專利名稱：雪花胺的新衍生物和類似物的制作方法
本申請(qǐng)是于2002年1月21日向中國專利局提交的申請(qǐng)?zhí)枮?1801342.2的分案申請(qǐng)，因此對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的是，對(duì)于本案申請(qǐng)內(nèi)容的理解將可以參考引用上述母案申請(qǐng)中的內(nèi)容。
本發(fā)明涉及新的取代的苯并呋喃衍生物，其制備方法和鹽以及其下列用途a)治療阿耳茨海默氏疾病，b)治療帕金森疾病，c)治療亨廷頓氏疾病(亨廷頓氏舞蹈病)，d)治療多發(fā)性硬化癥，e)治療肌萎縮性側(cè)索硬化，f)治療癲癇，g)治療中風(fēng)后遺癥，h)治療顱腦外傷后遺癥，i)治療和預(yù)防腦中擴(kuò)散氧和營養(yǎng)物的缺乏的后遺癥，例如在缺氧、缺氧癥、窒息、心搏停止和中毒之后以及在嬰兒難產(chǎn)時(shí)的并發(fā)癥或在麻醉情況觀察到的，j)特別地也可以預(yù)防性地治療神經(jīng)元中的脫下垂變性，特別是被腦腫瘤的局部放射療法或者化學(xué)療法損害的，k)治療細(xì)菌性腦膜炎，l)治療與脫下垂組元有關(guān)的疾病，特別地是淀粉樣相關(guān)的細(xì)胞變性的后果，m)治療糖尿病，特別地如果該疾病伴隨著胰島細(xì)胞淀粉樣變性。
本發(fā)明新的雪花胺衍生物和類似物可以提高阿耳茨海默氏疾病患者的肌力和耐力。
本發(fā)明的新化合物是通式IV的化合物
其中取代基具有下面解釋的含義Aa)R1是氫或Br；Ab)R2是氫；B)R3表示OCH3，D)R4和R5是Da)二個(gè)為氫，或者Db)R4和R5之一為氫，烷基、芳烷基，鏈烯基、芳鏈烯基、炔基或芳炔基，R4和R5中的另一個(gè)為Dbi)OR6，其中R6表示氫、低級(jí)C1-C10、直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基，C3-C10取代的甲硅烷基，C2-C10-α-烷氧基烷基，2-甲氧基丙基，乙氧基乙基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，苯氧基甲基或1-苯氧基乙基；Dbii)O-CS-NHR6，其中R6具有上述Dbi)中給出的含義；Dbiii)O-CO-NHR′7，其中R′7具有下列含義 Dbiv)O-CO-R6，其中R6具有上述Dbi)中給出的含義，Dbv)NR7R7，其中二個(gè)取代基R7是相同或不同的，并且表示氫、低級(jí)C1-C4、直鏈或支鏈烷基或者環(huán)烷基，或者取代基R7一起表示-(CH2)n-，其中n是3至5；Dbvi)NH-COR6，其中R6具有上述Dbi)中給出的含義；Dbvii)S-R6，其中R6具有上述Dbi)中給出的含義；
Dbviii)SOnR8，其中n是0、1或2，其中R8是C1-C10、直鏈或支鏈的或者環(huán)化的、取代或未取代的烷基或芳烷基；Dbix)R4是氫，R5是OH、CN、CO2-烷基、CONRaRb，其中Ra是氫、低級(jí)C1-C6的、直鏈或支鏈的或環(huán)化的、取代或未取代的烷基，Rb是氫、低級(jí)C1-C6的、直鏈或支鏈的、取代或未取代的烷基，或者Ra+Rb一起是-(CH2)n-，其中n是2至6，或者-(CH2)nE(CH2)n-，其中E是NH、N-烷基、O或者S以及n是0至5，芳基，6-π雜環(huán)基，咪唑啉基，噻唑啉基或噁唑啉基，Dbx)R4和R5一起是＝O、＝N-NH-R9、＝N-NR9R10或者＝N-OR10，其中R9是氫、低級(jí)C1-C6的、直鏈或支鏈或者環(huán)化的、取代或未取代的烷基、芳烷基或者烷基羰基、芳烷基羰基、烷基羰基氧基、芳烷基羰基氧基或者磺酸基，和R10是氫、低級(jí)C1-C6的、直鏈或支鏈或者環(huán)化的、取代或未取代的烷基、芳烷基或者烷基羰基、芳烷基羰基、磺酸基；Dbxi)R4和R5一起表示下列類型取代基 其中Y1和Y2是相同的或不同的，并表示O、S、NH或者N-R9，其中游離價(jià)在任何情況下均是氫，R8具有上述Dbiii)中提及的含義，和R9具有上述Dbx)中提及的含義；E)G1-(CH2)x-，其中x是1或2；F)G2-(CH2)y-，其中y是0至2；和其中R18和R19表示氫、烷基、芳基或芳烷基，并且其中攜帶取代基R18和R19的C原子經(jīng)單鍵或雙鍵相互連接，W表示CH或N。
優(yōu)選的是通式IV化合物中取代基W是氮和/或取代基G1是-(CH2)x-，其中x是1或2和G2表示-(CH2)y-，其中y是0至2，前提條件是x+y至少是2，最大是4.
在上述Dbi)中R6進(jìn)一步地表示三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基，甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基丙基、乙氧基乙基。
而上述的6-π雜環(huán)基可以是咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及被取代的這些基團(tuán)，其中取代情況下的取代基具有上述D)中所述的含義。
此外有利的是，上述的R5表示除氫外的含義，R4表示OH。
另外，Y1是NH和Y2是N-R9，并且R4和R5通過-(CH2)n-連接，其中n＝2、3或4。
從外消旋降雪花胺分離旋光異構(gòu)體此外，本發(fā)明包括手性分離(6R)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4aH[1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(降雪花胺)(4)的方法(+)和(-)異構(gòu)體的分離通過分級(jí)結(jié)晶以下列方式進(jìn)行*將旋光異構(gòu)體混合物于*3至50倍量的溶劑中，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮或溶劑的混合物，優(yōu)選甲醇中的溶液或懸浮液*與等摩爾量或過量的手性酸(未取代的、單次或多次取代的(+)或(-)酒石酸、檸檬酸、乳酸，優(yōu)選(+)-O，O-二-對(duì)-甲苯酰基酒石酸，其溶解在上述溶劑之一中)混合*將該溶液用由天然(-)雪花胺衍生物和手性有機(jī)酸，例如(+)-O，O-二-對(duì)-甲苯?；剖?，制備的晶體接種，*并在-40至+20度，優(yōu)選0度下放置2-24小時(shí)或更長，*過濾形成的晶體，并干燥，*然后，與過量的NH4OH混合，并用有機(jī)溶劑例如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、石油醚、二甲苯、苯、甲苯或類似溶劑萃取，通過蒸餾溶劑分離出相應(yīng)的(-)降雪花胺。
在該方法中，蒸發(fā)濃縮母液，吸收到過量的NH4OH中，使用有機(jī)溶劑萃取(同上所述)并蒸發(fā)降雪花胺的其它餾分，由此以上述相同的方式，通過手性有機(jī)酸例如(-)-O，O-二-對(duì)甲苯?；剖嶂苽?+)降雪花胺。
根據(jù)本發(fā)明獲得的產(chǎn)物可以通過適合的方法，例如升華、分級(jí)結(jié)晶或色譜法，進(jìn)行純化。
在本發(fā)明的化合物中，特別地考慮下面提及的化合物在下面的一覽表中，″AchE″表示乙酰膽堿酯酶，″BchE″表示丁酰膽堿酯酶，″hr″表示人重組體，″mE″表示采用抑制劑的酶的預(yù)培養(yǎng)，以及″IC50″表示發(fā)生50％抑制時(shí)的濃度。


在本發(fā)明的范圍中，尤其特別地應(yīng)該考慮化合物(6R)-3-甲氧基-5，6，9，10，11，12-六氫-4a[H1]苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇(降雪花胺)，特別是外消旋降雪花胺、(-)降雪花胺和(+)降雪花胺。外消旋降雪花胺及其(+)-和(-)-異構(gòu)體本身或與其它活性組分組合作為活性成分用于治療上述a)至m)下提及的疾病的藥物組合物中。
本發(fā)明的化合物可以通過正確地采用WO 96/12692和WO 97/40049中描述的制備雪花胺和雪花胺衍生物的方法和工藝形式來合成。
除上述合成方法外，本發(fā)明的一些化合物還可以采用組合的(或類似的)合成技術(shù)來制備。在這種合成方法中，將感興趣的基本骨架(或核心分子)固定在固體相(例如玻璃珠、聚合物珠或其它惰性載體)上，該固體相易于從改進(jìn)的基本骨架中分離出剩余的反應(yīng)組分。在每種情況下所使用的固體相取決于承載能力、所使用的反應(yīng)劑和反應(yīng)溶劑。特別地，應(yīng)該考慮聚合物珠，例如Merriefield樹脂、Wang樹脂或TentaGel(Rapp)樹脂。
基本骨架的固定可以通過在適合的反應(yīng)條件下在合成的最后步驟中重新獲得的官能團(tuán)來實(shí)現(xiàn)。所述最后步驟是由固體相中分離所需的產(chǎn)物。將基本分子偶合到固體相的連接單元的選擇取決于反應(yīng)劑和獲得最大產(chǎn)率和/或純度所需的反應(yīng)條件的組合和/或結(jié)果。此外，采用不同的接點(diǎn)(Linker)，可以在不同的條件下從相同的固體相中分離出產(chǎn)物。該工藝允許快速合成包括自動(dòng)合成本發(fā)明的化合物。
關(guān)于化合和/或類似合成，參見下面的參考文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)中描述了常規(guī)方法1)Abelson，J.N.，《組合化學(xué)》(Combinatorial Chemistry)，學(xué)術(shù)出版社(Academic Press)，San Diego(1996).
2)Epton，R.，《固體相合成的創(chuàng)新和展望》(Innovation andPerspectives in Solid Phase Synthesis and CombinatorialLibraries)，Mayflower Scientific Limited，Birmingham(1996).
3)Wilson，S.R.and Czarnik，A.W.，《組合化學(xué)》(CombinatorialChemistry).《合成和應(yīng)用》(Synthesis and Applications).JohnWiley & Sons，Inc.，New York(1997).
4)Gordon，E.M.and Kerwin，J.F.J.，《藥物發(fā)現(xiàn)中的合成化學(xué)和分子多樣性》(Combinatorial Chemistry and Molecular Diversityin Drug Discovery).John Wiley and Sons，Inc.，New York(1998).
5)Thompson，L.A.，Ellman，J.A.Chem.Rev.96，555(1996).
6)《組合化學(xué)中的特定問題》(Special Issue on CombinatorialChemistry)，參看Acc.Chem.Res.，29，111(1996).
7)Fruchtel，J.S.；Jung，G.《應(yīng)用化學(xué)》(Angew.Chem.)Int.Ed.Engl.35，17(1996).
8)Cheng，S.；Comer，D.D.；Williams，J.P.；Myers，P.L.；Boger，D.L.《美國化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)，118，2567(1996).
9)有關(guān)這種快速發(fā)展的領(lǐng)域的其它信息參見http//www.5z.com分子多樣性中參比的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)(A Dynamic Database of References inMolecular Diversity)。
10)Bayer，E.；Angew Chem.Int.Ed.，30，113-129(1991).
11)Mayer，J.P.；Zhang，J.；Bjergarde，K.；Lentz，D.M.；Gaudino，J.J.；Tetrahedron Letters，37，8081(1996).
12)Bayer，E.；Angew.Chem.Int.Ed.，30，113-129(1991).
13)DE 19745628 A1.
在降雪花胺結(jié)構(gòu)(G1＝G2＝G3＝亞甲基；W＝NH)或″高雪花胺(G1＝G2＝G3＝亞甲基；W＝CH-NH2)的實(shí)例中，分子和固體相間可以經(jīng)碳中心((C-連接)、氮中心((N-連接)或者氧中心(O-連接)來鍵合。鍵合點(diǎn)取決于所需結(jié)構(gòu)改進(jìn)的類型。在下面提及的舉例性的反應(yīng)示意圖中，描述通過接點(diǎn)鍵合在不同固體相上的基本骨架的各種不同的變化。
接點(diǎn)＝-X(CH2)nCO(X＝CH2，CO，O，S，NH)，-X(CH2)nOCO(X＝CH2，CO，O，S，NH)，-XC6H4CH2-(X＝CH2，CO，O，S，NH)，THP，-X(CH2)nSi(alkyl)2-，降雪花胺類和“高雪花胺”類的骨架的O-接點(diǎn)的變化 接點(diǎn)＝X(CH2)nCO(X＝CH2，O，NH，SO0-2)，X(CH2)nCS(X＝CH2，O，NH，SO0-2)，X(CH2)nJCO(X＝CH2，O，NH，SO0-2；J＝NH，O，S)，XC6H4CH2(X＝CH2，O，S)，
降雪花胺類分子骨架的N-接點(diǎn)的變化 E＝H，鹵素，?；?，烷氧基羰基，接點(diǎn)＝-(CH2)nSi(烷基)2-，-C6H4Si(烷基)2-，NO2-(CH2)nSn(烷基)2-，-C6H4Sn(烷基)2-，-(CH2)nS，-C6H4S
降雪花胺類骨架的C-接點(diǎn)的變化 接點(diǎn)＝-(CH2)nSi(烷基)2-，-C6H4Si(烷基)2-，-(CH2)RSn(烷基)2-，-C6H4Sn(烷基)2-，-(CH2)nS，-C6H4S“高雪花胺骨架”的C-接點(diǎn)的變化本發(fā)明的化合物及其藥物上可接受的酸性加成鹽可以作為藥物組合物中的活性成分例如與脫下垂組無(apoptotischer Komponente)一起用于治療疾病。
人類神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病包括這些綜合癥，即現(xiàn)在對(duì)其無治療方法或僅提供理由不充分的治療方法。這類慢性神經(jīng)病學(xué)的疾病首先應(yīng)如下理解為--原發(fā)性變性癡呆(主要是阿耳茨海默氏疾病)，--大腦性和脊柱麻痹(肌萎縮性側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化)，--中樞性誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)原障礙(帕金森疾病和亨廷頓氏疾病)以及--癲癇類疾病。
然而，神經(jīng)變性同樣在神經(jīng)性急性病的直接后果中起作用，其中主要提及如下的--局部缺血性中風(fēng)(破壞供應(yīng)大腦的動(dòng)脈)，--出血性中風(fēng)(大腦內(nèi)出血)，--顱骨-大腦創(chuàng)傷，以及--心衰竭或呼吸停止后的腦損傷(缺氧/缺氧癥)。
本發(fā)明的化合物及其藥物學(xué)上可接受的酸性加成鹽可以作為藥物中的活性成份用于治療神經(jīng)變性的過程，其目的不是主要改善急性癥狀，而是延緩和減輕與此有關(guān)的過程。
在II型糖尿病中，淀粉樣片段在產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞的細(xì)胞變性中的作用越來越顯著。這種細(xì)胞變性可以通過非控制的鈣流入而加重。1，2，3本發(fā)明的化合物及其藥物學(xué)上可接受的酸性加成鹽可以作為藥物中的活性成份，例如，用于治療胰島細(xì)胞的變性疾病(II型糖尿病)。
本發(fā)明的化合物可以作為藥物中的活性成份，其用途如下a)治療阿耳茨海默氏疾病，b)治療帕金森疾病，c)治療亨廷頓氏疾病(亨廷頓氏舞蹈病)，d)治療多發(fā)性硬化癥，e)治療肌萎縮性側(cè)索硬化，f)治療癲癇，g)治療中風(fēng)后遺癥h)治療顱腦外傷后遺癥i)治療和預(yù)防腦中擴(kuò)散氧和營養(yǎng)物的缺乏的后遺癥，例如在缺氧、缺氧癥、窒息、心搏停止和中毒之后以及在嬰兒難產(chǎn)時(shí)的并發(fā)癥或在麻醉情況觀察到的。
j)特別地也可以預(yù)防性地治療神經(jīng)元中的脫下垂變性，特別是被腦腫瘤的局部放射療法或者化學(xué)療法損害的。
k)治療細(xì)菌性腦膜炎，l)治療與脫下垂組元有關(guān)的疾病，特別地是淀粉樣相關(guān)的細(xì)胞變性的后果，m)治療糖尿病，特別地如果該疾病伴隨著胰島細(xì)胞淀粉樣變性。
本發(fā)明的化合物或其藥物學(xué)上可接受的酸性加成鹽，例如，氫溴化物、氫氯化物、硫酸二甲酯、甲碘化物、酒石酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽等(參見下表)可以口服、直腸給藥，或者通過皮下、肌內(nèi)、靜脈或鞘內(nèi)注射給藥，或者擴(kuò)散或大腦室內(nèi)給藥，例如使用植入容器。
在服用這些活性成分時(shí)，一般劑量取決于所用化合物的特性，在靜脈給藥時(shí)，根據(jù)患者的身體狀況和其它的用藥情況，施用劑量是每天和每千克體重0.01 to 2.0毫克。
可以使用下面的給定制劑含0.5至50毫克的片劑或膠囊含0.1至30毫克活性成分/毫升的經(jīng)腸胃外給藥的溶液濃度為0.1至15毫克/毫升的口服給藥的液體制劑濃度是1至5毫克活性成分/毫升的大腦室內(nèi)給藥的液體制劑.
本發(fā)明的化合物也可以是釋放量為0.1至10毫克/天的經(jīng)皮給藥的劑型。
經(jīng)皮給藥的劑型由包含0.1至30毫克必要時(shí)與滲透加速劑(例如二甲基亞砜)、羧酸(例如辛酸)和皮下的聚丙烯酸酯(例如丙烯酸己基酯/丙烯酸乙烯酯/丙烯酸共聚物)連同軟化劑(例如肉豆蔻酸異丙酯)一起作為游離堿或鹽的活性物質(zhì)的儲(chǔ)存層組成。可以作為覆蓋層的是厚度例如為0.35毫米的活性成分不能滲透的外層，例如金屬涂覆的、硅烷化的聚乙烯橡皮膏。為了制備粘結(jié)劑層，例如可以使用于有機(jī)溶劑中的甲二甲基氨基甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其在藥物學(xué)上可接受的助劑中包括治療上有效量的至少一種本發(fā)明提出的化合物。
本發(fā)明還延伸到這些化合物用于制備藥物組合物的用途和制備這些化合物的方法。
特別地，本發(fā)明的化合物在許多情況下表現(xiàn)出抑制膽堿酯酶的作用，適合于作為老年性癡呆、阿耳茨海默氏疾病等的治療和/或預(yù)防的活性成分。本發(fā)明提出的化合物是一種新的四元環(huán)的、稠合的、雜環(huán)化合物。
除具有治療和/或預(yù)防性能外，本發(fā)明的化合物和組合物還可以用于診斷上述類型疾病的病情。
文獻(xiàn)
1)Kawahara，M.；Kuroda，Y.；Arispe，N.；Rojas，E.；″根據(jù)在下丘腦BnRH神經(jīng)元細(xì)胞系中的通用機(jī)理Alzheimerβ-淀粉樣蛋白，人類細(xì)胞島支鏈淀粉和朊病毒蛋白質(zhì)片段引起的胞內(nèi)游離鈣升高(PrionProtein Fragment Evoke Intracellular Free Calcium Elevations bya Common Mechanism in a Hypothalamic BnRH Neuronal Cell Line)″《生物化學(xué)雜志》(J Biol Chem)2000，5，12；275(19)14077-832)Ma，Z.Westermark，P.；Westermark，GT；″人類胰島中的淀粉樣蛋白在淀粉樣蛋白生成中胰島淀粉樣蛋白多肽被改性的免疫證據(jù)(Amyloid in Human Islets of LangerhansImmunologic Evidencethat Islet Amyloid Polypeptide is Modified in Amyloidogenesis)″Pancreas 2000，8；21(2)212-83)Rhoades，E.；Agarwal，J.；Gafni，A.；″人類細(xì)胞島淀粉樣蛋白多肽的淀粉樣蛋白生成片段的聚集作用(Aggregation of anAmyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polypeptide)″Biotin Biophys Acta 2000 February 9；1476(2)230-8下面，描述制備本發(fā)明的化合物的操作規(guī)則和實(shí)施例。
總的說明“濃縮”指在減壓下借助于旋轉(zhuǎn)式氣化器除去溶劑。
″MPLC″表示在使用Buech色譜柱、Shimadzu LC-8A泵和Shimadzu 6AVUV檢測(cè)器的條件下在硅膠20-60μm上的色譜純化。
實(shí)施例1步驟14-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚 C8H7BrO3[231.05]C9H8BrNO4[274.07]
在回流下，將40.0g(173mmol)2-溴代-5-羥基-4-甲氧基苯甲醛和13.3g(173mmol)乙酸銨在400毫升硝基甲烷中加熱15分鐘。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，將殘余物在約70毫升甲醇中蒸煮，隨后抽吸。為了獲得該產(chǎn)物的第二餾份，將甲醇溶液蒸發(fā)濃縮至約30毫升，然后傾倒在500毫升水中。通過抽吸過濾出沉淀的固體，用約100毫升水洗滌，并與第一餾份一起在50℃/50毫巴下干燥，因此獲得總共43.6g(92％理論值)黃色晶體狀4-溴-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚，其熔點(diǎn)是152-154℃.
TLCCH2Cl2∶MeOH＝9∶11H-NMR(CDCl3；δ(ppm)3.85(s，3H，OCH3)；7.30(s，1H，H-6)；7.38(s，1H，H-3)；8.03(d，3JHH＝13.41Hz，1H，ArCH＝)；8.16(d，3JHH＝13.41Hz，1H，＝CHNO2)13C-NMR(CDCl3；δ(ppm)56.3(q，OCH3)；114.7(d，C-6)；116.1(d，C-3)；116.6(s，C-2)；121.4(s，C-1)；136.8(d，ArCH＝)；137.6(d，＝CHNO2)；146.5(s，C-5)；152.2(s，C-4)步驟24-溴-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚 C9H8BrNO4[274.07] C9H12BrNO2[246.11]方法A在0℃下，在氮?dú)鈿夥障?，?.2g(74mmol)濃硫酸滴加到于二乙醚的168ml(148mmol)0.88N氫化鋁鋰溶液中。將10.0g(36.5mmol)4-溴-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚逐份溶解在沸點(diǎn)溫度下的1升無水二乙醚中，然后，在室溫下，借助于移液針管和干燥的氮?dú)鈱⑸锨逡杭尤霘浠X溶液中。在完全加入之后，將700ml來自反應(yīng)混合物的二乙醚在收集瓶中蒸餾到未溶解的4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚。通過加熱至回流制備一種飽和溶液，并將其加入上述反應(yīng)混合物中。重復(fù)該過程(3至4次)直至完全加入4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚。然后，在0℃下用水水解。并將醚相用4N鹽酸萃取2次，每次用量300毫升。將該酸溶液與22.2g(148mmol)L-(+)-酒石酸混合，用濃的氨水調(diào)節(jié)至堿性，并用氯仿萃取盡。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)濃縮，因此獲得2.20g(24％理論值)無色晶體狀4-溴代-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚，其熔點(diǎn)是170-172℃。
方法B在氮?dú)庀?，?8.0g(65.7mmol)4-溴代-2-甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-苯酚于200ml無水四氫呋喃的溶液在2小時(shí)內(nèi)滴加到回流加熱的15.0g(394.2mmol)氫化鋁鋰于1升無水四氫呋喃的溶液中。然后，在用冰冷卻下，將反應(yīng)混合物用約20毫升水水解，并蒸發(fā)至干燥狀態(tài)。將殘余物收集到500毫升2N鹽酸中，并用500毫升乙酸乙酯洗滌。將洗滌相與200毫升2N鹽酸反復(fù)搖晃，在合并的含水相中加入70g(467mmol)L-(+)-酒石酸，用濃的氨水調(diào)節(jié)至堿性，并用氯仿萃取3次，每次用量800毫升。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)濃縮，因此獲得9.92g(61％理論值)無色晶體狀4-溴代-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚，其熔點(diǎn)是170-172℃。
步驟34-溴-5-{N-[(4-羥基苯基)甲基]-2-氨基乙基}-2-甲氧基苯酚 C9H12BrNO2[246.11] C7H6O2[122.12] C16H18BrNO3[352.23]將6.4g(26.0mmol)4-溴-2-甲氧基-5-(2-氨基乙基)-苯酚和3.2g(26.0mmol)對(duì)-羥基-苯甲醛在150毫升無水乙醇中回流加熱2小時(shí)。然后，在冰冷卻下，加入5.0g(132.0mmol)氫硼化鈉，并再加熱回流半小時(shí)，在冰冷卻下，通過加入約1毫升冰醋酸和50毫升水破壞剩余的氫硼化鈉，并將該溶液蒸發(fā)濃縮。將殘余物用2N鹽酸酸化，并用50毫升氯仿洗滌。在水解期間，可能形成大量的固體碎塊，因?yàn)樗鼈儼ù罅康漠a(chǎn)物，所以在萃取前必須研磨。將洗滌相與30毫升2N鹽酸反復(fù)搖晃，并將合并的含水相用濃的氨水調(diào)節(jié)至堿性，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量80毫升。將有機(jī)相合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)濃縮，因此獲得8.9g(97％理論值)無色晶體狀4-溴代-5-{N-[(4-羥基苯基)甲基]-2-氨基乙基}-2-甲氧基苯酚，其熔點(diǎn)是69-72℃。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶1+2％NH31H-NMR(DMSO；δ(ppm))2.55-2.78(m，4H，ArCH2CH2NH)；3.58(s，2H，NHCH2Ph)；3.73(s，3H，OCH3)；6.60-6.76，7.02-7.14(2*m，6H，2*Ph)13C-NMR(DMSO；δ(ppm))35.2(t，ArCH2)；48.7(t，CH2CH2NH)；52.2(t，NHCH2Ph)；55.9(q，OCH3)；111.3(s，C-4)；114.8(d，C-3′)；115.9(d，C-6)；117.3(d，C-3)；129.1(d，C-2′)；130.7(s，C-5)；131.4(s，C-1′)；146.0(s，C-2)；146.8(s，C-1)；156.0(s，C-4′)步驟4N-[2-(2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-[(4-羥基苯基)甲基]甲酰胺 C16H18BrNO3[352.23]C17H18BrNO4[380.24]將8.5g(24.1mmol)4-溴-5-{N-[(4-羥基苯基)甲基]-2-氨基乙基}-2-甲氧基苯酚和10ml(123.8mmol)甲酸乙酯與2.5ml甲酸、10ml N，N-二甲基甲酰胺和一滿刮勺尖二甲基氨基吡啶在150毫升無水二烷中回流加熱24小時(shí)。反應(yīng)快結(jié)束時(shí)，最初白色的懸浮液變清，將該混合物與50毫升水混合。蒸除二烷，通過抽吸過濾出產(chǎn)生的白色沉淀，并用水洗滌，因此獲得第一餾份。將濾液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量50毫升，將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)濃縮。通過隨后的柱色譜法(50g硅膠，流動(dòng)相CHCl3∶MeOH＝97∶3)獲得另一餾份。將這二種餾份在50℃/50毫巴下干燥，直至重量恒定，因此獲得總計(jì)6.6g(72％理論值)無色晶體狀N-[2-(2-溴代-5-羥基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-[(4-羥基苯基)甲基]甲酰胺，其熔點(diǎn)是104-106℃。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶11H-NMR(DMSO；δ(ppm))2.56-2.78(m，2H，ArCH2)；3.43-3.53(m，2H，CH2N)；3.72(s，3H，OCH3)；4.14(dd，2H，NCH2Ph)；6.67-6.80，7.00-7.11(2*m，6H，Ar，Ph)；9.30，9.48(2*s，1H，CHO)13C-NMR(DMSO；δ(ppm))32.6，34.2(2*t，ArCH2)；41.5，44.3(2*t，CH2N)；46.1，50.4(2*t，NCH2Ph)；56.1(q，OCH3)；111.4，111.6(2*s，C-4)；115.1，115.2(2*d，C-6)；115.6，115.7(2*d，C-3′)；117.7，118.0(2*d，C-3)；126.8，127.0(2*s，C-5)；129.4(d，C-2′)；130.0(s，C-1′)；146.5，146.6(2*s，C-2)；147.5，147.6(2*s，C-1)；157.1，157.5(2*s，C-4′)；162.7，163.0(2*d，CHO)步驟5(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氫-1-溴-3-甲氧基-6-氧-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮雜-10-甲醛 C17H18BrNO4[380.24] C17H16BrNO4[378.23]將13g(39.5mmol)六氰高鐵(III)酸鉀、300ml氯仿和50ml 10％碳酸鉀水溶液加熱至60℃，在劇烈攪拌下，與3g(7.9mmol)N-[2-(2-溴代-5-羥基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-[(4-羥基苯基)甲基]甲酰胺混合，然后再劇烈地機(jī)械攪拌10分鐘。然后經(jīng)Hyflo過濾出產(chǎn)生的棕色固體，用氯仿反復(fù)洗滌3次，每次用量30毫升，并用力擠壓。然后，將濾液用約150毫升水洗滌，將洗滌相與150毫升氯仿反復(fù)搖晃，將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濃縮。通過柱色譜法(15g硅膠，流動(dòng)相CHCl3∶MeOH＝97∶3)純化，獲得580mg(19％理論值)無色晶體，其熔點(diǎn)是218-220℃。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶11H-NMR(CDCl3；δ(ppm))2.58-4.27(m，8H，H-5/5′/9/9′/11/11′/12/12′)；3.80(s，3H，OCH3)；4.85(dd，1H，H-4a)；6.09(dd，1H，H-8)；6.53(dd，1H，H-7)；7.01(s，1H，H-2)；8.10，8.30(2*s，1H，CHOConf，A/B)13C-NMR(CDCl3；δ(ppm))33.4，35.3(2*t，C-9Conf，A/B)；37.2，37.4(2*t，C-5Conf，A/B)；43.7(t，C-11)；48.7，49.0(2*t，C-12Conf，A/B)；50.9，51.4(2*s，C-8aConf，A/B)；56.2(q，OCH3)；83.8，84.3(2*s，C-4aConf，A/B)；115.3，115.7(2*s，C-1Conf，A/B)；116.8，117.0(2*d，C-8Conf，A/B)；127.6，128.9(2*s，C-12aConf，A/B)；128.0，128.8(2*d，C-7Conf，A/B)；129.8，130.8(2*s，C-12bConf，A/B)；141.5，141.7(2*d，C-2Conf，A/B)；143.8，144.0(2*s，C-3aConf，A/B)；146.8(s，C-3)；161.7，162.3(2*d，CHO)；193.0，193.4(2*s，C-6)C17H16BrNO4(JOS 1526) 378.23g/mol計(jì)算值C 53.99 H 4.26 N 3.70實(shí)測(cè)值C 53.70 H 4.47 N 3.41步驟6(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氫-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇 C17H16BrNO4[378.23]C16H18BrNO3[352.23]在-12℃下，在氮?dú)庀?，?ml(4.00mmol)1N L-selectride溶液滴加到500mg(1.32mmol)(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氫-1-溴-3-甲氧基-6-氧-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮雜-10-甲醛于12毫升無水四氫呋喃的溶液中，隨后將反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌1小時(shí)。然后，用3毫升甲醇水解，將該溶液蒸發(fā)至干燥，收集到50毫升2N鹽酸中，并再劇烈攪拌1小時(shí)。將含水溶液用50毫升乙酸乙酯洗滌，將洗滌相與20毫升2N鹽酸反復(fù)搖晃，將合并的含水相用濃氨水調(diào)節(jié)至堿性，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量50毫升。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)濃縮，因此獲得380mg(82％理論值)淺黃色晶體狀(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氫-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇，其熔點(diǎn)是132-136℃。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶11H-NMR(CDCl3；δ(ppm))1.87(ddd，1H，H-5)；2.62(ddd，1H，H-5′)；2.68(ddd，1H，H-11)；2.78(d，1H，H-9，2J9/9′＝12.6Hz)；2.85(ddd，1H，H-11′)；2.98(d，1H，H-9′，2J9/9′＝12.6Hz)；3.30(ddd，1H，H-12)；3.37(ddd，1H，H-12′)；3.80(s，3H，OCH3)；4.08(ddd，1H，H-6)；4.50(dd，1H，H-4a)；6.08(dd，1H，H-8，3J7/8＝10.2Hz)；6.15(d，1H，H-7，3J7/8＝10.2Hz)；6.96(s，1H，H-2)13C-NMR(CDCl3；δ(ppm))30.2(t，C-5)；36.7(t，C-9)；49.7(t，C-11)；51.6(s，C-8a)；56.0(q，OCH3)；57.3(t，C-12)；62.0(d，C-6)；85.5(d，C-4a)；114.9(s，C-1)；115.7(d，C-8)；127.3(d，C-2)；127.7(d，C-7)；130.5(s，C-12a)；134.2(s，C-12b)；143.5(s，C-3a)；145.4(s，C-3)步驟7(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氫-1-溴-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇 C16H18BrNO3[352.23]C17H20BrNO3[366.26]
在劇烈攪拌下，先后將1ml 35％甲醛水溶液和分成份的165mg(2.63mmol)氰基氫硼化鈉加入370mg(1.05mmol)(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氫-1-溴-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][3]苯并氮雜-6-醇于12毫升乙腈的溶液中，并在室溫下將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌1小時(shí)。然后，用2N的鹽酸使該溶液酸化，用15毫升二氯甲烷洗滌。將洗滌相與15毫升2N鹽酸一起反復(fù)搖晃。將合并的含水相用濃的含水氨調(diào)節(jié)至堿性，并用二氯甲烷萃取3次，每次用量30毫升。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濃縮，因此獲得355mg(92％理論值)黃色晶體狀(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氫-1-溴-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇，其熔點(diǎn)是158-161℃。
TLCCHCl3∶MeOH＝9∶11H-NMR(CDCl3；δ(ppm))1.91-2.04(m，1H，H-5)；2.27-2.48(m，2H，H-5′/11)；2.41(s，3H，NCH3)；2.60-2.81(m，2H，H-9/11′)；2.92-3.16(m，2H，9′/12)；3.34(dd，3J11/12′＝6.37Hz，2J12/12′＝16.48Hz，1H，H-12′)；4.13-4.25(m，1H，H-6)；4.58(b，1H，H-4a)；6.02(dd，3J7/8＝10.17Hz，4J6/8＝5.08Hz，1H，H-8)；6.18(d，3J7/8＝10.17Hz，1H，H-7)；6.92(s，1H，H-2)步驟8(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氫-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇 C17H20BrNO3[366.26]C17H21NO3[287.36]將由340mg(0.93mmol)(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氫-1-溴-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇、722mg(6.51mmol)氯化鈣和40ml 50％乙醇組成的溶液與1.4g(22.32mmol)新的活性鋅粉末(鋅粉(Fa.Aldrich)與2N鹽酸混合，徹底混合，過濾出，先用蒸餾水洗至中性，再用甲醇徹底洗滌)，混合，并回流5小時(shí)。然后，過濾出鋅，用甲醇洗滌，并蒸發(fā)濃縮殘余溶液。將殘余物收集到50毫升1N鹽酸中，用30毫升乙酸乙酯洗滌，并將洗滌相與20毫升鹽酸反復(fù)搖晃。將合并的含水相用濃氨水調(diào)節(jié)至堿性，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用量50毫升。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)濃縮，因此獲得230mg(86％理論值)黃色晶體狀(4aα，8aα)-4a，5，9，10，11-六氫-3-甲氧基-10-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]-[3]苯并氮雜-6-醇，其熔點(diǎn)是152-155℃。
TLCEE∶EtOH＝9∶1(通過碘室中的氧化反應(yīng)可觀察到)1H-NMR(CDCl3；δ(ppm))1.90-2.04(m，1H，H-5)；2.26-2.46(m，2H，H-11/11′)；2.42(s，3H，NCH3)；2.62-2.80(m，3H，H-5′/9/9′)；3.01-3.12(m，1H，H-12)；3.12-3.29(m，1H，H-12′)；3.83(s，3H，OCH3)；4.12-4.22(m，1H，H-6)；4.57(b，1H，H-4a)；6.01(ddd，3J7/8＝10.16Hz，4J6/8＝5.18Hz，5J5/8＝0.95Hz；1H，H-8)；6.22(dd，3J7/8＝10.16Hz，4J5/7＝1.09Hz，1H，H-7)；6.61(d，3J1/2＝8.21Hz，1H，H-2)；6.66(d，3J1/2＝8.21Hz，1H，H-1)13C-NMR(CDCl3；δ(ppm))30.0(t，C-5)；34.5(t，C-9)；48.9(s，C-8a)；49.3(q，NCH3)；55.6(q，OCH3)；59.1(t，C-11)；62.0(d，C-6)；66.3(t，C-12)；85.6(d，C-4a)；111.1(d，C-1)；121.5(d，C-8)；126.5(d，C-2)；128.3(d，C-7)；130.9(s，C-12a)；132.7(s，C-12b)；142.9(s，C-3a)；145.3(s，C-3b)實(shí)施例2(母案的實(shí)施例119)[4aS-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10-四氫-3-甲氧基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并氮雜-6-醇，11-氧化物(MH-142)
4.25g(15.55mmol)脫甲基雪花胺(27)85mg(0.77mmol)＝5％ 二氧化硒70ml10％含水H2O2溶液(35％)于丙酮中(氧化溶液)將脫甲基雪花胺在無濕氣下溶于氧化溶液中，并冷卻至0℃。然后，加入SeO2，并先在0℃下攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌4小時(shí)，其中析出白色沉淀，將其抽吸，用丙酮洗滌，并干燥。將濾液與水混合，在真空下蒸餾出丙酮，并將保留的含水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相用飽和食鹽溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并抽出溶劑。將油狀殘余物收集在丙酮中，析出白色沉淀，其可以作為第二餾份獲得。通過反復(fù)進(jìn)行蒸發(fā)濃縮濾液和收集在丙酮中，獲得其它餾份。
產(chǎn)率3.53g(12.29mmol＝79％理論值)白色粉末C16H17NO4[287.31]DCRf＝0.42(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％濃NH4OH)熔點(diǎn)232-233℃(CHCl3)；從215℃起釋放出液體C16H17NO4x0.2H2O[290.91]
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，6.90(s，2H)，5.81(dd，J＝10.1，4.4Hz，1H)，5.54(d，J＝10.1Hz，1H)，4.64(bs，1H)，4.36(d，J＝5.5Hz，1H)，4.14-4.02(m，2H)，3.79(s，3H)，2.39-1.99(m，4H)；13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)δ146.1(s)，144.6(s)，134.6(d)，131.8(s)，128.3(d)，127.6(d)，122.4(d)，118.3(s)，112.6(d)，86.7(d)，61.8(d)，59.1(t)，55.7(q)，45.3(s)，34.2(t)，29.7(t)實(shí)施例3(母案的第二個(gè)實(shí)施例119)[4aS-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，13，14a-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H，14H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]異噁唑并[3，2-a][2]苯并氮雜-13(或14)-羧酸，甲酯(MH-143)
175mg(0.61mmol) 雪花胺硝酮(LXXXIV)0.05ml(0.61mmol) 丙烯酸甲酯6ml 無水甲苯在氬氣氣氛下，將試劑在回流下加熱48小時(shí)，然后，抽出溶劑。將殘余物經(jīng)柱色譜法(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％濃NH4OH)純化。
產(chǎn)率225mg(0.60mmol＝99％理論值)淺棕色玻璃狀凝固油C20H23NO6[373.40]DCRf＝0.74(CHCl3∶MeOH＝9∶1+1％濃NH4OH)C20H23NO6x0.5H2O[382.40]
由立體異構(gòu)體和位置異構(gòu)體組成的混合物。圖譜更精確的處理在表2.2，結(jié)構(gòu)說明中。
實(shí)施例4(母案的實(shí)施例120)[4aS-(4aα，6β，8aR*，14aS*)]-4a，5，9，10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-6H，14aH-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]異噁唑并[3，2-a][2]苯并氮雜-14-羧酸，甲酯(MH-145)
200mg(0.70mmol)雪花胺硝酮(LXXXIV)0.06ml(0.70mmol) 乙炔基羧酸甲酯(丙炔酸甲酯)5ml無水甲苯在氬氣氣氛下，將試劑在回流下加熱10分鐘，其中在加熱期間溶液已經(jīng)著橙色，然后抽出溶劑。將殘余物通過柱色譜法(CHCl3∶MeOH＝9∶1)純化。將油狀殘余物從乙醇中再結(jié)晶出，因此獲得黃色針狀物。
產(chǎn)率261mg(0.70mmol＝100％理論值)淺黃色針狀物C20H21NO6[371.39]DCRf＝0.73(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔點(diǎn)151-154℃
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.96-5.77(m，2H)，5.67(s，1H)，4.55(bs，1H)，4.10(bs，1H)，3.85(s，3H)，3.68(s，3H)，3.59(ddd，J＝14.3，6.8，3.8Hz，1H)，3.30(ddd，J＝12.9，9.3，3.4Hz，1H)，2.64(dd，J＝15.7，3.7Hz，1H)，2.15(td，J＝7.7，3.4Hz，1H)，2.01(ddd，J＝15.6，5.3，1.9Hz，1H)，1.54(ddd，J＝15.6，6.7，3.5Hz，2H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ163.9(s)，154.6(d)，146.8(s)，145.1(s)，133.3(s)，130.3(d)，126.9(d)，125.3(s)，123.3(d)，111.3(d)，109.9(s)，89.1(d)，68.7(d)，61.4(d)，55.8(q)，52.4(t)，51.4(q)，47.2(s)，29.2(t)，28.0(t)實(shí)施例5(母案的實(shí)施例121)[4aS-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，13，14a-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H，14H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]異噁唑并[3，2-a][2]苯并氮雜-13(或14)-甲腈(MH-146)
200mg(0.70mmol)雪花胺硝酮(LXXXIV)0.05ml(0.70mmol) 丙烯腈5ml無水甲苯在氬氣氣氛下，將試劑在回流下加熱2小時(shí)，然后抽出溶劑。將殘余物通過柱色譜法(CHCl3∶MeOH＝9∶1)純化。
產(chǎn)率230mg(0.68mmol＝97％理論值)淺黃色油C19H20N2O4[340.38]DCRf＝0.74(CHCl3∶MeOH＝9∶1)C19H20N2O4x0.2H2O[343.98]
由4個(gè)立體異構(gòu)體和位置異構(gòu)體組成的混合物。圖譜更精確的處理在表2.2，結(jié)構(gòu)說明中。
實(shí)施例6(母案的實(shí)施例122)[4aS-(4aα，6β，8aR*，14aS*)]-4a，5，9，10，13，14a-六氫-6-羥基-3-甲氧基-6H，14aH-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]異噁唑并[3，2-a][2]苯并氮雜-6，13-二醇，13-乙酸酯(MH-153)
200mg(0.70mmol)雪花胺硝酮(LXXXIV)0.24ml(2.10mmol)＝4當(dāng)量乙酸酯乙烯基5ml無水甲苯在氮?dú)鈿夥障?，將試劑在回流下加?天，其中每一天加入1當(dāng)量乙酸酯乙烯基。然后抽出溶劑，并將殘余物通過柱色譜法(CHCl3∶MeOH＝9∶1)純化。將純化的油從甲醇中再結(jié)晶出。
產(chǎn)率256mg(0.69mmol＝98％理論值)本色晶體C20H23NO6[373.41]DCRf＝0.70(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔點(diǎn)132-134℃C20H23NO6x0.6H2O[384.21]
1H-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物，200MHz，CDCl3)δ6.76和6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68和6.60(d，J＝7.7Hz，1H)，6.36(d，J＝4.1Hz，1H)，6.30(d，J＝10.6Hz，1H)，6.08-5.91(m，1H)，4.60和4.50(b s，1H)，4.32(dd，J＝11.3，5.6Hz，1H)，4.13(bs，1H)，3.84(s，3H)，3.80(dd，J＝19.1，9.8Hz，1H)，3.22(ddd，J＝10.0，6.8，2.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝12.3，5.8Hz，1H)，2.78-2.57(m，2H)，2.09(s，3H)，2.07-1.79(m，2H)；13C-NMR(由二種異構(gòu)體組成的混合物，50MHz，CDCl3)δ169.6(s)，145.8(s)，143.8(s)，134.1(s)，129.8(d)，128.0和127.7(d)，127.0(s)，118.7和118.5(d)，111.4和110.9(d)，95.3和94.5(d)，88.7和88.2(d)，61.4(d+d)，55.7和55.5(q)，54.5(t)，47.3(s)，41.7(t)，29.7(t)，29.3(t)，21.0和20.9(q)實(shí)施例7(母案的實(shí)施例123)[4aS-(4aα，6β，8aR*，14aS*)]-4a，5，9，10-四氫-6-羥基-3-甲氧基-6H，14aH-苯并呋喃并[3a，3，2-ef]異噁唑并[3，2-a][2]苯并氮雜-14-甲腈(MH-159) 500mg(1.74mmol) 雪花胺硝酮(LXXXIV)90mg(1.74mmol) 乙炔基腈10ml 無水甲苯在室溫下，將試劑在氬氣氣氛下攪拌7天，其中溶液著黃色，然后抽出溶劑。將殘余物從甲醇中結(jié)晶出，抽吸，并用甲醇洗滌。將濾液蒸發(fā)濃縮，并通過柱色譜法(CHCl3∶MeOH＝9∶1)從該殘余物中獲得第二產(chǎn)物餾份。
產(chǎn)率570mg(1.68mmol＝97％理論值)無色晶體
C19H18N2O4[338.37]DCRf＝0.60(CHCl3∶MeOH＝9∶1)熔點(diǎn)137-139℃
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，5.98(s，2H)，5.54(s，1H)，4.52(bs，1H)，4.11(bs，1H)，3.83(s，3H)，3.75-3.59(m，1H)，3.42-3.25(m，1H)，2.64(dd，J＝15.9，3.2Hz，1H)，2.44(d，J＝11.5Hz，1H)，2.11-1.94(m，2H)，1.71-1.52(m，1H)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ156.5(d)，147.1(s)，145.5(s)，132.7(s)，129.6(d)，127.9(d)，123.8(s)，120.8(d)，114.0(s)，111.7(d)，88.9(d)，88.6(s)，68.4(d)，61.3(d)，55.9(q)，52.5(t)，47.2(s)，29.3(t)，28.3(t)。
權(quán)利要求
1.通式IV的新化合物 其中取代基具有下面解釋的含義Aa)R1是氫或Br；Ab)R2是氫；B)R3表示OCH3，D)R4和R5是Da)二個(gè)為氫，或者Db)R4和R5之一為氫，烷基、芳烷基，鏈烯基、芳鏈烯基、炔基或芳炔基，R4和R5中的另一個(gè)為Dbi)OR6，其中R6表示氫、低級(jí)C1-C10、直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基，C3-C10取代的甲硅烷基，C2-C10-α-烷氧基烷基，2-甲氧基丙基，乙氧基乙基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，苯氧基甲基或1-苯氧基乙基；Dbii)O-CS-NHR6，其中R6具有上述Dbi)中給出的含義；Dbiii)O-CO-NHR′7，其中R′7具有下列含義 Dbiv)O-CO-R6，其中R6具有上述Dbi)中給出的含義，Dbv)NR7R7，其中二個(gè)取代基R7是相同或不同的，并且表示氫、低級(jí)C1-C4、直鏈或支鏈烷基或者環(huán)烷基，或者取代基R7一起表示-(CH2)n-，其中n是3至5；Dbvi)NH-COR6，其中R6具有上述Dbi)中給出的含義；Dbvii)S-R6，其中R6具有上述Dbi)中給出的含義；Dbviii)SOnR8，其中n是0、1或2，其中R8是C1-C10、直鏈或支鏈的或者環(huán)化的、取代或未取代的烷基或芳烷基；Dbix)R4是氫，R5是OH、CN、CO2-烷基、CONRaRb，其中Ra是氫、低級(jí)C1-C6的、直鏈或支鏈的或環(huán)化的、取代或未取代的烷基，Rb是氫、低級(jí)C1-C6的、直鏈或支鏈的、取代或未取代的烷基，或者Ra+Rb一起是-(CH2)n-，其中n是2至6，或者-(CH2)nE(CH2)n-，其中E是NH、N-烷基、O或者S以及n是0至5，芳基，6-π雜環(huán)基，咪唑啉基，噻唑啉基或噁嗎唑啉基，Dbx)R4和R5一起是＝O、＝N-NH-R9、＝N-NR9R10或者＝N-OR10，其中R9是氫、低級(jí)C1-C6的、直鏈或支鏈或者環(huán)化的、取代或未取代的烷基、芳烷基或者烷基羰基、芳烷基羰基、烷基羰基氧基、芳烷基羰基氧基或者磺酸基，和R10是氫、低級(jí)C1-C6的、直鏈或支鏈或者環(huán)化的、取代或未取代的烷基、芳烷基或者烷基羰基、芳烷基羰基、磺酸基；Dbxi)R4和R5一起表示下列類型取代基 其中Y1和Y2是相同的或不同的，并表示O、S、NH或者N-R9，其中游離價(jià)在任何情況下均是氫，R8具有上述Dbiii)中提及的含義，和R9具有上述Dbx)中提及的含義；E)G1-(CH2)x-，其中x是1或2；F)G2-(CH2)y-，其中y是0至2；和其中R18和R19表示氫、烷基、芳基或芳烷基，并且其中攜帶取代基R18和R19的C原子經(jīng)單鍵或雙鍵相互連接，W表示CH或N。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中在Dbi)中R6表示三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基，甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基丙基、乙氧基乙基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中6-π雜環(huán)基是咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及被取代的這些基團(tuán)，其中取代情況下的取代基具有權(quán)項(xiàng)1的D)中所述的含義。
4.權(quán)利要求1至3之一的化合物，其中R5表示除氫外的含義，R4表示OH。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y1是NH和Y2是N-R9，并且R4和R5通過-(CH2)n-連接，其中n＝2、3或4。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式IV的新化合物。
文檔編號(hào)A61K31/343GK1827621SQ20061005479
公開日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2001年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月31日
發(fā)明者U·喬迪斯, J·福羅里克, M·特魯, M·赫恩夏爾, L·斯佐爾納, B·卡爾茲, S·維爾茲格 申請(qǐng)人:薩諾化學(xué)藥物股份公司