專利名稱：一種吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制備方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種廣譜的碳青霉烯類(β-內(nèi)酰胺大類)抗生素的制備方法，特別是一種吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制備方法及其產(chǎn)生的新的中間體化合物。
背景技術(shù)：
美國(guó)專利US5317016(Date of Patent1994.5.31)、公開(kāi)號(hào)為CN1071428A的中國(guó)專利報(bào)道了通式化合物(I)的合成方法。該方法包括式(III)所示的碳青霉烯母核與式(II)所示的吡咯烷衍生物縮合，其中式II化合物需由 式IV化合物經(jīng)至少4步的反應(yīng)步驟才能得到，具體還可參見(jiàn)公開(kāi)號(hào)為
CN1113233A的中國(guó)專利(CN1071428A的分案)，因此其整個(gè)反應(yīng)步驟繁瑣。
以Y.Iso，et al.J.Antibiotics，1996，49(2)199-209(根據(jù)上述專利發(fā)表的論文)報(bào)道的合成路線來(lái)具體說(shuō)明如下
為了在側(cè)鏈5位引入氨磺酰胺基，首先使化合物1′(式IV化合物中的具體化合物)依次與甲磺酰氯、鄰苯二甲酰亞胺鉀和水合肼反應(yīng)，在側(cè)鏈5位引入氨基得化合物4′；再與對(duì)甲氧基芐氧基羰基氨磺酰氯反應(yīng)，在側(cè)鏈5位引入對(duì)甲氧基芐氧基羰基保護(hù)的氨磺酰胺，得化合物5′(式II化合物中的具體化合物)；最后依次經(jīng)硝酸銀水溶液和吡啶、硫化氫處理脫去三苯甲基保護(hù)基得到側(cè)鏈6′。側(cè)鏈6′再與β-甲基碳青霉烯母核7′(式III化合物中的具體化合物)縮合，經(jīng)三氯化鋁和茴香醚脫保護(hù)后，經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂層析純化，最后凍干得到產(chǎn)品式VII化合物，即通式化合物I中的具體化合物——廣譜的碳青霉烯類(β-內(nèi)酰胺大類)抗生素多利培南(doripenem，又名多尼培南，化學(xué)名(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-[[(氨磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)。
總之，背景技術(shù)存在顯著缺陷整個(gè)反應(yīng)步驟冗長(zhǎng)；使用特殊試劑和昂貴試劑，如三苯基甲硫醇鈉、鄰苯二甲酰亞胺鉀、對(duì)甲氧基芐氧基羰基磺酰氯、硝酸銀等；多步反應(yīng)需要柱層析純化；成本高，難以工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題即是克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，目的是提供一種步驟簡(jiǎn)化，無(wú)需特殊試劑和昂貴試劑，割除了多步柱層析純化，從而適于工業(yè)化大生產(chǎn)的吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案為一種式I化合物吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制備方法，其由式V化合物和式VI化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)；其中R1為氫或低級(jí)烷基；R2、R3和R4獨(dú)立地為氫，可被取代的低級(jí)烷基、或氨基保護(hù)基，或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成飽和或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，或者R2和R4、或R3和R4互相連接而形成-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；每個(gè)環(huán)狀
基團(tuán)可進(jìn)一步包括至少一個(gè)選自氧、硫和氮的原子，并且每個(gè)環(huán)狀基團(tuán)都可被取代；X1是氫或羥基保護(hù)基；X2是氫、羧基保護(hù)基、銨基、堿金屬或堿土金屬；Y2是氫或氨基保護(hù)基。
其中，上述術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”的碳原子數(shù)為1～6，優(yōu)選1～4；“可被取代的低級(jí)烷基”的取代基包括羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、低級(jí)烷基氨基、氨基甲?；⒌图?jí)烷基氨基甲?；被柞Ｑ趸?、低級(jí)烷基氨基甲酰氧基和氰基等；“羥基保護(hù)基”和“氨基保護(hù)基”包括低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)鏈烯氧羰基、鹵代烷氧羰基、芳烷氧羰基、三烷基硅烷基和重氮基等；“羧基保護(hù)基”選自本領(lǐng)域熟悉的那些，其功能是當(dāng)反應(yīng)在分子的其它部位進(jìn)行時(shí)，將羧基封閉，諸如C1-5烷基、C3-8鏈烯基、C7-19芳烷基等；至于“R2和R3與它們所連接與氮原子一起形成飽和或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)”、“每個(gè)環(huán)狀基團(tuán)可進(jìn)一步包括至少一個(gè)選自氧、硫和氮的原子，并且每個(gè)環(huán)狀基團(tuán)都可被取代”中的環(huán)狀基團(tuán)可以是飽和或不飽和的3-8元?dú)埢绻枰蛇M(jìn)一步含有一個(gè)或多個(gè)氮、硫和/或氧原子，而優(yōu)選包括一個(gè)雜原子的5或6元單環(huán)殘基；這些更具體的定義及例子如上述專利文獻(xiàn)所公開(kāi)。
根據(jù)本發(fā)明，較佳地，X1是選自三甲基硅烷基、叔丁氧基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基和烯丙氧基羰基的羥基保護(hù)基。
較佳地，X2是選自對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、二苯基甲基、烯丙基和叔丁基的羧基保護(hù)基。
而本發(fā)明所說(shuō)的氨基保護(hù)基選自叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基和重氮基；其中，R4優(yōu)選叔丁氧基羰基，Y2優(yōu)選對(duì)硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基。
在本發(fā)明制備方法中，更佳地R1為甲基，R2和R3是氫。
實(shí)質(zhì)上，本發(fā)明的制備方法是使式V化合物和式VI化合物進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)。其中，式V化合物是側(cè)鏈5位上是羥甲基的吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物，其通式及制備方法已由專利US 6180622和US 4962103所公開(kāi)；而式VI化合物(氨磺酰胺及其衍生物)及其制備方法已由文獻(xiàn)R.Graf.Chem Ber，1963，96，56-67和Y.Masui，et a1.Tetrahedron Lett，2004，45(9)1853-1856所公開(kāi)。有關(guān)Mitsunobu反應(yīng)的參考文獻(xiàn)參見(jiàn)O.Mitsunobu，Synthesis 19811-28；D.L.Hughes，Org.React.1983，291-162。
具體而言，式V化合物和式VI化合物在一種三價(jià)磷化合物和一種偶氮二甲酸衍生物的存在下進(jìn)行反應(yīng)；其中所說(shuō)的三價(jià)磷化合物優(yōu)選三價(jià)磷有機(jī)化合物，可為三烷基膦、三芳基膦或亞磷酸酯；所說(shuō)的偶氮二甲酸衍生物為偶氮二甲酸二烷基酯、偶氮二腈、偶氮二甲酰胺、偶氮二甲酸二(二烷基酰胺)或1，1’-(偶氮二羰基)二亞烷基胺。
更具體的，所說(shuō)的三烷基膦包括三乙基膦、三丁基膦等，三芳基膦包括三苯基膦、三甲苯基膦等，亞磷酸酯包括亞磷酸甲酯、亞磷酸乙酯或亞磷酸苯酯等。
而所說(shuō)的偶氮二甲酸二烷基酯包括偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯等，偶氮二甲酸二(二烷基酰胺)包括偶氮二甲酸二(二甲基)酰胺、偶氮二甲酸二(二乙基)酰胺，而1，1’-(偶氮二羰基)二亞烷基胺包括1，1’-(偶氮二羰基)二吡咯烷或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。
本發(fā)明中，式V化合物和式VI化合物進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)可用的溶劑包括烴類，如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴類，如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷和氯苯；含氮烴類，如硝基甲烷和硝基苯；醚類，如乙醚、甲基異丁基醚、二惡烷和四氫呋喃；酮類，如丙酮、甲基乙基酮和環(huán)己酮；酯類，如乙酸乙酯、乙酸異丁酯和苯甲酸甲酯；腈類，如乙腈和苯甲腈；酰胺類，如甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺；砜類，如二甲亞砜；有機(jī)堿類，如三乙胺、環(huán)己胺、芐胺、吡啶、喹啉；以及其他惰性溶劑或它們的混合物。本發(fā)明優(yōu)選的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯。
本發(fā)明中，式V化合物和式VI化合物進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)時(shí)，式V化合物、式VI化合物、三價(jià)磷化合物、偶氮二甲酸衍生物的摩爾數(shù)之比優(yōu)選1∶1～5∶1～5∶1～5，更優(yōu)選1∶1.5～3∶1.2～2∶1.2～2。
本發(fā)明中，式V化合物和式VI化合物進(jìn)行的Mitsunobu反應(yīng)在無(wú)水條件下進(jìn)行更有利，可以在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行。反應(yīng)溫度為-80℃至100℃，-70℃至50℃較佳，更佳的是0～40℃，最佳的是10～20℃。反應(yīng)時(shí)間為10min至30h，0.5h至20h更佳。反應(yīng)結(jié)束后，目標(biāo)產(chǎn)物可用通常的手段進(jìn)行分離純化，如提取、過(guò)濾、層析、結(jié)晶、沉淀等。優(yōu)選的后處理方法為減壓蒸餾除去反應(yīng)溶劑，向所得殘留物中加入烴類(如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯和二甲苯等)，使反應(yīng)中生成的雜質(zhì)析出，過(guò)濾除去雜質(zhì)，濾液濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明另一目的是提供一種基于上述制備方法的式VII化合物多利培南的新制備方法。該制備方法由式V化合物和式VI化合物縮合反應(yīng)制得式I化合物之后，再經(jīng)常規(guī)的脫保護(hù)基反應(yīng)得式VII化合物多利培南；其中，X1是羥基保護(hù)基。較佳地，X2是羧基保護(hù)基；R4和Y2是氨基保護(hù)基；更佳地，R1為甲基，R2和R3是氫。這里術(shù)語(yǔ)羥基保護(hù)基、羧基保護(hù)基和氨基保護(hù)基的定義如前所述。所述制備方法較佳的合成路線之一如下所示。
可見(jiàn)，該方法包括首先將式III所示的碳青霉烯母核與式IV所示的吡咯烷衍生物縮合得到式V化合物，再與式VI化合物縮合得到式I化合物。在上述反應(yīng)路線中，式III′和式III″化合物選自通式III化合物，式III″化合物可由式III′化合物經(jīng)常規(guī)上羥基保護(hù)基制得，式中的X3是離去基團(tuán)，例如羥基的活性酯基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、烷基磺?；蚍蓟酋；?；式IV′化合物可由Y1為巰基保護(hù)基的式IV化合物經(jīng)常規(guī)脫巰基保護(hù)基制得；更具體的，可參見(jiàn)背景技術(shù)中提及的專利文獻(xiàn)所公開(kāi)的內(nèi)容。
在利用本發(fā)明的制備方法制備帶保護(hù)基的式I化合物，及式VII化合物時(shí)，還意外地得到新的中間體化合物。因此，本發(fā)明的再一目的是提供新的中間體化合物。
在利用本發(fā)明的制備方法制備帶保護(hù)基的式I化合物時(shí)，得到的選自通式V化合物的中間體化合物有結(jié)構(gòu)式如下式4所示的化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-對(duì)硝基芐氧基羰基-5-羥甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯； 或結(jié)構(gòu)式如下式12所示的化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-叔丁氧基羰基-5-羥甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯； 或結(jié)構(gòu)式如下式17所示的化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-烯丙氧基羰基-5-羥甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
而在利用本發(fā)明的制備方法制備式VII化合物時(shí)，得到的選自通式I化合物的新的中間體化合物有結(jié)構(gòu)式如下式5所示的化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-對(duì)硝基芐氧基羰基-5-[[N-氨磺酰-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯；
或者結(jié)構(gòu)式如下式18所示的化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[N-氨磺酰-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
下面給出本文所用的縮略語(yǔ)Tr三苯甲基，PMZ對(duì)甲氧基芐氧基羰基，PMB對(duì)甲氧基芐基，Ms甲磺?；琍NZ對(duì)硝基芐氧基羰基，TMS三甲基硅烷基，PNB對(duì)硝基芐基，BOC叔丁氧基羰基，BH二苯甲基，TBDMS叔丁基二甲基硅烷基，Alz烯丙基，Ac乙?；?。
本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，無(wú)需特殊試劑和昂貴試劑，割除了多步柱層析純化，降低了成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
實(shí)施例1合成路線如下所示
1.化合物2的制備 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物1(可根據(jù)文獻(xiàn)D.H.Shih，et al.Heterocycles，1984，21(1)29-40自行合成，也有市售)(23.8g)溶于二氯甲烷(250ml)。冷至0℃，依次加入三甲基氯硅烷(8.6g)、三乙胺(8g)，再在0℃攪拌20min。將反應(yīng)混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、5％鹽水和水洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到淡黃色油，即化合物2，直接投入下步反應(yīng)。
2.化合物4的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上步反應(yīng)所得化合物2與化合物3(根據(jù)文獻(xiàn)G.Emmer，et al.J.Antibiotics，1985，38(2)1371-1386合成)(15g)溶于乙腈(300ml)。冷至0℃，滴加二異丙基乙基胺(DIEA)(6.2g)。0℃～5℃攪拌4.5h。將所得反應(yīng)混合液傾入由乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)組成的混合液中。分取有機(jī)層，分別用5％鹽水、水洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到淡黃色油(26.3g)，即化合物4ES-MS751.25[M+Na]+，727.31[M-H]-。
3.化合物5的制備 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物4(41.7g)、三苯基膦(PPh3)(17.7g)、叔丁氧基羰基氨磺酰胺(16.8g)溶于無(wú)水四氫呋喃(400ml)。在10℃～15℃下，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(13.9g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h后，減壓濃縮。將所得殘留物溶于甲苯，冷卻攪拌，濾除析出的固體后，減壓濃縮得到淡黃色油，即化合物5ES-MS 929.30[M+Na]+，906.31[M-H]-。
4.化合物6的制備 將上步所得淡黃色油化合物5溶于乙腈(400ml)，冷至-10℃，加入1mol/L鹽酸(23ml)后，同溫?cái)嚢?0min。加入乙酸乙酯(800ml)攪拌5min。將所得混合物傾入冷水(800ml)中。分取有機(jī)層，用水(2×400ml)洗滌。合并水層，用乙酸乙酯(600ml)反提。合并有機(jī)層，減壓濃縮得到無(wú)色油，即化合物6(34.8g)。1HNMR(CDCl3)δ1.24(d，J＝7.2Hz，3H)，1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.54(m，1H)，2.58-2.66(m，1H)，3.27-3.34(m，3H)，3.63-3.70(m，2H)，4.06-4.17(m，3H)，4.24(m，1H)，4.26(m，1H)，4.54(m，1H)，5.18(s，2H)，5.23(d，J＝13.6，1H)，5.48(d，J＝13.2，1H)，5.74(s，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，8.20-8.23(m，4H)；ES-MS857.26[M+Na]+，873.24[M+K]+。
5.化合物7的制備 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將無(wú)水三氯化鋁(4.7g)溶于由苯甲醚(35ml)和二氯甲烷(35ml)組成的混合液中。于-40℃～-30℃滴加化合物6(8g)的二氯甲烷(40ml)溶液，再在-30℃攪拌3.5h。向所得反應(yīng)混合物中依次加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和乙酸乙酯(200ml)。減壓濃縮除去二氯甲烷后，再加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)攪拌。分取有機(jī)層，用水(200ml)洗滌。減壓濃縮，所得殘留物用乙酸乙酯和甲苯重結(jié)晶，得到白色固體，即化合物7(5.6g，79％)1HNMR(DMSO-d6)δ1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.91(m，1H)，2.54(m，1H)，3.17(m，1H)，3.27(m，1H)，3.30(m，1H)，3.55(m，1H)，3.82(m，1H)，4.01(m，2H)，4.05(m，1H)，4.07(m，1H)，4.25(m，1H)，5.00、5.01(m，1H)，5.23(s，2H)，5.30(d，J＝14.0Hz，1H)，5.46(d，J＝14.0Hz，1H)，6.46(s，2H)，6.70(m，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，4H)；ES-MS757.17[M+Na]+，773.14[M+K]+。
6.化合物VII的制備將化合物7(90g)和10％鈀炭(50g)加入由四氫呋喃(500ml)、去離子水(500ml)組成的混合液中。在0.5MPa氫氣下，30℃攪拌2h。過(guò)濾，用去離子水(100ml)洗滌濾餅。合并濾液和洗液，減壓除去四氫呋喃后，所得水溶液用乙酸乙酯(5×100ml)洗滌。然后，冷卻至0℃，加入甲醇(300ml)和晶種，攪拌3h。滴加甲醇(1500ml)至所得懸濁液中，再在0℃攪拌6h。過(guò)濾，用甲醇洗滌，干燥得化合物VII(36.8g)ES-MS421.51[M+H]+。
實(shí)施例2合成路線為 1、化合物9的制備將化合物8(根據(jù)文獻(xiàn)US 5317016合成)(16.5g)溶于甲醇(30ml)，冷至-15℃，加入4.5mol/L甲醇鈉的甲醇溶液(40ml)，攪拌30min。將所得反應(yīng)液傾入水(100ml)和乙酸乙酯(300ml)中。用鹽酸中和后，分取有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得化合物9(12.6g)。
2、化合物11的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物10(根據(jù)文獻(xiàn)M.Kume，et al.Tetrahedron，1997，53(5)1635-1646合成)(25g)溶于二氯甲烷(250ml)，冷至0℃，依次加入三甲基氯硅烷(8.6g)、三乙胺(8g)，在0℃攪拌20min。將反應(yīng)混合物依次用飽和碳酸氫鈉、5％鹽水和水洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到淡黃色油，即化合物11，直接用于下步反應(yīng)。
3、化合物12的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將上步所得化合物11與化合物9(10.5g)溶于乙腈(300ml)。冷至0℃，并在此溫度下滴加入二異丙基乙基胺(6.2g)。滴畢，再在0℃～5℃攪拌4.5h。將所得反應(yīng)混合液傾入乙酸乙酯和水組成的混合液中。分取有機(jī)層，分別用5％鹽水、水洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到化合物12，ES-MS703.99[M+Na]+。
4、化合物13的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物12(7.4g)、三苯基膦(3.36g)、叔丁氧羰基氨磺酰胺(3.2g)溶于無(wú)水乙酸乙酯(80ml)。在10℃～15℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(2.64g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h后，減壓濃縮。向所得殘留物中加入甲苯，冷卻攪拌。濾除析出的固體后，減壓濃縮得到化合物13。
5、化合物14的制備將上述化合物13溶于乙腈(100ml)，冷至-10℃，加入1mol/L鹽酸(5ml)。在此溫度下攪拌20min。再加入乙酸乙酯(200ml)攪拌5min。將所得混合物傾入冷水(200ml)中。攪拌后分取有機(jī)層，用水洗滌。合并水層，用乙酸乙酯反提。合并有機(jī)層，減壓濃縮得到化合物14。1HNMR(CDCl3)1.29(d，J＝7.2Hz，3H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，1.44(s，9H)，1.8-1.88(m，1H)，2.47-2.66(m，1H)，3.13-3.36(m，2H)，3.33(dd，J＝7.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，3.55-3.79(m，2H)，3.93-4.18(m，2H)，4.29(dd，J＝7.0Hz，J＝2.4Hz，1H)，4.22-4.39(m，1H)，4.48-4.69(m，1H)，6.06(brs，2H)，6.99(s，1H)，7.23-7.65(m，10H)；ES-MS810.35[M+Na]+。
6、化合物14按照US 5317016報(bào)道的方法脫保護(hù)即得到式VII化合物多利培南。
實(shí)施例3合成路線為 1、化合物17的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物15(根據(jù)文獻(xiàn)Kondo，K.，et al.J Org Chem，1995，60(5)1096-1097合成)(7.35g)及化合物16(根據(jù)美國(guó)專利US 5095013合成)(3.12g)溶于乙腈(90ml)，冷至0℃，滴加二異丙基乙基胺(1.86g，)。滴畢，再在0℃～5℃攪拌4.5h。將所得反應(yīng)混合液傾入由乙酸乙酯和水組成的混合液中。分取有機(jī)層，依次用5％鹽水、水洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到化合物17，ES-MS603.95[M+Na]+。
2、化合物18的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物17(6.3g)、三苯基膦(3.36g)、叔丁氧羰基氨磺酰胺(3.2g)溶于無(wú)水二氯甲烷(90ml)。在10℃～15℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(2.64g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5h后，減壓濃縮。向所得殘留物中加入甲苯，冷卻攪拌。濾除析出的固體后，減壓濃縮得到化合物18，ES-MS782.53[M+Na]+。
3、化合物19的制備將上述化合物18溶于乙腈(100ml)。冷至-10℃，加入1mol/L鹽酸(10ml)，在此溫度下攪拌30min。再加入乙酸乙酯(200ml)攪拌5min。將所得混合物傾入冷水(200ml)中。攪拌后分取有機(jī)層，用水洗滌。合并水層，用乙酸乙酯反提。合并有機(jī)層，減壓濃縮得到化合物19。1HNMR(CDCl3)1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，1.49(s，9H)，2.59-2.73(m，1H)，3.23-3.46(m，3H)，3.63-3.71(m，2H)，4.07-4.38(m，6H)，4.52-4.69(m，4H)，4.73-4.94(m，2H)，5.25-5.58(m，4H)，5.8-6.1(m，3H)；ES-MS656.38[M+Na]+。
4、化合物19按照WO2004/072073報(bào)道的方法依次脫保護(hù)即得到式VII化合物多利培南。
上述實(shí)施例中叔丁氧羰基氨磺酰胺(NH2SO2NHBOC)是根據(jù)文獻(xiàn)(Y.Masui，et al.Tetrahedron Lett，2004，45(9)1853-1856)合成在0℃以下，向氯磺酰異氰酸酯(80g)的甲苯(700ml)溶液中滴加叔丁醇(42g)，0℃攪拌30min。滴加吡啶(98g)，再在0℃攪拌30min。然后，在0℃以下滴加25％氨水(230g)。加水(66ml)，0℃攪拌3h。分層。水層用甲苯洗滌后，用濃硫酸酸化至pH為2。濾集析出的沉淀，水洗，干燥得叔丁氧基羰基氨磺酰胺(99g)mp 128-130℃。
上述實(shí)施例中未特殊說(shuō)明的試劑均為常規(guī)市售試劑。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制備方法，其由式V化合物和式VI化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)； 其中R1為氫或低級(jí)烷基；R2、R3和R4獨(dú)立地為氫，可被取代的低級(jí)烷基、或氨基保護(hù)基，或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成飽和或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，或者R2和R4、或R3和R4互相連接而形成-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；每個(gè)環(huán)狀基團(tuán)可進(jìn)一步包括至少一個(gè)選自氧、硫和氮的原子，并且每個(gè)環(huán)狀基都可被取代；X1是氫或羥基保護(hù)基；X2是氫、羧基保護(hù)基、銨基、堿金屬或堿土金屬；Y2是氫或氨基保護(hù)基。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于X1是選自三甲基硅烷基、叔丁氧基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基和烯丙氧基羰基的羥基保護(hù)基。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于X2是選自對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、二苯基甲基、烯丙基和叔丁基的羧基保護(hù)基。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所說(shuō)的氨基保護(hù)基選自叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基和重氮基。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于R4為叔丁氧基羰基，Y2為對(duì)硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于R1為甲基，R2和R3是氫。
7.如權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于式V化合物和式VI化合物在一種三價(jià)磷化合物和一種偶氮二甲酸衍生物的存在下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)；其中所說(shuō)的三價(jià)磷化合物為三烷基膦、三芳基膦或亞磷酸酯；所說(shuō)的偶氮二甲酸衍生物為偶氮二甲酸二烷基酯、偶氮二腈、偶氮二甲酰胺、偶氮二甲酸二(二烷基酰胺)或1，1’-(偶氮二羰基)二亞烷基胺。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所說(shuō)的三烷基膦為三乙基膦或三丁基膦，三芳基膦為三苯基膦或三甲苯基膦，亞磷酸酯為亞磷酸甲酯、亞磷酸乙酯或亞磷酸苯酯；所說(shuō)的偶氮二甲酸二烷基酯為偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯，偶氮二甲酸二(二烷基酰胺)為偶氮二甲酸二(二甲基)酰胺或偶氮二甲酸二(二乙基)酰胺，1，1’-(偶氮二羰基)二亞烷基胺為1，1’-(偶氮二羰基)二吡咯烷或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所說(shuō)的三價(jià)磷化合物為三苯基膦，偶氮二甲酸衍生物為偶氮二甲酸二異丙酯，有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯。
10.一種式VII化合物多利培南的制備方法，其特征在于由式V化合物和式VI化合物縮合反應(yīng)制得式I化合物之后，再進(jìn)行常規(guī)的脫保護(hù)基反應(yīng)； 其中X1是羥基保護(hù)基、X2是羧基保護(hù)基、R4和Y2獨(dú)立地是氨基保護(hù)基，R1、R2和R3的定義如權(quán)利要求1或6中所述。
11.式V化合物，其中R1為甲基、Y2為對(duì)硝基芐氧基羰基、X1為三甲基硅烷基、X2為對(duì)硝基芐基，即式4化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-對(duì)硝基芐氧基羰基-5-羥甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯； 或者R1為甲基、Y2為叔丁氧基羰基、X1為三甲基硅烷基、X2為二苯甲基，即式12化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-叔丁氧基羰基-5-羥甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1 R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯； 或者R1為甲基、Y2為烯丙氧基羰基、X1為叔丁基二甲基硅烷基、X2 為烯丙基，即式17化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-烯丙氧基羰基-5-羥甲基-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
12.式I化合物，其中R1為甲基、R2與R3為氫、R4為叔丁氧基羰基、Y2為對(duì)硝基芐氧基羰基、X1為三甲基硅烷基、X2為對(duì)硝基芐基，即式5化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-對(duì)硝基芐氧基羰基-5-[[N-氨磺酰-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯； 或者R1為甲基、R2與R3為氫、R4為叔丁氧基羰基、Y2為烯丙氧基羰基、X1為叔丁基二甲基硅烷基、X2為烯丙基， 即式18化合物(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-烯丙氧基羰基-5-[[N-氨磺酰-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種側(cè)鏈5位上是氨磺酰胺甲基的吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制備方法，其由側(cè)鏈5位上是羥甲基的吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物和氨磺酰胺或其衍生物進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)縮合。并提供了基于其的一種碳青霉烯抗生素多利培南的制備方法，以及由此產(chǎn)生的新的中間體化合物。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，無(wú)需特殊試劑和昂貴試劑，割除了多步柱層析純化，降低了成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101007806SQ20061002373
公開(kāi)日2007年8月1日 申請(qǐng)日期2006年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月27日
發(fā)明者唐志軍, 張慶文, 時(shí)惠麟 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院