專利名稱：一種準(zhǔn)備凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜的方法及其藥盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胚胎移植領(lǐng)域，尤其涉及凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備。
背景技術(shù)：
凍融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET)是輔助生殖技術(shù)的重要一環(huán)，隨著胚胎冷凍、復(fù)蘇方法的改進(jìn)，為臨床提供了優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行凍融胚胎移植。凍融胚胎移植的關(guān)鍵是為孕卵著床準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜，選擇哪一種凍融胚胎移植周期方案非常重要。自然月經(jīng)周期移植，由于沒(méi)有應(yīng)用外源性激素，更近似生理狀態(tài)下妊娠易于被接受；但是其妊娠率只在20％左右，有些患者因?yàn)樽訉m內(nèi)膜薄，會(huì)導(dǎo)致周期取消。無(wú)排卵周期月經(jīng)不規(guī)律者，以往多采用HRT的戊酸雌二醇遞增法和恒量法；然而HRT中大劑量應(yīng)用戊酸雌二醇，改變機(jī)體的正常內(nèi)分泌，尤其在妊娠后還要應(yīng)用不能被廣泛使用。對(duì)無(wú)排卵周期月經(jīng)不規(guī)律者，也有單獨(dú)應(yīng)用尿促性腺素(hMG)準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜，由于會(huì)促進(jìn)多卵泡發(fā)育，有發(fā)生卵巢過(guò)度刺激的危險(xiǎn)，有時(shí)會(huì)中途放棄。在國(guó)外，普遍采用GnRH-a降調(diào)節(jié)，加雌、孕激素替代。但是其藥物價(jià)格昂貴、用藥方案復(fù)雜，移植后黃體支持時(shí)間長(zhǎng)難于接受。
因此，本領(lǐng)域迫切需要一種準(zhǔn)備凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜的方法，既能改善凍融胚胎著床的子宮內(nèi)膜，同時(shí)又對(duì)人體的內(nèi)分泌及卵巢等沒(méi)有負(fù)面影響，并且價(jià)格低廉、易于較大范圍地使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是要提供一種藥物組合物，可用于準(zhǔn)備凍融胚胎移植的子宮內(nèi)膜。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種準(zhǔn)備凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜的藥盒。
在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種藥物組合物，它含有選自下組的必要組份
(a)30-70重量份的益氣健脾中藥，所述的益氣健脾中藥包括黨參和白術(shù)；(b)40-120重量份的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥，所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物包括丹參、當(dāng)歸和雞血藤；(c)10-40重量份的調(diào)經(jīng)中藥，所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物包括吳茱萸和肉桂；(d)40-120重量份的補(bǔ)腎中藥，所述的補(bǔ)腎藥物包括山萸肉、杜仲或仙靈脾；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9％，以及余量的藥學(xué)上可接受的載體。
在另一優(yōu)選例中，所述的必要組份的重量占藥物組合物總重量的60-99％，更佳地70-99％，最佳地80-99％。
在上述的藥物組合物中，所述的益氣健脾中藥還包括茯苓；所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物還包括河車粉；所述的補(bǔ)腎藥物還包括龜板、鹿角霜和蓯蓉；所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物還包括細(xì)辛和徐長(zhǎng)卿。
在另一優(yōu)選例中，上述的藥物組合物還可以含有藥材熟地黃、生地黃。
本發(fā)明提供的藥物組合物，它含有選自下組的必要組份10-40重量份的黨參；8-20重量份的白術(shù)；8-20重量份的茯苓；5-12重量份的山萸肉；8-16重量份的鹿角霜；8-16重量份的杜仲；1-4重量份的河車粉；8-16重量份的仙靈脾；20-40重量份的丹參；5-12重量份的當(dāng)歸；20-40重量份的雞血藤；2-6重量份的吳茱萸；3-9重量份的肉桂；2-6重量份的細(xì)辛；8-16重量份的徐長(zhǎng)卿；8-16重量份的龜板；
8-16重量份的蓯蓉。
較佳地，所述的藥物組合物含有選自下組的必要組份12-20重量份的黨參；10-14重量份的白術(shù)；10-14重量份的茯苓；7-10重量份的山萸肉；10-14重量份的鹿角霜；10-14重量份的杜仲；1.5-3重量份的河車粉；10-14重量份的仙靈脾；25-35重量份的丹參；7-10重量份的當(dāng)歸；25-35重量份的雞血藤；3-5重量份的吳茱萸；4-8重量份的肉桂；3-5重量份的細(xì)辛；10-14重量份的徐長(zhǎng)卿；10-14重量份的龜板；10-14重量份的蓯蓉。
更佳地，所述的藥物組合物含有選自下組的必要組份14-17重量份的黨參；11-13重量份的白術(shù)；11-13重量份的茯苓；8-9.3重量份的山萸肉；11-13重量份的鹿角霜；11-13重量份的杜仲；1.8-2.5重量份的河車粉；11-13重量份的仙靈脾；28-32重量份的丹參；8-9.3重量份的當(dāng)歸；28-32重量份的雞血藤；
4-4.8重量份的吳茱萸；5-7重量份的肉桂；4-4.8重量份的細(xì)辛；11-13重量份的徐長(zhǎng)卿；11-13重量份的龜板；11-13重量份的蓯蓉。
本發(fā)明提供的藥物組合物的劑型為湯劑、顆粒劑、片劑、膠囊制劑、口服液。
在本發(fā)明的第二個(gè)方面，是提供了一種飲食補(bǔ)充劑，它含有選自下組的必要組份(a)30-70重量份的益氣健脾中藥，所述的益氣健脾中藥包括黨參和白術(shù)；(b)40-120重量份的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥，所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物包括丹參、當(dāng)歸和雞血藤；(c)10-40重量份的調(diào)經(jīng)中藥，所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物包括吳茱萸和肉桂；(d)40-120重量份的補(bǔ)腎中藥，所述的補(bǔ)腎藥物包括山萸肉、杜仲或仙靈脾；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9％，以及余量的藥學(xué)上可接受的載體。
在另一優(yōu)選例中，所述的必要組份的重量占飲食補(bǔ)充劑總重量的60-99％，更佳地70-99％，最佳地80-99％在本發(fā)明的第三個(gè)方面，是提供了一種上述藥物組合物的制備方法，它包括步驟(1)將必要組份混合，得到混合物，所述的必要組份為(a)30-70重量份的益氣健脾中藥，所述的益氣健脾中藥包括黨參和白術(shù)；(b)40-120重量份的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥，所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物包括丹參、當(dāng)歸和雞血藤；(c)10-40重量份的調(diào)經(jīng)中藥，所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物包括吳茱萸和肉桂；(d)40-120重量份的補(bǔ)腎中藥，所述的補(bǔ)腎藥物包括山萸肉、杜仲或仙靈脾；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學(xué)上可接受的載體，制得權(quán)利要求1所述的藥物組合物；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9％。
在另一優(yōu)選例中，所述的益氣健脾中藥還包括茯苓；所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物還包括河車粉；所述的補(bǔ)腎藥物還包括龜板、鹿角霜和蓯蓉；所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物還包括細(xì)辛和徐長(zhǎng)卿。
在本發(fā)明的第四個(gè)方面，是提供了一種用于準(zhǔn)備凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜的藥盒，它包括以下組份(i)206克如權(quán)利要求1所述的藥物組合物；(ii)300-450 IU尿促性腺素在本發(fā)明的第五個(gè)方面，是提供了一種混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)30-70重量份的益氣健脾中藥，所述的益氣健脾中藥包括黨參和白術(shù)；(b)40-120重量份的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥，所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物包括丹參、當(dāng)歸和雞血藤；(c)10-40重量份的調(diào)經(jīng)中藥，所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物包括吳茱萸和肉桂；(d)40-120重量份的補(bǔ)腎中藥，所述的補(bǔ)腎藥物包括山萸肉、杜仲或仙靈脾，它可用于制備準(zhǔn)備凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜的藥物。
將本發(fā)明提供的藥物組合物及含有它的藥盒用于準(zhǔn)備凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜，可以改善凍融胚胎著床的子宮內(nèi)膜，同時(shí)又對(duì)人體的內(nèi)分泌及卵巢等沒(méi)有負(fù)面影響。
具體實(shí)施例方式
發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入而廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎、活血和溫宮的藥物組合物具有明顯的調(diào)經(jīng)和促排卵、促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖發(fā)育，腺腔增大，腺體分泌活躍的作用調(diào)理子宮內(nèi)膜的作用。所述的藥物組合物包括益氣健脾中藥、增加血流量、改善微循環(huán)的中藥和溫宮調(diào)經(jīng)中藥。該藥物組合物同小劑量hMG一起使用準(zhǔn)備患者凍融胚胎移植(FET)周期子宮內(nèi)膜，可以提高胚胎種植率和臨床妊娠率。
藥物組合物如本文所用，術(shù)語(yǔ)“必要組份”指必要的中藥藥材，即益氣健脾的中藥、增加血流量、改善微循環(huán)的中藥和溫宮調(diào)經(jīng)的中藥。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“基本上由……構(gòu)成”指在組合物中，除了含有必要組份之外，還可含有少量的且不影響有效成分的次要成分和/或雜質(zhì)。例如，可以含有甜味劑以改善口味、抗氧化劑以防止氧化，以及其他本領(lǐng)域常用的添加劑。通常益氣健脾的中藥、增加血流量、改善微循環(huán)的中藥和調(diào)經(jīng)的中藥占藥物組合物總重量的至少30％，較佳地至少60％，更佳地至少70％。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”指用于治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語(yǔ)指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒(méi)有過(guò)分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形劑的充分討論。在組合物中藥學(xué)上可接受的載體可含有液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，這些載體中還可能存在輔助性的物質(zhì)，如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖物質(zhì)等。其他非必要成分(例如其他輔助性藥材)，也包括在藥學(xué)上可接受的載體的定義中。
在本發(fā)明的藥物組合物中，作為必要組份的中藥藥材是(a)30-70重量份的益氣健脾中藥，所述的益氣健脾中藥包括黨參和白術(shù)；(b)40-120重量份的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥，所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物包括丹參、當(dāng)歸和雞血藤；(c)10-40重量份的調(diào)經(jīng)中藥，所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物包括吳茱萸和肉桂；(d)40-120重量份的補(bǔ)腎中藥，所述的補(bǔ)腎藥物包括山萸肉、杜仲或仙靈脾。(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9％，較佳地占組合物總重量的60-99％，更佳地占組合物總重量的80-99％。本發(fā)明的藥物組合物中，還可以含有滋陰補(bǔ)腎的中藥，例如龜板，滋補(bǔ)腎陽(yáng)的中藥，例如蓯蓉和鹿角霜。
本發(fā)明所述的益氣健脾中藥選自黨參(Codonopsis pilosula(Franch.)Nannf.)、茯苓(Poria cocos(Schw.)Wolf.)和白術(shù)(Atractylodesmacrocephala Koidz.)。
本發(fā)明所述的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥選自河車粉(PlacentaHominiS)、丹參(Salviamiltiorrhiza Bge.)、當(dāng)歸(Angelica Sinensis(Oliv.)Diels)和雞血藤(Spatholobus suberectus Dunn)。
本發(fā)明所述調(diào)經(jīng)的中藥選自吳茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth.)、肉桂(Cinnamomum cassia Presl)、細(xì)辛(Asarum neterotropoides Fr.var.mandshuricm)和徐長(zhǎng)卿(Cynanchum paniculatum(Bge.)Kitag.)。
本發(fā)明所述的補(bǔ)腎的中藥選自山萸肉(Cornus officinalis Sieb.EtZucc.)、杜仲(Eucommia ulmoides Oliv.)、仙靈脾(Epimedium grandiflorumMorr)、鹿角霜(Cornu cervi Degelatinatum)、蓯蓉(Cistanche deserticolaMa)和龜板 (Chinemys reevesii Gray)由于中氣不足，肝腎兩虧所引起的氣血失調(diào)，血流不暢，經(jīng)絡(luò)不通之癥。脾胃為人體“后天之本”，為氣血生化之源。脾又為統(tǒng)血之官，為“中督之府”。脾胃健運(yùn)，其他臟器才得以濡養(yǎng)。本發(fā)明以黨參補(bǔ)益中氣，白術(shù)益氣健脾為君，治其本；茯苓健脾、利濕；鹿角霜、山萸肉(棗皮)、仙靈脾、蓯蓉、杜仲，皆有補(bǔ)益肝腎，助陽(yáng)之用；河車粉，補(bǔ)氣、養(yǎng)血益精，能促進(jìn)女性生殖器官發(fā)育作用，當(dāng)歸和血養(yǎng)血，丹參活血調(diào)經(jīng)，雞血藤補(bǔ)血、和血，此三味藥可使諸藥補(bǔ)益而不滯血，以上皆為臣藥；吳茱萸、肉桂、細(xì)辛、徐長(zhǎng)卿，都有溫經(jīng)、通絡(luò)、止痛，引領(lǐng)諸藥入宮體作用，為佐使之藥。在眾多補(bǔ)陽(yáng)藥中，加入一味龜板，滋陰補(bǔ)腎，陰中求陽(yáng)。本發(fā)明氣、血、陰、陽(yáng)，考慮周全，通過(guò)本發(fā)明的藥物組合物調(diào)理，可改善子宮內(nèi)膜狀況，增加受孕幾率。
在本發(fā)明組合物中，按重量計(jì)，三種必要藥材的合適配比是(a)30-70重量份的益氣健脾中藥，所述的益氣健脾中藥包括黨參和白術(shù)，較佳地35-65重量份數(shù)，更佳地40-50重量份數(shù)；(b)40-120重量份的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥，所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物包括丹參、當(dāng)歸和雞血藤，較佳地55-100重量份數(shù)，更佳地70-90重量份數(shù)；(c)10-40重量份的調(diào)經(jīng)中藥，所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物包括吳茱萸和肉桂，較佳地15-25重量份數(shù)，更佳地18-22重量份數(shù)；(d)40-120重量份的補(bǔ)腎中藥，所述的補(bǔ)腎藥物包括山萸肉、杜仲或仙靈脾，較佳地25-40重量份數(shù)，更佳地30-35重量份數(shù)；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9％，較佳地60-99％，更佳地80-99％。余量的物質(zhì)是藥學(xué)上可接受的載體，例如淀粉、麥芽糊精等。
本發(fā)明的藥物組合物，可以通過(guò)常規(guī)方法制成任何常規(guī)的制劑形式，優(yōu)選的是湯劑、顆粒劑、片劑、膠囊制劑、口服液等。
藥物組合物的制備方法在本發(fā)明的另一方面，提供了一種制備本發(fā)明藥物組合物的方法。
在一個(gè)實(shí)施例中，一種制備本發(fā)明藥物的方法包括步驟(1)將必要組份混合，得到混合物，所述的必要組份為(a)30-70重量份的益氣健脾中藥，所述的益氣健脾中藥包括黨參和白術(shù)；(b)40-120重量份的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥，所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物包括丹參、當(dāng)歸和雞血藤；(c)10-40重量份的調(diào)經(jīng)中藥，所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物包括吳茱萸和肉桂；(d)40-120重量份的補(bǔ)腎中藥，所述的補(bǔ)腎藥物包括山萸肉、杜仲或仙靈脾；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學(xué)上可接受的載體，制得權(quán)利要求1所述的藥物組合物；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9％。
藥盒本發(fā)明的藥盒包括上述的藥物組合物和hMG。在用于準(zhǔn)備凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜時(shí)，于月經(jīng)的第4、5、6、7、8、9天，服用所述的藥物組合物，每次劑量為206克/天，早晚服用。于月經(jīng)第10、12天，根據(jù)卵泡直徑大小加用hMG，每次150IU。
通常，本發(fā)明的藥盒可制備成適合某一療程的用量，例如，藥盒中含有206克的藥物組合物，以及4～6支尿促性腺激素(hMG)(75IU/支)本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于1.對(duì)子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備，由于hMG用藥量小沒(méi)有發(fā)生卵巢過(guò)度刺激的危險(xiǎn)；2.不會(huì)影響人體正常的內(nèi)分泌；3.價(jià)格低廉、易于較大范圍使用。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則所有的百分比和份數(shù)按重量計(jì)。
實(shí)施例1-3制備藥物組合物

將藥材按上述的重量混合，加水煎，得到混合物，制成2袋，每袋50ml，1.4-2.8g藥物組合物/ml。早晚各1袋，服用6～7天。
實(shí)施例4-6制作藥盒將上述實(shí)施例1-3制得的藥物組合物和hMG一起制得藥盒4-6。

實(shí)驗(yàn)例11材料和方法1.1研究對(duì)象及分組選擇2003年8月-2005年8月，171個(gè)FET周期，復(fù)蘇移植447個(gè)胚胎。根據(jù)年齡分為＜30(81例)、30-35歲組(76例)、36-41歲(14例)三個(gè)年齡組，根據(jù)排卵正常與否，分為自然月經(jīng)周期組(78例)和用藥組(93例)；用藥組隨機(jī)分為hMG組(28例)與應(yīng)用本發(fā)明藥盒組(65例)。
1.2用藥方法1.2.1自然月經(jīng)周期組于月經(jīng)第10、12、14、16d監(jiān)測(cè)卵泡大小與內(nèi)膜厚度，于排卵后開(kāi)始應(yīng)用黃體酮50mg/d4天后進(jìn)行FET，移植后5周(孕7周)進(jìn)行B超檢查，觀察到胎心確認(rèn)宮內(nèi)妊娠后停用黃體酮。
1.2.2hMG組于月經(jīng)第5、7、9、11d，應(yīng)用hMG(購(gòu)自珠海麗珠公司)150IU，當(dāng)卵泡直徑大小≥18mm，內(nèi)膜厚度≥8mm，應(yīng)用人絨毛膜促性腺激素(hCG)(購(gòu)自profasi瑞士Serono)6000IU，36-48h后觀察卵泡排出后開(kāi)始應(yīng)用黃體酮50mg/d，第4天進(jìn)行FET，移植后5周(孕7周)進(jìn)行B超檢查，觀察到胎心確認(rèn)宮內(nèi)妊娠后停用黃體酮。
1.2.3藥盒5組于月經(jīng)的第4、5、6、7、8、9天，每天服用本發(fā)明實(shí)施例2制得的藥物組合物一次，共6天。于月經(jīng)第10、12天根據(jù)卵泡直徑大小加hMG(購(gòu)自珠海麗珠公司)150IU，觀察卵泡與內(nèi)膜厚度，及移植后注意事項(xiàng)同hMG組。
1.3冷凍胚胎復(fù)蘇方法冷凍胚胎復(fù)蘇方法采用Testart慢凍快速解凍的方法(程序冷凍儀購(gòu)自Planer Kyro 10-MRV，UK)，胚胎質(zhì)量評(píng)分按Edwards標(biāo)準(zhǔn)。形態(tài)學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為I級(jí)卵裂球大小均等，透亮，無(wú)碎片，記為4分；II級(jí)卵裂球大小不均，碎片＜10％為3分；III級(jí)卵裂球大小不均，碎片10％-50％，為2分；IV級(jí)卵裂球大小不均，碎片＞50％，為1分。累積胚胎評(píng)分為植入胚胎數(shù)乘以每個(gè)胚胎的評(píng)分。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)分析采用SAS10.0軟件，應(yīng)用Logistic回歸模型檢驗(yàn)將冷凍胚胎的時(shí)間、移植胚胎的個(gè)數(shù)、第幾天的胚胎、本發(fā)明藥物組合物、hMG設(shè)為變量，將年齡設(shè)為啞變量放入模型，根據(jù)Logi stic回歸模型中有意義數(shù)據(jù)，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異顯著。
2結(jié)果2.1凍融胚胎移植妊娠相關(guān)因素分析移植胚胎個(gè)數(shù)、胚胎冷凍時(shí)間、第幾天的胚胎、子宮內(nèi)膜的厚度、本發(fā)明藥物組合物、hMG各個(gè)變量應(yīng)用Logistic回歸模型，進(jìn)行凍融胚胎移植妊娠相關(guān)因素分析，其中胚胎冷凍時(shí)間、本發(fā)明藥物組合物、hMG三個(gè)變量有意義(P＜0.05＝。見(jiàn)表1表1凍融胚胎移植妊娠相關(guān)因素分析

結(jié)果表明本發(fā)明藥盒(內(nèi)含藥物組合物和hMG)與凍融胚胎移植妊娠有相關(guān)性。
2.2不同年齡的患者凍融胚胎移植的臨床妊娠結(jié)局凍融胚胎移植周期中的臨床妊娠結(jié)局分析。見(jiàn)表2表2不同年齡不同方案患者凍融胚胎移植的臨床結(jié)局


結(jié)果表明，在＜30、30-35、36-41歲三個(gè)年齡組自然月經(jīng)周期中，＜30歲和30-35歲組患者胚胎種植率和臨床妊娠率明顯高于36-41組，有顯著差異(P＜0.05)，＜30歲患者本發(fā)明藥盒5組和hMG組臨床妊娠率明顯高于自然月經(jīng)周期組(P＜0.05)。36-41歲本發(fā)明藥盒5組胚胎種植率和臨床妊娠率明顯高于36-41歲對(duì)照組胚胎種植率和臨床妊娠率，有顯著差異(P＜0.05)，hMG組與本發(fā)明藥盒5組比較兩組差異無(wú)顯著意義(P)0.05)。
2.3胚胎冷凍保存時(shí)間對(duì)凍融胚胎移植后妊娠結(jié)局的影響胚胎冷凍保存時(shí)間對(duì)凍融胚胎移植后妊娠結(jié)局有影響。見(jiàn)表3表3胚胎冷凍保存時(shí)間對(duì)凍融胚胎移植后妊娠結(jié)局的影響

結(jié)果表明，＞200d冷凍胚胎復(fù)蘇移植妊娠率低于＜100d(P＜0.05)，累積胚胎評(píng)分(CES)和CES/胚胎移植數(shù)差異無(wú)顯著意義(P＞0.05)3討論3.1凍融胚胎移植方案的選擇自然月經(jīng)周期，hMG和本發(fā)明藥盒三種方案通過(guò)研究比較，本發(fā)明藥盒在準(zhǔn)備凍融胚胎移植內(nèi)膜方面優(yōu)于自然月經(jīng)周期移植，尤其在大齡患者，由于年齡的增長(zhǎng)，卵巢儲(chǔ)備能力下降，影響了卵泡發(fā)育，伴隨著激素水平的下降，子宮內(nèi)膜偏薄者更為有用。在本發(fā)明藥物組合物的作用下再加小劑量hMG對(duì)子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備作用雖然與單獨(dú)應(yīng)用hMG作用相同，由于hMG用藥量小沒(méi)有發(fā)生卵巢過(guò)度刺激的危險(xiǎn)，更為適用于凍融胚胎移植周期。
3.2凍融胚胎移植周期本發(fā)明藥物組合物作用黨參、白術(shù)、鹿角霜、仙靈脾、蓯蓉等補(bǔ)腎中藥具有調(diào)經(jīng)、促排卵、助孕以及促進(jìn)早期胚胎發(fā)育的作用已經(jīng)得到證實(shí)。中醫(yī)“腎主生殖”通過(guò)補(bǔ)腎，也達(dá)到調(diào)經(jīng)助孕。利用肉桂、當(dāng)歸、丹參、雞血藤通經(jīng)活血溫宮作用，增加子宮內(nèi)膜的血流量，改善微循環(huán)的功能，提高卵巢、子宮內(nèi)膜的血流量，當(dāng)子宮內(nèi)膜血流供應(yīng)豐富，腺體分泌旺盛，為胚胎著床作好準(zhǔn)備。電子顯微鏡證實(shí)了子宮內(nèi)膜的分泌期顯著形態(tài)變化，特別是內(nèi)膜細(xì)胞胞漿的突出，與內(nèi)膜的容受窗相吻合，大約在月經(jīng)第19-24d中，僅持續(xù)約24-48h。如果胚胎在開(kāi)窗期到達(dá)子宮內(nèi)膜成功植入受孕。在中藥調(diào)理基礎(chǔ)上，于月經(jīng)第10、12d根據(jù)卵泡直徑大小加小劑量hMG，促進(jìn)卵泡的進(jìn)一步發(fā)育、成熟，伴隨著卵泡的發(fā)育，內(nèi)源性雌、孕激素分泌，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生發(fā)育，排卵后呈現(xiàn)分泌期改變，為孕卵著床準(zhǔn)備。而這些構(gòu)成中醫(yī)“調(diào)經(jīng)種子”理論的物質(zhì)基礎(chǔ)?！胺N子必先調(diào)經(jīng)”表明妊娠成功必先調(diào)經(jīng)，調(diào)經(jīng)包括了促排卵、調(diào)理內(nèi)膜等候孕卵的種植。
3.3凍融胚胎移植妊娠相關(guān)因素分析采用自然月經(jīng)周期，hMG和本發(fā)明藥物組合物加小劑量hMG三種方案，通過(guò)比較后發(fā)現(xiàn)本發(fā)明藥物組合物加小劑量hMG比較穩(wěn)定?？梢杂糜谠陆?jīng)規(guī)律排卵正常周期也可以用于無(wú)排卵周期，為了進(jìn)一步了解哪一種因素影響FET的成功率。首先對(duì)移植胚胎個(gè)數(shù)、胚胎凍存時(shí)間、第幾天的胚胎移植、子宮內(nèi)膜的厚度、本發(fā)明藥物組合物和hMG各個(gè)變量，在凍融胚胎移植妊娠相關(guān)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示胚胎的個(gè)數(shù)與妊娠率無(wú)明顯的相關(guān)性，因?yàn)樵谘芯恐袨楸苊獍l(fā)生多胎，兩組均移植1-2個(gè)凍融胚胎，其中2個(gè)患者移植1個(gè)胚胎受孕，因此，提示在實(shí)踐中不放棄移植1個(gè)胚胎。第2d和第3d的胚胎移植以及子宮內(nèi)膜的厚度與妊娠率無(wú)明顯的相關(guān)性，因?yàn)閮山M患者中子宮內(nèi)膜的厚度均≥8mm以上時(shí)移植。本發(fā)明藥物組合物、hMG、胚胎凍存時(shí)間三個(gè)變量有意義。
當(dāng)分析結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物、hMG、胚胎凍存時(shí)間與妊娠率有關(guān)后，又進(jìn)一步分組比較結(jié)果本發(fā)明藥物組合物加小劑量hMG妊娠率最高。當(dāng)胚胎凍存時(shí)間超過(guò)200d時(shí)妊娠率有所下降。因此，建議在新鮮周期失敗后三個(gè)月內(nèi)移植，胚胎累積胚胎評(píng)分尚未證實(shí)由于保存時(shí)間長(zhǎng)胚胎質(zhì)量下降。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，它含有選自下組的必要組份(a)30-70重量份的益氣健脾中藥，所述的益氣健脾中藥包括黨參和白術(shù)；(b)40-120重量份的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥，所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物包括丹參、當(dāng)歸和雞血藤；(c)10-40重量份的調(diào)經(jīng)中藥，所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物包括吳茱萸和肉桂；(d)40-120重量份的補(bǔ)腎中藥，所述的補(bǔ)腎藥物包括山萸肉、杜仲或仙靈脾；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9％，以及余量的藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的益氣健脾中藥還包括茯苓；所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物還包括河車粉；所述的補(bǔ)腎藥物還包括龜板、鹿角霜和蓯蓉；所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物還包括細(xì)辛和徐長(zhǎng)卿。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，它含有選自下組的必要組份10-40重量份的黨參；8-20重量份的白術(shù)；8-20重量份的茯苓；5-12重量份的山萸肉；8-16重量份的鹿角霜；8-16重量份的杜仲；1-4重量份的河車粉；8-16重量份的仙靈脾；20-40重量份的丹參；5-12重量份的當(dāng)歸；20-40重量份的雞血藤；2-6重量份的吳茱萸；3-9重量份的肉桂；2-6重量份的細(xì)辛；8-16重量份的徐長(zhǎng)卿；8-16重量份的龜板；8-16重量份的蓯蓉。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，它含有選自下組的必要組份12-20重量份的黨參；10-14重量份的白術(shù)；10-14重量份的茯苓；7-10重量份的山萸肉；10-14重量份的鹿角霜；10-14重量份的杜仲；1.5-3重量份的河車粉；10-14重量份的仙靈脾；25-35重量份的丹參；7-10重量份的當(dāng)歸；25-35重量份的雞血藤；3-5重量份的吳茱萸；4-8重量份的肉桂；3-5重量份的細(xì)辛；10-14重量份的徐長(zhǎng)卿；10-14重量份的龜板；10-14重量份的蓯蓉。
5.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，它含有選自下組的必要組份14-17重量份的黨參；11-13重量份的白術(shù)；11-13重量份的茯苓；8-9.3重量份的山萸肉；11-13重量份的鹿角霜；11-13重量份的杜仲；1.8-2.5重量份的河車粉；11-13重量份的仙靈脾；28-32重量份的丹參；8-9.3重量份的當(dāng)歸；28-32重量份的雞血藤；4-4.8重量份的吳茱萸；5-7重量份的肉桂；4-4.8重量份的細(xì)辛；11-13重量份的徐長(zhǎng)卿；11-13重量份的龜板；11-13重量份的蓯蓉。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的劑型為湯劑、顆粒劑、片劑、膠囊制劑、口服液。
7.一種飲食補(bǔ)充劑，其特征在于，它含有選自下組的必要組份(a)30-70重量份的益氣健脾中藥，所述的益氣健脾中藥包括黨參和白術(shù)；(b)40-120重量份的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥，所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物包括丹參、當(dāng)歸和雞血藤；(c)10-40重量份的調(diào)經(jīng)中藥，所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物包括吳茱萸和肉桂；(d)40-120重量份的補(bǔ)腎中藥，所述的補(bǔ)腎藥物包括山萸肉、杜仲或仙靈脾；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9％，以及余量的藥學(xué)上可接受的載體。
8.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，它包括步驟(1)將必要組份混合，得到混合物，所述的必要組份為(a)30-70重量份的益氣健脾中藥，所述的益氣健脾中藥包括黨參和白術(shù)；(b)40-120重量份的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥，所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物包括丹參、當(dāng)歸和雞血藤；(c)10-40重量份的調(diào)經(jīng)中藥，所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物包括吳茱萸和肉桂；(d)40-120重量份的補(bǔ)腎中藥，所述的補(bǔ)腎藥物包括山萸肉、杜仲或仙靈脾；(2)在步驟(1)所得的混合物中加入余量的藥學(xué)上可接受的載體，制得權(quán)利要求1所述的藥物組合物；且(a)+(b)+(c)+(d)的重量占組合物總重量的30-99.9％。
9.一種用于準(zhǔn)備凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜的藥盒，其特征在于，它包括以下組份(i)206克如權(quán)利要求1所述的藥物組合物；(ii)300-450IU尿促性腺素
10.一種混合物或所述混合物的提取物的用途，所述的混合物含有(a)30-70重量份的益氣健脾中藥，所述的益氣健脾中藥包括黨參和白術(shù)；(b)40-120重量份的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥，所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物包括丹參、當(dāng)歸和雞血藤；(c)10-40重量份的調(diào)經(jīng)中藥，所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物包括吳茱萸和肉桂；(d)40-120重量份的補(bǔ)腎中藥，所述的補(bǔ)腎藥物包括山萸肉、杜仲或仙靈脾，其特征在于，用于制備準(zhǔn)備凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜的藥物。
全文摘要
一種準(zhǔn)備凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜的方法及其藥盒涉及凍融胚胎移植子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備。一種藥物組合物，含有以下必要組份(a)30－70重量份的益氣健脾中藥，所述的益氣健脾中藥包括黨參和白術(shù)；(b)40－120重量份的增加血流量、改善微循環(huán)的中藥，所述的增加血流量、改善微循環(huán)的藥物包括丹參、當(dāng)歸和雞血藤；(c)10－40重量份的調(diào)經(jīng)中藥，所述的溫宮調(diào)經(jīng)藥物包括吳茱萸和肉桂；(d)40－120重量份的補(bǔ)腎中藥，所述的補(bǔ)腎藥物包括山萸肉、杜仲或仙靈脾。所述的藥物組合物加上小劑量hMG既能改善凍融胚胎著床的子宮內(nèi)膜，同時(shí)又對(duì)人體的內(nèi)分泌及卵巢等沒(méi)有負(fù)面影響，并且價(jià)格低廉、易于較大范圍地使用。
文檔編號(hào)A61P15/00GK101019925SQ200610023878
公開(kāi)日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2006年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日
發(fā)明者張慧琴, 施惠娟, 王健, 顧敦瑜, 孫兆貴, 趙洪鑫 申請(qǐng)人:上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所