專利名稱：甲磺酸加貝酯注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射液及其制備方法，尤其涉及一種甲磺酸加貝酯注射液及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
甲磺酸加貝酯為對-(6胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯的甲磺酸鹽，臨床上常用于急性輕型(水腫型)胰腺炎的治療，也用于急性出血壞死型胰腺炎的輔助治療。
目前，生產(chǎn)上市的及臨床上使用的甲磺酸加貝酯僅有粉針劑。
甲磺酸加貝酯在水中易溶解，在水溶液中易水解成對羥基苯甲酸乙酯，在強(qiáng)酸、堿性水溶液中酯鍵斷裂開環(huán)，均不穩(wěn)定；為此，研究和開發(fā)一種既增加甲磺酸加貝酯在水溶液中的穩(wěn)定性，又簡化了該藥的溶解過程的甲磺酸加貝酯注射劑勢在必行。
經(jīng)檢索，具有利用處方各組分的配比保證溶液的穩(wěn)定性，以避免溶液顏色變深，含量下降等現(xiàn)象發(fā)生的甲磺酸加貝酯注射劑還見報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明要解決的問題是提供一種甲磺酸加貝酯注射液及其制備方法。該甲磺酸加貝酯注射液具有穩(wěn)定性好、使用方便等特點(diǎn)。
本發(fā)明的甲磺酸加貝酯注射液，其特征是，所述注射液由以下主輔料按處方配比制成甲磺酸加貝酯注射液單位處方按1000支用量計，且該甲磺酸加貝酯注射液的規(guī)格為0.1g/5ml，其中甲磺酸加貝酯90-110g，1，2丙二醇 250-2000ml，PEG400 500-2000ml，亞硫酸氫鈉 10-30g，氯化鈉調(diào)至 濃度為0.9％，注射用水加至5000ml。
上述的甲磺酸加貝酯注射液中，所述主輔料優(yōu)選按一下處方配比制成甲磺酸加貝酯注射液單位處方按1000支用量計，且該甲磺酸加貝酯注射液的規(guī)格為0.1g/5ml，其中甲磺酸加貝酯95-105g，1，2丙二醇 1200-1700ml，PEG400 1500-2000ml，亞硫酸氫鈉 12-20g，氯化鈉調(diào)至 濃度為0.9％，注射用水加至5000ml。
上述的甲磺酸加貝酯注射液中，所述主輔料最優(yōu)選按以下處方配比制成甲磺酸加貝酯注射液單位處方按1000支用量計，且該甲磺酸加貝酯注射液的規(guī)格為0.1g/5ml，其中
甲磺酸加貝酯100g，1，2丙二醇 1500ml，PEG400 1750ml，亞硫酸氫鈉 15g，氯化鈉 45g，調(diào)至濃度為0.9％，注射用水加至5000ml。
本發(fā)明所述甲磺酸加貝酯注射液的制備方法，由下述步驟完成1)室溫下以處方量計，量取1，2丙二醇，然后加入甲磺酸加貝酯，攪拌使完全溶解，得溶液A；2)稱取處方量的氯化鈉和亞硫酸氫鈉，以g/ml計，加入60％的注射用水，攪拌至全溶，然后加入溶液A中混勻，得溶液B；3)稱取處方量的PEG400加入混勻后的溶液B中，攪拌均勻，補(bǔ)充注射用水近處方量，同時調(diào)節(jié)pH至4.0～5.0；4)以g/ml計，加入0.05％針用活性炭，攪拌均勻，常溫靜置20～30min，粗濾脫炭；5)中間體測定檢測主藥含量和pH值，合格后定容；6)精濾用0.22μm的微孔濾膜精濾，藥液作澄明度檢查；7)充氮?dú)?，灌封?ml的潔凈安瓿中；8)100℃，15～20分鐘流通蒸汽滅菌，完成后，迅速冷卻至室溫；9)全檢；10)包裝。
在上述甲磺酸加貝酯注射液的制備方法中，所述pH優(yōu)選是4.2～4.5。
其中，所述pH最優(yōu)選是4.5。
在上述甲磺酸加貝酯注射液的制備方法中，所述流通蒸汽滅菌條件優(yōu)選是100℃，15分鐘。
上述本發(fā)明的甲磺酸加貝酯注射液中，主藥為甲磺酸加貝酯，輔料1，2丙二醇、PEG400為溶媒、穩(wěn)定劑，亞硫酸氫鈉為助溶劑，氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明采用混合溶媒，保證了溶液的穩(wěn)定性，避免了溶液顏色變深，含量下降等現(xiàn)象的發(fā)生。
本發(fā)明通過改變處方中1，2-丙二醇的用量，降低溶液的介電常數(shù)，使酯類降解速率顯著降低，增加甲磺酸加貝酯在溶液中的穩(wěn)定性。同時為了減少1，2-丙二醇對人體肌肉組織的刺激性和防止人紅血球的溶血，加入0.9％的氯化鈉溶液，作為等滲調(diào)節(jié)劑。
下面以過敏性、溶血性和局部刺激性試驗(yàn)，來對本發(fā)明所述甲磺酸加貝酯注射液的藥理效果作進(jìn)一步闡述(1)甲磺酸加貝酯注射液全身過敏性試驗(yàn)取健康白色豚鼠18只，分為陰性對照組、藥物組、陽性對照組，每組各6只。
分別無菌、定時、間日腹腔注射0.9％氯化鈉注射液、甲磺酸加貝酯注射液-0.9％氯化鈉溶液和10％蛋清-0.9％氯化鈉溶液0.5ml，連續(xù)三次，密切觀察每日給藥后各只豚鼠有無異常反應(yīng)。
然后分成兩組，每組3只，分別在第一次注射后第14和21天，頸靜脈注射0.9％氯化鈉注射液、甲磺酸加貝酯注射液-0.9％氯化鈉溶液和10％蛋清-0.9％氯化鈉溶液1.0ml，密切觀察注射后15分鐘內(nèi)各豚鼠有無豎毛、噴嚏、呼吸急促、咳嗽三聲以上等過敏反應(yīng)，以及有無羅音、抽搐、虛脫、死亡現(xiàn)象，并根據(jù)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行結(jié)果評價。
結(jié)果各組豚鼠腹腔注射和第14、21天靜脈注射后15分鐘內(nèi)，藥物組、陰性對照組豚鼠均未見豎毛、呼吸急促、噴嚏、咳嗽、干嘔、羅音、抽搐、虛脫、死亡現(xiàn)象。陽性對照組豚鼠可見豎毛、呼吸急促、噴嚏、干嘔、咳嗽、羅音、抽搐、虛脫現(xiàn)象，并且最后豚鼠均死亡。表明受試藥物組、陰性對照組無過敏反應(yīng)，陽性對照組有明顯的過敏反應(yīng)。
甲磺酸加貝酯注射液-0.9％氯化鈉溶液組與0.9％氯化鈉注射液組的動物在第14天和第21天攻擊注射后均無任何過敏反應(yīng)，而10％蛋清-0.9％氯化鈉溶液組過敏反應(yīng)非常明顯，且豚鼠全部死亡。提示甲磺酸加貝酯注射液對豚鼠無過敏性作用。
(2)甲磺酸加貝酯注射液體外溶血試驗(yàn)體外條件下，應(yīng)用甲磺酸加貝酯注射液-0.9％氯化鈉溶液，在甲磺酸加貝酯終濃度為0.24～1.20mg/ml時，4h內(nèi)無明顯的溶血反應(yīng)，也未見紅細(xì)胞聚集作用。
提示在本實(shí)驗(yàn)條件下，甲磺酸加貝酯注射液無溶血作用。
(3)甲磺酸加貝酯注射液血管刺激性試驗(yàn)給兔子耳緣靜脈緩慢滴注甲磺酸加貝酯注射液-0.9％氯化鈉溶液(49ml/kg)，經(jīng)過多次給藥，肉眼觀察結(jié)果表明，靜脈緩慢滴注時動物無掙扎反應(yīng)，甲磺酸加貝酯注射液-0.9％氯化鈉溶液組與0.9％氯化鈉注射液組兔子耳緣血管及周圍組織在給藥期間及給藥24小時后，用藥局部未見充血、紅腫等癥狀，血管紋路非常清晰，周圍組織無明顯水腫。
病理組織切片檢查結(jié)果表明，耳緣靜脈無內(nèi)皮細(xì)胞脫落，內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整，無血栓形成，也未見其它異常，與0.9％氯化鈉注射液組比較無顯著性差異。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1甲磺酸加貝酯注射液單位處方按1000支用量計，且該甲磺酸加貝酯注射液的規(guī)格為0.1g/5ml，其中處方配比是甲磺酸加貝酯100g，1，2丙二醇 1500ml，PEG400 1750ml，亞硫酸氫鈉 15g，氯化鈉 45g，調(diào)至濃度為0.9％，注射用水加至5000ml。
上述甲磺酸加貝酯注射液的制備方法，由下述步驟完成1)室溫下以處方量計，量取1，2丙二醇，然后加入甲磺酸加貝酯，攪拌使完全溶解，得溶液A；2)稱取處方量的氯化鈉和亞硫酸氫鈉，以g/ml計，加入60％的注射用水，攪拌至全溶，然后加入溶液A中混勻，得溶液B；3)稱取處方量的PEG400加入混勻后的溶液B中，攪拌均勻，補(bǔ)充注射用水近處方量，同時調(diào)節(jié)pH至4.5；4)以g/ml計，加入0.05％針用活性炭，攪拌均勻，常溫靜置20min，粗濾脫炭；5)中間體測定檢測主藥含量和pH值，合格后定容；6)精濾用0.22μm的微孔濾膜精濾，藥液作澄明度檢查；7)充氮?dú)猓喾庥?ml的潔凈安瓿中；8)100℃，15分鐘流通蒸汽滅菌，完成后，迅速冷卻至室溫；9)全檢；10)包裝。
實(shí)施例2甲磺酸加貝酯注射液單位處方按1000支用量計，且該甲磺酸加貝酯注射液的規(guī)格為0.1g/5ml，其中處方配比是甲磺酸加貝酯90g，1，2丙二醇 250ml，PEG400 500ml，亞硫酸氫鈉 10g，氯化鈉 調(diào)至濃度為0.9％，注射用水加至5000ml。
上述甲磺酸加貝酯注射液的制備方法，由下述步驟完成1)室溫下以處方量計，量取1，2丙二醇，然后加入甲磺酸加貝酯，攪拌使完全溶解，得溶液A；2)稱取處方量的氯化鈉和亞硫酸氫鈉，以g/ml計，加入60％的注射用水，攪拌至全溶，然后加入溶液A中混勻，得溶液B；3)稱取處方量的PEG400加入混勻后的溶液B中，攪拌均勻，補(bǔ)充注射用水近處方量，同時調(diào)節(jié)pH至4.2；4)以g/ml計，加入0.05％針用活性炭，攪拌均勻，常溫靜置20min，粗濾脫炭；5)中間體測定檢測主藥含量和pH值，合格后定容；6)精濾用0.22μm的微孔濾膜精濾，藥液作澄明度檢查；7)充氮?dú)猓喾庥?ml的潔凈安瓿中；8)100℃，15分鐘流通蒸汽滅菌，完成后，迅速冷卻至室溫；9)全檢；
10)包裝。
實(shí)施例3甲磺酸加貝酯注射液單位處方按1000支用量計，且該甲磺酸加貝酯注射液的規(guī)格為0.1g/5ml，其中處方配比是甲磺酸加貝酯110g，1，2丙二醇 2000ml，PEG400 2000ml，亞硫酸氫鈉 30g，氯化鈉 調(diào)至濃度為0.9％，注射用水加至5000ml。
上述甲磺酸加貝酯注射液的制備方法，由下述步驟完成1)室溫下以處方量計，量取1，2丙二醇，然后加入甲磺酸加貝酯，攪拌使完全溶解，得溶液A；2)稱取處方量的氯化鈉和亞硫酸氫鈉，以g/ml計，加入60％的注射用水，攪拌至全溶，然后加入溶液A中混勻，得溶液B；3)稱取處方量的PEG400加入混勻后的溶液B中，攪拌均勻，補(bǔ)充注射用水近處方量，同時調(diào)節(jié)pH至4.7；4)以g/ml計，加入0.05％針用活性炭，攪拌均勻，常溫靜置30min，粗濾脫炭；5)中間體測定檢測主藥含量和pH值，合格后定容；6)精濾用0.22μm的微孔濾膜精濾，藥液作澄明度檢查；7)充氮?dú)?，灌封?ml的潔凈安瓿中；8)100℃，20分鐘流通蒸汽滅菌，完成后，迅速冷卻至室溫；9)全檢；10)包裝。
實(shí)施例4應(yīng)用實(shí)施例1所述甲磺酸加貝酯注射液進(jìn)行優(yōu)選pH值的篩選。
用0.1mol/L的鹽酸或0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)實(shí)施例1所述甲磺酸加貝酯注射液的pH值分別為3.5、4.0、4.5、5.0、5.5，經(jīng)100℃流通蒸汽滅菌20min，測得試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1pH值的選擇試驗(yàn)結(jié)果


試驗(yàn)結(jié)果表明甲磺酸加貝酯注射液在pH3.5～5.0范圍內(nèi)，主藥的含量無顯著性差異，羥苯乙酯均小于0.5％，參考國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的對注射用甲磺酸加貝酯pH值(pH4.0～5.0)，以及人體適應(yīng)的pH值范圍(pH4.0-9.0)，再結(jié)合以上試驗(yàn)結(jié)果，將本品的pH值定為4.0～5.0。
實(shí)施例5應(yīng)用實(shí)施例1所述甲磺酸加貝酯注射液進(jìn)行充氮試驗(yàn)驗(yàn)證。
由于甲磺酸加貝酯在水溶液中易水解氧化，故甲磺酸加貝酯注射液采取充N2灌裝來保護(hù)。按照所述處方、工藝制備樣品，對充入N2和未充N2的樣品進(jìn)行100℃流通蒸汽滅菌15分鐘?？疾鞓悠返耐庥^性狀、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)及含量。
結(jié)果見表2。
表2甲磺酸加貝酯注射液充氮工藝研究試驗(yàn)結(jié)果

由試驗(yàn)結(jié)果可知充入N2有效的保護(hù)了甲磺酸加貝酯，充入N2樣品的含量高于未充入N2的樣品，故本發(fā)明的甲磺酸加貝酯注射液制備工藝中采取充N2灌裝。
實(shí)施例6應(yīng)用實(shí)施例1所述甲磺酸加貝酯注射液進(jìn)行活性炭吸附試驗(yàn)驗(yàn)證。
本試驗(yàn)主要研究活性炭對甲磺酸加貝酯的吸附。按處方、工藝配制甲磺酸加貝酯溶液，分成三份，于其中兩份中分別加入0.05％(g/ml)和0.1％(g/ml)針用活性炭，攪勻，常溫靜置20分鐘，脫炭后，分別測定三份溶液中甲磺酸加貝酯的含量。
測定結(jié)果見表3。
表3活性炭吸附試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明0.05％、0.1％(g/ml)活性炭對甲磺酸加貝酯吸附均較大，為了保證溶液顏色、熱原和可見異物合格，又使主藥損失減少，故選0.05％(g/ml)作為實(shí)際活性炭吸附用量。
實(shí)施例7應(yīng)用實(shí)施例1所述甲磺酸加貝酯注射液進(jìn)行優(yōu)選滅菌條件的選擇。
按處方制備甲磺酸加貝酯注射液。分別用100℃流通蒸汽滅菌15min和30min，結(jié)果見表4。
表4滅菌條件的選擇

試驗(yàn)結(jié)果表明，采用100℃流通蒸氣15min滅菌方法對本品的pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)等各項指標(biāo)均無明顯影響，采用100℃流通蒸氣30min滅菌方法本品的pH含量少有下降、羥苯乙酯增加，根據(jù)水針的常規(guī)滅菌方法，選擇100℃流通蒸氣滅菌15分鐘。
實(shí)施例8應(yīng)用實(shí)施例1所述甲磺酸加貝酯注射液進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)證。
分別量取甲磺酸加貝酯注射液1.0ml，置于100ml的容量瓶中，分別加入林格氏液和5％葡萄糖注射液，并稀釋至刻度，混勻，在常溫下于0h，1h，3h和8h時分別考察配伍液的外觀性狀和甲磺酸加貝酯的含量，試驗(yàn)結(jié)果見表5、6。
表5甲磺酸加貝酯注射液在林格氏液中的穩(wěn)定性

表6甲磺酸加貝酯注射液在5％葡萄糖注射液中的穩(wěn)定性


從上述結(jié)果可見，甲磺酸加貝酯注射液在林格氏液或5％葡萄糖注射液中貯存8h是穩(wěn)定的。
實(shí)施例9應(yīng)用實(shí)施例1所述甲磺酸加貝酯注射液的制備方法進(jìn)行工藝重現(xiàn)性驗(yàn)證。
為驗(yàn)證工藝的可操作性和各批次間的重復(fù)性，按照本發(fā)明實(shí)施例1所述確定的處方和工藝流程，連續(xù)制備三批樣品1、2、3批，分別測定樣品的pH值、外觀性狀和含量等指標(biāo)，結(jié)果見表7。
表73批樣品制備過程中質(zhì)量指標(biāo)測定

從表7可以看出，連續(xù)制備三批樣品，在工藝過程中，各工序質(zhì)量指標(biāo)重現(xiàn)性好，工藝的可操作性強(qiáng)。
實(shí)施例10利用實(shí)施例9所述的樣品(1)，考察其在外界影響因素變化條件下的試驗(yàn)。
將實(shí)施例9所述的樣品(1)在光照(4500Lx)、高溫(60℃)、低溫(4℃)條件下放置10天，分別于0、5、10天取樣檢測樣品的性狀、顏色、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)及含量的變化情況，結(jié)果見表8。
表8甲磺酸加貝酯注射液影響因素試驗(yàn)結(jié)果


試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明所述甲磺酸加貝酯注射液在光照(4500lx)條件下考察10天，與0天比較，其顏色變深，有關(guān)物質(zhì)升高，含量下降，其他項目無明顯變化。高溫(60℃)及低溫(4℃)條件下考察10天，其外觀性狀、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)及含量與0天比較，均無明顯變化。
權(quán)利要求
1.一種甲磺酸加貝酯注射液，其特征是，所述注射液由以下主輔料按處方配比制成甲磺酸加貝酯注射液單位處方按1000支用量計，且該甲磺酸加貝酯注射液的規(guī)格為0.1g/5ml，其中甲磺酸加貝酯90-110g，1，2丙二醇 250-2000ml，PEG400 500-2000ml，亞硫酸氫鈉 10-30g，氯化鈉調(diào)至 濃度為0.9％，注射用水加至5000ml。
2.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸加貝酯注射液，其特征是，所述注射液由以下主輔料按處方配比制成甲磺酸加貝酯注射液單位處方按1000支用量計，且該甲磺酸加貝酯注射液的規(guī)格為0.1g/5ml，其中甲磺酸加貝酯95-105g，1，2丙二醇 1200-1700ml，PEG400 1500-2000ml，亞硫酸氫鈉 12-20g，氯化鈉調(diào)至 濃度為0.9％，注射用水加至5000ml。
3.如權(quán)利要求2所述的甲磺酸加貝酯注射液，其特征是，所述注射液由以下主輔料按處方配比制成甲磺酸加貝酯注射液單位處方按1000支用量計，且該甲磺酸加貝酯注射液的規(guī)格為0.1g/5ml，其中甲磺酸加貝酯100g，1，2丙二醇 1500ml，PEG400 1750ml，亞硫酸氫鈉 15g，氯化鈉 45g，調(diào)至濃度為0.9％，注射用水加至5000ml。
4.權(quán)利要求1～3之一所述甲磺酸加貝酯注射液的制備方法，由下述步驟完成1)室溫下以處方量計，量取1，2丙二醇，然后加入甲磺酸加貝酯，攪拌使完全溶解，得溶液A；2)稱取處方量的氯化鈉和亞硫酸氫鈉，以g/ml計，加入60％的注射用水，攪拌至全溶，然后加入溶液A中混勻，得溶液B；3)稱取處方量的PEG400加入混勻后的溶液B中，攪拌均勻，補(bǔ)充注射用水近處方量，同時調(diào)節(jié)pH至4.0～5.0；4)以g/ml計，加入0.05％針用活性炭，攪拌均勻，常溫靜置20～30min，粗濾脫炭；5)中間體測定檢測主藥含量和pH值，合格后定容；6)精濾用0.22μm的微孔濾膜精濾，藥液作澄明度檢查；7)充氮?dú)?，灌封?ml的潔凈安瓿中；8)100℃，15～20分鐘流通蒸汽滅菌，完成后，迅速冷卻至室溫；9)全檢；10)包裝。
5.如權(quán)利要求4所述甲磺酸加貝酯注射液的制備方法，其特征是，所述pH是4.2～4.5。
6.如權(quán)利要求5所述甲磺酸加貝酯注射液的制備方法，其特征是，所述pH是4.5。
7.如權(quán)利要求4所述甲磺酸加貝酯注射液的制備方法，其特征是，所述流通蒸汽滅菌條件是100℃，15分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲磺酸加貝酯注射液及其制備方法，所述注射液單位處方按1000支用量計，由下述步驟完成量取250－2000ml 1，2丙二醇，然后加入90－110g甲磺酸加貝酯，攪拌使完全溶解，得溶液A；稱取處方量的氯化鈉和亞硫酸氫鈉，以g/ml計，加入60％的注射用水，攪拌至全溶，然后加入溶液A中混勻，得溶液B；稱取500－2000mlPEG400加入混勻后的溶液B中，攪拌均勻，加注射用水近處方量，同時調(diào)節(jié)pH至4.0～5.0；加入0.05％針用活性炭，攪拌均勻，靜置，粗濾脫炭；檢測組分含量和pH值，合格后定容；用0.22μm的微孔濾膜精濾；充氮?dú)?，灌封?ml的潔凈安瓿中；流通蒸汽滅菌；燈檢；全檢，包裝。本發(fā)明的甲磺酸加貝酯注射液具有穩(wěn)定性好、藥效快而穩(wěn)定、使用方便等特點(diǎn)。
文檔編號A61K31/22GK1911208SQ20061006849
公開日2007年2月14日 申請日期2006年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月31日
發(fā)明者高敬方, 史永強(qiáng), 張興柱, 徐艷平 申請人:山東益康藥業(yè)有限公司