苯胺相關(guān)化合物的酰胺衍生物及其組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請涉及苯胺相關(guān)化合物的酰胺衍生物，包括其鹽以及其組合物、其制劑和其 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 含苯胺結(jié)構(gòu)的化合物（苯胺相關(guān)化合物）是有希望用于各種疾病治療的候選藥 物。但是，苯胺相關(guān)化合物的水溶解度往往很低，這限制了它們的生物利用度。因此，有必 要合成這類化合物的新的衍生物，使其具有較高的水溶解度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的一方面涉及溶解性提高的苯胺相關(guān)化合物的酰胺衍生物。
[0004] 本發(fā)明的另一方面涉及本文所公開的酰胺衍生物的組合物。
[0005] 本發(fā)明的另一方面涉及本文所公開的酰胺衍生物的用途。
【附圖說明】
[0006] 圖1.用于修飾苯胺相關(guān)化合物的、已做選擇性保護(hù)的酸的結(jié)構(gòu)。
[0007] 圖2.幾個(gè)帶保護(hù)基團(tuán)的MS-275酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)。
[0008] 圖3.幾個(gè)MS-275酰胺衍生物及其鹽的結(jié)構(gòu)。
[0009] 圖4.幾個(gè)帶保護(hù)基團(tuán)的MG⑶0103酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)。
[0010] 圖5?幾個(gè)MG⑶0103酰胺衍生物及其鹽的結(jié)構(gòu)。
[0011] 圖6.幾個(gè)帶保護(hù)基團(tuán)的PA0A酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)。
[0012] 圖7.幾個(gè)PA0A酰胺衍生物及其鹽的結(jié)構(gòu)。
[0013] 圖8.幾個(gè)帶保護(hù)基團(tuán)的CC30酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)。
[0014] 圖9.幾個(gè)CC30酰胺衍生物及其鹽的結(jié)構(gòu)。
[0015] 圖10.前藥Lys-CC30 ? 2HC1在體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)換為母藥CC30。（A)前藥 Lys-CC30 ? 2HC1體外在大鼠血漿中轉(zhuǎn)化為母藥CC30。（B)前藥Lys-CC30 ? 2HC1在大鼠體 內(nèi)轉(zhuǎn)化為母藥CC30。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 本文公開了新穎的苯胺相關(guān)化合物酰胺衍生物，它們具有顯著提高的水溶解度。 這些苯胺相關(guān)化合物的酰胺衍生物或它們的組合物至少可具有其苯胺相關(guān)化合物相同的 用途。
[0017] 在本文中，"酰胺衍生物"與"苯胺相關(guān)化合物的酰胺衍生物"是互換使用的。酰 胺衍生物也包括其結(jié)晶體、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、其藥學(xué)上可接受的 鹽、以及任何一種任何比例的它們的混合物。
[0018] 在本文中，"苯胺相關(guān)的化合物"是指下文定義的含有氨基的芳基（例如苯基）或 指下文定義的含有氨基的雜芳基（例如，吡啶基）的化合物。
[0019]I.化合物
[0020] 本發(fā)明一方面涉及包含結(jié)構(gòu)式X結(jié)構(gòu)的化合物：
[0022] 包括其晶體、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、以及其藥學(xué)上可接受的 鹽，還包括它們的所有比例的混合物，其中：
[0023] 每個(gè)RA「RA4獨(dú)立地選自由H、F、Cl、Br和I組成的組；
[0024]X2 選自由-C(=0) -NH-和-NH-C(=0)-組成的組；
[0025]Q是-(012)"-，其中n是 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10,而且任何一個(gè)或多個(gè)-CH2-可 以由別的基團(tuán)取代，這個(gè)別的基團(tuán)選自由以下基團(tuán)組成的組：芳基（如苯基、1，4_亞苯基）、 雜芳基、環(huán)烷基（例如環(huán)己基、1，4_亞環(huán)己基）、雜環(huán)烷基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代 的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基-〇_、-S-、-C(=0)-、-S(=0)-、-S(=0) 2_、-NH-C(=0)-、-C(=0) -NH-、-NR-(其中R是氫、烷基或芳基）、-C=C-、和-C=C-;
[0026]Xi選自由-C(=0) -NH-、-NH-C(=0)-和-NH-組成的組；
[0027]Yi選自由H、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的 環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、-OH、-SH和_NH2組成的組；
[0028]Y2 為-(CH2)p-，其中p是 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10,而且任何一個(gè)或多 個(gè)-ch2-可以別的基團(tuán)替換，這個(gè)別的基團(tuán)選自由以下基團(tuán)組成的組：烷基、烷基苯 基、-C=C-、-C=C-，、芳基、雜芳基（例如，2,4-亞嘧啶）、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的芳基、取 代的雜芳基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、 _〇_、_S_、-N-、-C(=0)-、和-C(=S)-;
[0029]X是S、P或C，其中：
[0030] 當(dāng)X是S，并且m為2時(shí)，Rx選自由H、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代 的烷基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環(huán)烷基和取代的雜環(huán)烷基組成的組，且Ry是不 存在；
[0031] 當(dāng)X為P，且m是1時(shí)，Rx和Ry獨(dú)立地選自由H、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的環(huán)烷基，和取代的雜環(huán)烷基組成的 組；
[0032] 當(dāng)X為C，且m是0時(shí)，Rx是H，且Ry是
以及
[0033] 當(dāng)X為C，且m為1時(shí)，Rx是不存在，且Ry是烷基，烷基羧基，

其中：
[0034] 札選自由H
烷基和被芳基、 % 雜芳基、氨基、羥基、羥基芳基、羥基羰基、氨基羰基、巰基、烷基-S-、或胍基進(jìn)一步取代的烷 基組成的組；且
[0035] R3為烷基。
[0036] 除非另外指明，本文中具有相同名稱的取代基團(tuán)的定義與上文定義相同。
[0037] 除非另外指明，包括結(jié)構(gòu)式X結(jié)構(gòu)的化合物比含有結(jié)構(gòu)式PR結(jié)構(gòu)的相應(yīng)母體化合 物具有更理想的性質(zhì)（例如，更高的水溶解度）：
[0039] 在某些實(shí)施方案中，包含結(jié)構(gòu)式PR結(jié)構(gòu)的相應(yīng)母體藥物，具有結(jié)構(gòu)式PH的結(jié)構(gòu)：
[0040]
[0041] 在某些實(shí)施方案中，當(dāng)結(jié)構(gòu)式PR是結(jié)構(gòu)式PR-1時(shí)，X是C，且m是0時(shí)，Rx和Ry 不同時(shí)為H。
[0042] 例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，含有如上所定義結(jié)構(gòu)式X結(jié)構(gòu)的化合物，包括其晶體、 其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、以及其藥學(xué)上可接受的鹽，還包括它們所有比 例的混合物，其中：
[0043]X，m，Rx和Ry的定義與上文相同；且
[0044] 結(jié)構(gòu)式PR選自由以下結(jié)構(gòu)組成的組：結(jié)構(gòu)式PR-1、結(jié)構(gòu)式PR-2、結(jié)構(gòu)式PR-3、結(jié) 構(gòu)式PR-4、結(jié)構(gòu)式PR-5、結(jié)構(gòu)式PR-6、結(jié)構(gòu)式PR-7、結(jié)構(gòu)式PR-8、和結(jié)構(gòu)式PR-9,如表1所 示：
[0045] 表1.結(jié)構(gòu)式PR-1~PR-9的結(jié)構(gòu)
[0046]
[0047]
[0048] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式PR選自由結(jié)構(gòu)式PR-1、結(jié)構(gòu)式PR-2、結(jié)構(gòu)式PR-3、結(jié) 構(gòu)式PR-4、結(jié)構(gòu)式PR-5、結(jié)構(gòu)式PR-06、結(jié)構(gòu)式PR-7,結(jié)構(gòu)式PR-8、結(jié)構(gòu)式PR-9組成的組，X 為C;m為1 ;Rx為不存在；且Ry為烷基或烷基羧基。
[0049] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式PR選自由結(jié)構(gòu)式PR-7和PR-3組成的組，X為C;m 為1 ;Rx為不存在；且Ry為烷基或烷基羧基。
[0050] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式PR是結(jié)構(gòu)式PR_4，X是C;m為1 ;Rx為不存在；且Ry 為烷基或烷基羧基。
[0051] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式PR選自由結(jié)構(gòu)式PR-1、結(jié)構(gòu)式PR-2、結(jié)構(gòu)式PR-3、 結(jié)構(gòu)式PR-4、結(jié)構(gòu)式PR-5、結(jié)構(gòu)式PR-6、結(jié)構(gòu)式PR-7、結(jié)構(gòu)式PR-8、結(jié)構(gòu)式PR-9組成的組， X是C，m為1，Rx為不存在，Ry是
R1選自由H、烷基、和進(jìn)一步被選自由芳 基、雜芳基、氨基、羥基、羥基芳基、氫羰基、氨基羰基、巰基、烷基、-S-、和胍基組成的組取代 的烷基組成的組。
[0052] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包含結(jié)構(gòu)式X的化合物，包括其結(jié)晶、其立體異構(gòu)體、 其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、以及其藥學(xué)上可接受的鹽，還包括它們的所有比例混合物， 該化合物選自由Val-MS-275、Lys-MS-275、Ser-MS-275、Thr-MS-275、Gly-MGCD0103、 Val-MGCD0103、Lys-MGCD0103、Ser-MGCD0103、Thr-MGCD0103、Gly-PAOA、Val-PAOA、 Lys-PAOA、Ser-PAOA、Thr-PAOA、Ala-CC30、Arg-CC30、Asn-CC30、Asp-CC30、Gln-CC30、 Glu-CC30、Gly-CC30、His-CC30、Ile-CC30、Leu-CC30、Lys-CC30、0rn-CC30、Phe-CC30、 Pr〇-CC30、Ser-CC30、Thr-CC30、Tyr-CC30、Val-CC30、andCC30-Suc-0H組成的組（見圖 3、 5、7 和 9)。
[0053] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包含結(jié)構(gòu)式X結(jié)構(gòu)的化合物，包括其結(jié)晶、其立體異構(gòu) 體、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、以及其藥學(xué)上可接受的鹽，還包括它們所有比例的混合 物，其中：
[0054] 結(jié)構(gòu)式PR是結(jié)構(gòu)式II:
[0055]
[0056] RB1 ~RB5,XpX2、Q、X、M、Rx和Ry的定義如前所述。
[0057] 在一個(gè)實(shí)施方案中，RB1-RB5SH;在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，-Xi-LrA-是_C(= 0) -NH-L「C( = 0)NH-.
[0058] 在一個(gè)實(shí)施方案中，RB1_RB5各自獨(dú)立地選自由氫和溴組成的組，其中RB1_RB5中的至 少一個(gè)是溴。
[0059] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RB1_RB5各自獨(dú)立地選自由氫和氟組成的組，其中RB1_RB5中的 至少一個(gè)是氟。
[0060] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，rb1-rB5各自獨(dú)立地選自由氫和氯組成的組，其中rb1-rB5中的 至少一個(gè)是氯。
[0061] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RB3和/或RB4是鹵代烷基（例如三氟甲基）或鹵素（例如 F、Cl、Br和/或I)，在另一實(shí)施方案中，RB1、RB2、RB5和RB6是氫。
[0062] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RB3是溴；在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RB1、RB2、RB4和RB5是氫。
[0063] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RB3是氟；在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RB1、RB2、RB4和RB5是氫。
[0064] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RB3是氯，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RB1、RB2、RB4和RB5是氫。
[0065] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RB4是溴；在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RB1、RB2、RB3和RB5是氫。
[0066] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RB4是氟；在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RB1、RB2、RB3和RB5是氫。
[0067] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，RB4是氯，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RB1、RB2、RB3和RB5是氫。
[0068] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，U是一（CH2)n-，其中n是4、5、6、7或8。
[0069] 在另個(gè)實(shí)施方案中，-XfLfXf是-NHC(=0)-LfC(=0)NH-。
[0070] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，是-C(=0)-NH-LfC(=0)NH-。
[0071] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是C，且m為1時(shí)，Rx是不存在；和Ry是烷基或烷基羧基。
[0072] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是C，且m為1時(shí)，Rx是不存在；Ry為
并且 R1選自H、烷基、和由選自芳基、雜芳基、氨基、羥基、羥基芳基、羥基羰基、氨基羰基、巰基、 烷基-S-和胍基組成的組取代的烷基組成的組的組。
[0073] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包含結(jié)構(gòu)式X結(jié)構(gòu)的化合物，包括其結(jié)晶、其立體異構(gòu) 體、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、以及其藥學(xué)上可接受的鹽、還包括它們所有比例的混合 物，其中：
[0074] 結(jié)構(gòu)式PR是式VI:
[0075]
[0076]n，XpX2,m，Rx和Ry的定義如前所述。
[0077] 在某些實(shí)施方案中，n是4、5、6、7或8。
[0078]在某些實(shí)施方案中，-Xr (CH2)n-X2_ 是-NHC(=0) - (CH2)n_C(=0)NH-。
[0079]在某些實(shí)施方案中，是-C(=0)-NH-(CH2)n_C(=0)NH-。
[0080] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是C，且m為1時(shí)，Rx是不存在；和Ry是烷基或烷基羧基。
[0081] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是C，且m為1時(shí)，Rx是不存在；Ry為
且札 選自H、烷基、和由選自芳基、雜芳基、氨基、羥基、羥基芳基、羥基羰基、氨基羰基、巰基、烷 基-S-、和胍組成的組取代的烷基組成的組。
[0082] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包含結(jié)構(gòu)式X的化合物，包括其結(jié)晶、其立體異構(gòu)體、其 藥學(xué)上可接受的溶劑化物、以及其藥學(xué)上可接受的鹽，還包括它們的所有比例的混合物，其 中：
[0083] 結(jié)構(gòu)式PR是結(jié)構(gòu)式VIII:
[0085]n，X2,m，Rx和Ry的定義如前所述。
[0086] 在某些實(shí)施方案中，n是4、5、6、7或8。
[0087]在某些實(shí)施方案中，-Xr (CH2)n-X2_ 是-NHC(=0) - (CH2)n_C(=0)NH-。
[0088]在某些實(shí)施方案中，-Xr (CH2)n-X2_ 是-C(=0) -NH- (CH2)n_C(=0)NH-。
[0089] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為C;m為1 ;Rx是不存在；且Ry為烷基或烷基羧基。
[0090]在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為C;m為1 ;Rx為不存在，Ry為
和札選自由 H、烷基，和由選自芳基、雜芳基、氨基、羥基、羥基芳基、羥基羰基、氨基羰基、巰基、烷基-S-、 和胍組成的組取代的烷基組成的組。
[0091]在本文中，"烷基"基團(tuán)是指從任何一個(gè)或多個(gè)碳原子上除去一個(gè)或兩個(gè)氫原子的 直鏈或支鏈烴的官能團(tuán)。烷基也可具有一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵（例如-c=c-，-c=c-) 的鏈狀結(jié)構(gòu)。
[0092]在本文中，"芳基"或"芳基官能團(tuán)"是指通過從芳香烴的任何一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子 上除去一個(gè)或多個(gè)氫原子衍生得到的官能團(tuán)，所述芳香烴基任選地包含一個(gè)烷基連接基， 使該芳烴官能團(tuán)可以通過該烷基連接基連接，優(yōu)選的是如上所定義的Ci-C；烷基連接基。這 樣的環(huán)可以任選地稠合到一個(gè)或多個(gè)其它芳環(huán)。芳香烴的例子包括，但不限于，苯、萘、聯(lián) 苯、咪唑和蒽。