技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種甾體化合物，特別涉及一種生產(chǎn)醋酸阿比特龍中的甾體化合物雜質(zhì)3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-雙烯-乙酸酯及其制備方法。

背景技術(shù)：
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醋酸阿比特龍(abirateroneacetate,化學(xué)名為3β-醇-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-醋酸酯)是由美國centocoroftho公司開發(fā)的一種口服有效的雄激素生物合成抑制劑。

現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于醋酸阿比特龍的制備方法各有缺點，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

比如，專利us5604213中，利用醋酸去氫表雄酮與三氟甲磺酸酐反應(yīng)制得三氟甲磺酸醋酸去氫表雄酮酯，三氟甲磺酸醋酸去氫表雄酮酯再與二乙基-3-吡啶基硼烷發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)制得醋酸阿比特龍，該路線存在醋酸去氫表雄酮反應(yīng)不完全，且需要利用h-nmr監(jiān)控，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明人對此方法進行改進，但發(fā)現(xiàn)反應(yīng)后同時產(chǎn)生一種副產(chǎn)物(式i)，是混入終產(chǎn)品的雜質(zhì)，很難完全除盡。

分離和鑒定出該雜質(zhì)對控制醋酸阿比特龍產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。因此，需要研究該化合物的制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于確證醋酸阿比特龍中雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，并提供制備該雜質(zhì)標準品的方法。

本發(fā)明人在參考現(xiàn)有文獻的基礎(chǔ)上，設(shè)計了可工業(yè)化生產(chǎn)醋酸阿比特龍的方法：以醋酸去氫表雄酮為原料，與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，制得三氟甲磺酸酯，后與二乙基-3-吡啶基硼烷進行suzuki偶聯(lián)，純化制得醋酸阿比特龍。

使用hplc對以上制得的產(chǎn)品進行檢測，發(fā)現(xiàn)其中含有一種雜質(zhì)，之前未有報道，該雜質(zhì)與醋酸阿比特龍結(jié)構(gòu)相似，不易完全除去，對醋酸阿比特龍原料藥的質(zhì)量有重大影響。因此，對該雜質(zhì)進行了研究，經(jīng)光譜分析確證了該化合物是3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-雙烯-乙酸酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為如下式i：

質(zhì)譜確證如下：[m+h2o]＝360.6；[m+na]＝365.6；[m+k]＝381.5；[2m+h2o]＝702.8；[2m+na]＝707.8；[2m+k]＝723.9。與目標化合物式i分子量一致。圖譜見圖1。

紅外圖譜解析如下：

3043.77cm-1為不飽和碳氫鍵的伸縮振動；2854.74cm-1～2964.69cm-1為飽和碳氫鍵的伸縮振動；1720.56cm-1為酯基中碳氧雙鍵的伸縮振動；1244.13cm-1為酯基中碳氧單鍵的伸縮振動。證明此化合物中含有碳氧鍵、酯基，與目標化合物結(jié)構(gòu)一致。圖譜見圖2。

氫譜和碳譜解析如下：

¹h-nmr(600mhz，cdcl3)，從¹h-nmr圖譜可看出有12組峰，其比例為3:7:1:2:5:1:3:7:2:1:1:1，共34個質(zhì)子，與化合物式i有34個氫一致；δ0.741～0.758(3h)為21位氫，δ1.002～1.025(7h)含有18位、19位氫，δ1.045～1.091(1h)，δ1.225～1.282(2h)，δ1.476～1.607(5h),δ1.693～1.712(1h)，δ1.772～1.837(3h)，δ.1.956～1.983(7h)，δ2.2017～2.286(2h)，δ4.438～4.454(1h)為3位氫，δ5.259(1h)為6位氫，δ5.362～5.368(1h)為16位氫。圖譜見圖3。

¹³c-nmr(600mhz，cdcl3)，δc(ppm)：11.733，15.404，18.861，19.305，20.210，21.022，27.331，29.966，30.541，31.047，33.882，36.304，36.381，37.699，45.869，50.084，56.690，73.153，119.987，121.980，139.783，156.744，169.704。¹³c-nmr譜顯示有23個峰，代表23個碳原子，與化合物式i理論結(jié)構(gòu)一致。圖譜見圖4。

本發(fā)明提供了上述式i化合物的制備方法：

1)化合物ii和iii反應(yīng)后，經(jīng)過水洗，蒸餾，用有機溶劑溶解殘留物，加熱至回流，滴加強堿水保溫反應(yīng)，過濾出固體，收集濾液；

2)減壓蒸餾和柱層析分離

將上述濾液減壓蒸餾后進行柱層析，得到中間產(chǎn)物3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-雙烯(式iv)；

3)式iv乙酰化得到式i

將式iv用溶劑溶解，加入乙?；噭⑷野肥覝胤磻?yīng)，得到式i。

步驟1)中，所用有機溶劑是甲醇；

所述強堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鈉；所述保溫反應(yīng)進行4-6h；

步驟2中，減壓蒸餾溫度為40～50℃；

優(yōu)選的柱層析方法進行兩次，第一次柱層析的操作方式是：先用小極性洗脫劑洗脫分離掉主要副產(chǎn)物，再用大極性洗脫劑富集化合物iv；將富集的洗脫液蒸干后進行第二次柱層析，得到純度大于97％的化合物iv。

柱層析采用的壓力可選自常壓、低壓、中壓、真空減壓，優(yōu)選低壓；

第一次柱層析中，所述較小極性洗脫劑為正己烷/乙酸乙酯，比例為20/1～10/1，優(yōu)選15/1；所述較大極性洗脫液為正己烷/乙酸乙酯，比例為10/1～5/1，優(yōu)選5/1；

第二次柱層析中，所用洗脫液為正己烷/乙酸乙酯，比例為5/1～2/1，優(yōu)選3/1；

所述柱層析所用硅膠為商用普通硅膠，優(yōu)選200～300目；

步驟3中，所用乙酰化試劑選自乙酰氯或乙酸酐，優(yōu)選乙酸酐。

在本發(fā)明的一次制備中，具體方法如下：

將化合物式ii和式iii反應(yīng)得到的反應(yīng)液后處理后蒸干，用甲醇溶清，加熱至回流，滴加強堿水溶液，保溫反應(yīng)4h，降溫，過濾；收集濾液，將濾液在40～50℃減壓蒸餾，通過柱層析，在適宜壓力下，先用小極性洗脫劑分離掉17-(3-吡啶基)雄甾-3，5，16-雙烯，再用大極性洗脫劑富集化合物(式iv)；將富集的洗脫液蒸干后進行第二次柱層析，得到純度大于97％的式iv。

將式iv用溶劑溶解，用二氯甲烷溶清，加入乙?；噭⑷野肥覝胤磻?yīng)4h，水洗，40～50℃減壓蒸餾即得式i。

附圖說明：

圖1～圖4為本發(fā)明實施例3所得式i的光譜圖，其中：

圖1為質(zhì)譜；

圖2為紅外譜圖；

圖3為核磁氫譜；

圖4為核磁碳譜。

具體實施方式

以下對本發(fā)明的優(yōu)選實例進行說明，應(yīng)當理解，此處所描述的優(yōu)選實例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實施例1阿比特龍的制備

將三氟甲磺酸醋酸去氫表雄酮酯(式ii)用2000ml四氫呋喃溶清，攪拌均勻，加入492g碳酸鈉水溶液，2g催化劑，89g二乙基-3-吡啶基硼烷(式iii)，加熱至回流，反應(yīng)2h，降溫，用1000ml乙酸乙酯萃取，1000ml飽和鹽水洗滌，40～50℃減壓濃縮，得醋酸阿比特龍粗品。

將醋酸阿比特龍粗品用甲醇溶清，加熱至回流，滴加100g氫氧化鈉水溶液，滴加完保溫反應(yīng)4h，降溫，過濾，收集母液。

其中，所用原料(式ii)按如下方法獲得：取醋酸去氫表雄酮200g，用甲苯溶解于反應(yīng)瓶中，攪拌均勻，降溫至0～5℃，加入205g三氟甲磺酸酐，攪拌片刻后，滴加91.8g三乙胺的甲苯溶液，滴畢保溫反應(yīng)2h，加入1000ml水淬滅反應(yīng)，分液，加入1000ml水洗滌，分液，于50～60℃減壓濃縮，得三氟甲磺酸醋酸去氫表雄酮酯(式ii)。

實施例2分離化合物式iv

將母液在40～50℃減壓蒸干，加入200ml二氯甲烷攪拌溶清，加入100g硅膠拌樣，40～50℃減壓蒸干。

600g硅膠裝柱，上樣，用乙酸乙酯：正己烷＝1:15洗脫，tlc監(jiān)控?zé)o17-(3-吡啶基)雄甾-3，5,16-雙烯后，加大洗脫溶劑極性，用乙酸乙酯：正己烷＝1:5洗脫，當出現(xiàn)阿比特龍時停止收集，蒸干收集液。用20g硅膠再次拌樣。

200g硅膠裝柱，上樣，用乙酸乙酯：正己烷＝1:3洗脫，tlc監(jiān)控收集化合物式iv，蒸干收集液，得到類白色固體，即為該化合物(式i)中間體3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-雙烯(式iv)。

實施例3酯化

將2g3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-雙烯(式iv)用20ml二氯甲烷溶清，攪拌均勻，加入0.7g乙酸酐，0.9g三乙胺，室溫反應(yīng)4h，加入10ml水淬滅反應(yīng)，分液，用10ml水洗滌，無水硫酸鎂干燥，40～50℃減壓蒸餾即得醋酸阿比特龍雜質(zhì)3β-醇-17-乙基雄甾-5,16-雙烯-乙酸酯(式i)。