專利名稱：復(fù)方琥珀酰明膠注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域背景技術(shù)琥珀酰明膠，是以精制動(dòng)物骨膠為原料，經(jīng)裂解、琥珀?；瞥扇嗽炷z體為活性物質(zhì)配制的血漿容量擴(kuò)充藥，已被廣泛用于臨床。琥珀酰明膠注射液能迅速有效地恢復(fù)血容量，提高血壓、血漿膠體滲透壓及氧供，從而改善器官及周圍組織血流灌注，故作為初期容量補(bǔ)充首先藥物。琥珀酰明膠注射液1993年由德國(guó)貝朗制藥公司在中國(guó)注冊(cè)進(jìn)口，如今已有沈陽貝朗制藥公司和吉林省長(zhǎng)源藥業(yè)公司生產(chǎn)國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品。
琥珀明膠具有良好的擴(kuò)容性能，而且沒有嚴(yán)格的輸注量限制，不影響交叉配血，副作用小，大量應(yīng)用不影響凝血機(jī)制，可避免因輸注右旋糖酐、羥乙基淀粉等所引起的出血時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原減少，甚至干擾交叉配血等。
但是，現(xiàn)有的琥珀酰明膠注射液的含鈣、鉀量低，而含鈉量和含氯量均高于血液正常值，大量輸注易引起電解質(zhì)紊亂和酸中毒，可能導(dǎo)致稀釋性低血鉀癥。此前，在臨床上在輸注琥珀酰明膠注射液時(shí)，常規(guī)的用法是將琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格注射液(中國(guó)藥典收載品種)混合或同時(shí)輸注。琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格注射液的使用量通常為1∶0.5-1。在注射琥珀酰明膠注射液同時(shí)輸注乳酸鈉林格注射液，雖然防止了因琥珀酰明膠注射液含鈣、鉀低，可能引起的電解質(zhì)紊亂和酸中毒的后果，但臨床使用既麻煩又增加了醫(yī)源性污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方琥珀酰明膠注射液，克服現(xiàn)有的琥珀酰明膠注射液存在的上述不足。
本發(fā)明的復(fù)方琥珀酰明膠注射液的組成為每1000ml注射液中，含琥珀酰明膠20.00-60.00g、乳酸鈉1.60-4.50g、氯化鈉2.50-7.50g、氯化鉀0.15-0.45g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.10-0.30g、其余是注射用水。
本發(fā)明的復(fù)方琥珀酰明膠注射液的最佳組成為每1000ml注射液中，含琥珀酰明膠40.00g、乳酸鈉3.10g、氯化鈉5.04g、氯化鉀0.30g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.20g、其余是注射用水。
本發(fā)明的制備方法和步驟是1、制備琥珀酰明膠溶液。
明膠加注射用水溶脹，溶脹后加熱至溶解，向明膠溶液中加氫氧化鈉裂解，再加鹽酸中和，向明膠溶液中加琥珀酸酐?；託溲趸c或鹽酸調(diào)PH值，再將溶液裝入密封容器中，加入活性炭，加熱到120℃并持續(xù)20分鐘，然后取出溶液，濾出活性炭，得琥珀酰明膠溶液。
2制備復(fù)方琥珀酰明膠注射液。
以琥珀酰明膠溶液中琥珀酰明膠純量計(jì)算溶液的終體積。計(jì)算并加入氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉，加水至終體積，攪拌均勻；加氫氧化鈉調(diào)pH值至7.15-7.25，再攪拌15分鐘，取樣測(cè)定各成分含量，合格后經(jīng)初濾(0.8μm)、精濾(0.22μm)，百級(jí)層流罩下裝入輸液瓶中，121℃、13分鐘條件下滅菌得本發(fā)明產(chǎn)品。
本發(fā)明的復(fù)方琥珀酰明膠注射液用途及用量同已有的琥珀明膠注射液。
本發(fā)明的積極效果是所提供的復(fù)方琥珀酰明膠注射液，其電解質(zhì)組成與血漿相似，大量輸注可避免發(fā)生電解質(zhì)紊亂，乳酸鈉代謝所產(chǎn)生的碳酸氫鈉有利于糾正大量輸注代血漿所引發(fā)的酸中毒，復(fù)方琥珀酰明膠注射液的出現(xiàn)，將使琥珀酰明膠的臨床應(yīng)用變得更加安全和方便。


附圖為本發(fā)明的制備工藝流程圖，具體實(shí)施方式
實(shí)施例11、制備琥珀酰明膠溶液。
明膠加注射用水溶脹，溶脹后加熱至溶解，向明膠溶液中加氫氧化鈉裂解，再加鹽酸中和，向明膠溶液中加琥珀酸酐酰化，加氫氧化鈉或鹽酸調(diào)PH值，再將溶液裝入密封容器中，加入活性炭，加熱到120℃并持續(xù)20分鐘，然后取出溶液，濾出活性炭，得琥珀酰明膠溶液。
2、計(jì)算取出含琥珀酰明膠純量40g的琥珀酰明膠溶液，加入氯化鈉5.04g；氯化鉀0.30g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.20g、乳酸鈉3.10g，加水至總體積1000ml，攪拌均勻；加氫氧化鈉調(diào)pH值至7.15-7.25，再攪拌15分鐘，取樣測(cè)定各成分含量，合格后經(jīng)初濾(0.8μm)、精濾(0.22μm)，百級(jí)層流罩下裝入輸液瓶中，121℃、13分鐘條件下滅菌得本發(fā)明產(chǎn)品。
實(shí)施例21、琥珀酰明膠溶液制備同實(shí)施例12、取含琥珀酰明膠純量20g的琥珀酰明膠溶液，加入氯化鈉2.50g、氯化鉀0.15g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.30g、乳酸鈉1.60g，其他步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例3取含琥珀酰明膠純量60g的琥珀酰明膠溶液，加入氯化鈉7.50g；氯化鉀0.45g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.10g、乳酸鈉4.50g，其余步驟同實(shí)施例1。
藥效驗(yàn)證一、復(fù)方琥珀酰明膠注射液與琥珀酰明膠注射液藥效比較

從上表中可以看出，除復(fù)方琥珀酰明膠注射液具有調(diào)解電解質(zhì)及酸堿平衡的作用外，兩者藥效完全相同。
要評(píng)價(jià)復(fù)方琥珀酰明膠注射液的藥效，就要用原劑型藥物琥珀酰明膠注射液作標(biāo)準(zhǔn)藥物進(jìn)行比較實(shí)驗(yàn)。但兩者的主要成份均為4％的琥珀酰明膠，屬同一活性成份制成的大輸液，因此作為膠體血漿容量替代液，兩者的擴(kuò)容特性、流變學(xué)特性和半衰期均相同。雖然處方中鹽和電解質(zhì)含量不同，但按臨床常規(guī)輸注量(500～1000ml)計(jì)算實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的給藥劑量，進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，很難比較出兩者在電解質(zhì)水平和pH值上的差別，藥效學(xué)上有實(shí)際意義的差別則更難找，即便增加實(shí)驗(yàn)例數(shù)，也很難做到。因此很難進(jìn)行藥效學(xué)比較實(shí)驗(yàn)。
二、琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格合用是臨床常規(guī)用法臨床上常將琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格合用(復(fù)方琥珀酰明膠注射液)，病例研究不勝枚舉，現(xiàn)總結(jié)如下。
1、琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格注射液合用，作為低血容量時(shí)的膠體性容量補(bǔ)充劑例1.作為低血容量時(shí)的膠體性容量補(bǔ)充劑，湖北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，劉茂春等人研究了快速輸注琥珀酰明膠注射液和乳酸鈉林格對(duì)血清電解質(zhì)的影響。50個(gè)病例(n＝50)，靜脈輸入乳酸鈉林格500ml后快速輸入琥珀酰明膠注射液1000ml，即晶膠比1∶2，輸入琥珀酰明膠注射液前后采取靜脈血作血清電解質(zhì)分析。結(jié)果輸入琥珀酰明膠注射液后血清K+較輸入前降低(P＜0.05)，其它指標(biāo)均正常。
實(shí)驗(yàn)提示，如晶膠比1∶1，可能不會(huì)出現(xiàn)此現(xiàn)象。但大劑量使用血漿代用品時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)水平和血液酸堿平衡情況。
例2.湖北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，萬德寧等對(duì)圍術(shù)期大量失血輸注大劑量琥珀酰明膠補(bǔ)容效果的臨床觀察，回顧性分析圍術(shù)期大量失血病人輸注大劑量琥珀酰明膠及乳酸鈉林格的補(bǔ)容效果及安全性。術(shù)中、術(shù)后大量失血患者5例，平均失血量(10480±2870)ml，圍術(shù)期輸注琥珀酰明膠注射液5000～7000(平均5900±741.6)ml；全血(3760±993.9)ml；乳酸鈉林格(5100±1917)ml。平均輸血量?jī)H為失血量的35.8％，琥珀酰明膠與全血比為1.6∶1，琥珀酰明膠與乳酸鈉林格比為1.2∶1?；颊哐撼矢叨认♂尃顟B(tài)，Hct平均為0.195±0.020。由于術(shù)中及時(shí)適量補(bǔ)容，大致保持出入量的平衡，維持了循環(huán)功能的穩(wěn)定，未發(fā)生失血性休克。大劑量快速輸注琥珀酰明膠，可引起稀釋性低鉀血癥。本組病例由于輸注琥珀酰明膠的同時(shí)輸入了乳酸鈉林格和庫存血，故手術(shù)前后血清Na+、Cl-、Ca++無明顯變化，血清K+雖有所下降，但仍在正常范圍內(nèi)。未發(fā)生低鈣血癥和手術(shù)創(chuàng)面廣泛滲血現(xiàn)象。術(shù)后肝腎功能除總蛋白和白蛋白明顯下降外，其余無顯著改變。血?dú)夥治鲲@示術(shù)后血pH值呈正常偏高值，無明顯的酸堿平衡紊亂，全組病例圍術(shù)期無肺水腫發(fā)生，術(shù)后患者均康復(fù)出院。
本試驗(yàn)表明大量失血時(shí)，應(yīng)用超大劑量的琥珀酰明膠與乳酸鈉林格，具有良好的容量復(fù)蘇效果，且安全可靠。提示晶膠比為1∶1，則血清K+水平會(huì)更接近術(shù)前。
2、琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格注射液合用進(jìn)行體外循環(huán)、血液稀釋病例研究例1.北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科關(guān)婷婷等人研究急性等容血液稀釋對(duì)心臟手術(shù)病人血液動(dòng)力學(xué)、氧供、氧耗和腦氧合的影響。
病例選擇 選擇16例ASAII～I(xiàn)II級(jí)心臟手術(shù)病人，其中行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)11例，瓣膜置換術(shù)4例，左房巨大粘液瘤摘除1例；男性10例，女性6例；年齡53.9±11.7歲，體重66.9±11.6kg；術(shù)前血紅蛋白126±15g/L，所有病人術(shù)前無肝、腎功能異常。
麻醉方法 病人給予心臟手術(shù)常規(guī)術(shù)前藥。入室后右肘正中靜脈置管用于輸液，左橈動(dòng)脈置管用于測(cè)定動(dòng)脈壓和取動(dòng)脈血樣。靜注咪唑安定、芬太尼、維庫溴銨靜脈誘導(dǎo)，經(jīng)口明視下氣管內(nèi)插管，以O(shè)hmeda Excel 210SE型麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，控制呼吸。經(jīng)右頸內(nèi)靜脈置入Swan-Ganz導(dǎo)管用于測(cè)定肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈楔入壓和取混合靜脈血樣，熱稀釋法測(cè)定心輸出量，逆行置管至頸內(nèi)靜脈球部用于取顱內(nèi)靜脈血樣。誘導(dǎo)后按10ml/kg體重經(jīng)頸內(nèi)靜脈漂浮導(dǎo)管置入導(dǎo)管側(cè)孔放血，放血后，快速輸入等量琥珀酰明膠注射液。體外循環(huán)機(jī)采用以乳酸鈉林格氏液為主的無血預(yù)充液2322±464ml，晶膠比為1.7±0.9。主動(dòng)脈阻斷后給予低溫高鉀心臟停跳液，體外循環(huán)中血溫維持在約30℃±2℃，體外循環(huán)結(jié)束前復(fù)溫37℃，待體外循環(huán)結(jié)束后將自體血回輸。
監(jiān)測(cè)指標(biāo) 分別于放血前、放血后、轉(zhuǎn)機(jī)中測(cè)量并計(jì)算K+、Na+、Cl-、血球壓積(Hct)、心指數(shù)(CI)、氧轉(zhuǎn)運(yùn)量(DO2)、氧攝取率(O2ER)、氧耗量(VO2)動(dòng)脈血乳酸濃度、頸內(nèi)靜脈血氧飽和度(SjO2)、頸內(nèi)靜脈血乳酸濃度、晶體滲透壓。
統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)間用單因素方差分析和q檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性。
結(jié)果 病人的平均放血量為550±130ml，輸入等量的琥珀酰明膠注射液。體外循環(huán)后，無血預(yù)充液進(jìn)一步使血液稀釋。病人放血前后及轉(zhuǎn)機(jī)中血球壓積、電解質(zhì)、晶體滲透壓變化見附表。等容血液稀釋后，電解質(zhì)及晶體滲透壓無顯著改變。血液稀釋后，病人的CI值增加了15.5％(p＜0.05)，DO2和VO2無顯著改變。
附表.心臟手術(shù)中各觀測(cè)指標(biāo)的變化(x±s)

與ANHD前比較*P＜0.05，**P＜0.01；與ANHD后比較##P＜0.01，因?yàn)镃PB流量值DO2、VO2較轉(zhuǎn)機(jī)前分別降低了30.8％和39.7％(P＜0.01)。O2ER在各時(shí)間點(diǎn)間無顯著變化。SjO2和動(dòng)脈血乳酸值在各點(diǎn)間無顯著差異。頸內(nèi)靜脈血乳酸值在各點(diǎn)間無明顯變化。
本組病人體外循環(huán)后將體外循環(huán)機(jī)中余血和誘導(dǎo)后采集病人的血液全部回輸，未給予庫血。
結(jié)論麻醉誘導(dǎo)后，用琥珀酰明膠與乳酸鈉林格進(jìn)行等容血液稀釋(ml/kg左右)對(duì)于術(shù)前血紅蛋白正常的心臟手術(shù)病人是一種安全有效的自體輸血方法，可以減少或避免術(shù)中輸入異體血。
例2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科王濤等研究血液稀釋對(duì)顱腦腫瘤手術(shù)患者頸內(nèi)靜脈血?dú)夂蛪毫Φ挠绊憽?br> 方法 顱腦腫瘤擇期行開顱手術(shù)患者22例，麻醉誘導(dǎo)后常規(guī)輸入乳酸鈉林格液的同時(shí)輸入琥珀酰明膠(15ml/kg，5.0ml/min)。所有患者均采用地氟醚吸入維持麻醉，控制呼吸，AHH前后地氟醚的呼出濃度和呼氣末二氧化碳分壓相等。從頸內(nèi)靜脈逆行置管至頸內(nèi)靜脈球部，AHH前后分別于頸內(nèi)靜脈球部采集血樣行血?dú)夥治?，連續(xù)監(jiān)測(cè)內(nèi)靜脈球部壓力(JBP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)和心率。
結(jié)果 AHH后頸內(nèi)靜脈血氧飽和度(SO2)和氧分壓(PO2)較AHH前明顯升高(P＜0.05)，JBP、MAP和心率無明顯變化(P＞0.05)。
結(jié)論 AHH可改善顱腦手術(shù)患者腦氧供需平衡，不升高JBP，可維持充分的腦灌注，循環(huán)平衡，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。
三、討論復(fù)方琥珀酰明膠注射液與琥珀酰明膠注射液的藥效比較即是琥珀酰明膠注射液與琥珀酰明膠注射液加乳酸鈉林格的比較。琥珀酰明膠注射液與乳酸鈉林格同用的臨床研究病例提示復(fù)方琥珀酰明膠注射液臨床使用是安全有效的。
權(quán)利要求
1.復(fù)方琥珀酰明膠注射液，其特征是每1000ml注射液中，含琥珀酰明膠20.00-60.00g、乳酸鈉1.60-4.50g、氯化鈉2.50-7.50g、氯化鉀0.15-0.45g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.10-0.30g、其余是注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種復(fù)方琥珀酰明膠注射液，其特征是每1000ml注射液中，含琥珀酰明膠40.00g、乳酸鈉3.10g、氯化鈉5.04g、氯化鉀0.30g、氯化鈣(CaCl2·2H2O)0.20g、其余是注射用水。
全文摘要
復(fù)方琥珀酰明膠注射液，組成為每1000ml注射液中，琥珀酰明膠20.00－60.00g、乳酸鈉1.60－4.50g、氯化鈉2.50－7.50g、氯化鉀0.15－0.45g、氯化鈣(CaCl
文檔編號(hào)A61K35/12GK101062010SQ20061001682
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2006年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月29日
發(fā)明者陳曉賀 申請(qǐng)人:陳曉賀