分分布于外水相，或者分布于表面活性物質(zhì)或表面活性物質(zhì)包裹的內(nèi)水相中。 本發(fā)明乳劑或脂肪乳的制備方法，包括如下步驟
取處方量注射用表面活性物質(zhì)，加入到處方量的注射用油中，攪拌或加熱使其溶解為油 相，稱取處方量靈芝親脂性成分加入到油相中，攪拌使其溶解，加處方量抗氧劑，攪拌混勻；
另取稍少于處方量的注射用水，加處方量靈芝親水性成分及甘油等輔料，攪拌混勻，加熱至
與油相相同溫度為水相；將油相、水相在30—9(TC溫度下混合，500-10000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌2 — 100分鐘，得初乳，將初乳進(jìn)一步乳化，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)其pH為3.00—9.50，注射用水定 量，加入等滲調(diào)節(jié)劑調(diào)至與體液等滲，微孔濾膜過濾，分裝，充氮，滅菌，得含有靈芝親水 和親脂性復(fù)合有效成分的乳劑或脂肪乳。
優(yōu)選的本發(fā)明乳劑或脂肪乳的制備方法，其特征在于，制備過程中加熱的溫度均為40 — 9(TC; pH調(diào)節(jié)范圍為6.0—9.0。
優(yōu)選的本發(fā)明乳劑或脂肪乳的制備方法，其特征在于，制備過程中加熱的溫度均為40— 80°C。
本發(fā)明乳劑或脂肪乳的制備方法，其特征在于，進(jìn)一步乳化方法包括微射流高壓均質(zhì)機(jī) 均化乳化、兩步均質(zhì)機(jī)均質(zhì)乳化、機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化、膠體磨乳化等方法。
優(yōu)選的本發(fā)明乳劑或脂肪乳的制備方法，其特征在于，進(jìn)一步乳化為微射流高壓均質(zhì)機(jī) 均化乳化，壓力為500—25000psi。
本發(fā)明乳劑或脂肪乳的制備方法，其特征在于，采用流通蒸汽、高壓蒸汽等方法滅菌。
優(yōu)選的本發(fā)明乳劑或脂肪乳的制備方法，其特征在于，釆用旋轉(zhuǎn)高壓蒸汽滅菌，溫度ioo一121'C，時間5 — 120分鐘。
采用本發(fā)明乳劑或脂肪乳的制備方法，所獲得的乳劑或脂肪乳為白色或類白色乳狀液體， 有時有乳光。
本發(fā)明脂質(zhì)體制劑或前體脂質(zhì)體制劑的制備方法，包括如下步驟
取處方量靈芝親脂性成分與表面活性物質(zhì)及其它脂質(zhì)成份通過加熱熔融或用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī) 溶劑溶解，制成脂質(zhì)溶液，以含處方量靈芝親水性成分的氯化鈉、葡萄糖或磷酸緩沖鹽與體 液等滲的水溶液為水合介質(zhì)，通過薄膜分散法、熔融法、注入法、逆向蒸發(fā)法、二次乳化法 等方法中的一種制成含有靈芝親水和親脂性復(fù)合有效成分的脂質(zhì)體制劑，或向脂質(zhì)體制劑中 加入支撐劑進(jìn)一步經(jīng)過冷凍干燥或噴霧干燥，去除水分，制成臨用時可形成液體給藥的前體 脂質(zhì)體制劑。
本發(fā)明脂質(zhì)體制劑或前體脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于靈芝親脂性成分與表面 活性物質(zhì)及其它脂質(zhì)成份可通過加熱熔融或用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑溶解，制成脂質(zhì)溶液。
本發(fā)明脂質(zhì)體制劑或前體脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑為低級醇、低 級醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、氯仿、二氯甲垸的一種或幾種。
本發(fā)明脂質(zhì)體制劑或前體脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于，制備過程中加熱的溫度
均為30—90。C。
優(yōu)選的本發(fā)明脂質(zhì)體制劑或前體脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于，制備過程中加熱 的溫度均為40—8(TC。
本發(fā)明包合物制劑的制備方法，包括如下步驟
取處方量靈芝親脂性成分和處方量包合材料的飽和水溶液經(jīng)攪拌，或研磨、超聲分散、 冷凍干燥、噴霧干燥，或直接將親脂性成分的蒸汽或冷凝液通入包合材料的飽和水溶液中， 再加入靈芝親水性成分，經(jīng)混勻后或進(jìn)一步干燥去除水分制成含有靈芝親水和親脂性復(fù)合有 效成分的包合物制劑。
本發(fā)明包合物制劑的制備方法，其特征在于親脂性成分被包藏在大分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形 成復(fù)合物，親水性成分分布在復(fù)合物的外部或內(nèi)部形成靈芝的大分子包合物制劑。
本發(fā)明納米粒制劑或前體納米粒制劑的制備方法，包括如下步驟
取處方量靈芝親脂性成分和處方量親水性成分及高分子物質(zhì)和表面活性物質(zhì)等經(jīng)乳化聚 合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法、自動乳化法等方法中的一種制備成含有靈芝親水和
親脂性復(fù)合有效成分的納米粒制劑；或向納米粒制劑中加入支撐劑進(jìn)一步經(jīng)過冷凍干燥或噴 霧干燥，去除水分，制成臨用時可形成液體的前體納米粒制劑。
本發(fā)明納米粒制劑或前體納米粒制劑的制備方法，其特征在于親脂性成分被包藏在骨 架實(shí)體型納米球或膜殼藥庫型納米囊中，親水性成分分布在外部或內(nèi)部形成含有靈芝親水和 親脂性復(fù)合有效成分的納米粒制劑。
本發(fā)明納米粒制劑或前體納米粒制劑的制備方法，其特征在于支撐劑為甘露醇、葡萄 糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、白蛋白、右旋糖酐的一種或 幾種。
本發(fā)明提供了一種用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫含有靈芝親水和親脂性復(fù)合有效成分 的制劑，其中所述的藥物由靈芝中的親脂性成分特別是孢子油和親水性成分特別是多糖組成；
所述的制劑既可以口服給藥又可以注射給藥，包含乳劑、脂質(zhì)體、包合物制劑和納米粒及臨 用時可形成以上劑型的前體制劑，其中親脂性成分分布于油相中或包合物內(nèi)，親水性成分分 布于外水相，也可分布于表面活性物質(zhì)或表面活性物質(zhì)包裹的內(nèi)水相中，其制備工藝方法簡 單易行，適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明藥物組成的配比可相應(yīng)的擴(kuò)大或縮小，但是配比范圍只要是在本發(fā)明組成的配 比范圍之內(nèi)，即在本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。
本發(fā)明以提高靈芝制劑療效、穩(wěn)定性、促進(jìn)中藥靈芝制劑現(xiàn)代化為目的，從中醫(yī)藥理 論整體、系統(tǒng)的觀點(diǎn)出發(fā)，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法，使傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢、特色與現(xiàn)代制劑 方法有效結(jié)合，并去粗取精，使制劑兼含有靈芝親水和親脂復(fù)合有效成分，從而使各類成分 產(chǎn)生更全面的協(xié)同作用。因此，本發(fā)明不僅對于促進(jìn)中藥靈芝制劑現(xiàn)代化具有一定意義，而 且對于落實(shí)國家中藥現(xiàn)代化發(fā)展戰(zhàn)略、建立中藥現(xiàn)代化研究開發(fā)體系，改進(jìn)中藥生產(chǎn)、制劑 工藝和質(zhì)量體系，完善中藥知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)措施，同時開拓新的國際醫(yī)藥市場均具有一定意義。
具體實(shí)施方式
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實(shí)施例l:靈芝復(fù)合有效成分乳劑
稱取靈芝孢子油100g,水浴加熱至75。C,加入注射用大豆磷脂12g，攪拌使溶解，加生 育酚0.05g，攪拌混勻，得油相；量取注射用水650毫升，加入靈芝多糖200g、甘油22.5g， 攪拌使溶解，加熱至75。C得水相。將油相和水相在75"溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分 鐘(轉(zhuǎn)速4000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用微射流高壓均質(zhì)機(jī)均化(壓力5000psi)三次，用氫氧化 鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為8.5，注射用水定量，微孔濾膜濾過，分裝，充氮，滅菌，即
得，該靈芝液體制劑平均粒徑325.8nm， pH為7.70，靈芝孢子油含量9.9%，靈芝多糖含量 19.6%，其它各項(xiàng)指標(biāo)符合藥典相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例2:靈芝復(fù)合有效成分乳劑
稱取靈芝孢子油30g，水浴加熱至45"C，加入注射用大豆磷脂5g,攪拌使溶解，加生育 酚0.01g，攪拌混勻，得油相。量取注射用水350毫升，加入靈芝多糖50g、甘油11.5g，攪 拌使溶解，加熱至65'C得水相。將油相和水相在65X:溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分 鐘(轉(zhuǎn)速6000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用微射流高壓均質(zhì)機(jī)均化(壓力9000psi)三次，用氫氧化 鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為8.0，注射用水定量，微孔濾膜濾過，分裝，充氮，滅菌，即 得，該靈芝液體制劑平均粒徑325.8nm， pH為8.0，其它各項(xiàng)指標(biāo)符合藥典相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)。 實(shí)施例3 :靈芝復(fù)合有效成分脂肪乳劑
在通氮?dú)獾臈l件下，將12g表面活性物質(zhì)(卵磷脂)加入到50g脂肪油(大豆油)與100g 靈芝孢子油中，高速搗碎至卵磷脂完全溶解，在恒溫水浴5(TC和高速分散乳化10000rpm的 條件下，將油相緩緩加入200g靈芝多糖的甘油水溶液600mL中，至混合均勻，用氫氧化鈉 調(diào)節(jié)pH至7.0，立即將制好的初乳投入兩步勻質(zhì)機(jī)中，調(diào)節(jié)勻質(zhì)壓力為60Mpa、勻質(zhì)次數(shù)10 次、勻質(zhì)溫度5(TC，勻質(zhì)后注射用水定量，用微孔濾膜濾過，灌裝于輸液瓶中，通入氮?dú)猓?加丁基膠塞，鋁蓋密封，滅菌，即得。制得產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)檢規(guī)定，并符合藥典相關(guān)制劑標(biāo) 準(zhǔn)。
實(shí)施例4:靈芝復(fù)合有效成分脂質(zhì)體注射劑
稱取靈芝孢子油3g，大豆卵磷脂20g及膽固醇7g置圓底燒瓶內(nèi)，加入適量乙醇至上述混 合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴(50°C)減壓干燥除去乙醇，加950mL溶解12g 靈芝多糖的注射用水，用氫氧化鈉或醋酸調(diào)節(jié)pH至7.0，用超聲波儀振蕩或高壓勻漿泵進(jìn)行 勻漿，注射用水定量，再用微孔濾膜過濾，分裝于安瓿(或西林瓶)內(nèi)，滅菌，即得靈芝脂 質(zhì)體注射劑。
實(shí)施例5:靈芝多糖脂質(zhì)體注射劑
稱取大豆卵磷脂20g及膽固醇7g置圓底燒瓶內(nèi)，加入適量乙醇至上述混合物中使完全溶 解成澄明溶液，置恒溫水浴(50°C)減壓干燥成膜，加950mL溶解12g靈芝多糖的注射用水 溶解膜，用超聲波儀超聲粉碎或高壓勻漿泵進(jìn)行勻漿，再用微孔濾膜過濾，分裝于安瓿(或 西林瓶)內(nèi)，滅菌，即得靈芝多糖脂質(zhì)體注射劑。 實(shí)施例6:靈芝復(fù)合有效成分粉針制劑
稱取靈芝孢子油3g，大豆卵磷脂20g及膽固醇7g置圓底燒瓶內(nèi)，加入適量乙醇至上述混
合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴(50°C)減壓干燥成膜，加900mL溶解12g靈芝 多糖和100g甘露醇的注射用水溶解膜，用超聲波儀超聲粉碎或高壓勻漿泵進(jìn)行勻漿，再用微 孔濾膜過濾，除菌，混勻后噴霧干燥，無菌分裝于安瓿(或西林瓶)內(nèi)，滅菌，通惰性氣體 封口即得靈芝復(fù)合有效成分粉針制劑。 實(shí)施例7:靈芝復(fù)合有效成分P—環(huán)糊精包合制劑
精密稱取20gp—環(huán)糊精，以500mL水溶解，沸水浴加熱，攪拌溶解，放置至一定溫度， 磁力攪拌器恒溫攪拌一定時間后，將5g靈芝孢子油緩緩注入，加塞，繼續(xù)恒溫攪拌至規(guī)定時 間，取出，置冰箱冷藏24h，快速抽濾，用少量水沖洗后，再用乙醚洗滌3次，加入含20g靈 芝多糖的水溶液，滅菌，制成包含靈芝親水性成分和親脂性成分的P—環(huán)糊精復(fù)合物制劑，也 可進(jìn)一步真空干燥制備成粉末分裝保存。 實(shí)施例8:靈芝復(fù)合有效成分納米粒
取12g靈芝多糖和10g葡聚糖-70溶于適量注射用水中，緩慢滴入3g靈芝孢子油和10g氰基 丙烯酸正丁酯的混合液，攪拌3 5h，過濾，得濃稠濾液。冷凍離心(20000r/min)25min，取 沉淀加入5%葡萄糖水溶液，得膠體溶液。將膠體溶液分裝于西林瓶，置冷凍干燥機(jī)中，以0.5 °C/min的速率降溫至-34。C并維持20h,在5X 104pa下依次以0.07、 0.04、 0.07°C / min的速率 升溫，各速率分別維持2、 6.6、 8.3h，升至25'C保溫10h，得到疏松小餅狀固體,即為包含靈芝 親水性成分和親脂性成分的納米粒。
實(shí)施例9:靈芝復(fù)合有效成分乳劑
稱取靈芝孢子油20g，水浴加熱至85",加入注射用大豆磷脂4g，攪拌使溶解，加生 育酚0.02g，攪拌混勻，得油相；量取注射用水550毫升，加入靈芝多糖10g、甘油l.lg，攪 拌使溶解，加熱至85。C得水相。將油相和水相在85'C溫度下混合，用剪切乳化器乳化3分鐘 (轉(zhuǎn)速7000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用微射流高壓均質(zhì)機(jī)均化(壓力5500psi)三次，用氫氧化鈉 溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為8.5，注射用水定量，微孔濾膜濾過，分裝，充氮，滅菌，即得。 實(shí)施例10:靈芝復(fù)合有效成分脂肪乳劑
在通氮?dú)獾臈l件下，將5g泊洛沙姆加入到50g紅花籽油與30g靈芝孢子油中，高速溶解， 在恒溫水浴7(TC和高速分散乳化8000rpm的條件下，將油相緩緩加入50g靈芝多糖的甘油水 溶液600mL中，至混合均勻，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0，立即將制好的初乳投入兩步勻質(zhì)機(jī) 中，調(diào)節(jié)勻質(zhì)壓力為50Mpa、勻質(zhì)次數(shù)5次、勻質(zhì)溫度5(TC，勻質(zhì)后注射用水定量，用微孔 濾膜濾過，灌裝于輸液瓶中，通入氮?dú)猓佣』z塞，鋁蓋密封，滅菌，即得。制得產(chǎn)品符 合相關(guān)質(zhì)檢規(guī)定，并符合藥典相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例ll:靈芝復(fù)合有效成分脂肪乳劑
在通氮?dú)獾臈l件下，將lg 二硬脂酰磷脂酰膽堿、2g 二棕櫚酰磷脂酰膽堿加入到35g紅花籽油 與30g靈芝孢子油中，高速溶解，在恒溫水浴5(TC和高速分散乳化7000rpm的條件下，將油 相緩緩加入10g靈芝多糖的甘油水溶液600mL中，至混合均勻，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.5， 立即將制好的初乳投入兩步勻質(zhì)機(jī)中，調(diào)節(jié)勻質(zhì)壓力為55Mpa、勻質(zhì)次數(shù)7次、勻質(zhì)溫度55t;， 勻質(zhì)后注射用水定量，用微孔濾膜濾過，灌裝于輸液瓶中，通入氮?dú)?，加丁基膠塞，鋁蓋密 封，滅菌，即得。制得產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)檢規(guī)定，并符合藥典相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例12:靈芝復(fù)合有效成分脂質(zhì)體注射劑
稱取靈芝孢子油28g，蛋黃磷脂lg及膽固醇lg置圓底燒瓶內(nèi)，加入適量乙醇至上述混合 物中使完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴(45°C)減壓干燥除去乙醇，加85mL溶解2g靈芝 多糖的注射用水，用醋酸調(diào)節(jié)pH至7.0，用超聲波儀振蕩或高壓勻漿泵進(jìn)行勻漿，注射用水 定量，再用微孔濾膜過濾，分裝于安瓿(或西林瓶)內(nèi)，滅菌，即得靈芝脂質(zhì)體注射劑。 實(shí)施例13:靈芝多糖脂質(zhì)體注射劑
稱取二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿18g及甘油單油酸酯7g置圓底燒瓶內(nèi)，加入適量乙醇至上述混合 物中使完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴(60°C)減壓干燥成膜，加950mL溶解150g靈芝 多糖的注射用水溶解膜，用超聲波儀超聲粉碎，勻漿，再用微孔濾膜過濾，分裝于安瓿(或 西林瓶)內(nèi)，滅菌，即得靈芝多糖脂質(zhì)體注射劑。 實(shí)施例14:靈芝復(fù)合有效成分粉針制劑
稱取靈芝孢子油113g， 二硬脂酰磷脂酰膽堿10g及膽固醇llg置圓底燒瓶內(nèi)，加入適量 乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴(65°C)減壓干燥成膜，加800mL 溶解122g靈芝多糖和100g甘露醇的注射用水溶解膜，用超聲波儀超聲粉碎或高壓勻漿泵進(jìn) 行勻漿，再用微孔濾膜過濾，除菌，混勻后噴霧干燥，無菌分裝于安瓿(或西林瓶)內(nèi)，滅 菌，通惰性氣體封口即得靈芝復(fù)合有效成分粉針制劑。
實(shí)施例is:靈芝復(fù)合有效成分羥丙基-e -環(huán)糊精包合制劑
精密稱取23g羥丙基-P-環(huán)糊精，以450mL水溶解，沸水浴加熱，攪拌溶解，放置至一 定溫度，磁力攪拌器恒溫攪拌一定時間后，將6g靈芝孢子油緩緩注入，加塞，繼續(xù)恒溫攪拌 至規(guī)定時間，取出，置冰箱冷藏12h，快速抽濾，用少量水沖洗后，再用乙醚洗滌2次，加入
含30g靈芝多糖的水溶液，滅菌，制成包含靈芝親水性成分和親脂性成分的羥丙基-e-環(huán)糊精復(fù)
合物制劑，也可進(jìn)一步真空干燥制備成粉末分裝保存。 實(shí)施例16:靈芝復(fù)合有效成分納米粒
取29g靈芝多糖和10g葡聚糖-70溶于適量注射用水中，緩慢滴入5g靈芝孢子油和12g 氰基丙烯酸正丁酯的混合液，攪拌4h，過濾，得濃稠濾液；冷凍離心(10000r/min)35min， 取沉淀加入8%葡萄糖水溶液，得膠體溶液。將膠體溶液分裝于西林瓶，置冷凍干燥機(jī)中， 以0.8"C /min的速率降溫至-34。C并維持20h，在5 X 104pa下依次以0.07、 0.04、 0.07°C / min 的速率升溫，各速率分別維持2、 6.6、 8.3h，升至25t:保溫10h，得到疏松小餅狀固體,即為 包含靈芝親水性成分和親脂性成分的納米粒。 實(shí)施例17:靈芝復(fù)合有效成分脂質(zhì)體注射劑
稱取靈芝孢子油8g,大豆卵磷脂17g、蛋黃磷脂5g及膽固醇9g置圓底燒瓶內(nèi)，加入適 量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴(70°C)減壓干燥除去乙醇，加 750mL溶解18g靈芝多糖的注射用水，用氫氧化鈉或醋酸調(diào)節(jié)pH至7.0，用高壓勻漿泵進(jìn)行 勻漿，注射用水定量，再用微孔濾膜過濾，分裝于安瓿(或西林瓶)內(nèi)，滅菌，即得靈芝脂 質(zhì)體注射劑。
實(shí)施例18:靈芝多糖脂質(zhì)體注射劑
稱取大豆卵磷脂35g置圓底燒瓶內(nèi)，加入適量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶 液，置恒溫水浴(48°C)減壓千燥成膜，加800mL溶解25g靈芝多糖的注射用水溶解膜，用 超聲波儀超聲粉碎，進(jìn)行勻漿，再用微孔濾膜過濾，分裝于安瓿(或西林瓶)內(nèi)，滅菌，即 得靈芝多糖脂質(zhì)體注射劑。 實(shí)施例19:靈芝復(fù)合有效成分粉針制劑
稱取靈芝孢子油28g，甘油單油酸酯40g置圓底燒瓶內(nèi)，加入適量乙醇至上述混合物中使 完全溶解成澄明溶液，置恒溫水浴(5(TC)減壓干燥成膜，加920mL溶解28g靈芝多糖和100g 甘露醇的注射用水溶解膜，用高壓勻漿泵進(jìn)行勻漿，再用微孔濾膜過濾，除菌，混勻后噴霧 干燥，無菌分裝于安瓿(或西林瓶)內(nèi)，滅菌，通惰性氣體封口即得靈芝復(fù)合有效成分粉針 制劑。
實(shí)施例20:靈芝復(fù)合有效成分與環(huán)糊精包合制劑
精密稱取18gp—環(huán)糊精、17gY-環(huán)糊精，以350mL水溶解，沸水浴加熱，攪拌溶解，放置 至一定溫度，磁力攪拌器恒溫攪拌一定時間后，將2g靈芝孢子油緩緩注入，加塞，繼續(xù)恒溫 攪拌至規(guī)定時間，取出，置冰箱冷藏36h，快速抽濾，用少量水沖洗后，再用乙醚洗滌3次， 加入含2g靈芝多糖的水溶液，滅菌，制成包含靈芝親水性成分和親脂性成分的P—環(huán)糊精復(fù)合 物制劑，也可進(jìn)一步真空干燥制備成粉末分裝保存。 實(shí)施例21:靈芝復(fù)合有效成分納米粒
取16g靈芝多糖和7g葡聚糖-70溶于適量注射用水中，緩慢滴入28g靈芝孢子油和10g 氰基丙烯酸正丁酯的混合液，攪拌3h，過濾，得濃稠濾液。冷凍離心(15000r/min)10min， 取沉淀加入10%葡萄糖水溶液，得膠體溶液；將膠體溶液分裝于西林瓶，置冷凍干燥機(jī)中， 以0.5°C / min的速率降溫至-38。C并維持10h,在5X 104pa下依次以0.07、 0.04、 0.07°C / min 的速率升溫，各速率分別維持2、 6.6、 8.3h，升至25t:保溫10h，得到疏松小餅狀固體，即為 包含靈芝親水性成分和親脂性成分的納米粒。
權(quán)利要求
1、一種用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物制劑，其特征在于所述的藥物由靈芝孢子油和靈芝多糖制成。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療腫瘤、 的液體制劑中含有-靈芝孢子油靈芝多糖注射用油表面活性物質(zhì)高分子物質(zhì)包合材料等滲調(diào)節(jié)劑抗氧劑余量為pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療腫瘤、 的液體制劑中含有靈芝孢子油靈芝多糖注射用油表面活性物質(zhì)高分子物質(zhì)包合材料等滲調(diào)節(jié)劑抗氧劑余量為pH調(diào)節(jié)劑和注射用水。提高機(jī)體免疫的藥物制劑，其特征在于每100mLH0g 卜30g 0—30g 0—16g 0—20g 0—15g 0—15g0— 0.5g提高機(jī)體免疫的藥物制劑，其特征在于每100mL2 — 28g 2—28g 卜29g 卜29g 卜18g 卜14g H4g1— 0.4g
4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物制劑，其特征在于所述的注 射用油選自包括辛癸酸甘油酯、大豆油、紅花籽油、玉米油的一種或幾種，總用量為每100mL 的液體制劑中含有0—30g; 所述表面活性物質(zhì)選自包括大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆、甘油單油酸酯、二硬脂酰 磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、芐澤類非離子型表面活性劑， 膽固醇中的一種或幾種，總用量為每100mL的液體制劑中含有0—16g;所述包合材料為環(huán)糊精類物質(zhì)，選自a-環(huán)糊精、e-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、S-環(huán)糊精，羥 丙基-e-環(huán)糊精、葡糖基-e-環(huán)糊精中的一種或幾種，用量為每100mL的液體制劑中含有0 一15g;所述高分子物質(zhì)選自包括可形成骨架實(shí)體的氰基丙烯酸烷酯單體或聚氰基丙烯酸烷酯 類；甲基丙烯酸垸酯或聚甲基丙烯酸烷酯；聚乳酸、聚乙醇酸，聚乳酸共聚乙醇酸；三酰甘 油類如三棕櫚酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，二十二酸單甘油酯、二十二酸 雙甘油酯、二十二酸三甘油酯混合物；脂肪酸類如聚羥基丁酸、硬脂酸、棕櫚酸等；類固醇 類如膽固醇；蠟質(zhì)類如鯨蠟醇十六酸酯、鯨蠟醇棕櫚酸酯；聚已內(nèi)酯、聚原酸酯、聚酐和多 肽以及天然高分子聚合物，如殼聚糖、白蛋白、多糖、明膠、海藻酸鈉以及其他親水性生物 可降解聚合物中的一種或幾種，用量為每100mL的液體制劑中含有0—20g;所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自包括甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉、磷酸緩沖鹽等中 的一種或幾種，用量為每100mL的液體制劑中含有0—15g;用量根據(jù)調(diào)節(jié)的需要而定，調(diào)節(jié) 到與體液等滲；所述抗氧劑選自生育酚、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、叔丁基對羥基茴香醚 (BHA)、 二丁甲苯酚(BHT)，用量為每lOOmL的液體制劑中含有0—0.5g;所述pH調(diào)節(jié)劑選自包括濃度為0.001— 5M的氫氧化鈉溶液、濃度為0.001—5.0M的鹽 酸、醋酸中的一種或幾種，調(diào)節(jié)到合適的pH值。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物制劑，其特征在于靈芝藥物制 劑的載藥量為0.1—300mg/mL，粒徑為0.01 —100 um。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫的藥物制劑，其特征在于所述的藥物 制成口服制劑或注射制劑。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物制劑的制備方法，包括如下步驟取處方量注射用表面活性物質(zhì)，加入到處方量的注射用油中，攪拌或加熱使其溶解為油 相，稱取處方量靈芝孢子油加入到油相中，攪拌使其溶解，加處方量抗氧劑，攪拌混勻；另 取稍少于處方量的注射用水，加處方量靈芝多糖及甘油等輔料，攪拌混勻，加熱至與油相相 同溫度為水相；將油相、水相在40—9(TC溫度下混合，500-10000轉(zhuǎn)/分鐘攪拌2 — 100分鐘， 得初乳，將初乳進(jìn)一步乳化，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)其pH為3.00—9.50，注射用水定量，加入等 滲調(diào)節(jié)劑調(diào)至與體液等滲，微孔濾膜過濾，分裝，充氮，滅菌，得含有靈芝孢子油和靈芝多 糖有效成分的乳劑或脂肪乳。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物制劑的制備方法，包括如下步驟取處方量靈芝孢子油與表面活性物質(zhì)及其它脂質(zhì)成份通過加熱熔融或用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑 溶解，制成脂質(zhì)溶液，以含處方量靈芝多糖的氯化鈉、葡萄糖或磷酸緩沖鹽與體液等滲的水 溶液為水合介質(zhì)，通過薄膜分散法、熔融法、注入法、逆向蒸發(fā)法、二次乳化法等方法中的 一種制成含有靈芝多糖和靈芝孢子油有效成分的脂質(zhì)體制劑，或向脂質(zhì)體制劑中加入支撐劑 進(jìn)一步經(jīng)過冷凍干燥或噴霧干燥，去除水分，制成臨用時可形成液體給藥的前體脂質(zhì)體制劑。
9、 根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物制劑的制備方法，包括如下步驟取處方量靈芝孢子油和處方量包合材料的飽和水溶液經(jīng)攪拌，或研磨、超聲分散、冷凍 干燥、噴霧干燥，或直接將靈芝孢子油的蒸汽或冷凝液通入包合材料的飽和水溶液中，再加 入靈芝多糖，經(jīng)混勻后或進(jìn)一步干燥去除水分制成含有靈芝多糖和靈芝孢子油有效成分的包 合物制劑。
10、 根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物制劑的制備方法，包括如下步驟 取處方量靈芝孢子油和處方量靈芝多糖及高分子物質(zhì)和表面活性物質(zhì)等經(jīng)乳化聚合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法、自動乳化法等方法制備成含有靈芝多糖和靈芝孢子油有效 成分的納米粒制劑；或向納米粒制劑中加入支撐劑進(jìn)一步經(jīng)過冷凍干燥或噴霧干燥，去除水 分，制成臨用時可形成液體的前體納米粒制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療腫瘤、提高機(jī)體免疫含有靈芝親水和親脂性復(fù)合有效成分的制劑，該藥物制劑由靈芝中的親脂性成靈芝孢子油和親水性成分靈芝多糖組成。該藥物制劑可制成乳劑、脂質(zhì)體、包合物制劑和納米粒及臨用時可形成以上劑型的前體制劑，其中親脂性成分分布于油相中或包合物內(nèi)，親水性成分分布于外水相，也可分布于表面活性物質(zhì)或表面活性物質(zhì)包裹的內(nèi)水相中。本發(fā)明藥物總載藥量為0.1-300mg/mL，粒徑為0.01-100μm，pH為6.0-9.0。本制劑載藥量大、可降低藥物的毒副作用，性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便，制備工藝方法快速簡便，可適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/107GK101108195SQ20061001483
公開日2008年1月23日 申請日期2006年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月19日
發(fā)明者葉正良, 華 宋, 張廣明, 穎 趙, 陳建明 申請人:天津天士力制藥股份有限公司