專(zhuān)利名稱(chēng)：：長(zhǎng)效喹諾酮類(lèi)抗菌藥物混懸注射液的制作方法該發(fā)明是關(guān)于長(zhǎng)效喹諾酮類(lèi)抗菌藥物注射液的殺菌組分和它的制備工藝以及其在靶動(dòng)物雞和豬上的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果。喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的不同形式的制劑已經(jīng)在人和動(dòng)物的抗感染治療中有廣泛的應(yīng)用。以前的報(bào)道曾五和等在《畜牧獸醫(yī)學(xué)報(bào)》2002，33(1)63-67中報(bào)道他們所制得的恩諾沙星混懸液在臨床應(yīng)用48h給藥一次仍能維持對(duì)常見(jiàn)病原菌的有效血藥濃度，在治療過(guò)程中通常需隔48h后再給藥一次。此為報(bào)道中維持血藥濃度最長(zhǎng)的恩諾沙星混懸注射液。本專(zhuān)利特點(diǎn)本專(zhuān)利所發(fā)明的混懸注射液經(jīng)臨床應(yīng)用在96h給藥一次仍能維持對(duì)常見(jiàn)病原菌的有效血藥濃度，在雞體內(nèi)的血漿藥物濃度的動(dòng)力學(xué)模型符合一級(jí)吸收二室模型，這樣在治療中只需給藥一次即可。本發(fā)明為一種新的喹諾酮類(lèi)抗菌藥物緩釋注射液，制備過(guò)程為1.將喹諾酮類(lèi)抗菌藥-包被物與喹諾酮類(lèi)抗菌藥本體物按比例混合，即50～90％經(jīng)包被的喹諾酮類(lèi)抗菌藥物與50～10％本體喹諾酮類(lèi)抗菌藥物均勻混合，2.將表面活性劑加入注射用水，攪拌溶解，再將1中混合物加入，攪拌均勻，制得A液，3.將緩釋載體加入乙醇中溶解，加入尼泊金甲酯、尼泊金丙酯攪拌至溶解，再將三乙酸甘油酯、苯甲醇加入，攪拌均勻，過(guò)濾后制得B液，4.用高剪切乳化機(jī)在8000～12000轉(zhuǎn)/分下攪拌B液，并邊攪拌邊加入A液，攪拌約15～30分鐘，使其成為均勻的乳狀液。例一、1、恩諾沙星注射液100ml注射液中含恩諾沙星5.0g亞硫酸氫鈉0.1g苯甲醇2.5ml注射用水至100mlKOH調(diào)PH10.5～11.52、長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液100ml混懸液中含AEFX-β-CD(20％)20gEFX1gF683gH2O20mlBEC3g尼泊金甲酯0.18g尼泊金丙酯0.02g乙醇15ml三乙酸甘油酯50ml苯甲醇3ml將上述成分照制備過(guò)程制得長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液。例二、長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(例一2)在雞體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)20只健康的黃雞，公母兼有，11周齡左右，體重為1.7～2.5kg，由市場(chǎng)隨機(jī)購(gòu)入。隨機(jī)分組籠養(yǎng)，按常規(guī)飼養(yǎng)，自由飲水和采食，飼料為全價(jià)日糧(不含抗菌藥物)，試驗(yàn)前預(yù)飼1周后試驗(yàn)，給藥前禁飼12h，給藥后禁飼4h。給藥前稱(chēng)重、編號(hào)，隨機(jī)分為恩諾沙星注射液(例一1)、長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(例-2)2組，每組10只按10mg/kg劑量肌注給藥，雞只側(cè)臥保定，分離翼下靜脈，給藥前采靜脈血1次，此后按一定的時(shí)間間隔采血，每次采血量約2mL。雞肌注恩諾沙星注射液(例一1)及肌注長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(例一2)后獲得的實(shí)測(cè)血漿藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，采用3p87藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算程序。使用電腦自動(dòng)處理。模型選擇由該程序自動(dòng)進(jìn)行處理。分別算出每只雞的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，進(jìn)一步求出各參數(shù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差。1.雞肌注恩諾沙星注射液(例一1)的藥動(dòng)學(xué)特征10只健康雞肌注恩諾沙星注射液(例一1)后，不同時(shí)間血漿藥物濃度的實(shí)測(cè)值見(jiàn)表1。3p87程序處理血漿藥物濃度時(shí)間數(shù)據(jù)表明，恩諾沙星注射液(例一1)在雞體內(nèi)的血漿藥物濃度最佳藥物動(dòng)力學(xué)模型為一級(jí)吸收二室模型。根據(jù)藥時(shí)曲線，分別計(jì)算每只雞的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3。2.雞肌注長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(例一2)的藥動(dòng)學(xué)特征9只健康雞肌注長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(例一2)后，不同時(shí)間血漿藥物濃度的實(shí)測(cè)值見(jiàn)表2。3p87程序處理血漿藥物濃度時(shí)間數(shù)據(jù)表明，恩諾沙星在雞體內(nèi)的血漿藥物濃度最佳藥物動(dòng)力學(xué)模型為一級(jí)吸收二室開(kāi)放模型。根據(jù)藥時(shí)曲線，分別計(jì)算每只雞的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表4。表1雞單劑量肌注恩諾沙星注射液(例一1)(10mg/kg)后血漿中的藥物濃度(ug/ml)“ND”不可測(cè)得(NotDetectable)表2雞單劑量肌注長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(10mg/kg)(例一2)后的血漿藥物濃度(ug/ml)“ND”不可測(cè)得(NotDetectable)“-”樣品丟失表3雞肌注單劑量恩諾沙星注射液(例一1)(10mg/kg)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表4雞肌注單劑量長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(10mg/kg)(例一2)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)“*”與肌注普通注射劑比較差異顯著(p＜0.05)“**”與肌注普通注射劑比較差異極顯著(p＜0.01)健康雞單劑量肌注恩諾沙星注射液(例一1)和長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(例一2)(10mg/kg)后的血藥濃度一時(shí)間曲線見(jiàn)圖1。根據(jù)結(jié)果顯示雞肌肉注射長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(例一2)(10mg/kg)后，吸收迅速，吸收半衰期t1/2Ka為1.72±0.54h與肌注相同劑量恩諾沙星注射液(例一1)(0.25±0.05h)比較呈顯著性差異。從比較中可看出，長(zhǎng)效混懸液的tmax為3.31±0.99h，對(duì)照注射液的tmax為0.54±0.17h，長(zhǎng)效注射液的血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間明顯延后，二者之間有顯著差異；肌注長(zhǎng)效注射液的消除更加緩慢，消除半衰期為19.54±1.36；而肌注相同劑量的恩諾沙星注射液(例一1)的消除半衰期為8.86±0.21，是它的2.21倍，二者比較有顯著差異，說(shuō)明長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(例一2)的緩釋效果非常明顯。雞按10mg/kg單劑量肌注長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(例一2)，血藥濃度開(kāi)始緩慢上升，達(dá)到峰濃度后緩慢下降，給藥后10min和30min的血藥濃度分別為1.46±0.26ug/ml；和3.34±3.11ug/ml，24h、48h和96h的平均血藥濃度分別為2.57±1.07ug/ml、1.01±0.41ug/ml、0.04±0.00ug/ml由此可見(jiàn)，該制劑既可很快達(dá)到MIC以上濃度．又有較好的長(zhǎng)效作用，肌注長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(例一2)后48h內(nèi)的血藥濃度維持在1.01ug/ml以上。給藥后96h仍能維持對(duì)常見(jiàn)病原菌的有效血藥濃度。例三、1、環(huán)丙沙星注射液100ml注射液中含環(huán)丙沙星5.0g亞硫酸氫鈉0.1g苯甲醇2.5ml注射用水至100mlKOH調(diào)PH10.5～11.52、長(zhǎng)效環(huán)丙沙星混懸注射液100ml混懸液中含ACFX-β-CD(20％)15gCFX1.5gF683gH2O20mlBEC3g尼泊金甲酯0.18g尼泊金丙酯0.02g乙醇15ml三乙酸甘油酯50ml苯甲醇3ml例四、長(zhǎng)效環(huán)丙沙星混懸注射液(依例三-2)在豬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)健康豬12頭，雌雄各半，7周齡左右，平均體重44.30±2.96kg。臨床健康，試驗(yàn)期間按常規(guī)飼養(yǎng)，自由飲水和采食，飼料為全價(jià)日糧(不含抗菌藥物)試驗(yàn)豬給藥前稱(chēng)重，編號(hào)，隨機(jī)均分為肌注環(huán)丙沙星注射液(依例三-1)、長(zhǎng)效環(huán)丙沙星混懸注射液(依例三-2)2組，給藥劑量均為10mg/kg。豬只仰臥保定，從前腔靜脈采血，給藥前采一次空白血樣。此后按一定時(shí)間間隔采血，分離血漿，于-20℃冰箱保存，待測(cè)。健康豬單劑量肌注環(huán)丙沙星注射液(依例三-1)、長(zhǎng)效環(huán)丙沙星混懸注射液(依例三-2)后，不同時(shí)間血藥濃度的實(shí)測(cè)值，結(jié)果見(jiàn)表5。表5豬肌注環(huán)丙沙星注射液(依例三-1)、長(zhǎng)效環(huán)丙沙星混懸注射液(依例三-2)的血藥濃度(ug/mL)獲得的實(shí)測(cè)血漿藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，采用3P87藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算程序。使用計(jì)算機(jī)處理，由于計(jì)算機(jī)自動(dòng)選擇最佳模型，符合二室開(kāi)放模型，進(jìn)行線性擬合，算出有關(guān)藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)。環(huán)丙沙星注射液(依例三-1)在豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征計(jì)算機(jī)處理血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)表明，靜注環(huán)丙沙星注射液(依例三-1)的藥物動(dòng)力學(xué)最佳數(shù)學(xué)模型為無(wú)吸收二室模型，理論方程為C＝Ae-αt+Be-βt。肌注環(huán)丙沙星注射液的藥時(shí)數(shù)據(jù)最佳擬合模型為一級(jí)吸收二室開(kāi)放模型，理論方程為C＝A1e-αt+A2e-βt+A3e-Kat。靜注、肌注環(huán)丙沙星注射液(依例三-1)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表6。表6豬肌注環(huán)丙沙星注射液(依例三-1)、長(zhǎng)效環(huán)丙沙星混懸注射液(依例三-2)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)健康豬單劑量肌注環(huán)丙沙星注射液(依例三-1)、長(zhǎng)效環(huán)丙沙星混懸注射液(依例三-2)(10mg/kg)后的血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖2。根據(jù)結(jié)果顯示豬肌注長(zhǎng)效環(huán)丙沙星混懸注射液(依例三-2)(10mg/kg)吸收半衰期t1/2Ka2.42±0.175h與肌注相同劑量普通注射液(依例三-1)0.94±0.87h比較差異顯著，達(dá)峰時(shí)間Tmax5.64±0.378也顯著延長(zhǎng)，我們所測(cè)的AUC普通注射液和長(zhǎng)效注射液分別為17.94±6.59mg.L-1.h和166.96±49.89mg.L-1.h差異顯著(P＜0.05)說(shuō)明該專(zhuān)利中的長(zhǎng)效環(huán)丙沙星混懸注射液?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)的血藥濃度明顯為高，并具有較高的AUC和消除較慢的特點(diǎn)，能夠發(fā)揮其長(zhǎng)效作用。注EFX恩諾沙星EFX-β-CD恩諾沙星-β-環(huán)糊精CFX-β-CD環(huán)丙沙星-β-環(huán)糊精CFX環(huán)丙沙星EC乙基纖維素F68丙二醇聚氧乙烯聚氧丙烯醚圖1是健康雞單劑量肌注恩諾沙星注射液(例一1)和長(zhǎng)效恩諾沙星混懸注射液(例一2)(10mg/kg)后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖；圖2是肌注長(zhǎng)效環(huán)丙沙星混懸注射液(依例三-2)和環(huán)丙沙星注射液(依例三-1)后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖。權(quán)利要求1.一種長(zhǎng)效喹諾酮類(lèi)抗菌藥物混懸注射液，其特征是該制劑為一種由抗菌劑和雙層緩釋載體、表面活性劑、溶劑以及必要的防腐劑和抗氧化劑組成的混懸注射液，其中的抗菌劑為部分包被物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌劑為喹諾酮類(lèi)抗菌藥包括諾氟沙星(Norfloxacin)、恩諾沙星(Enorofloxacin)、沙拉沙星(Sarafloxacin)、二氟沙星(Difloxacin)、丹諾沙星(Danofloxacin)、奧比沙星(Orbifloxacin)、吡哌酸(PipemidicAcid)、氧氟沙星(Ofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、蘆氟沙星(Rufloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)、莫昔沙星(Moxifloxacin)、萘啶酸(NalidixicAcid)等，其中50～100％的抗菌劑是被具有一定的孔徑的載體所包被，使其在動(dòng)物體內(nèi)能形成緩釋機(jī)理，該包被載體可以是天然高分子、半合成高分子和合成高分子，如海藻酸鹽類(lèi)、淀粉衍生物、環(huán)糊精及其衍生物等，其中最好為環(huán)糊精及其衍生物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌劑本體物和包被藥物組分的適當(dāng)比例為50～10％∶50～90％，可使產(chǎn)品在得到一個(gè)首過(guò)殺滅細(xì)菌的血藥濃度后，并可繼續(xù)維持后續(xù)血藥濃度。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述其外層用作緩釋作用的載體為不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物，常用的不溶性骨架材料有乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉和聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等纖維素衍生物和卡泊母等，最好為乙基纖維素。用量可以是1～10％，最好1～5％。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述在形成混懸液時(shí)必須加入至少一種表面活性劑，該表面活性劑可以是陰離子表面活性劑和非離子表面活性劑如烷基酚聚氧乙烯醚、脂肪醇聚氧乙烯醚和聚醚共聚物等，其HLB值應(yīng)不小于8。用量可以1～20％，最好2～10％。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述所用溶劑為乙醇15～50％(V/V)、三乙酸甘油酯50～5％(V/V)和注射用水10～20％(W/V)。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述必須的防腐劑為苯甲醇和抗氧化劑為尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。全文摘要該申請(qǐng)所述為長(zhǎng)效喹諾酮類(lèi)抗菌藥物注射液，其特征是該制劑為一種由抗菌劑和雙層緩釋載體、表面活性劑、溶劑以及必要的防腐劑和抗氧化劑組成的混懸注射液。該注射液的組分包括喹諾酮類(lèi)抗菌藥物1～10％(W/V)、緩釋載體1～10％(W/V)、乙醇15～50％(V/V)、表面活性劑1～20％(W/V)、水10～20％(W/V)和三乙酸甘油酯50～5％(V/V)以及必要的防腐劑和抗氧化劑。本申請(qǐng)確定了藥物本體物和包被藥物組分的適當(dāng)比例，使產(chǎn)品在得到一個(gè)首過(guò)殺滅細(xì)菌的血藥濃度后，可繼續(xù)維持后續(xù)血藥濃度。該注射液組分一次給藥能維持對(duì)常見(jiàn)病原菌的有效血藥濃度達(dá)96小時(shí)，且其在動(dòng)物體內(nèi)的血漿藥物濃度的動(dòng)力學(xué)模型符合一級(jí)吸收二室模型。文檔編號(hào)A61K31/496GK1907261SQ20061004429公開(kāi)日2007年2月7日申請(qǐng)日期2006年5月22日優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日發(fā)明者殷生章,郝智慧申請(qǐng)人:青島康地恩實(shí)業(yè)有限公司