專利名稱：一種水溶性輔酶q的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種水溶性輔酶Q10組合物及制備方法，該物質對心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有較好治療作用，屬藥品、保健品技術領域。
背景技術：
輔酶Q10又名泛醌，也稱為葵烯醌、泛醌醇、維生素Q、維生素輔酶Q，英文名稱為Coenzyme Q10，Ubiquinone，分子式為C59H90O4，化學式為2-(3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-癸甲基-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38-四十癸烯基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-p-苯醌，該物質是人體自體物質，也廣泛存在于動物心臟等器官，可從動物心臟中提取得到，也可以通過化學合成，生物合成得到。輔酶Q10是人體中不可缺少的重要生理物質，其化學結構特點決定了它在人體中具有許多重要生理功能，它是生命活動中重要的傳遞物質，是線粒體呼吸鏈限速反應的關鍵性物質，在細胞能量生成，增強生物活力方面發(fā)揮重要作用。人體中含Q10總量為500-1500mg，20歲左右達到高峰，然后迅速減少，70歲以后比20歲年輕人減少57％。研究發(fā)現(xiàn)，在很多患病病人中，輔酶Q10生理水平下降明顯，如心衰病人(HF)中，病人心肌及血液中輔酶Q10含量明顯降低，從外源補充輔酶Q10后，明顯改善病人癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，很多免疫力低下的病人，其輔酶Q10生理水平較低，補充輔酶Q10后，癥狀得到改善。因此，人體從外源補充輔酶Q10，治療各種輔酶Q10生理水平低下成為一種公認的臨床治療方法。
輔酶Q10是脂溶性物質，難溶于水，輔酶Q10對光、熱、水不穩(wěn)定，口服給藥生物利用度較低，注射給藥需加大量助溶劑，為臨床使用帶來潛在的隱患。針對這種情況，近年已經開發(fā)出多種提高口服給藥生物利用度及注射給藥技術的方法，如包合技術、自乳化技術、脂質體等。包合技術是解決輔酶Q10溶解度的一個較好方法，目前已有專利報道使用γ環(huán)糊精和β環(huán)糊精進行包合，使輔酶Q10溶解度得到較大的提高。但是由于γ環(huán)糊精價格較高，限制了應用。β環(huán)糊精雖然價格便宜，但是其β環(huán)糊精包合物溶液較易沉淀，限制了在飲料等液體制劑中的應用。使用γ環(huán)糊精和β環(huán)糊精進行包合，均不能用于注射給藥。目前已公開發(fā)表的文獻，專利數量較多，其中近年有關輔酶Q10用途專利很多，經檢索與本專利關聯(lián)的有如下專利和文獻①在文獻Journal Acta PoloniaePharmaceutica(1995)，vol.52，No.5，pp.379-386和1996，vol.53，No.3，pp.193-196.中描述了采用攪拌方法制備了輔酶Q10的γ環(huán)糊精包合物。②美國專利6861447，該專利公開了制備γ環(huán)糊精包合物的方法。③世界專利WO2005/111224公開了一種新的輔酶Q10的β-環(huán)糊精包合物制備方法，采用攪拌法制備，生產時間需要20小時左右的時間才能完成④中國專利CN200510048010.3公開了一種水溶性輔酶Q10組合物的制備技術，是有關于γ環(huán)糊精與甘露醇固體分散體的技術。以上專利文獻均未涉及本發(fā)明技術。

發(fā)明內容
本發(fā)明為解決上述技術問題，提供了一種水溶性輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及制備方法。本發(fā)明采用包合技術的方法，使用羥丙基-β-環(huán)糊精對輔酶Q10成分進行分子包合，形成了輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子化合物，也稱為包合物。羥丙基-β-環(huán)糊精是目前能夠用于注射劑品種的注射輔料之一，該物質是β-環(huán)糊精的衍生物，分子量約1400-1600，極易溶于水，沒有溶血及腎毒性，可以同輔酶Q10形成超分子包合物。本發(fā)明包合物穩(wěn)定性好，溶解度高，溶出速度快，包合物水溶液與γ環(huán)糊精和β環(huán)糊精包合物水溶液相比較，不易沉淀。并有較高的生物利用度，可以用于注射。
本發(fā)明水溶性輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，它由下述原料按重量比組成，輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶0.5-100。
本發(fā)明輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物，由下述原料按優(yōu)選重量比組成，輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶2-30。
本發(fā)明的制備方法，包括下述工藝步驟按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精，溶于相當于環(huán)糊精10-30倍重量的水中，加熱至50-80℃，放入高速勻漿機或剪切機中，加入符合上述重量比的輔酶Q10，以5000-10000轉進行高速攪拌3-20分鐘，放料進高壓均質機，以40-100Mpa循環(huán)1-10次，放料，以2-50μm微孔濾膜過濾，然后進行噴霧干燥或冷凍干燥或真空干燥，即得。
按照上述的方法，輔酶Q10可以采用20-100倍的乙醇溶解，再加入到環(huán)糊精溶液中。
本發(fā)明的制備方法也可以采用研磨法，工藝如下按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精和輔酶Q10，加入相當于羥丙基-β-環(huán)糊精重量50％-150％的純凈水，攪拌成糊狀，放料進膠體磨，加熱至50-80℃，循環(huán)研磨5-20次，然后進行噴霧干燥或冷凍干燥或真空干燥。
本發(fā)明的制備方法也可以采用攪拌法，工藝如下按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精和輔酶Q10，溶于相當于環(huán)糊精10-30倍重量的水中，加熱至50-80℃，以100-2000轉進行低速攪拌，攪拌時間為1-24小時，以2-50μm微孔濾膜過濾，濾液噴霧干燥。
該包合物可以采用常規(guī)工藝制備成凍干粉針。
該包合物可以采用常規(guī)工藝制備成口服的片劑或膠囊。
該包合物可以采用常規(guī)工藝制備成各種飲料及口服液本發(fā)明得到的輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物具有如下特征它是一種含有輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精的超分子包合物，顏色為淡黃色，具有較高水溶性和穩(wěn)定性，與輔酶Q10原料相比，具有較高的生物利用度，并可以注射。
按本發(fā)明得到的輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物不是簡單的物理混合物，它是一種超分子包合物。這主要通過如下方法來證明，將本發(fā)明的包合物，輔酶Q10和羥丙基-β-環(huán)糊精以及他們的物理混合物，做熱分析(DSC)，結果表明，本發(fā)明的包合物物相DSC圖譜不同于其他幾種物料物相圖譜，證明本發(fā)明輔酶Q10包合物形成了一種新的物相。形成的包合物主要是通過羥丙基-β-環(huán)糊精分子的較大空腔，將輔酶Q10分子部分基團裝入，或對輔酶Q10分子之間的引力作用，形成輔酶Q10與羥丙基-β-環(huán)糊精的超分子包合物。這種包合物由于水溶性基團較多，而呈現(xiàn)較大的水溶性。
本發(fā)明的羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物含量測定方法采用高效液相色譜法，方法是取輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物適量，用甲醇定容至規(guī)定濃度后，過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液，進樣，色譜條件C18柱，流動相為甲醇∶無水乙醇＝50∶50(重量比)，檢測波長275nm，外標法定量，即得。
溶解度測定分別取本發(fā)明包合物、輔酶Q10的γ環(huán)糊精包合物(5％)、β-環(huán)糊精包合物(5％)、原料適量，加入到10ml的純水中，使成過飽和溶液，超聲振蕩10分鐘，過濾，取濾液做為供試液，采用高效液相法測定，結果表明，本發(fā)明輔酶Q10包合物(5％)以C59H90O4計，溶解度為220μg/ml，按以往專利制備的輔酶Q10的γ環(huán)糊精包合物(5％)溶解度為202μg/ml，輔酶Q10的β-環(huán)糊精包合物(5％)溶解度為190μg/ml，原料未測出。三種包合物經室溫放置24小時后，γ環(huán)糊精與β-環(huán)糊精包合物均有較大量沉淀產生，而本發(fā)明輔酶Q10包合物沒有沉淀。
溶出度測定分別稱取本發(fā)明包合物、輔酶Q10適量(含以C59H90O4計為10mg)，用溶出儀測定不同時間藥物溶出。介質為500ml蒸餾水，溫度(37℃±0.5)，定時取樣10ml，采用高效液相法測定，結果見表5。
表5輔酶Q10的相對溶出度

表5表明，本發(fā)明組合物溶出更快，更多。
生物利用度試驗
10名健康男性，體重60-80公斤，年齡20-30歲，無肝腎功能及心功能異常，兩周內未服用其他藥物，無過敏史，受試者均填寫知情志愿書。血漿中輔酶Q10測定方法采用高效液相法，色譜條件為C18柱，流動相無水乙醇-水-冰乙酸(90∶2∶0.7)，檢測波長275nm。血漿樣品處理，于暗室中，取肝素化的血漿適量，加輔酶Q9為內標溶液(15μg/ml)，經后處理得供試溶液。
試驗采用交叉實驗設計，分別服用本發(fā)明輔酶Q10包合物膠囊及輔酶Q10膠囊，連續(xù)服用5天，采血測定及數據統(tǒng)計，最后得出輔酶Q10包合物相對生物利用度是輔酶Q10膠囊的510％。
本發(fā)明的優(yōu)點效果如下本發(fā)明的包合物通過一系列的試驗表明，該包合物具有良好的水溶性，溶出速度快，穩(wěn)定性好，生物利用度高。
具體實施例方式
實施例1本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，由下述原料按重量比組成，輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1；按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精10g，溶于200g水中，加熱至60℃，放入高速勻漿機或剪切機中，將符合上述重量比的輔酶Q1010g用20g乙醇加熱溶解，然后加入到環(huán)糊精溶液中，以5000-10000轉進行高速攪拌剪切20分鐘，放料進高壓均質機，以40Mpa循環(huán)10次，放料，以10μm微孔濾膜過濾，然后進行噴霧干燥，即得。
實施例2
本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶100；按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精100g，溶于1000g水中，加熱至50℃，放入高速勻漿機或剪切機中，加入符合上述重量比的輔酶Q101g，以5000-10000轉進行高速攪拌5分鐘，放料進高壓均質機，以100Mpa循環(huán)1次，放料，以3μm微孔濾膜過濾，然后進行冷凍干燥，即得。
實施例3本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶50；按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精50g，溶于1000g水中，加熱至80℃，放入高速勻漿機或剪切機中，加入符合上述重量比的輔酶Q101g，以5000-10000轉進行高速攪拌10分鐘，放料進高壓均質機，以80Mpa循環(huán)5次，放料，以5μm微孔濾膜過濾，然后進行冷凍干燥，即得。
實施例4本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶10；按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精10g，溶于300g水中，加熱至70℃，放入高速勻漿機或剪切機中，將符合上述重量比的輔酶Q101g用100g乙醇溶解，加入到環(huán)糊精溶液中，以5000-10000轉進行高速攪拌3分鐘，放料進高壓均質機，以100Mpa循環(huán)6次，放料，以2μm微孔濾膜過濾，濾液進行冷凍干燥，即得。
實施例5
本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶30；除按上述重量比取各種物料外，其他同實施例1的方法。
實施例6本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶0.5；除按上述重量比取各種物料外，其他同實施例1的方法。
實施例7按實施例1，干燥的方法也可采用真空干燥法，也可得到同樣效果的組合物。
實施例8本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶10；按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精100g與輔酶Q1010g，加入100g水，水可以采用純凈水，攪拌均勻成糊狀，放入膠體磨中，在保溫60-80℃的情況下，循環(huán)研磨5次，放料，稀釋至30％，進行噴霧干燥，即得。
實施例10本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶100；按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精100g與輔酶Q1010g，加入150g水，攪拌均勻成糊狀，放入膠體磨中，在保溫50-60℃的情況下，循環(huán)研磨20次，放料，稀釋至20％，進行噴霧干燥，即得。
實施例11
本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶20。
按實施例8的制備方法，干燥方法采用冷凍干燥法或真空干燥法代替。
實施例12本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶2。
按實施例8的制備方法，干燥方法采用真空干燥法。
實施例13本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶10；按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精100g與輔酶Q1010g，輔酶Q10用20g乙醇溶解后與羥丙基-β-環(huán)糊精混合加入100g水，水可以采用純凈水，攪拌均勻成糊狀，放入膠體磨中，在保溫60-80℃的情況下，循環(huán)研磨5次，放料，稀釋至30％，進行噴霧干燥，即得。
實施例14本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶30；按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精和輔酶Q10，溶于相當于環(huán)糊精10-30倍重量的水中，加熱至50-80℃，以100-2000轉/分進行攪拌，攪拌時間為2小時，以3μm微孔濾膜過濾，濾液噴霧干燥。
實施例15按實施例14的制備方法，攪拌時間為24小時，以50μm微孔濾膜過濾，濾液噴霧干燥。
實施例16本發(fā)明水溶性輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶100；按實施例2的制備方法，按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精100g，溶于1000g水中，加入輔酶Q101g，制得包合物溶液，使用0.45μm微孔濾膜過濾，在百級凈化車間，使用0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍干燥，壓蓋，包裝，制得凍干粉針。
實施例17按實施例8的制備方法，制備的輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，可以直接壓制片劑，工藝為取上述包合物1000g，按每片重0.3g，直接壓片，即得。
實施例18按實施例8的制備方法，制備的輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，可以灌制膠囊，工藝為取上述包合物1000g，按每粒重0.3g，灌制膠囊，即得。
實施例19按實施例8的制備方法，制備的輔酶Q10的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，可以配制飲料，工藝為取上述包合物，按照5％比例，加入到飲料中，經均質后，包裝即得。
權利要求
1.一種水溶性輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，其特征它是由下述原料按重量比組成，輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶0.5-100。
2.按權利要求1所述的水溶性輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，其特征是由下述原料按重量比組成，輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶2-30。
3.一種水溶性輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征是由下述原料按重量比組成，輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-100，其制備方法包括下述工藝步驟按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精，溶于相當于環(huán)糊精10-30倍重量的水中，加熱至50-80℃，放入高速勻漿機或剪切機中，加入符合上述重量比的輔酶Q10，以5000-10000轉進行高速攪拌3-20分鐘，放料進高壓均質機，以40-100Mpa循環(huán)1-10次，放料，以2-10μm微孔濾膜過濾，然后進行噴霧干燥或冷凍干燥或真空干燥，即得。
4.根據權利要求3所述的水溶性輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征是所述的輔酶Q10采用20-100倍的乙醇溶解，再加入到環(huán)糊精溶液中。
5.一種水溶性輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征是由下述原料按重量比組成，輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-100，采用研磨法制備工藝如下按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精和輔酶Q10，加入相當于羥丙基-β-環(huán)糊精重量50％-150％的水，攪拌成糊狀，放料進膠體磨，保溫在50-80℃，循環(huán)研磨5-20次，然后進行噴霧干燥或冷凍干燥，或真空干燥。
6.一種水溶性輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征是由下述原料按重量比組成，輔酶Q10∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-100，采用攪拌法制備工藝如下按上述重量比取羥丙基-β-環(huán)糊精和輔酶Q10，溶于相當于環(huán)糊精10-30倍重量的水中，加熱至50-80℃，以100-2000轉進行低速攪拌，攪拌時間為1-24小時，以2-50μm微孔濾膜過濾，濾液噴霧干燥。
7.根據權利要求3或5或6所述的水溶性輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于該包合物可以采用常規(guī)工藝制備成凍干粉針。
8.根據權利要求3或5或6所述的水溶性輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于該包合物可以采用常規(guī)工藝制備成口服的片劑或膠囊。
9.根據權利要求3或5或6所述的水溶性輔酶Q10羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于該包合物可以采用常規(guī)工藝制備成口服飲料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種水溶性輔酶Q
文檔編號A61K9/19GK101053556SQ20061004630
公開日2007年10月17日 申請日期2006年4月14日 優(yōu)先權日2006年4月14日
發(fā)明者董英杰, 艾莉, 鄒小峰 申請人:沈陽市萬嘉生物技術研究所, 西安皓天生物工程技術有限責任公司