專利名稱：作為藥物的新的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡唑衍生物化合物及它們作為藥物的用途，特別是它們作為TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)(″TGF-β″)多肽影響許多類型的細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和基因表達(dá)。這個(gè)家族被鑒定為TGF-β1的第一個(gè)多肽具有兩個(gè)相同的共價(jià)連接的的112氨基酸亞基。TGF-β1是一種高度保守的蛋白質(zhì)，人與小鼠的這種蛋白質(zhì)的差別僅在于一個(gè)單一的氨基酸。TGF-β基因家族有兩個(gè)成員在哺乳動(dòng)物中表達(dá)。TGF-β2與TGF-β1有71％的同源性(de Martin等，(1987)EMBO J.63673-3677)，而TGF-p3與TGF-β1有80％的同源性(Derynck等，(1988)EMBO J 73737-3743)。TGF-β1的結(jié)構(gòu)特征，如通過核磁共振所測(cè)定的(Archer等，(1993)Biochemistry 321164-1171)，與TGF-β2的結(jié)晶結(jié)構(gòu)一致(Daopin等，(1992)Science 257369-374；Schlunegger and Grutter(1992)Nature 358430-434)。
至少有三種不同的細(xì)胞外TGF-β受體，I、11 and III型，它們參與TGF-β1，-β2和-β3的生物功能(參見Derynck(1994)TIBS 19548-553和Massague(1990)Ann.Rev.Cell Biol.6597-641的綜述)。I型和II型受體為跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶，它們?cè)赥GF-β的存在下形成異數(shù)信號(hào)復(fù)合體(Wrana等，(1992)Cell 711003-1014)。
細(xì)胞表面的異數(shù)信號(hào)復(fù)合體的激活機(jī)制已得到闡明(Wrana等，(1994)Nature 370341-347)。TGF-β首先結(jié)合II型受體，后者為組成型活性跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶。I型受體隨后補(bǔ)充到該復(fù)合體中，在GS結(jié)構(gòu)域被磷酸化并使下游信號(hào)成分(如Smad蛋白質(zhì))磷酸化，以啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)。已顯示組成型活性I型受體(T204D突變體)有效地轉(zhuǎn)導(dǎo)TGF-β應(yīng)答，因而減輕了對(duì)TGF-β和II型受體的需要(Wieser等，(1995)EMBO J142199-2208)。雖然未發(fā)現(xiàn)III型受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，但它增加TGF-β2對(duì)II型受體的親和力，使得它基本上與TGF-β1and TGF-β3(Lopez-Casillas等，(1993)Cell 731435-1444)等效。
血管內(nèi)皮細(xì)胞缺乏III型受體。作為替代，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)稱作endoglin的結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白(Cheifetz等，(1992)J.Biol.Chem.26719027-19030)，它僅與TGF-β1和TGF-β3高親和力地結(jié)合。因此，TGF-β的相對(duì)效力反映了在細(xì)胞和器官組織中表達(dá)的受體類型。除了調(diào)節(jié)多功能信號(hào)途徑的成分外，TGF-β多肽的合成的分布也影響生理學(xué)功能。TGF-β2和TGF-β3的分布(Derynck等，(1988)EMBO J 73737-3743)比TGF-β1更加受到限制，例如，TGF-β3限于間充質(zhì)來源的組織，而TGF-β1存在于間充質(zhì)和上皮來源的兩種組織中。
TGF-β1是一種對(duì)組織修復(fù)極其重要的多功能細(xì)胞因子。通過血小板粒將高濃度的TGF-β1傳遞到損傷部位(Assoian和Sporn(1986)J.Cell Biol.1021217-1223)。TGF-β1啟動(dòng)一系列的促進(jìn)愈合的過程，包括細(xì)胞，如白細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的趨化性，調(diào)節(jié)涉及血管生成的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，與組織修復(fù)和炎性反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞分化。TGF-β1也刺激細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)成分的合成(Roberts等，(1986)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 834167-4171；Sporn等，(1983)Science 2191329-1330；Massague(1987)Cell 49437-438)，并且更重要的是了解TGF-β1、TGF-β1自動(dòng)調(diào)節(jié)其本身合成的病理生理學(xué)(Kim等，(1989)J.Biol.Chem.2647041-7045)。
EP-A-0666079公開了一類稠合吡唑衍生物，并指出該類化合物可用作治療老年癡呆癥的藥物。
EP-A-0531901公開了一類稠合的吡唑衍生物，該類化合物具有白介素-1和腫瘤壞死因子抑制活性。
US-A-5358974提供了2，3-二取代的吡唑并[1,5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，并指出該化合物具有作為血管緊張素II(AII)拮抗劑的活性。
US-A-5670503提供了一類具有強(qiáng)的白介素-1生產(chǎn)抑制活性和強(qiáng)的腫瘤壞死因子(TNF)抑制活性的吡唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
WO-A-0116138公開了一類用于治療環(huán)氧酶-2介導(dǎo)的疾病的磺?；吝蚧衔铩?br> EP-A-0923929和WO-A-9735551分別指出可在角蛋白纖維染料組合物中包含吡唑并噁唑，分別其氧化劑和染色偶合劑的作用。
WO-A-0044743公開可用作TGF-β生產(chǎn)抑制劑或TGF-β拮抗劑的稠合的吡咯衍生物以及藥用組合物。
Yamamoto N等分別研究了FR167653(1-[7-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-8-(4-吡啶基)吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-2-基]-2-苯基乙二酮硫酸鹽一水合物)作為炎性細(xì)胞因子抑制劑，抑制人單核細(xì)胞在脂多糖刺激下以及人淋巴細(xì)胞在植物凝集素-III的刺激下白介素-1α、白介素-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的生產(chǎn)的活性；以及FR143430(2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氫-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶一鹽酸鹽)作為白介素-1和腫瘤壞死因子-α(TNF-a)的抑制劑的活性，參見如“Effect ofFR167653，a cytokine suppressive agent，on endotoxin-induceddisseminated intravascular coagulation”，Eur J Pharmacol.(1996)，314(1/2)，137-142，XP002210048和“Effect of FR143430，a novelcytokine suppressive agent，on adenocarcinoma colon26-induced cachexiain mice”，Anticancer Res.(1998)，18(1A)，139-144，XP001096045。
Pirisino，R等研究了一些吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的抗炎活性，參見例如“Pharmacological activity of some pyrazolo[1，5-a]pyrimidines”FARMACO，ED.SCI.(1979)，34(9)，802-7，XP001097437?！币约啊癋urther investigations on the anti-inflammatory activity of some 2-phenylpyrazolo[1，5-a]pyrimidine compounds”FARMACO，ED.SCI.(1981)，36(8)，682-91，XP001097427。
Kuroda，Satoru等在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1999，9(14)，1979-1984，XP004171622)中發(fā)表的題為“Discovery of FR166124，a novel water-soluble pyrazolo-[1，5-a]pyridine adenosine A1 receptorantagonist”中公開了3-(2-環(huán)烷基和環(huán)烯基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶類化合物并評(píng)價(jià)了它們的腺苷A1受體結(jié)合活性。在吡唑并[1，5-a]吡啶類化合物中，認(rèn)為3-(2-環(huán)烷基和環(huán)烯基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶是最具潛力和選擇性的腺苷A1受體拮抗劑，其中環(huán)己烯基乙酸基團(tuán)對(duì)于A1受體結(jié)合的選擇性相當(dāng)重要。此外，該文獻(xiàn)還指出所述化合物的鈉鹽的水溶性較高。

發(fā)明內(nèi)容
本公開的發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和藥物前體 式(I)其中 是4、5或6元飽和環(huán)和X為C、O或S；
R1為取代的或未取代的苯基；取代的或未取代的吡啶；取代的或未取代的吡啶N-氧化物；取代的或未取代的喹啉；取代的或未取代的喹啉N-氧化物；取代的或未取代的萘啶；取代的或未取代的吡嗪；呋喃基；取代的或未取代的噻唑基；取代的或未取代的咪唑基；取代的或未取代的吡唑基；或取代的或未取代的噻吩基；其中所述取代可以是下面的一種或多種(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲?；?、(C2-C6)烷?；?、(C2-C6)烷?；趸?C2-C6)烷?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷?；被?、(C3-C6)鏈烯?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈烯?；被?C3-C6)鏈炔?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈炔?；被?、N-(C1-C6)烷基氨磺?；，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺?；?C1-C6)鏈烷磺?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)鏈烷磺酰基氨基、酰胺基(carboxamide)、1，2-亞乙基、噻吩基、氨基苯基、三氟甲基、鹵基、三氟甲氧基、羥甲基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基、苯硫基、(C1-C4)二烷基氨基甲基、甲氧基苯基、氨基、羥基、羧基、苯基、芳基烷基；R2為取代的或未取代的喹啉；取代的或未取代的喹啉N-氧化物；取代的或未取代的苯基；取代的或未取代的萘；取代的或未取代的吡啶；取代的或未取代的吡啶N-氧化物；取代的或未取代的喹唑啉；取代的或未取代的噌啉；取代的或未取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯；取代的或未取代的苯并二氧六環(huán)；取代的或未取代的嘧啶；取代的或未取代的苯并噻吩；或取代的或未取代的鄰二氮雜菲；其中所述取代基可以獨(dú)立是下面的一個(gè)或多個(gè)氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基鹵、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷氨基甲?；?、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲?；被趸?、N-(C1-C6)烷基氨基氧基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基氧基、(C2-C6)烷?；?、(C2-C6)烷?；趸?C2-C6)烷?；被-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷?；被?、(C3-C6)鏈烯?；被-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈烯?；被?C3-C6)鏈炔?；被-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈炔?；被?、氨磺酰基、N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺?；?、(C1-C6)鏈烷磺酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)鏈烷磺?；被Ⅴ０坊?、1，2-亞乙基、苯基、噻吩基、氨基苯基、苯硫基、鹵基、氰基、吡啶基、芳烷基、羥基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基、羧基、[5-苯基-1，2，4-二唑-3-基]甲氧基、6-甲基-噠嗪-3-基氧基、(5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基、2-(4，5-二氫-1H-咪唑基)、N，N-二烷基氨基甲?；趸?-羥基-1-甲基乙基、4-氟苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基，或下式的基團(tuán) 其中X1為O、N、S、SO2、NR13、C(O)，或鍵；Q1為氫、苯基、5-(2，2-二氟1-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊基)、C(O)Q5或吡啶基，且m和n獨(dú)立是0-2，但當(dāng)一個(gè)為0時(shí)另一個(gè)不能為0；或Q1為OR11、NR11R12、鹵基、N-嗎啉基、N-哌嗪基-N′R13、N-咪唑基、N-吡唑基、N-三唑基、N-(4-哌啶基哌啶)、SO2R14、SOR14、NHSO2R15、乙酰氨基、N-苯二甲酰亞氨基、N-唑烷基、N-咪唑啉、N-苯并唑烷基、N-吡咯烷酮基(pyrolidinonyl)、N(N′-甲基苯并咪唑啉基)、N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、N-苯并咪唑啉基，且m和n獨(dú)立為0-2，但m或n中的一個(gè)或另一個(gè)不能為0；Q5為羥基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、二甲基氨基；R10為氫、鹵基、(C1-C6)烷基；R11和R12獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基甲基、4-(N-甲基哌啶基)、吡啶基，或R11和R10可以一起形成4、5、6或7元環(huán)，或R11和R12可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)；R13為氫、(C1-C6)烷基、2-甲氧基苯基、2-嘧啶基；R14為2-嘧啶基、N-甲基-2-咪唑基、4-氯代苯基、2-吡啶基甲基；R15為(C1-C6)烷基、N-甲基-4-咪唑基；R16為氫、鹵基、芳烷基、芳基，或下式的基團(tuán) 其中Q2為氫、4-咪唑基或C(O)NR24R25，且o和p獨(dú)立為0-2；或Q2為OR23、NR24R25或N-嗎啉基，且o和p獨(dú)立為0-2，但o或p中的一個(gè)或另一個(gè)不為0；R20為氫或(C1-C6)烷基；R21為氫、(C1-C6)烷基，或R21和R20可以一起形成4、5、6或7元環(huán)；R22為氫、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基，或R21和R22可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)；R23為氫或(C1-C6)烷基；R24為氫、(C1-C6)烷基，或R24和R25可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)，或R24和R20可以一起形成6或7元環(huán)；R25為氫、(C1-C6)烷基或乙?；蛳率降幕鶊F(tuán) 其中R30為氫或(C1-C6)烷基；R31為氫、(C1-C6)烷基，2-吡啶基，吡啶基甲基、氨基或羥基，或下式的基團(tuán)-NR32R33其中R32和R33各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、乙?；?、(C1-C4)烷基磺?；?，或R32和R33可以一起形成4、5、6或7元環(huán)，或下式的基團(tuán)
其中X2為CH2、O或N；q為2-3，但當(dāng)Q3為鍵時(shí)，q為0-3；Q3為NR36R37，或OR38，和R35為氫，或R35和Q3可以一起形成5元環(huán)；R36、R37和R38各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或下式的基團(tuán) 其中X3為氰基、酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、N，N-二甲硫基甲酰胺基、N，N-二甲基氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基或羧酸根，或下式的基團(tuán) 其中Q6為NR41R42；r為2-3；R40為氫或(C1-C6)烷基；R41和R42為氫、(C1-C6)烷基，或R41和R40可以一起形成6或7元環(huán)，或下式的基團(tuán) 其中Q7為羥基、甲氧基、二甲基氨基或N-哌啶基；前提是當(dāng)R1或R2之一為未取代的或取代的苯基時(shí)，則另一個(gè)不能是取代的或未取代的苯基或噻吩-2-基；并且前提是當(dāng)R2為喹啉-4-基時(shí)，在喹啉7-位上的取代不能包括芳基、雜芳基、稠合的芳基，或稠合的雜芳基；k為1-8；R3為以下基團(tuán)的一種或多種氫；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基羥基；羥基；N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基；芐氧基甲基；苯氧基甲基；氧代基；羧基；(C1-C4)烷基芳基；芐氧基；乙酰氧基；氨基(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；鹵基；-O-(C1-C4)烷基；氯代苯乙基；乙腈；未取代的或取代的苯基；其中所述取代可以是下面的一種或多種(C1-C6)烷氧基、鹵基、羧基或(C1-C6)烷氧基羰基。
具體實(shí)施例方式
用于″有效量的式I化合物″中的術(shù)語”有效量”，例如，指本發(fā)明的化合物能夠抑制TGFβ的量。
在此所用的一般化學(xué)術(shù)語具有其通常的意義。例如，在此所用的，術(shù)語″C1-C4烷基″，單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，指由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈C1-C4烷基，其實(shí)例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。
術(shù)語″偕二甲基″表示兩個(gè)甲基基團(tuán)連接于相同的取代位置上。術(shù)語″C3-C6環(huán)烷基″指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。術(shù)語″螺-稠合的C3-C6環(huán)烷基″指通過螺旋鍵(spiro linkage)連接于碳原子的如上定義的C3-C6環(huán)烷基。
術(shù)語″C1-C4烷氧基″，單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，表示如上定義的烷基基團(tuán)，它通過氧原子連接，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。術(shù)語″C1-C4烷硫基″，單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，表示如上定義的烷基基團(tuán)并通過硫原子連接，包括甲硫基、乙硫基、異丁硫基等。
在此所用的，術(shù)語″鹵基″或″鹵素″表示氟、氯、溴或碘。術(shù)語″羥基″，單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，表-OH部分。術(shù)語″羧基(carboxy)”或”羧基(carboxyl)″指羧酸。術(shù)語″酰胺基″指由-NH2部分取代的羰基。術(shù)語″氧代基″指羰基基團(tuán)。
在此所用的，術(shù)語″雜芳基″意指芳基部分，它含有1-5選自O(shè)、S和N的雜原子。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、吡唑基、吡喃基、噻喃基、呋喃基、咪唑基，吡啶基，噻唑基、三嗪基、苯二甲酰亞氨基、吲哚基、嘌呤基和苯并噻唑基。
在此所用的，術(shù)語″芳基″表示取代的或未取代的苯基或萘基。芳基可以由獨(dú)立選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選取代羥基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、鹵素、酰胺基、三氟甲基、羥甲基和羥基(C1-C4)烷基。
術(shù)語″C3-C8環(huán)烷基″指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。術(shù)語″任選取代的C3-C8環(huán)烷基″指未取代的或由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代的如本文定義的C3-C8環(huán)烷基羥基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵素、酰胺基、三氟甲基、羥甲基和羥基(C1-C4)烷基。
在此所用的，術(shù)語″飽和雜環(huán)″指含有氮和任選一個(gè)選自氧、氮和硫的其它原子的4-9元環(huán)。術(shù)語″任選取代的飽和雜環(huán)″指未取代的或由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代的如上定義的飽和雜環(huán)羥基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵素、酰胺基、三氟甲基、羥甲基和羥基(C1-C4)烷基。
在此所用的，術(shù)語″C1-C6烷基″指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的、一價(jià)的飽和脂肪鏈，包括(但不限于)，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基和己基。術(shù)語″C1-C6烷基″包括在其定義范圍內(nèi)的術(shù)語″C1-C4烷基”和”C1-C3烷基″。
″C1-C6鏈烯基″指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的、二價(jià)不飽和脂肪鏈，包括(但不限于)，亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、異亞丁基、亞叔丁基、亞戊基、異亞烷基、亞己基。
″C1-C6烷氧基羰基″表示如上定義的直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，它通過氧原子連接于羰基部分。典型的C1-C6烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、t-丁氧基羰基等。
術(shù)語″二(C1-C6烷基)氨基″指下式的基團(tuán) 其中每個(gè)R基團(tuán)獨(dú)立表示如上定義的″C1-C6烷基″基團(tuán)。
“任選取代的苯基″為未取代的或由1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)取代基取代的苯環(huán)，所述取代基有例如鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、三氟甲基、硝基和氰基。
“任選取代的芐基″為未取代的或由1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)取代基取代的芐基環(huán)，所述取代基有例如鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基和氰基。
″苯氧基羰基″指基團(tuán)苯基-O-C(O)-?！宸蓟逯?-14個(gè)碳原子的不飽和芳族碳環(huán)基，包括單環(huán)(例如，苯基)或多個(gè)稠合環(huán)(例如，萘基或蒽基)。
除非另外被對(duì)芳基取代基的定義所限定，這樣的芳基基團(tuán)可由1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)取代基任選取代，所述取代基選自鹵基、羥基、乙?；?、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基，二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、，-S(O)m-(C1-C6烷基)和-S(O)m-(苯基)，其中m可以是0、1或2。
″芳基烷基″指芳基基團(tuán)連接于烷基基團(tuán)，優(yōu)選在烷基部分具有1-6個(gè)碳原子和在芳基部分具有6-10個(gè)碳原子。這樣的芳基烷基基團(tuán)的實(shí)例有芐基、苯乙基等。
除非另外被對(duì)芳烷基的定義所限定，這樣的芳烷基基團(tuán)可任選被1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵基、羥基、硝基、氰基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基，氨基甲?；⑦量┩榛?、-S(O)m-(C1-C6烷基)-和-S(O)n，-(苯基)，其中m可以是0、1或2。芳基烷基基團(tuán)可任選在芳基部分、烷基部分上被取代，或在芳基部分和烷基部分上同時(shí)被取代。
術(shù)語″雜環(huán)″表示未取代的或取代的5-至7-元單環(huán)雜環(huán)，或7-至11-元雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)為飽和的或不飽和的且由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子組成，并包括其中任何如上定義的雜環(huán)稠合于苯環(huán)或另一個(gè)如上定義的雜環(huán)的雙環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語″雜芳基″表示如上定義的雜環(huán)稠合于苯環(huán)及另一個(gè)如上定義的雜環(huán)。
除非另外被對(duì)雜環(huán)基取代基的定義所限定，這樣的雜環(huán)可以任選由1-8個(gè)選自以下的取代基取代鹵基、硝基、氰基、羥基、乙酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、任選取代的苯基、苯乙基、苯氧基、苯氧基羰基、任選取代的芐基、1，1-二苯基甲基、氧代基、C1-C6烷氧羰基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、三氟甲基、吡啶基、(吡咯烷基)C1-C6烷基-和(吡啶基)C1-C6烷基-、二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-S(O)m-、-(C1-C6烷基)-和-S(O)m-(苯基)，其中m可以是0、1或2。
這樣的雜環(huán)的實(shí)例包括氮雜?；?、氮雜環(huán)丁烷基、苯并氮雜?；⒈讲⑦溥蚧?、苯并吡咯基(benzoazolyl)、苯并二氧雜環(huán)戊基、苯并二氧六環(huán)基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氫吡咯并嗪基、二氫吡咯并唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吲哚基、吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異唑烷基、異唑基、嗎啉基、萘啶基、二唑基、唑基、唑烷基、苯二甲酰亞氨基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基，吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯烷基、吡咯并吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻二唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、三唑基等。
優(yōu)選的雜環(huán)包括苯并二氧雜環(huán)戊基、二氫吡咯并吡唑基、吡啶基、喹啉基。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括如下本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為具有以下結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和藥物前體
式(II)其中 為5或6元飽和環(huán)，條件是該環(huán)為全飽和的碳環(huán)；R1如權(quán)利要求1所定義；R2′為氫；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；(C1-C6)烷氧基；鹵基；噻吩基；氨基苯基；N-吡咯烷基；N-嗎啉基；R6′和R7′獨(dú)立為下面的一種或多種氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基鹵、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲?；?、氨基氧基、N-(C1-C6)烷基氨基氧基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基氧基、(C2-C6)烷?；?、(C2-C6)烷?；趸?C2-C6)烷?；被-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷?；被?C3-C6)鏈烯?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈烯酰基氨基、(C3-C6)鏈炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈炔?；被被酋；-(C1-C6)烷基氨磺?；，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺?；?、(C1-C6)鏈烷磺?；被-(C1-C6)烷基-(C1-C6)鏈烷磺?；被?、酰胺基、1，2-亞乙基、苯基、噻吩基、氨基苯基、苯硫基、鹵基、氰基、吡啶基、芳烷基、羥基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基、羧基、[5-苯基-1，2，4-二唑-3-基]甲氧基、6-甲基-噠嗪-3-基氧基、(5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基、2-(4，5-二氫-1H咪唑基)、N，N-二烷基氨基甲?；趸?、1-羥基-1-甲基乙基、4-氟代苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基，或下式的基團(tuán) 其中X1為O、N、S、SO2、NR13、C(O)或鍵；Q為氫、苯基、5-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊基)、C(O)Q5或吡啶基，且m和n獨(dú)立是0-2，但當(dāng)一個(gè)為0時(shí)另一個(gè)不能為0；或Q1為OR11、NR11R12、鹵基、N-嗎啉基、N-哌嗪基-N′R13、N-咪唑基、N-吡唑基、N-三唑基、N-(4-哌啶基哌啶)、SO2R14、SOR14、NHSO2R15、乙酰氨基、N-苯二甲酰亞氨基、N-唑烷基、N-咪唑啉、N-苯并唑烷基、N-吡咯烷酮基、N(N′-甲基苯并咪唑啉基)、N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、N-苯并咪唑啉基，且m和n獨(dú)立為0-2，但m或n中的一個(gè)或另一個(gè)不能為0；Q5為羥基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、二甲基氨基；R10為氫、鹵基、(C1-C6)烷基；R11和R12獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基甲基、4-(N-甲基哌啶基)、吡啶基，或R11和R10可以一起形成4、5、6或7元環(huán)，或R11和R12可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)；R13為氫、(C1-C6)烷基、2-甲氧基苯基；R14為2-嘧啶基、N-甲基-2-咪唑基、4-氯代苯基、2-吡啶基甲基；R15為(C1-C6)烷基、N-甲基-4-咪唑基；R16為氫、鹵基、芳烷基、芳基，或下式的基團(tuán) 其中Q2為氫、4-咪唑基或C(O)NR24R25，且o和p獨(dú)立為0-2；或Q2為OR23、NR24R25或N-嗎啉基，且o和p獨(dú)立為0-2，但o或p中的一個(gè)或另一個(gè)不為0；R20為氫或(C1-C6)烷基；R21為氫、(C1-C6)烷基，或R21和R20可以一起形成4、5、6或7元環(huán)；R22為氫、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基，或R21和R22可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)；R23為氫或(C1-C6)烷基；R24為氫、(C1-C6)烷基，或R24和R25可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)，或R24和R20可以一起形成6或7元環(huán)；R25為氫、(C1-C6)烷基或乙?；?，或下式的基團(tuán) 其中R30為氫或(C1-C6)烷基；R31為氫、(C1-C6)烷基，2-吡啶基，吡啶基甲基、氨基或羥基，或下式的基團(tuán)-NR32R33其中R32和R33各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、乙酰基、烷基磺?；騌32和R33可以一起形成4、5、6或7元環(huán)，或下式的基團(tuán) 其中X2為CH2、O或N；q為2-3，但當(dāng)Q3為鍵時(shí)，q為0-3；Q3為NR36R37、OR38或鍵；R35為氫，或R35和Q3(當(dāng)Q3為鍵時(shí))可以一起形成5元環(huán)；R36、R37和R38各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或下式的基團(tuán) 其中X3為氰基、酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、N，N-二甲硫基甲酰胺基、N，N-二甲基氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基或羧酸根，或下式的基團(tuán)
其中Q6為NR41R42；r為2-3；R40為氫或(C1-C6)烷基；R41和R42為氫、(C1-C6)烷基，或R41和R40可以一起形成6或7元環(huán)，或下式的基團(tuán) 其中Q7為羥基、甲氧基或N-哌啶基；k為1-8；R3為以下基團(tuán)的一種或多種氫；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基羥基；羥基；N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基；芐氧基甲基；苯氧基甲基；氧代基；羧基；(C1-C4)烷基芳基；芐氧基；乙酰氧基；氨基(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；鹵基；-O-(C1-C4)烷基；氯代苯乙基；乙腈；苯基；或任選取代的苯基；其中所述取代可以是下面的一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷氧基、鹵基、羧基或(C1-C6)烷氧羰基；前提是R7′不能是芳基；雜芳基；稠合的芳基或稠合的雜芳基。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為具有以下結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和藥物前體 其中 為5或6元環(huán)，條件是該環(huán)是全飽和的碳環(huán)；R1如權(quán)利要求1所定義；R3″為氫；鹵基；三氟甲基；
R4″為氫；鹵基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；羥基；(C1-C6)烷基磺?；?；k和R3如權(quán)利要求1所定義。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為具有以下結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中 為5或6元環(huán)，條件是該環(huán)是全飽和的碳環(huán)；R6可以是下面的一種或多種氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?、N，N-二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C2-C6)烷?；?、(C2-C6)烷?；趸?、(C2-C6)烷?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷?；被?、(C3-C6)鏈烯?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈烯?；被?、(C3-C6)鏈炔?；被-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈炔?；被?，N-(C1-C6)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺?；?C1-C6)鏈烷磺?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)鏈烷磺?；被⒒０坊?、1，2-亞乙基、噻吩基、氨基苯基、三氟甲基、鹵基、三氟甲氧基、羥甲基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基、苯硫基、二烷基氨基甲基、甲氧基苯基、氨基、羥基、羧基、苯基、芳基苯基；R2″為取代的或未取代的喹啉-8-基；取代的或未取代的喹啉-6-基；取代的或未取代的1-萘基；取代的或未取代的2-萘基；取代的或未取代的3，4-亞甲二氧基苯基；取代的或未取代的3，4-亞乙二氧基苯基；取代的或未取代的苯并噻吩-2-基；其中所述取代基可以獨(dú)立是下面的一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基鹵、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷氨基甲?；，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、氨基氧基、N-(C1-C6)烷基氨基氧基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基氧基、(C2-C6)烷?；?、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷?；被-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷?；被?C3-C6)鏈烯?；被-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈烯?；被?C3-C6)鏈炔?；被?，N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈炔酰基氨基、氨磺酰基、N-(C1-C6)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺?；?、(C1-C6)烷磺?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)鏈烷磺酰基氨基、酰胺基、1，2-亞乙基、苯基、噻吩基、氨基苯基、苯硫基、鹵基、氰基、吡啶基、芳烷基、羥基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基、羧基、[5-苯基-1，2，4-二唑-3-基]甲氧基、6-甲基-噠嗪-3-基氧基、(5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基、2-(4，5-二氫-1H-咪唑基)、N，N-二烷基氨基甲?；趸?、1-羥基-1-甲基乙基、4-氟代苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基，或下式的基團(tuán) 其中X1為O、N、S、SO2、NR13、C(O)或鍵；Q為氫、苯基、5-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊基)、C(O)Q5或吡啶基，且m和n獨(dú)立是0-2，但當(dāng)一個(gè)為0時(shí)另一個(gè)不能為0；或Q1為OR11、NR11R12、鹵基、N-嗎啉基、N-哌嗪基-N′R13、N-咪唑基、N-吡唑基、N-三唑基、N-(4-哌啶基哌啶)、SO2R14、SOR14、NHSO2R15、乙酰氨基、N-苯二甲酰亞氨基、N-唑烷基、N-咪唑啉、N-苯并唑烷基、N-吡咯烷酮基、N(N′-甲基苯并咪唑啉基)、N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、N-苯并咪唑啉基，且m和n獨(dú)立為0-2，但m或n中的一個(gè)或另一個(gè)不能為0；Q5為羥基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、二甲基氨基；R10為氫、鹵基、(C1-C6)烷基；R11和R12獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基甲基、4-(N-甲基哌啶基)、吡啶基，或R11和R10可以一起形成4、5、6或7元環(huán)，或R11和R12可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)；R13為氫、(C1-C6)烷基、2-甲氧基苯基；R14為2-嘧啶基、N-甲基-2-咪唑基、4-氯代苯基、2-吡啶基甲基；R15為(C1-C6)烷基、N-甲基-4-咪唑基；R16為氫、鹵基、芳烷基、芳基，或下式的基團(tuán) 其中Q2為氫、4-咪唑基或C(O)NR24R25，且o和p獨(dú)立為0-2；或Q2為OR23、NR24R25或N-嗎啉基，且o和p獨(dú)立為0-2，但o或p中的一個(gè)或另一個(gè)不為0；R20為氫或(C1-C6)烷基；R21為氫、(C1-C6)烷基，或R21和R20可以一起形成4、5、6或7元環(huán)；R22為氫、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基，或R21和R22可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)；R23為氫或(C1-C6)烷基；R24為氫、(C1-C6)烷基，或R24和R25可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)，或R24和R20可以一起形成6或7元環(huán)；R25為氫、(C1-C6)烷基或乙?；?，或下式的基團(tuán) 其中R30為氫或(C1-C6)烷基；R31為氫、(C1-C6)烷基，2-吡啶基，吡啶基甲基、氨基或羥基，或下式的基團(tuán)-NR32R33
其中R32和R33各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、乙酰基、烷基磺?；騌32和R33可以一起形成4、5、6或7元環(huán)，或下式的基團(tuán) 其中X2為CH2、O或N；q為2-3，但當(dāng)Q3為鍵時(shí)，q為0-3；Q3為NR36R37、OR38或鍵；R35為氫，或R35和Q3(當(dāng)Q3為鍵時(shí))可以一起形成5元環(huán)；R36、R37和R38各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或下式的基團(tuán) 其中X3為氰基、酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、N，N-二甲硫基甲酰胺基、N，N-二甲基氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基或羧酸根，或下式的基團(tuán) 其中Q6為NR41R42；r為2-3；R40為氫或(C1-C6)烷基；R41和R42為氫、(C1-C6)烷基，或R41和R40可以一起形成6或7元環(huán)，或下式的基團(tuán) 其中Q7為羥基、甲氧基、二甲氨基或N-哌啶基；k為1-8；R3為氫。
本申請(qǐng)舉例的化合物包括如下a)6-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，b)3-吡啶-4-基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，
c)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-對(duì)甲苯基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，d)4-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基]-喹啉，e)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-萘-1-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，f)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-吡啶-3-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，g)3-(4-氟-萘-1-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，h)3-(3，4-二氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，i)1-[2-(4-甲磺?；?苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-亞乙基氨基]吡咯烷-2-酮，j)7-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，k)7-芐氧基-6-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，l)6-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，
m)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，n)3-萘-2-基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，o)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-萘-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，p)3-(4-氟-苯基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，q)4-(喹啉-4-基)-3-(5-氟代吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，r)4-(7-溴代喹啉-4-基)-3-(吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，s)(喹啉-4-基)-3-(2，4-二氟代苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，t)4-(2-吡嗪-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，u)4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，v)6-溴-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，w)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-6-三氟甲基-喹啉，x)3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，y)3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，z)3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，aa)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2，4，5-三氟-苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，bb)8-氟-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，cc)7-溴-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，dd)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-6-三氟甲氧基-喹啉，ee)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-7-三氟甲基-喹啉，ff)7-甲氧基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，gg)3-(2-氯-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，hh)[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑6-基]-甲醇，ii)[3-(7-溴-喹啉-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-甲醇，jj)4-[2-(6-氯-吡啶-2-基)-5-(4-氟代苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，kk)4-[2-(6-乙氧基-吡啶-2-基)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ll)(S)-4-[6-芐氧基甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-7-氯-喹啉，mm)(S)-4-[6-芐氧基甲基-2-(6-氯-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，nn)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-5-基]-苯甲酸乙酯，oo)3-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，pp)(R)-6-芐氧基甲基-3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，qq)5-(4-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，rr)4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]喹啉，ss)4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]喹啉，
tt)4-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，uu)4-[2-(3-氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，vv)4-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ww)4-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，xx)4-(2-苯基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-喹啉，yy)4-(2-吡啶-2-基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-[1，10]菲咯啉，zz)4-[2-(4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，aaa)4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，bbb)4-[2-(2-氟-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]喹啉，ccc)4-(2-喹啉-2-基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)喹啉，ddd)4-[2-(4-乙基-吡啶-2-基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，eee)4-(2-喹啉-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，fff)2-(3-喹啉-4-基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1，8]萘啶，ggg)4-[5-(4-氟-苯基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，hhh)4-(6-羥基甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，iii)4-(3-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-喹啉，jjj)4-(4-甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，kkk)4-(5-芐基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，lll)4-(5-苯乙基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，mmm)4-(5-苯基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹
ffff)4-[2-(4-氟-苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，gggg)4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，hhhh)4-[2-(4-氯-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，iiii)4-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉，jjjj)4-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]-吡唑-3-基]-喹啉，kkkk)4-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，llll)4-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-(3-甲氧基-苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，mmmm)4-(7-氯-喹啉-4-基)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，nnnn)4-(7-乙氧基喹啉-4-基)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，oooo)6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-吡啶-2-甲酸鹽酸鹽，pppp)6，7-二氟-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，qqqq)6，7-二甲氧基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，rrrr)3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，ssss)6-(4-氟-苯基)-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，tttt)6-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-啉，nnn)4-[2-(3-三氟甲基苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ooo)4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ppp)4-(2-苯基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，qqq)2-氯-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，rrr)6，8-二甲氧基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，sss)4-[2-(6-溴-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ttt)6，8-二甲氧基-4-[2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，uuu)3-(4-氟代苯基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，vvv)3-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，www)3-(4-氟代苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，xxx)3-(4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，yyy)4-(2-噻吩-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉，zzz)4-[2-(6-丙基吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉，aaaa)4-[2-(6-異丙基吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉，bbbb)4-[2-(6-乙基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉，cccc)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，dddd)4-[2-(3-氟代苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，eeee)4-[2-(2-氟-苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，uuuu)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]6-噻吩-2-基-喹啉，vvvv)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-6-苯基-喹啉，wwww)8-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，xxxx)3-苯并[b]噻吩-2-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，yyyy)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酸甲酯，zzzz)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-甲酸甲酯，aaaaa)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酸甲酯，bbbbb)4-[2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酸甲酯，ccccc)2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[5，1-c]嗎啉，ddddd)2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[5，1-c]嗎啉-4-酮，eeeee)二甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，fffff){3-[6-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-二甲胺，ggggg)環(huán)丙基甲基-丙基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，hhhhh)二乙基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，iiiii)乙基-甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺)jjjjj)3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙胺，kkkkk)7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，lllll)芐基-甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，mmmmm)7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，nnnnn)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉，ooooo)7-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，ppppp)7-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，qqqqq)7-(3-吡唑-1-基-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，rrrrr)1′-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-[1，4’]二哌啶，sssss)環(huán)丙基-(1-甲基-哌啶4-基)-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，ttttt)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-喹啉，uuuuu)二甲基-(3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基氧基}-丙基)-胺，vvvvv)二乙基-(3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基氧基}-丙基)-胺，wwwww)環(huán)丙基甲基-(3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基氧基}-丙基)-丙基-胺，xxxxx)乙基-甲基-(3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基氧基}-丙基)-胺，yyyyy)二甲基-{2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙基}-胺，zzzzz)二乙基-{2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-基氧基]-乙基}-胺，aaaaaa)7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，bbbbbb)乙基-甲基-{2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]乙基}-胺，cccccc)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(2吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉，dddddd)7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，eeeeee)二甲基-{3-[1-氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，ffffff)7-甲硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，gggggg)7-乙硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，hhhhhh)6-甲硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，iiiiii)7-芐硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，jjjjjj)3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基硫基]-丙-1-醇，kkkkkk)二甲基-{2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基硫基]-乙基}-胺，llllll)二甲基[6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-吡啶-2-基-甲基]胺，mmmmmm)7-(2-丙氧基-乙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，nnnnnn)N，N-二甲基-N′-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-吡啶-2-基]-乙烷-1，2-二胺，oooooo)N，N-二甲基-N′-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-吡啶-2-基]-丙烷-1，3-二胺，pppppp)3-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-唑烷-2-酮，qqqqqq)1-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-咪唑烷-2-酮，rrrrrr)3-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-3H-苯并唑-2-酮，ssssss)二甲基-(2-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-吡啶-2-基硫基}-乙基-胺，tttttt)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉，uuuuuu)2-苯硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，vvvvvv)2-嗎啉-4-基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，wwwwww)2-乙硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，xxxxxx)苯基-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺，yyyyyy)2-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，zzzzzz)2-乙氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，aaaaaaa)4-[2-(6-苯硫基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，bbbbbbb)苯基-[6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-吡啶-2-基]-胺，ccccccc)4-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基}-喹啉，ddddddd)4-[2-(6-苯基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，eeeeeee)4-[2-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，fffffff)4-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ggggggg)4-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，hhhhhhh)2-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-異吲哚-1，3-二酮，iiiiiii)7-(3-氟-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，jjjjjjj)7-(3-氟-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，kkkkkkk)7-(3-氯-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，lllllll)7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，mmmmmmm)7-(3-氯-丙氧基)-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，nnnnnnn)(1-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-喹啉-4-基]-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基}-丙烯基)-亞甲胺，ooooooo)N，N-二乙基-2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酰胺，ppppppp)7-[2-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，qqqqqqq)二甲基-{4-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-吡啶-2-基氧基]-丁基}-胺，rrrrrrr)1-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-吡啶-2-基氧基]-丙基}-吡咯烷-2-酮，sssssss)7-(1-甲基-哌啶3-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，ttttttt)7-(3-N，N-二甲基氨基-2-甲基-丙基氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，uuuuuuu)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-7-丙氧基-喹啉，vvvvvvv)4-[6-芐氧基甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，wwwwwww){4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基氧基}-乙酸甲酯，xxxxxxx)7-異丙氧基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，yyyyyyy)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹啉，zzzzzzz)4-(6-芐氧基甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基)-喹啉，aaaaaaaa)7-芐氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶，
bbbbbbbb)2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酰胺，cccccccc)7-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，dddddddd)7-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，eeeeeeee)7-[2-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，ffffffff)5-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基甲基]-吡咯烷-2-酮，gggggggg)4-(6-苯氧基甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，hhhhhhhh)4-(6-亞甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，iiiiiiii)3-(4-氟-苯基)-6-亞甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，jjjjjjjj)7-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉鹽酸鹽，kkkkkkkk)7-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉鹽酸鹽，llllllll)4-[2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉1-氧化物，mmmmmmmm)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉1-氧化物，nnnnnnnn)4-[2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，oooooooo)7-(3-氯-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉1-氧化物，
pppppppp)7-甲磺?；?4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，qqqqqqqq)3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，rrrrrrrr)4-(喹啉-N-1-氧化物-4-基)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，ssssssss)6-甲磺?；?4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，tttttttt)7-乙磺酰基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，uuuuuuuu)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-[3-(嘧啶-2-磺?；?-丙氧基]-喹啉，vvvvvvvv)7-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺?；?-丙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，wwwwwwww)7-[3-(4-氯-苯磺酰基)-丙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，xxxxxxxx)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-[3-(吡啶-2-基甲磺?；?-丙氧基]-喹啉，yyyyyyyy)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-[3-(吡啶-2-基甲烷亞磺酰基)-丙氧基]-喹啉，zzzzzzzz)4-(喹啉-1-N-氧化物-4-基)-3-(6-甲基吡啶-2-基-1-N-氧化物)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，aaaaaaaaa)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙烯酸甲酯，bbbbbbbbb)3-{4-[2-(6-甲基吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉-7-基}-1-哌啶-1-基-丙烯酮，ccccccccc)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙烯酸甲酯，
ddddddddd)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-7-乙烯基-喹啉，eeeeeeeee)4-[2-(6-芐基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，fffffffff)7-芐基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ggggggggg)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酸，hhhhhhhhh)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-甲酸，iiiiiiiii)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙烯酸，jjjjjjjjj)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酸，kkkkkkkkk)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-5-基]-苯甲酸，lllllllll)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-環(huán)戊基-甲酰胺，mmmmmmmmm)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-甲酰胺，nnnnnnnnn)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-甲酰胺，ooooooooo)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-N-(2-甲基氨基-乙基)-甲酰胺，ppppppppp)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(3-甲基氨基-丙基)-甲酰胺，qqqqqqqqq)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲酰胺，
rrrrrrrrr)(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-甲酮，sssssssss)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-環(huán)丁基-甲酰胺，ttttttttt)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-環(huán)丙基-甲酰胺，uuuuuuuuu)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(1-乙基-丙基)-甲酰胺，vvvvvvvvv)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-乙基-甲酰胺，wwwwwwwww)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-異丁基-甲酰胺，xxxxxxxxx)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-N-叔丁基-甲酰胺，yyyyyyyyy)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-異丙基-甲酰胺，zzzzzzzzz)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-丙基-甲酰胺，aaaaaaaaaa)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-甲基-丁基)-甲酰胺，bbbbbbbbbb)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-N-((2S)-2-甲基-丁基)-甲酰胺，cccccccccc)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-((2S)-仲丁基)-甲酰胺，dddddddddd)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-((2R)-仲丁基)-甲酰胺，eeeeeeeeee)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-((1R)-1，2-二甲基-丙基)-甲酰胺，
ffffffffff)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(吡啶-4-基甲基)-甲酰胺，gggggggggg)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(吡啶-3-基甲基)-甲酰胺，hhhhhhhhhh)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(吡啶-2-基甲基)-甲酰胺，iiiiiiiiii)6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-吡啶-2-甲酰胺，jjjjjjjjjj)1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酮，kkkkkkkkkk)N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酰胺，llllllllll)N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酰胺，mmmmmmmmmm)N，N-二甲基-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-苯甲酰胺，nnnnnnnnnn)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-甲酰胺，oooooooooo)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-H]吡唑-3-基)喹啉-7-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲酰胺，pppppppppp)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-H]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-甲酰胺，qqqqqqqqqq)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-H]吡唑-3-基)-喹啉-7-N，N-二甲基-甲酰胺，rrrrrrrrrr)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-H]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-甲基-甲酰胺，ssssssssss)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(吡啶-2-基)-甲酰胺，
tttttttttt)N-(2，2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酰胺，uuuuuuuuuu)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲酰胺，vvvvvvvvvv)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-N-(3-二甲基氨基-丙基)-甲酰胺，wwwwwwwwww)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-甲酰胺，xxxxxxxxxx)1-[2-(喹啉-4-基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉-7-N-(N，N-二甲基氨基乙基)-甲酰胺，yyyyyyyyyy)4-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氫4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉-7-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺，zzzzzzzzzz)N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酰胺，aaaaaaaaaaa)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(3-二甲基氨基-丙基)-甲酰胺，bbbbbbbbbbb)4-(2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-甲酰胺，ccccccccccc)4-(2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-甲酰胺，ddddddddddd)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酰胺，eeeeeeeeeee)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲酰胺，fffffffffff)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-甲酰胺，ggggggggggg)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酸，
hhhhhhhhhhh)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酰肼，iiiiiiiiiii)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酰胺，jjjjjjjjjjj)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-N-(3-甲基氨基-丙基)-甲酰胺，kkkkkkkkkkk)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酰胺，lllllllllll)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-N-(2-羥基-乙基)-甲酰胺，mmmmmmmmmmm)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-甲酰肼，nnnnnnnnnnn)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-羥基-甲酰胺，ooooooooooo)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-氨基-乙基)-甲酰胺，ppppppppppp)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-羥基-乙基)-甲酰胺，qqqqqqqqqqq)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-磺酰胺，rrrrrrrrrrr)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-甲基-磺酰胺，sssssssssss)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N，N-二甲基-磺酰胺，ttttttttttt)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(3-二甲基氨基-丙基)-磺酰胺，uuuuuuuuuuu)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N，N-二乙基-磺酰胺，
vvvvvvvvvvv)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-磺酰胺，wwwwwwwwwww)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-羥基-乙基)-磺酰胺，xxxxxxxxxxx)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基胺，yyyyyyyyyyy)2-二甲基氨基-N-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-乙酰胺，zzzzzzzzzzz)3-二甲基氨基-N-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]丙酰胺，aaaaaaaaaaaa)N-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-甲磺酰胺，bbbbbbbbbbbb)N-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-基]-乙酰胺，cccccccccccc)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-乙?；被?乙基)-甲酰胺，dddddddddddd)N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-甲磺酰胺，eeeeeeeeeeee)1-甲基-1H-咪唑-4-N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-磺酰胺，ffffffffffff)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-脲，gggggggggggg)1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-脲，hhhhhhhhhhhh)1-(2-羥基-乙基)-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-脲，iiiiiiiiiiii)[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-氨基甲酸甲酯，
jjjjjjjjjjjj)[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-氨基甲酸2-羥基-乙酯，kkkkkkkkkkkk)[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，llllllllllll)1，3-雙-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-脲，mmmmmmmmmmmm)二甲基-氨基甲酸4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基酯，nnnnnnnnnnnn)7-溴-2-異丙基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，oooooooooooo)2-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙-2-醇，pppppppppppp)7-(3-氯-丙基硫基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，qqqqqqqqqqqq)7-溴-4-(4-氯-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，rrrrrrrrrrrr)8-氯-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇，ssssssssssss)8-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇，tttttttttttt)3-(7-溴-喹啉-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-4-醇，uuuuuuuuuuuu)7-溴-4-(4-甲氧基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，vvvvvvvvvvvv)[3-(7-溴-喹啉-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-4-基]-甲胺，wwwwwwwwwwww)3-(7-溴-喹啉-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氫吡咯并[1，2-b]吡唑-4-酮，
xxxxxxxxxxxx)3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-苯甲酰胺，yyyyyyyyyyyy)N，N-二甲基-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-硫代苯甲酰胺，zzzzzzzzzzzz)二甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-芐基}-胺，aaaaaaaaaaaaa)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-1H-喹啉-2-酮，bbbbbbbbbbbbb)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇，ccccccccccccc)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-醇，ddddddddddddd)6-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇，eeeeeeeeeeeee)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酸甲酯，fffffffffffff)4-(6-甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，ggggggggggggg)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙酸甲酯，hhhhhhhhhhhhh)7-氨基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，iiiiiiiiiiiii)N，N-二甲基-3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酰胺，jjjjjjjjjjjjj)N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-乙酰胺，kkkkkkkkkkkkk)N-乙酰基-N-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-乙酰胺，
lllllllllllll)2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶-7-醇，mmmmmmmmmmmmm)7-乙酰氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶，nnnnnnnnnnnnn)甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，ooooooooooooo)7-(哌啶4-基氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，ppppppppppppp)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-甲酰胺，qqqqqqqqqqqqq){6-[3-(4-氟-苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基]-吡啶-2-基}-甲醇，rrrrrrrrrrrrr)[6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇，sssssssssssss)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-苯酚，ttttttttttttt)7-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，uuuuuuuuuuuuu)7-(1-甲基-哌啶4-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，vvvvvvvvvvvvv)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙基)-甲酰胺，wwwwwwwwwwwww)(S)-[3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-甲醇，xxxxxxxxxxxxx)(R)-[3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-甲醇，yyyyyyyyyyyyy)(S)-[3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-乙腈，zzzzzzzzzzzzz)(R)-[3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-乙腈，aaaaaaaaaaaaaa)4-(3-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-喹啉，bbbbbbbbbbbbbb)4-(6-吡啶-2-基-2，3-二氫-吡唑并[5，1-b]唑-7-基)-喹啉，cccccccccccccc)3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-唑烷-2-酮，dddddddddddddd)1-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-咪唑烷-2-酮，eeeeeeeeeeeeee)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹啉，ffffffffffffff)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-喹啉，gggggggggggggg)7-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，hhhhhhhhhhhhhh)4-[5-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(對(duì)映體A)，iiiiiiiiiiiiii)4-[5-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(對(duì)映體B)，jjjjjjjjjjjjjj)2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[5，1-c]嗎啉，kkkkkkkkkkkkkk)4-[2-(6-乙烯基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，llllllllllllll)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙烯酸，mmmmmmmmmmmmmm)7-(6-甲基-噠嗪-3-基氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，nnnnnnnnnnnnnn)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉，
oooooooooooooo)7-{3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，pppppppppppppp)吡啶-2-基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，qqqqqqqqqqqqqq)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲酰胺，rrrrrrrrrrrrrr)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酰胺，ssssssssssssss)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(3-二甲基氨基-丙基)-甲酰胺，tttttttttttttt)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲酰胺，uuuuuuuuuuuuuu)N，N-二甲基-3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙烯酰胺，vvvvvvvvvvvvvv)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉1-氧化物，wwwwwwwwwwwwww)7-芐氧基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，xxxxxxxxxxxxxx)4-[2-(6-氯-6-二-氫-4H-吡咯并loro-吡啶-2-基)-5[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，yyyyyyyyyyyyyy)6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯，zzzzzzzzzzzzzz)4-(7-氯喹啉-4-基)-3-(吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，aaaaaaaaaaaaaaa)4-(2-呋喃-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，bbbbbbbbbbbbbbb)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙烯酸甲酯，
ccccccccccccccc)4-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ddddddddddddddd)3-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，eeeeeeeeeeeeeee)4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，fffffffffffffff)4-(2-噻唑-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，ggggggggggggggg)4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，hhhhhhhhhhhhhhh)6，7-二氯-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，iiiiiiiiiiiiiii)(S)-6-芐氧基甲基-3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，jjjjjjjjjjjjjjj)N，N-二甲基-3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙烯酰胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和藥物前體。
上文舉例的化合物僅僅是本發(fā)明的代表性化合物并不以任何方式構(gòu)成限制。
在此公開的化合物可以根據(jù)以下流程和實(shí)施例制備。所述實(shí)施例決不應(yīng)該認(rèn)為是以任何方式對(duì)可以如何制備所述化合物構(gòu)成限制。
熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，引入某些取代基將引起式(I)化合物的不對(duì)稱性。本發(fā)明構(gòu)思了所有的旋光對(duì)映體和旋光對(duì)映體的混合物，包括外消旋體。優(yōu)選本發(fā)明的含有手性中心的化合物為單一的旋光對(duì)映體。
本發(fā)明的化合物可以通過各種方法制備，其中一些方法在以下的流程中舉例說明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，以下流程的每一步驟可以改變，以提供式(I)化合物。制備式(I)化合物所需步驟的具體順序取決于被合成的具體的化合物，、起始化合物和所取代部分的相對(duì)不穩(wěn)定性。
流程I 式(I)化合物可以由幾種合成方法制備。
在流程I中，方法A和B采用一種合適取代的亞烷基氨基-吡咯烷-2-酮(1)的環(huán)化方法，方法A，或一種合適取代的鏈烷酮(alkanone)-鏈烯-酰肼(2)的環(huán)化方法，方法B。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該理解，方法C為一種用取代的合成子(4)與合適取代的炔烴(3)縮合的方法，以提供式(I)化合物。
步驟a描述了式(1)化合物或取代的式(2)化合物的環(huán)化，其中R基團(tuán)可以是本文如對(duì)式(I)的R1、R2或R3所述的先前已定義的任何基團(tuán)。典型地，使合適的式(1)化合物與能夠形成腙的陰離子的合適的堿接觸，如二異丙基氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉、氫化鈉、氫化鋰、氫化鉀、烷醇鈉(氫氧化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉)或烷醇鉀(氫氧化鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀或乙醇鉀)，其中氫化鈉是優(yōu)選的堿。該反應(yīng)在合適的溶劑，如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或甲苯，優(yōu)選在N，N-二甲基甲酰胺中，在約0-100℃的溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如沉淀、過濾、提取、蒸發(fā)、研磨、層析和重結(jié)晶來分離和純化。任選地，流程I的各種步驟b對(duì)形成4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(當(dāng)n等于2時(shí))，以得到相應(yīng)的如在方法B中所示的式(I)的衍生物可能是適宜的。
熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，另一種用于形成式(I)的變化為流程I方法C中的步驟b，其為本領(lǐng)域已知的和理解的(Ranganathan，Darshan；Bamezai，Shakti，Tetrahedron Lett.，1983，1067-1070)。例如，炔烴(3)與化合物(4)在合適的溶劑，如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，或甲苯、二甲苯，優(yōu)選二甲苯中，在約0-150℃的溫度下反應(yīng)。產(chǎn)物通過上述技術(shù)分離和純化。
流程II
流程II，步驟C描述了適當(dāng)?shù)氖?5)芳族和/或雜芳族化合物和適當(dāng)?shù)氖?6)的羰基酯的酰化，得到式(7)的化合物。式(5)的芳族和/或雜芳族化合物是可市售獲得的或可通過采用適當(dāng)?shù)氖?8)的取代的芳基-雜芳基-胺進(jìn)行縮合和環(huán)化來制備，其中R″如上對(duì)式(I)的R2基團(tuán)的取代所述。作為一個(gè)例子，甲基乙烯基酮可以可以與式(8)在酸的存在下反應(yīng)，得到式(5)的芳族-雜芳族-甲基化合物。式(5)的?；枰?6)的X為合適的離去基團(tuán)，如C1-C6烷氧基、二取代的氨基、鹵基、C1-C6硫醚或芳硫基，優(yōu)選二取代的氨基。該反應(yīng)通常在能夠產(chǎn)生式(5)的化合物的陰離子的合適的堿的存在下進(jìn)行，所述堿有例如二異丙基氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉、氫化鈉、氫化鋰、氫化鉀、烷醇鈉(甲醇鈉或乙醇鈉)或烷醇鉀(甲醇鉀、叔丁醇鉀或乙醇鉀)，其中雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀是優(yōu)選的堿。一般來說，該反應(yīng)在合適的溶劑，如四氫呋喃和甲苯或這些溶劑的組合中，在約-78℃至室溫的溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物式(7)可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化，如沉淀、過濾、提取、蒸發(fā)、研磨、層析和重結(jié)晶。?；襟EC的另一種變化為使用式(10)的腈化合物代替式(5)的芳族-或雜芳族-甲基化合物。通過水解腈基團(tuán)，隨后脫羧，產(chǎn)物式(11)可以轉(zhuǎn)化為式(7)。一般來說，式(11)化合物可溶于氫鹵酸溶液，優(yōu)選鹽酸中。該反應(yīng)在室溫至回流溫度下進(jìn)行約24小時(shí)。這種類型的反應(yīng)為本領(lǐng)域熟知的和理解的(Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，Copyright 1989，VCH，993頁)。式(10)化合物可以通過用鹵化劑，如N-鹵代琥珀酰亞胺，優(yōu)選N-溴代琥珀酰亞胺，在四氯化碳中處理適當(dāng)?shù)娜〈姆甲?或雜芳族-甲基，接著使芳族-鹵代亞甲基中間體與腈源，如氰化鋰、氰化鉀或三甲基甲硅烷基氰，優(yōu)選氰化鈉反應(yīng)而獲得。該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行約24小時(shí)，如在步驟d中所示，得到式(10)的乙腈化合物(Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，Copyright 1989，VCH，pp313；Eur.J.Org.Chem.1999，2315-2321)。
在流程II，步驟f中，式(7)的化合物與適當(dāng)?shù)氖?9)化合物接觸，這種類型的化合物為本領(lǐng)域已知的或理解的(Taylor，EdwardC.；Haley，Neil F.；Clemens，Robert J.，J.Amer.Chem.Soc.，1981，7743-7752)，得到式(1)化合物。典型地，該反應(yīng)在酸性溶劑中，如乙酸和合適的酸清除劑如吡啶，或三乙胺中進(jìn)行。該反應(yīng)在約60℃至室溫的溫度下進(jìn)行4-24小時(shí)。產(chǎn)物通過上述技術(shù)分離和純化。
流程III 在式(I)的形成中，熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解的另一種變化示于流程III中。
流程III，步驟g描述了兩個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈聂驶サ腃laisen縮合，其中式(6)和式(13)化合物的X為如前所述的合適的離去基團(tuán)，優(yōu)選C1-C6烷氧基。Claisen縮合為本領(lǐng)域熟知的和理解的(March，J.，Advanced Organic Chemistry，Copyright 1985，John Wiley and Sons，Inc.，437-439頁)。式(14)的產(chǎn)物可以通過上述技術(shù)分離和純化。
在流程III中，步驟f的條件可以應(yīng)用于式(14)化合物與合適的式(9)化合物，得到式(15)化合物。典型地，該反應(yīng)在合適的溶劑如乙醇、N-甲基吡咯烷酮或吡啶中進(jìn)行，其中吡啶是優(yōu)選的溶劑。該反應(yīng)在約60℃至室溫的溫度下進(jìn)行4-24小時(shí)。產(chǎn)物可以通過上述技術(shù)分離和純化。
步驟C，如上所述，描述了式(15)化合物的環(huán)化，得到任選取代的式(16)化合物。典型地，合適的式(15)化合物與能夠形成腙的陰離子的合適的堿(氫化鈉是優(yōu)選的堿)在合適的溶劑(優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺)中，在約0-100℃下反應(yīng)。任選地，可以進(jìn)行式(16)的羧酸酯的水解。產(chǎn)物可以通過上述技術(shù)分離和純化。
步驟h描述了甲酸，式(16)，轉(zhuǎn)化為式(17)的鹵化物。這種轉(zhuǎn)化為本領(lǐng)域熟知的和理解的(Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，第二版，Copyright 1999，John Wiley & Sons，741-742頁)。在合適的鈀催化劑，優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)和合適的堿如碳酸鉀的存在下，式(17)的鹵化物可以在與取代的芳基-或雜芳基硼酸或酯的縮合中用作離去基團(tuán)，以進(jìn)一步得到式(I)化合物(Suzuki reaction seeMiryaura，N.；Yanagi，T.；Suzuki，A.The Palladium-Catalyzed CrossCoupling Reaction of phenyl boronic acid with Haloarenes in the Presenceof Bases.Synth.Commun.，1981，513-518)。
流程IV 流程IV，步驟j描述了用于形成式(6)和(20)化合物的羰基化反應(yīng)，其中X為如上所述的合適的離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素。式(18)和(19)的化合物分別用于形成式(6)和(20)。式(6)和(20)的羰基可進(jìn)一步經(jīng)合成轉(zhuǎn)化為結(jié)合的離去基團(tuán)X，其中X如前所述。Y基團(tuán)可以是芳族或雜芳族鹵化物且該反應(yīng)可以在一氧化碳，一種合適的親核試劑的存在下進(jìn)行，如胺或醇，所述親核試劑有鈀(0)或鈀(II)催化劑，如1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷、四(三苯膦)-鈀(0)，雙(三苯膦)氯化鈀(II)或乙酸鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)、三-(亞芐基丙酮)二鈀(0)、二氯化鈀、雙(三氟乙酸)鈀，或優(yōu)選1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷。所有的試劑在合適的溶劑，通常在四氫呋喃、甲苯或乙二醇二甲醚中混和，在約0-80℃的溫度下攪拌。所有的產(chǎn)物可以通過上述技術(shù)分離和純化。
流程V 流程V描述了任選取代的雜芳基轉(zhuǎn)化為任選取代的羧酸衍生物。這種類型的反應(yīng)順序是本領(lǐng)域熟知的和理解的(Fife，Wilmer K.，J.Org.Chem.，1983，1375-1377)。這些反應(yīng)的代表性實(shí)例如下。例如，在步驟k中，將任選取代的式(21)吡啶化合物，其中R如前對(duì)式(I)的R1或R2的取代基定義中所述，用過氧化氫在乙酸中回流處理。式(23)由粗品中間體，式(22)制備，并在步驟k中除去溶劑，加入腈源，優(yōu)選三甲基甲硅烷基氰以及二取代的氨基甲酰鹵，如二甲基氨基甲酰氯而獲得。該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行約24小時(shí)。所有的產(chǎn)物可以通過上述技術(shù)分離和純化。
流程V，步驟e，通過酸水解式(23)的腈化合物，得到式(24)的羧酸。一般來說，式(23)化合物溶于氫鹵酸溶液，優(yōu)選鹽酸中。該反應(yīng)在約室溫至回流的溫度下進(jìn)行約24小時(shí)。這種類型的反應(yīng)為本領(lǐng)域熟知的和理解的(Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，Copyright 1989，VCH，993頁)。然后，式(24)可以轉(zhuǎn)化為合適的羰基離去基團(tuán)，其中X為在步驟m中所示的如上所述的合適的離去基團(tuán)。這種轉(zhuǎn)化為本領(lǐng)域熟知的和理解的(Larock，R.C.，ComprehensiveOrganic Trans Formations，Copyright 1989，VCH，966頁)。
或者，通過在四氫呋喃中的硼烷可以將式(24)的羧酸還原為相應(yīng)的醇。然后轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)。這些轉(zhuǎn)化為本領(lǐng)域熟知的和理解的(Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，Copyright 1989，VCH，552頁還原；335頁轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán))。所需產(chǎn)物通過上述技術(shù)分離和純化。
流程VI 流程VI，步驟o描述了式(7)的肼化(hydrazination)，得到式(27)的腙化合物。該反應(yīng)通常用合適的肼源，優(yōu)選無水肼，在由醇如甲醇、乙醇或丙醇和氫鹵酸，優(yōu)選鹽酸組成的酸性溶劑中進(jìn)行。產(chǎn)物通過上述技術(shù)分離和純化。式(28)化合物可市售獲得或可通過適當(dāng)?shù)娜〈沫h(huán)狀-羰基酯的開環(huán)而制備。步驟p描述了可以通過用酸例如氫溴酸與乙酸或三甲基鋁進(jìn)行酸水解而實(shí)現(xiàn)此類開環(huán)，因而可得到相應(yīng)的羧酸衍生物，經(jīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化得到式(28)的化合物。
流程VI，步驟C如前所述，式(27)的腙通過用式(28)化合物酰化可轉(zhuǎn)化為式(2)的肼。式(28)的化合物可以是適當(dāng)?shù)聂人嵫苌铮渲蠿可以是如前所述的離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素，最優(yōu)選氯，其中n和m可以等于1或2個(gè)碳。該反應(yīng)在酸清除劑如吡啶或三乙胺的存在下進(jìn)行。試劑可以組合，并通過上述技術(shù)分離和純化產(chǎn)物。通過?；瘜忿D(zhuǎn)化為酰胺是本領(lǐng)域熟知的和理解的(Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，Copyright 1989，VCH，979頁)。
流程VII 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，通過炔烴與芳族鹵化物的鈀催化的偶合反應(yīng)可形成式(3)。這樣的反應(yīng)為本領(lǐng)域已知的或理解的(Reisch，Johannes；Gunaherath，G.M.Kamal B.，J.Heterocycl.Chem.，1993；1057-1060，Inouye，Masahiko；Miyake，Toshiyuki；Furusyo，Masaru；Nakazumi，Hiroyuki，J.Amer.Chem.Soc.，1995；12416-12425).例如，在流程VII，步驟q中，適當(dāng)取代的式(29)的炔烴和可變?nèi)〈氖?30)化合物，其中R′和R″如上分別對(duì)式(I)的R1和R2基團(tuán)的取代基定義所述，且其中Y可以是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵化物和R基團(tuán)可以是如前所述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)。典型地，通過用如前所述的鈀(0)或鈀(II)催化劑，優(yōu)選雙(三苯膦)氯化鈀(II)與適宜的鹼如三烷基胺或吡啶，優(yōu)選三乙胺以及鹵化酮(2)使式(30)化合物偶合到式(29)化合物上進(jìn)行該反應(yīng)。所有的試劑在合適的溶劑，通常在四氫呋喃、甲苯或乙二醇二甲醚中混合，在約0至80℃的溫度下攪拌。所有的產(chǎn)物通過上述技術(shù)分離和純化。
流程VIII 流程VIII，描述了將雜原子引入到式(I)的無環(huán)部分。在步驟r中，適當(dāng)?shù)氖?27)化合物與草酸一烷基酯衍生物，如乙基草酰氯反應(yīng)，得到式(31)化合物。一般來說，該反應(yīng)在合適的溶劑，如吡啶中，在室溫至回流的溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物可以通過上述技術(shù)分離和純化。
步驟s的反應(yīng)是通過一系列反應(yīng)將式(31)化合物轉(zhuǎn)化為式(32)的內(nèi)酯。在約0至80℃的溫度下，適當(dāng)?shù)氖?31)化合物溶于合適的溶劑，如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯中，優(yōu)選溶于N，N-二甲基甲酰胺中。使用1-3摩爾量的合適的堿，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸氫銫、碳酸鋰、碳酸鉀，優(yōu)選碳酸銫，以及適當(dāng)?shù)耐榛瘎?，如鹵代醇，優(yōu)選2-溴-乙醇。產(chǎn)物可以通過上述技術(shù)分離和純化。
步驟t描述了式(32)化合物的開環(huán)和還原，得到式(33)的二醇化合物。典型地，該反應(yīng)用合適的還原劑，如硼烷(硼氫化鈉、硼烷-二甲硫復(fù)合物或硼氫化鉀)，或氫化鋁(氫化鋰鋁、氫化鈉鋁或氫化鉀鋁，優(yōu)選氫化鋰鋁)。所有的試劑在合適的溶劑中混和，通常為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)或乙醚，并在室溫至溶劑的回流溫度下攪拌1-72小時(shí)。所需產(chǎn)物可以通過上述技術(shù)分離和純化。
該反應(yīng)在步驟u中描述了式(33)化合物的環(huán)形成，得到式(34)化合物，一種式(I)化合物的衍生物。式(33)的二-羥基化合物與合適的堿，如氫化鈉、氫化鉀，通常以約2-4摩爾量的堿/每摩爾量的二-醇的比率混合。將合適的磺?；瘎鐚?duì)甲苯磺酰氯、對(duì)硝基-苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐，或優(yōu)選甲磺酰氯加入反應(yīng)物中，以便將式(33)的羥基轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)。該反應(yīng)在合適的溶劑，如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)或乙醚，優(yōu)選四氫呋喃中進(jìn)行，并在約0℃至室溫的溫度下攪拌1-24小時(shí)。所需產(chǎn)物通過上述技術(shù)分離和純化。
流程IX 流程IX，對(duì)式(I)的R1和R2基團(tuán)的取代作了精心設(shè)計(jì)。一種代表性的轉(zhuǎn)化示于步驟v中，適當(dāng)?shù)氖?35)和(36)化合物(其中Z為鹵化物，如氯、溴或碘，或在芳環(huán)上任何部位取代的磺酸酯衍生物)的親核加成可以用適當(dāng)?shù)挠H核試劑進(jìn)行親核取代，其中R基團(tuán)如上所述，分別得到式(37)和(38)化合物。典型地，該反應(yīng)在純的C1-C6醇鹽或各種取代的胺的存在下，或在N，N-二甲基甲酰胺，甲苯或二甲苯，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺中，在100℃至回流溫度下進(jìn)行?；蛘?，可以將金屬-親核試劑，如三烷基甲錫烷基，或硼烷和合適的堿如，烷醇鈉(甲醇鈉或乙醇鈉)或烷醇鉀(甲醇鉀或乙醇鉀與如前所述的鈀催化劑，優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)一起使用?；蚣夹g(shù)人員可將金屬-親核試劑如鎂-鹵素試劑(Grignard試劑)與鈀催化劑一起使用，以進(jìn)一步設(shè)計(jì)式(I)的吡唑C3和C4位的芳基-取代基。所有的試劑在合適的溶劑，通常在四氫呋喃、甲苯或乙二醇二甲醚中混和，在室溫至回流的溫度下攪拌。所有的產(chǎn)物通過上述技術(shù)分離和純化。
流程X 流程X描述了本發(fā)明范圍內(nèi)的式(40)的羥基-芳基化合物的進(jìn)一步烷基化和轉(zhuǎn)化的處理，其中R基團(tuán)如前所述。代表性的轉(zhuǎn)化示于流程X中。
步驟w，描述了保護(hù)的式(39)的芳族-羥基的去保護(hù)，得到式(40)化合物，其中″Pg″可以是醇鹽。所述去保護(hù)是本領(lǐng)域熟知的和理解的(Greene T.W.，Wuts，P.G.M.有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，Copyright 1991，John Wiley and Sons，Inc.，146-149頁)。式(40)的產(chǎn)物可以通過如上所述的技術(shù)分離和純化。
步驟x，描述了式(40)的芳基醚化合物的形成，得到式(1)化合物。芳基醚的形成為本領(lǐng)域熟知的和理解的(March，J.，AdvancedOrganicChemistry，Copyright 1985，John Wiley and Sons，Inc.，342-343頁，589；和Mundy，B.P.，Ellerd，M.G.Name Reactions and Reagents inOrganic Synthesis，Copyright 1988，John Wiley and Sons，Inc.，242頁，530；Sawyer，J.S.，Schmittling，E.A.，Palkowitz，J.A.，Smith，III，W.J.，J.Org.Chem.，1998，63，6338-6343)。產(chǎn)物可以通過上述技術(shù)分離和純化。
步驟y描述了式(40)化合物的烷基化，得到式(41)的各種取代的化合物，其中離去基團(tuán)″Lg”和”Lg可包括這樣的離去基團(tuán)，但不限于，鹵化物，氧離子、高氯酸烷基酯、氨基烷磺酸酯、氟代磺酸烷基酯、nonaflates、tresylates、三氟甲磺酸酯和磺酸酯，優(yōu)選甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?，假定″Lg″和″Lg不是相同的基團(tuán)。典型地，合適的式(40)化合物與能夠形成苯酚的陰離子的合適的堿，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鋰、氫化鉀(其中碳酸銫是優(yōu)選的堿)在式(42)化合物的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)在合適的溶劑，如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜，二甲基乙酰胺或甲苯，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺中，在0至100℃的溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物可以通過上述技術(shù)分離和純化。
步驟z描述了離去基團(tuán)″Lg″通過親核試劑形成式(43)化合物的親核取代。親核取代為本領(lǐng)域熟知的和理解的(March，J.，AdvancedOrganic Chemistry，Copyright 1985，John Wiley and Sons，Inc.，255-446頁)。典型地，式(41)化合物與式(44)反應(yīng)，所述式(44)通常為，但不限于，伯胺、仲胺、醇或硫醇。該反應(yīng)在合適的溶劑，如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜，二甲基乙酰胺或甲苯，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺中，在0至100℃的溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物可以通過上述技術(shù)分離和純化。
流程XI 熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，對(duì)式(I)化合物的氧化反應(yīng)進(jìn)一步詳細(xì)說明了本發(fā)明的范圍。代表性的實(shí)施例示于流程XI中。例如，含硫-或含氮-化合物可以經(jīng)氧化劑氧化為氧化物(氮或硫)或雙氧化物(硫)。通常使式(I)化合物與氧化劑在酸的存在下接觸，所述氧化劑通常為，但不限于，過氧化氫、acetoyl peroxide、苯甲?；^氧化物、叔丁基過氧化物、臭氧、過硫酸氫鉀制劑，優(yōu)選過硫酸氫鉀制劑，所述酸通常為，但不限于，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸，優(yōu)選乙酸。該反應(yīng)在合適的溶劑，如四氫呋喃、水、醇，例如，但不限于，乙醇或甲醇，優(yōu)選在水和四氫呋喃中，在0至100℃的溫度下進(jìn)行。
氧化反應(yīng)為本領(lǐng)域熟知的和理解的(March，J.，Advanced OrganicChemistry，Copyright 1985，John Wiley and Sons，Inc.，1089-1090頁)。
流程XII 熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，如流程XII所示，鈀催化的偶合詳細(xì)說明了本發(fā)明的范圍。
芳基取代可以通過在合適的鈀催化劑和如前在流程III中所述合適的堿如碳酸鉀的存在下，使用鹵基或磺酰基離去基團(tuán)X與取代的芳基-或雜芳基硼酸或酯組合來實(shí)現(xiàn)。另一種鈀催化的反應(yīng)，結(jié)合的鏈烯基取代可以通過在合適的堿如三乙胺，鈀催化劑和合適的配基，如三苯膦的存在下，使相應(yīng)的芳基鹵化物與烯烴反應(yīng)來完成。得到的烯烴可以通過氫化還原，得到取代的烷烴-連接的衍生物(Heck反應(yīng)見Whitcombe，N.J.；Hii，K.K.；Gibson，S.E.Advances in the HeckChemistry of aryl bromides and chlorides，Tetrahedron，2001，57(35)，7449-7476)。
熟練的技術(shù)人員還應(yīng)該理解，在如前在流程IV中所述的合適的溶劑如甲醇中，使用芳族鹵化物以及鈀催化劑，在一氧化碳?xì)夥障逻M(jìn)行羰基化。
流程XIII 流程XIII也詳細(xì)設(shè)計(jì)了式(I)化合物，以進(jìn)一步說明本發(fā)明的范圍。在步驟aa中描述了芐硫基-芳基的轉(zhuǎn)化而形成氨磺酰的過程。典型的反應(yīng)是用在乙酸溶液中的分子氯處理芐硫基-芳基，除去溶劑，然后將產(chǎn)物偶合到適當(dāng)?shù)娜〈陌飞?。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該意識(shí)到，步驟bb顯示了式(I)的芳基鹵化物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺。例如，用二苯酮亞胺和合適的堿如甲醇鈉、異丙醇鈉或優(yōu)選叔丁醇鈉，也使用如前所述鈀催化劑，優(yōu)選雙(二亞芐基丙酮)-鈀與適當(dāng)?shù)呐浠?，2′雙(二苯基膦基)-1，1’-二萘基處理芳基鹵化物，這種類型的胺化轉(zhuǎn)化為本領(lǐng)域熟知的和理解的(Prashad，M.；Hu，B.；Lu，Y.；Draper，R.；Har，D.；Repic，O.；Blacklock，T.J.，J.Org.Chem.，2000，65，2612-1614)。
流程XIV 如流程XIV所示，本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該理解雜環(huán)取代的其它轉(zhuǎn)化。
步驟cc描述了羥基乙基-氨基甲酸酯的環(huán)化，得到唑烷酮。這種類型的環(huán)化為本領(lǐng)域熟知的(Mistunobu，O.，Synthesis，1981，1-28)。
步驟dd描述了使用Lewis酸如三甲基鋁將芳基羧酸酯轉(zhuǎn)化為4，5-二氫-1H-咪唑。這種類型的轉(zhuǎn)化為本領(lǐng)域熟知的(Neef，G.；Eder，U.；Sauer，G.；J.Org.Chem.，1981，46，2824-2826)。
本發(fā)明的許多化合物不僅為TGFβ受體激酶的抑制劑，而且也可用作制備本發(fā)明的其它化合物的中間體。例如，酯部分可以被還原或水解為相應(yīng)的醇或羧酸(Larock，R.C.，Comprehensive Organictransformations，第二版.，Copyright 1999，John Wiley & Sons，1959-1968頁)。然后這些醇可以被激活并被許多親核試劑替換，得到本發(fā)明的其它化合物(見Larock，Comprehensive Organic transformations，第二版，John Wiley & Sons，New York，pg.779-780(1999))。
另外，為了用相應(yīng)的胺取代醇衍生物，熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，必需的中間體將引入某些適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)。這樣的離去基團(tuán)包括，但不限于，鹵化物，氧離子、高氯酸烷基酯、氨基烷磺酸酯、氟代磺酸烷基酯、nonaflates，tresylates，三氟甲磺酸酯和磺酸酯，優(yōu)選甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?。這些基團(tuán)的引入技術(shù)也是熟練技術(shù)人員所熟知的；見，例如，March，Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley and Sons，New York，445-449頁(2001)。熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，仲胺部分可以與適當(dāng)?shù)脑噭┓磻?yīng)，以引入合適的氨基保護(hù)基團(tuán)″Pg″，如甲?；?、乙?；?，或優(yōu)選叔丁氧基羰基部分。這些保護(hù)基團(tuán)可以在合成本發(fā)明化合物的任何方便的點(diǎn)上除去。氨基-保護(hù)基團(tuán)的形成和除去方法是本領(lǐng)域熟知的；見，例如，Greene and Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，第3版.，John Wiley and Sons，New York，Chapter7(1999)。
例如，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在肽偶合試劑的存在下，任選在催化劑的存在下，仲胺可以被?；⑼榛蚺c單一的羧酸或氨基酸偶合。合適的肽偶合試劑包括N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(PEPC)。聚合物負(fù)載的EDC形式(Tetrahedron Letters，34(48)，7685(1993))和PEPC(U.S.Patent#5,792,763)已被描述并對(duì)制備本發(fā)明的化合物是非常有用的。用于偶合反應(yīng)的合適的催化劑包括N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)。這樣的偶合反應(yīng)是本領(lǐng)域熟知的和理解的(Larock，R.C.，ComprehensiveOrganic transformations，第二版，Copyright 1999，John Wiley & Sons，1941-1949頁)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該理解，用光氣試劑，用合適的堿如吡啶處理仲胺，用胺或醇猝滅該反應(yīng)，得到合適的脲和式(I)的氨基甲酸酯(March，J.，Advanced Organic Chemistry，Copyright 1985，John Wiley and Sons，Inc.，370-371頁)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，幾種其它的轉(zhuǎn)化可以應(yīng)用于生產(chǎn)有用的和反應(yīng)性的中間體的合成方法。這樣的轉(zhuǎn)化包括但不限于合適的胺的烷基化或?；?，羥基中間體的O-烷基化，或羥基-鹵素交換(Larock，Comprehensive Organic transformations，第二版，John Wiley &Sons，New York，689-697頁(1999))。
熟練的技術(shù)人員還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，并非式(I)化合物的所有取代基將能耐受用于合成式(I)化合物的某些反應(yīng)條件。這些部分可以在合成過程的方便的點(diǎn)上引入，或者可以被保護(hù)，然后在必要時(shí)或需要時(shí)去保護(hù)。此外，熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，在許多情況下，所述部分引入的次序并不是決定性的。
熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解，在方法A，B或C中，使用藥學(xué)上可接受的酸可以使式(I)化合物形成酸加成鹽。酸-加成鹽的形成為本領(lǐng)域熟知的和理解的。
以下的制備和實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物的制備，但決不能認(rèn)為是限制其范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的同時(shí)可以進(jìn)行各種修飾。在本說明書中提及的所有的出版物都是本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平的反映。
制備14，5-二羥基-戊酸乙酯于室溫下，將戊-4-烯酸乙酯(11.7g，91.3mmol)的四氫呋喃(420mL)和水(40mL)溶液用四氧化鋨(1.0g，4.2mmol)和4-甲基嗎啉N-氧化物(32.5mL，50％在水中)處理并攪拌3小時(shí)，此時(shí)經(jīng)TLC未再撿出起始原料(二氧化硅，2％甲醇/二氯甲烷，Rf＝0.40)。真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(2％甲醇/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物14.37g(96％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ4.10(q，J＝7Hz，2H)，3.60-3.80(m，2H)，3.45(dd，J＝7，11Hz，1H)，3.00(bs，2H)，2.45(dd，J＝1.3，7Hz，2H)，1.70-1.85(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
制備25-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-羥基-戊酸乙酯于室溫、氮?dú)庀?，?，5-二羥基-戊酸乙酯(7g，43.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g，1.73mmol)的二氯甲烷(145mL)用叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯(7.8g，51.85mmol)和三乙胺(6.9mL，47.52mmol)處理并攪拌18小時(shí)。用二氯甲烷(100mL)稀釋該混合物，用水(100mL)、飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌。過濾該溶液，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物11.85g(99％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ4.05(q，J＝7Hz，2H)，3.50-3.65(m，2H)，3.30-3.40(m，1H)，2.30-2.45(m，3H)，1.60-1.75(m，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)。
制備3(2-氨基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯將二碳酸二叔丁基酯(2.5g，11.3mmol)滴加到2-甲基-丙烷-1，2-二胺(3.0g，34.0mmol)的1，4-二氧六環(huán)(50mL)溶液中。于室溫下攪拌該混合物18小時(shí)，真空濃縮。殘留物經(jīng)快速層析純化(甲醇/二氯甲烷(5∶95))，得到標(biāo)題化合物2.47g(40％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ5.07-4.87(m，1H)，3.08-2.92(m，2H)，1.54-1.41(m，9H)，1.09(s，6H)。
制備41-芐氧基-4-苯基-丁-2-醇使芐氧基-乙醛(3.0g，20mmol)溶于四氫呋喃(200mL)，冷卻至-78℃。用氯化苯基乙基鎂(1.0M在四氫呋喃中，24mL，24mmol)處理該溶液并攪拌1小時(shí)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。該混合物用鹽酸(1M，40mL)處理，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物4.0g(80％)，為無色液體。
1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.10(m，10H)，4.56(s，2H)，3.85-3.72(m，1H)，3.5-3.41(m，1H)，3.39-3.29(m，1H)，2.9-2.6(m，2H)，1.8-1.67(m，2H)。
制備51-芐氧基-4-苯基-丁-2-酮向1-芐氧基-4-苯基-丁-2-醇(8.4g，32.8mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入氯代鉻酸吡啶(14.1g，65.6mmol)與二氧化硅(14g)的混合物，于室溫下攪拌3小時(shí)。通過二氧化硅墊過濾該混合物并濃縮，得到標(biāo)題化合物5.7g(68％)，為無色液體。
1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.14(m，10H)，4.6(s，2H)，4.03(s，2H)，2.9-2.82(m，2H)，2.8-2.72(m，2H)。
制備64-乙酰氧基-3-苯基-丁酸甲酯在氫氣氛下，將4-乙酰氧基-3-苯基-丁-2-烯酸甲酯(1.0g，4.27mmol)，10wt.％載于活性炭上的鈀(1.0g)、乙酸(10mL)的混合物在Parr震動(dòng)器中震搖。通過硅藻土墊過濾該混合物，用甲醇清洗。真空濃縮該溶液，得到0.93g(92％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.10(m，5H)，4.30-4.05(m，2H)，3.60(s，3H)，3.55-3.40(m，1H)，2.80-2.50(m，2H)，2.10(s，3H)。
制備7乙酸2-氧代-2-苯基-乙酯將2-羥基苯乙酮(10g，73.4mmol)、吡啶(17.4g，220.2mmol)、二氯甲烷(734mL)、4-二甲基氨基吡啶3結(jié)晶的溶液冷卻至-78℃。向該溶液中加入乙酸酐(13.9mL，146.9mmol)，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌該混合物，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾該混合物，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物13g(99％)，為無色液體。
1H NMR(CDCl3)δ7.9-7.2(m，5H)，5.32(s，2H)，2.20(s，3H)。
制備84-(3-甲氧基-苯基)-5H-呋喃-2-酮使3-甲氧基-苯基-硼酸(2.16g，14.2mmol)和三氟甲磺酸5-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基酯1(3g，12.92mmol)溶于四氫呋喃(110mL)中并脫氣15分鐘。向該溶液中加入碳酸鈉(3.42g，32.3mmol)的水溶液(10mL)和四-三苯膦-鈀(0)(0.75g，0.646mmol)。使該反應(yīng)混合物回流45分鐘，冷卻至室溫，用醚(50mL)稀釋，通過硅藻土墊過濾。用水和鹽水洗滌濾液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(3∶7乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物1.9g(71％)，為白色結(jié)晶固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，1H)，7.00-7.20(m，3H)，6.30(s，1H)，5，20(s，2H)，3.80(s，3H)。
1)Grigg，R.；Kennewell，P.；Savic，V.Tetrahedron，1994，5489-5494。
制備94-(4-氟-苯基)-5H-呋喃-2-酮采用類似于制備7的方法，但是使用4-氟-苯基硼酸，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.60(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，6.35(s，1H)，5.20(s，2H)。
制備104-(3-甲氧基-苯基)-二氫-呋喃-2-酮向4-(3-甲氧基-苯基)-5H-呋喃-2-酮(1.9g，10mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入阮內(nèi)鎳(7.6g，50％的水懸浮液)。于室溫、氫氣(大氣壓)下攪拌該混合物18小時(shí)。通過硅藻土過濾該混合物，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物1.54g(80％)，為白色結(jié)晶固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，1H)，6.75-6.90(m，3H)，4.65(dd，J＝7.9Hz，J＝9Hz，1H)，4.25(dd，J＝7.9.Hz，J＝9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.70-3.85(m，1H)，2.90(dd，J＝8.7，17.5Hz，1H)，2.65(dd，1H，J＝8.7，17.5Hz)。
制備114-(4-氟-苯基)-二氫-呋喃-2-酮采用類似于制備9的方法，但是使用4-(4-氟-苯基)-5H-呋喃-2-酮(1.4g，7.86mmol)，得到標(biāo)題化合物1.38g(97.6％)，為白色結(jié)晶固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.35(m，2H)，7.00-7.10(m，2H)，4.65(dd，J＝7.8，9Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.8，9Hz，1H)，3.70-3.90(m，1H)，2.90(dd，J＝9，17.5Hz，1H)，2.60(dd，J＝9，17.5Hz，1H)。
制備124-芐基-二氫-呋喃-2-酮于室溫下，將3-苯甲?；?18g，101mmol)、碳酸鉀(10g，75mmol)、水(45mL)和甲醛(36％在水中、7.8mL，101mmol)的混合物攪拌5天，溫?zé)嶂?0℃，再攪拌3天。向該混合物中加入濃鹽酸(10mL)至pH5.0，于50℃加熱30分鐘，冷卻至室溫。該混合物用氯仿提取(4×200mL)，用碳酸鈉(10％在水中、3×100mL)洗滌合并的有機(jī)提取物。用無水硫酸鈉干燥該溶液并濃縮。真空濃縮濾液，得到4-苯甲?；?二氫-呋喃-2-酮(12g)，為無色液體。
向在Parr反應(yīng)器中的4-苯甲酰基-二氫-呋喃-2-酮(5g)的甲醇(250mL)溶液中加入氯化鈀(0.25g)。在氫氣氛(50PSI)下震搖該混合物3小時(shí)。通過硅藻土墊(40g)過濾該混合物，濃縮濾液。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(10％乙酸乙酯/己烷，然后30％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(2.5g，34％自3-苯甲?；?，為無色液體。
1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.05(m，5H)，4.38-4.30(m，1H)，4.02-3.98(m，1H)，2.98-2.70(m，2H)，2.68-2.55(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)。
制備134-苯乙基-二氫-呋喃-2-酮將3-芐氧基甲基-5-苯基-戊-2-烯酸甲酯(3.2g，13.5mmol)、10wt.％載于活性炭上的鈀(3.2g)和乙酸(40mL)的混合物置于氫氣氛(45PSI)下的Parr震動(dòng)器中并震搖4小時(shí)。通過硅藻土墊過濾該混合物，真空濃縮。使殘留物溶于甲苯(30mL)，用對(duì)甲苯磺酸(0.1g)處理，回流2小時(shí)，真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(10％乙酸乙酯/己烷然后50％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物1.2g(62％)，為無色液體。
1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.15(m，5H)，4.50-4.40(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，2.70-2.50(m，4H)，2.25-2.15(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)。
制備144-甲基-二氫-呋喃-2-酮采用類似于制備13的方法，但是使用4-甲基-5H-呋喃-2-酮(3g，30.6mmol)，得到標(biāo)題化合物3.06g(100％，)，為無色液體。
1H NMR(CDCl3)δ4.45-4.37(m，1H)，3.93-3.80(m，1H)，2.71-2.56(m，2H)，2.20-1.99(m，1H)，1.21-1.09(m，3H)。
制備154-苯基-二氫-呋喃-2-酮將4-乙酰氧基-3-苯基-丁酸甲酯(4.5g，19.2mmol)的1，4-二氧六環(huán)(29mL)和硫酸(29mL)溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，然后于45℃加熱18小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑，用甲苯提取殘留物。用水和鹽水提取合并的有機(jī)提取物，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物2.2g(71％)，為無色液體。
1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.1(m，5H)，4.73-4.65(m，1H)，4.3-4.22(m，1H)，3.85-3.7(m，1H)，3.0-2.9(m，1H)，2.75-2.55(m，1H)。
制備16(R)-5-芐氧基甲基-二氫-呋喃-2-酮向(R)-5-羥基甲基-二氫-呋喃-2-酮(5g，43.06mmol)的四氫呋喃(130mL)溶液中加入氫化鈉(2.58g，60％油懸浮液，64.59mmol)和碘化四丁基銨(1小匙)并攪拌30分鐘。向該混合物中加入芐基溴(6.18mL，51.67mmol)并回流3小時(shí)。冷卻該混合物，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(150mL)和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥混合物，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物8.87g(100％)，為淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.40(m，5H)，4.63-4.72(m，1H)，4.56(s.2H)，3.68(dd，J＝10.7，4.0Hz，1H).3.58(dd，J＝10.7，4.0Hz，1H)，2.04-2.68(m，4H)。
制備17(S)-5-芐氧基甲基-二氫-呋喃-2-酮采用類似于制備16的方法，但是使用(S)-5-羥基甲基-二氫-呋喃-2-酮(4.0g，34mmol)，得到標(biāo)題化合物7.1g(＞98％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.40(m，5H)，4.63-4.72(m，1H)，4.56(s，2H)，3.68(dd，J＝10.7，4.0Hz，1H)，3.58(dd，J＝10.7，4.0Hz，1H)，2.04-2.68(m，4H)。
制備184-(5-甲氧基-四氫-呋喃-3-基)-苯甲酸乙酯將亞硝酸鈉(1.67g，24.2mmol)的水(14mL)溶液滴加到冰冷卻的4-氨基苯甲酸乙酯(4.0g，24.2mmol)和四氟硼酸(7.8mL，48％，59.78mmol)的混合物中并攪拌30分鐘。加入甲醇(28.5mL)、2，5-二氫呋喃(3.66mL，48.4mmol)和乙酸鈀(II)(70mg，0.31mmol)，將該混合物回流30分鐘。通過硅藻土墊過濾該混合物，用二氯甲烷(100mL)稀釋濾液。分離有機(jī)層，真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(10％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物2.45g(42％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27-7.39(m，2H)，5.18(m，1H)，4.27-4.40(m，3H)，3.61-3.87(m，2H)，3.40(s，3H)，2.28-2.70(m，1H)，1.91-2.18(m，1H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
制備194-(4-氯-苯基)-2-甲氧基-四氫-呋喃采用類似于制備18的方法，但是使用4-氯苯胺(100g，78.4mmol)，得到標(biāo)題化合物6.7g(40％)，為淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.28(m，4H)，5.14(m，1H)，4.14-4.31(m，1H)，3.54-3.82(m，2H)，3.32-3.41(m，3H)，2.28-2.63(m，1H)，1.87-2.08(m，1H)。
制備204-(5-氧代-四氫-呋喃-3-基)-苯甲酸乙酯向75％3-氯過苯甲酸(2.7g，11.76mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入硫酸鎂(2.0g，16.6mmol)，將該混合物攪拌30分鐘。過濾除去固體，用三氟化硼乙醚合物(0.5mL，3.92mmol)和4-(5-甲氧基-四氫-呋喃-3-基)-苯甲酸乙酯(2.45g，9.8mmol)在二氯甲烷(5mL)中處理濾液。于室溫下攪拌該混合物18小時(shí)，用乙醚(200mL)稀釋，用10％硫代亞硫酸鈉溶液(150mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥混合物，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物2.2g(96％)，為灰白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，4.69(dd，J＝9.0，7.9Hz，1H)，4.26-4.42(m，3H)，3.82-3.95(m，1H)，2.96(dd，J＝17.5，8.7Hz，1H)，2.68(dd，J＝17.5，8.7Hz，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。
制備214-(4-氯-苯基)-二氫-呋喃-2-酮采用類似于制備20的方法，但是使用4-(4-氯-苯基)-2-甲氧基-四氫-呋喃(6.78g，32mmol)，得到標(biāo)題化合物6.2g(98％)，為灰白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，4.65(dd，J＝9.1，7.8Hz，1H)，4.23(dd，J＝9.1，7.8Hz，1H)，3.70-3.84(m，1H)，2.92(dd，J＝17.5，8.8Hz，1H)，2.63(dd，J＝17.5，8.8Hz，1H)。
制備224-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-丁酸二苯亞甲基-酰肼于室溫、氮?dú)庀?，將三甲基鋁(12mL，2M在己烷中，24mmol)滴加到二苯酮腙(1.57g，8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。攪拌混合物30分鐘后，加入在二氯甲烷(5mL)中的4-(3-甲氧基-苯基)-二氫-呋喃-2-酮(1.54g，8mmol)。將該混合物回流5小時(shí)，冷卻至室溫，用二氯甲烷(30mL)稀釋。用4N氫氧化鈉(30mL)處理該混合物并攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾該混合物，真空濃縮，經(jīng)二氧化硅層析(2％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物2.25g(73％)為淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(bs，1H)，7.15-7.60(m，11H)，6.75-6.95(m，3H)，3.80-3.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.45-3.6(m，1H)，3.15-3.40(m，2H)，2.15(m，1H)。
制備233-(4-氟-苯基)-4-羥基-丁酸二苯亞甲基-酰肼采用類似于制備22的方法，但是使用4-(4-氟-苯基)-二氫-呋喃-2-酮(1.38g，7.67mmol)，得到標(biāo)題化合物2.8g(90％)，為白色結(jié)晶固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(bs，1H)，7.15-7.60(m，12H)，6.95-7.15(m，2H)，3.75-3.95(m，2H)，3.40-3.60(m，1H)，3.20-3.35(m，3H)。
制備245-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-羥基-戊酸二苯亞甲基酰肼采用類似于制備22的方法，但是使用5-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)-4-羥基-戊酸乙酯(6.41g，23.2mmol)，得到標(biāo)題化合物6.2g(63％)，為黃色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(bs，1H)，7.20-7.60(m，10H)，3.65-3.85(m，2H)，3.50-3.60(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，2.80(d，J＝4Hz，1H)，1.70-2.00(m，2H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)。
制備25甲磺酸3-(二苯亞甲基-肼基羰基)-2-(3-甲氧基-苯基)丙基酯將4-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-丁酸二苯亞甲基酰肼(1.7g，4.38mmol)和4-二甲基氨基吡啶(26mg，0.22mmol)的吡啶(15mL)溶液冷卻至0℃，用甲磺酰氯(0.4mL，5.25mmol)處理，于室溫下攪拌18小時(shí)。用二氯甲烷(30mL)稀釋該混合物，用1N鹽酸(30mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥混合物，過濾，真空濃縮，經(jīng)二氧化硅層析(2％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物1.64g(80％)，為黃色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(bs，1H)，7.15-7.60(m，1OH)，6.75-6.95(m，4H)，4.50(m，2H)，3.80(m.4H)，3.20-3.40(m，2H)，2.85(s，3H)。
制備26甲烷磺酸3-(二苯亞甲基-肼基羰基)-2-(4-氟-苯基)-丙基酯采用類似于制備25的方法，但是使用3-(4-氟-苯基)-4-羥基-丁酸二苯亞甲基-酰肼(2.78g，7.4mmol)，得到標(biāo)題化合物2.1g(62％)，為黃色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(bs，1H)，7.20-7.70(m，12H)，6.90-7.10(m，2H)，4.40-4.50(m，2H)，3.75(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，2.90(s，3H)。
制備27甲磺酸3-(二苯亞甲基-肼基羰基)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-丙基酯采用類似于制備25的方法，但是使用5-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)-4-羥基-戊酸二苯亞甲基-酰肼(5.55g，13mmol)，得到標(biāo)題化合物6.08g(93％)，為黃色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(bs，1H)，7.50-7.60(m，5H)，7.30-7.40(m，5H)，4.80-4.90(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.00-3.15(m，5H)，2.00-2.20(m，2H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)。
制備281-氨基-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮將濃鹽酸(0.35mL)加入1-(二苯亞甲基-氨基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(0.8g，2.16mmol)在水(17mL)中的懸浮液中并回流1小時(shí)。真空濃縮該混合物，使用乙醇和甲苯共沸除去水。使殘留物溶于甲醇(5mL)并載于SCX樹脂(5g)中。用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗滌樹脂。濃縮合適的部分，得到標(biāo)題化合物402mg(92％)，為白色結(jié)晶固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(t，J＝8Hz，1H)，6.75-6.85(m，3H)，4.20(bs，2H)，3.85(m，1H)，3.80(s，3H)，3.45-3.60(m，2H)，2.80(dd，J＝9，17Hz，1H)，2.50(dd，J＝9，17Hz，1H)。
通過前述方法制備下列化合物(除非另外指明)


制備381-氨基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽在氮?dú)庀拢谡麄€(gè)加入過程中以維持溫和回流的速率，將4-氯代丁酰氯(57mL，510mmol)加入到二苯酮腙(100g，510mmol)和吡啶(41mL，510mmol)的無水二氯甲烷(520mL)溶液中。將該混合物攪拌0.5小時(shí)并傾入水(1L)中。分離各層，用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到為殘留物的4-氯-丁酸二苯亞甲基-酰肼。MS ES+m/e303.1(M+1)。
使殘留物溶于四氫呋喃(1.5L)中，在冰水浴中冷卻，用60％氫化鈉在礦物油中的懸浮液(20g，498mmol)分批處理并攪拌1小時(shí)。向該混合物中加入飽和氯化銨水溶液(1L)和乙酸乙酯(1L)。分離各層，用鹽水洗滌有機(jī)溶液，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到為殘留物的1-(二苯亞甲基氨基)吡咯烷-2-酮。
1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.62(m，2H)，7.39-7.46(m，4H)，7.29-7.36(m，4H)3.31(t，J＝7Hz，2H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，1.91(quintet，J＝7Hz，2H)；MSES+m/e267.1(M+1)。
使殘留物懸浮于水(3L)中，用濃鹽酸(80mL)處理，加熱至回流1.5小時(shí)。使該溶液冷卻至室溫，用二氯甲烷提取兩次。真空濃縮含水部分，接著用3份無水乙醇和3份甲苯共沸除去水，得到標(biāo)題化合物56g(81％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.58(t，J＝7Hz，2H)，2.33(t，J＝7Hz，2H)，2.04(五重峰，J＝7Hz，2H)，對(duì)C4H8N2(p+1)的TOF MS ES+的精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝100.0637。實(shí)測(cè)值100.0641。
制備39(L)-N-亞硝基脯氨酸將30g L-脯氨酸在100mL水和20mL濃鹽酸中的溶液在冰浴上冷卻，用25g亞硝酸鈉處理10分鐘。將該混合物攪拌1小時(shí)，在稍稍加熱下真空濃縮。用1N鹽酸(100mL)稀釋該混合物，用氯仿(150mL)和二氯甲烷(2×200mL)提取。合并有機(jī)部分，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。殘留物從二氯甲烷-己烷中結(jié)晶，得到5.58g(L)-N-亞硝基脯氨酸。
MS ES+m/e145(M+1)，MS ES-m/e143(M-1)。
制備403a H-吡咯烷并[1，2-C]1，2，3-二唑啉-3-酮將(L)-N-亞硝基脯氨酸(1.08g，7mmol)溶于乙醚(180mL)中。將該溶液加入到在冰浴中冷卻的三氟乙酸酐(1.5mL)中。將該混合物在冰浴中攪拌6小時(shí)，稍稍加熱蒸發(fā)，經(jīng)二氧化硅層析(0-100％乙酸乙酯在己烷中)，得到(0.75g，85％)標(biāo)題化合物，為油狀物。
MS ES+m/e127(M+1)。
制備411-(亞芐基-氨基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮在攪拌下，用20分鐘向冰冷卻的水(48mL)和濃鹽酸(20.4mL)溶液中加入溶于水(48mL)中的亞硝酸鈉(16.5g，240mmol)溶液。用30分鐘將亞硝酸鈉溶液加入到3-甲基吡咯烷酮(10.11g，102mmol)的水(60mL)溶液中，同時(shí)在冰-鹽浴中冷卻該反應(yīng)混合物。在冰-鹽浴中攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)，用二氯甲烷(2×300mL)提取。合并有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到9.22g(71％)中間體亞硝基化合物，為油狀物。經(jīng)TLC(5％甲醇的氯仿溶液)證實(shí)產(chǎn)物形成。使粗品N-亞硝基產(chǎn)物(9.22g，72.0mmol)溶于冰醋酸(37.5mL)中并在冰浴中冷卻。加入鋅粉(17.5g，270mmol)，以使反應(yīng)溫度不超過21℃。1小時(shí)后，該反應(yīng)混合物用水(125mL)稀釋，過濾，鋅鹽用水(25mL)洗滌。將苯甲醛(5.3g，50mmol)加入到濾液中，將該混合物攪拌2小時(shí)。過濾收集白色的沉淀，用水洗滌，得到標(biāo)題化合物。
MS ES+m/e203(M+1)。
制備421-氯甲基-4-氟代萘將1-氟代萘(5.5g，37.6mmol)、低聚甲醛(2.5g，83mmol)、冰醋酸(3.5mL)、磷酸(2mL)和濃鹽酸(5mL)的溶液在85℃加熱15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入水中，用二氯甲烷提取3次。合并有機(jī)提取物，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物6.53g(98％)，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.12-8.19(m，2H)，7.67(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.46(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.09(dd，J＝10，8Hz，JH)，5.02(s，2H)。
制備432-(芐氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯于室溫下，將2-甲氧基-5-硝基苯酚(54.3g，321mmol)、芐基溴(26.5mL，223mmol，)和碳酸銫(73g，223mmol)的溶液在N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中攪拌24小時(shí)。將該混合物分配于水和乙酸乙酯之間。分離各層，有機(jī)層用水洗滌3次，用鹽水洗滌1次，，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)，得到粗品固體。使粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物56.4g(68％)，為白色結(jié)晶固體。
MS ES+m/e260(M+1)。
制備443-芐氧基-4-甲氧基-苯基胺于80℃，用25分鐘分批向2-(芐氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯(35.35g，136mmol)在1∶1乙酸乙酯∶乙醇(640mL)中的溶液中加入氯化錫(II)水合物。在該溫度下將該混合物加熱5小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫并攪拌2天。將該混合物傾入水(1L)中，用固體碳酸氫鈉中和。將該混合物用乙酸乙酯提取3次。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為深棕色油狀物。
MS ES+m/e230(M+1)。
制備452-溴-5-氟吡啶以類似于在Org.Syn.Coll.笫3卷，136頁中用于從2-氨基吡啶制備2-溴吡啶所述的方法進(jìn)行此制備，但是使用2-氨基-5-氟代吡啶，得到標(biāo)題化合物47.5g(55％)，，為紅色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.3(ddd，IH)，7.5(dd，1H)，8.3(d，1H)。
制備465-氟代吡啶-2-甲酸乙酯在50psi一氧化碳的氣氛下，將2-溴-5-氟代吡啶(5.00g，28.4mmol)、乙酸鈉(9.33g，114mmol)和1-1′雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷(0.464g，0.57mmol)在乙醇(80mL)中的混合物置于Parr高壓不銹鋼反應(yīng)容器中并于80-100℃加熱4小時(shí)。冷卻該容器，真空除去揮發(fā)物，殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。用水和鹽水洗滌乙酸乙酯提取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到深色固體。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(10％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物2.8g(58％)，為白色固體，從己烷中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶mp61-63℃。
制備476-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯向冷卻至0℃的6-甲基-吡啶-2-甲酸(10g，72.9mmol)在二氯甲烷(200mL)中的懸浮液中加入甲醇(10mL)、4-二甲基氨基吡啶(11.6g，94.8mmol)和EDC(18.2g，94.8mmol)。于室溫下攪拌該混合物6小時(shí)，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。將該混合物過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(50％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物9.66g(92％)，為無色液體。
1H NMR(CDCl3)δ7.93-7.88(m，1H)，7.75-7.7(m，1H)，7.35-7.3(m，1H)，4.00(s，3H)，2.60(s，3H)。
制備486-丙基吡啶-2-甲酸將6-丙基-吡啶-2-甲腈(9.1g，61.9mmol)的6N鹽酸溶液回流加熱18小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并真空濃縮。使殘留物分配于二氯甲烷和水之間。用飽和碳酸氫鈉水溶液將水層部分調(diào)節(jié)至pH6，用二氯甲烷提取5次。合并有機(jī)提取物，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物8.32g(81％)，為白色固體。
對(duì)C9H12NO2(p+1)的TOF MS ES+的精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝166.0868。實(shí)測(cè)值166.0874。
制備496-異丙基吡啶-2-甲酸采用類似于制備48的方法，但是使用6-異丙基-吡啶-2-甲腈(6.35g，43.4mmol)，得到標(biāo)題化合物6.62g(92％)，為白色固體。C9H12NO2(P+I)的TOF MS ES+的精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝166.0868。實(shí)測(cè)值166.0867。
制備506-乙基吡啶-2-甲酸鹽酸鹽采用類似于制備48的方法，但是使用在6N鹽酸(150mL)中的6-乙基吡啶-2-甲腈(7.94g，60.1mmol)，回流加熱18小時(shí)，冷卻至室溫，真空濃縮混合物，與甲苯共蒸發(fā)4次，得到標(biāo)題化合物12.5g(72％)，為白色固體。
C8H10NO2(p+1)的TOF MS ES+的精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝152.0712。實(shí)測(cè)值152.0701。
制備513-氟代苯甲酸甲酯于0℃，通過滴加亞硫酰氯(3.1mL，42.8mmol)處理3-氟代苯甲酸(3.0g，21.4mmol)的甲醇(71mL)溶液。于0℃攪拌該溶液15分鐘，于室溫下攪拌2.5小時(shí)，于50℃攪拌2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)物，使殘留物溶于乙酸乙酯(150mL)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌有機(jī)溶液，經(jīng)硫酸鈉干燥。傾出該溶液并濃縮，得到標(biāo)題化合物2.61g(79％)，為澄清、無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.75(m，1H)，7.32(m，1H)，7.21(m，1H)，3.85(s，3H)。
通過前述方法，基本上相同地制備下列化合物(除非另外指明)


制備66吡嗪-2-N-甲氧基-甲基-甲酰胺于0℃，向吡嗪-2-甲酸(2.0g，16.1mmol)的二氯甲烷(54mL)溶液中加入草酰氯(7.1mL，80.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.12mL，1.6mmol)。10分鐘后移去冷浴，將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。使殘留的油溶于二氯甲烷(54mL)中，用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.36g，24.15mmol)和三乙胺(11.2mL，80.6mmol)處理。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，用二氯甲烷稀釋。得到的混合物用水(50mL)、飽和碳酸氫鹽水溶液(50mL)和鹽水(100mL)洗滌，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物2.35g(88％)，為棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.63(s，1H)，8.52(s，1H)，3.72(s，3H)，3.51(s，3H)。
MS(Cl，甲烷)m/e168(M+1)。
通過前述方法，類似地制備下列化合物(除非另外指明)

制備693-芐氧基甲基-5-苯基-戊-2-烯酸甲酯將(三苯基正亞膦基(phosphoranylidiene))-乙酸甲酯(1eq)和1-芐氧基-4-苯基丁-2-酮(1eq)在甲苯中混和并回流18小時(shí)。加入另外的(三苯基正亞膦基)-乙酸甲酯，再回流另外18小時(shí)。真空除去溶劑，使殘留物懸浮于己烷中并過濾。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.1(m，10H)，6.08(s，1H)，4.5(s，2H)，3.9(s，2H)，3.65(s，3H)，2.9-2.55(m，4H)通過前述方法，類似地制備下列化合物(除非另外指明)

制備71(4-氟代萘-1-基)乙腈將1-氯甲基-4-氟代萘(5.45g，5.66mmol)、氰化鈉(333mg，6.79mmol)和水(2mL)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液攪拌8小時(shí)，然后于70℃加熱15小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并分配于飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯之間。用3份水，1份鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(30％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物4.67g(90％)，為淺棕色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.19(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.63(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.51(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.14(dd，J＝10，8Hz，1H)，4.09(s，2H)。
通過前述方法，類似地制備下列化合物(除非另外指明)

制備73喹啉-6-基-乙腈將6-甲基-喹啉(3.00g，20.6mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(3.96g，22.0mmol)和苯甲?；^氧化物(0.51g，2.10mmol)的四氯化碳(100mL)溶液在回流下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后用飽和亞硫酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌。使有機(jī)相通過30g二氧化硅(2x)，用二氯甲烷和乙醚先后洗脫。將N，N-二甲基甲酰胺(83mL)加入到合并的有機(jī)部分，減壓除去溶劑，僅留下在N，N-二甲基甲酰胺中的反應(yīng)混合物。向在N，N-二甲基甲酰胺中的反應(yīng)混合物中加入氰化鈉(1.22g，24.9mmol)和碳酸氫鉀(2.51g，24.9mmol)。將該反應(yīng)混合物在50℃攪拌2小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物傾入到pH7的緩沖液(75mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)提取。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，經(jīng)固體氯化鈉干燥，減壓濃縮得到一種油狀物，將其通過正相快速層析純化(120g Biotage KP-Sil 40L10％乙酸乙酯的己烷溶液5分鐘，20％乙酸乙酯的己烷溶液20分鐘，40％乙酸乙酯的己烷溶液20分鐘，60％乙酸乙酯的己烷溶液20分鐘，然后60-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度20分鐘)，得到645mg(18％)標(biāo)題化合物。MS ES+m/e169(M+1)。
通過前述方法，制備下列化合物(除非另外指明)

制備772-乙炔基-6-甲基-吡啶用氬氣吹洗2-溴-6-甲基吡啶(0.5g，2.9mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.29g，2.9mmol)的三乙胺(15mL)溶液。加入碘化亞銅(I)(11mg，0.06mmol)和(PPh3)2PdCl2(42mg，0.06mmol)，將該反應(yīng)物于室溫、氬氣下攪拌2小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀釋。分離有機(jī)物，用鹽水洗滌。除去溶劑，得到深色油狀物。將該油在甲醇(50mL)中稀釋，用1N氫氧化鈉溶液(10mL)處理，于室溫下攪拌3小時(shí)。用1N鹽酸中和水溶液并用乙酸乙酯提取。真空除去溶劑，得到深色油狀物，將其經(jīng)二氧化硅柱層析純化，得到116g(24％)標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。
MS ES+m/e118(M+1)。
制備78(6-甲基-吡啶-2-基)-丙炔酸(propinoic acid)乙酯將2-乙炔基-6-甲基-吡啶(0.5g，4.3mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液冷卻至-78℃并用1.6MN-丁基鋰的己烷(2.9mL，4.7mmol)處理，攪拌0.5小時(shí)。然后用氯代甲酸乙酯(2.85mL，30mmol)處理該溶液并攪拌3小時(shí)，使溶液溫?zé)嶂潦覝?。用飽和氯化銨溶液猝滅該反應(yīng)，用乙酸乙酯提取。除去溶劑，得到0.67g(83％)所需產(chǎn)物，為淡黃色油狀物。
MS ES+m/e190(M+1)。
制備79 4-(2-(2-吡啶基)乙炔基)喹啉將三苯膦氧化物(5.56g，10mmol)的1，2-二氯乙烷(30mL)混合物在冰浴中冷卻。用15分鐘滴加入三氟甲磺酸酐(1.57mL，10mmol)。向該混合物中加入1-(2吡啶基)-2-(4-喹啉基)乙-1-酮(2.5g，10mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)和三乙胺(2.84mL，20mmol)溶液。移去冰浴，將該混合物回流加熱16小時(shí)。用二氯甲烷(100mL)稀釋該混合物，用水(3×100mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮，并經(jīng)二氧化硅層析(0-100％己烷在乙酸乙酯中)，得到1g標(biāo)題化合物，為油狀物。
MS ES+m/e231(M+1)。
制備804-吡啶-2-基乙炔基-喹啉-2-甲酸乙酯在一密封管中，將4-溴喹啉-2-羧酸乙酯(2.80g，10.0mmol，J.Org.Chem.1947，12，456)，三乙胺(1.7mL，12mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(0.561g，0.80mmol)、CuI(0.114g，0.60mmol)和2-乙炔基吡啶(1.11g，10.8mmol)在乙腈(80mL)中的混合物于75-80℃加熱18小時(shí)。加入另外的三乙胺(0.85ml，6.1mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(0.23g，0.40mmol)和CuI(0.055g，0.29mmol)，將該混合物再加熱18小時(shí)。真空濃縮該混合物并在水和氯仿中分配。用鹽水洗滌氯仿提取物并蒸發(fā).殘留物經(jīng)二氧化硅層析(50％乙酸乙酯/己烷)，得到1.52g(50％)黃色固體。從乙酸乙酯中沉淀，得到標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶mp129-131℃；MS ES+m/e303(M+1)。
制備813-芐基-4-溴-丁酸將4-芐基-二氫呋喃-2-酮(1.0g，5.6mmol)、乙酸(1.7mL)、HBr(33％在乙酸中，2.0mL)的混合物于80℃加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，傾入冰-水(20mL)中，并用氯仿(2×30mL)提取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到3-芐基-4-溴丁酸，1.5g(99％)，為無色液體。
1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.12(m，5H)，3.58-3.35(m，2H)，2.80-2.38(m，5H)。
通過前述方法，制備下列化合物(除非另外指明)

制備853-芐基-4-溴-丁酸(1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-亞乙基)-酰肼將3-芐基-4-溴-丁酸(2.0g，7.78mmol)和亞硫酰氯(6.0mmol)的混合物于80℃加熱2小時(shí)。蒸發(fā)亞硫酰氯，得到3-芐基-4-溴-丁酰氯2.1g(99％)，為無色液體。
1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.11(m，5H)，3.55-3.48(m，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.60-2.57(m，1H)。
將(1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-亞乙基)-肼(2.25g，8.40mmol)的無水二氯甲烷(100mL)和吡啶(1.81mL，22.4mmol)溶液冷卻至-78℃，用3-芐基-4-溴-丁酰氯(2.1g，7.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液處理并攪拌2小時(shí)。將該混合物用甲醇(3mL)處理，攪拌10分鐘，用飽和氯化銨溶液(30mL)稀釋，混合物用二氯甲烷(300mL)稀釋，用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物從乙醚中沉淀，得到標(biāo)題化合物2.3g(60％)，為淡黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.88-8.82(m，1H)，8.68-8.60(m，2H)，8.30-8.15(m，2H)，7.80-7.65(m，2H)，7.40-7.20(m，7H)，7.00-6.92(m，1H)，4.85(s，2H)，3.60-3.40(m，2H)，3.18-3.05(m，1H)，2.98-2.80(m，3H)，2.70-2.60(m，1H)。
通過前述方法，制備下列化合物(除非另外指明)







制備1307-甲基-4-甲基-喹啉將3-甲基-苯基胺(1eq)的1，4-二氧六環(huán)溶液攪拌并冷卻至約12℃，緩慢加入硫酸(2eq)并在回流下加熱。將甲基乙烯基酮(1.5eq)滴加到回流的溶液中。加入完畢后，將該溶液加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)溶液蒸發(fā)至干并溶于二氯甲烷中。用1M碳酸鈉將該溶液調(diào)節(jié)至pH8，用水提取3次。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(70/30己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。
MS ES+m/e＝158.2(M+1)。
通過前述方法，制備下列化合物(除非另外指明)


制備1481-(2-吡啶基)-2-(4-喹啉基)乙-1-酮在一個(gè)裝配有兩個(gè)加料漏斗的3升容量的3-頸圓底燒瓶中，使對(duì)甲基喹啉(10.0mL，75.63mmol)溶于四氫呋喃(200mL)中。一個(gè)漏斗加入吡啶甲酸乙酯(20.43mL，151.26mmol)，而另一個(gè)漏斗加入在甲苯中的0.5M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(166.4mL，83.19mmol)。使該溶液冷卻至-78℃，用40分鐘將堿滴加到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物再攪拌1.5小時(shí)，快速加入吡啶甲酸乙酯。移去冰浴，該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。用水(20mL)猝滅該反應(yīng)，5分鐘后，加入甲酸，直至pH稍低于7。真空濃縮該混合物，在乙酸乙酯(300mL)和鹽水-碳酸氫鈉(300mL)混合物之間分配。用鹽水和碳酸氫鈉洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅(27-30％丙酮在己烷中)層析，得到15.31g(82％)棕黃色固體。
MS ES+m/e249(M+1)。
通過前述方法，制備下列化合物(除非另外指明)








制備2052-(4-氟-苯基)-3-氧代-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙腈于0℃、氮?dú)夥障拢ㄟ^滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(0.5M甲苯，3.0mL，1.5mmol)處理4-氟代苯基乙腈(0.12mL，1.0mmol)的無水四氫呋喃(2mL)溶液。將該混合物攪拌10分鐘，然后立即加入6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸S-(4-氯-苯基)酯。使該混合物溫?zé)嶂潦覝厝缓鬁責(zé)嶂粱亓?0分鐘，此時(shí)經(jīng)TLC(二氯甲烷)顯示反應(yīng)完成。冷卻混合物，然后傾入10％檸檬酸中，用二氯甲烷提取。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液并真空濃縮。殘留物用己烷制備的硅膠柱純化，然后用二氯甲烷洗脫，得到204mg(66％)2-(4-氟-苯基)-3-氧代-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)丙腈。MS ES-m/z307(M-1)。
制備2062-(3-氯-4-氟-苯基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮將氫化鈉(60％在礦物油中，0.7g，17.7mmol)的懸浮液加入到乙醇(25mL)中。當(dāng)氣體發(fā)生停止時(shí)，加入3-氯-4-氟代苯基乙腈(Fluorochemicals，2.0g，11.8mmol)和6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.8g，11.8mmol)。將該混合物回流2.5小時(shí)并用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH7。真空濃縮混合物。將濃鹽酸(50mL)加入到該混合物中，此后回流1.5小時(shí)。將該混合物傾入冰中，用5N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH8。將該混合物用二氯甲烷提取，有機(jī)部分經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾該混合物并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物2.1g(68％)，為淡黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.83(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.42-733(m，2H)，7.26-7.04(m，2H)，4.49(s，2H)，2.65(s，3H。
通過前述方法，制備下列化合物(除非另外指明)


制備2111-(6-甲基吡啶-2-基)-2-對(duì)甲苯基-乙酮向鎂屑(406mg，16.7mmol)在甲苯(10mL)中的淤漿中滴加入在四氫呋喃(0.2mL)中的4-甲基芐基氯(10mg，0.06mmol)。將兩滴1，2-二溴乙烷加入加熱至50℃的混合物中，使冷卻至室溫。重復(fù)該過程直至反應(yīng)開始。緩慢加入在四氫呋喃(7mL)中的4-甲基芐基氯(1.5g，10mmol)，維持內(nèi)溫低于32℃。加入完畢后，將該反應(yīng)物于室溫下攪拌1小時(shí)。用5分鐘將該反應(yīng)混合物滴加到6-甲基-吡啶-2-N-甲氧基-甲基-甲酰胺(Prep250，1g，5.6mmol)的甲苯(5mL)溶液中。將該反應(yīng)物再攪拌45分鐘。用1N鹽酸猝滅該反應(yīng)，攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉中和水層，用乙酸乙酯提取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經(jīng)二氧化硅層析(50％乙酸乙酯/己烷-75％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物633mg(25％)，為棕色油狀物。
MS ES+m/e226(M+1)通過前述方法，基本相同地制備下列化合物(除非另外指明)

制備2132-(4-氟-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮將2-(4-氟-苯基)-3-氧代-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙腈(1.4g，4.4mmol)在48％HBr中的淤漿溫?zé)嶂粱亓?小時(shí)，使靜置于室溫下16小時(shí)，然后溫?zé)嶂粱亓?小時(shí)。將該混合物用乙醚提取，用少量碳酸氫鈉處理，用乙醚提取，用固體氫氧化鈉使呈堿性，用乙醚再次提取。合并乙醚提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥和真空濃縮至深色油狀物。殘留的油經(jīng)用己烷制備的硅膠柱純化，然后用二氯甲烷洗脫，得到816mg(65％)標(biāo)題化合物，為深色油狀物。
MS ES-m/z282(M-1)。
通過前述方法，制備下列化合物(除非另外指明)


制備229[2-喹啉-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-亞乙基]-肼將2-喹啉-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(1.0g，3.2mmol)的乙醇(13mL)溶液冷卻至0℃并用肼(0.6g，19mmol)和濃鹽酸(0.13mL，1.6mmol)處理。將該混合物回流2小時(shí)并真空濃縮。使殘留物溶于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉(30mL)、水(2×30mL)和鹽水(30mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥該溶液并過濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物1.0g(97％)，為淡黃色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(m，1H)，8.28-8.05(m，3H)，7.90-7.40(m，4H)，7.20-7.05(m，2H)，5.50(s，2H)，4.45(m，2H)。
通過前述方法，制備下列化合物(除非另外指明)




制備2524-芐基-1-(1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-亞乙基氨基)-吡咯烷-2-酮于0℃，將3-芐基-4-溴-丁酸(1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-亞乙基)-酰肼(PREP.70，0.8g，1.6mmol)在四氫呋喃(26mL中的混合物用NaH(60％在礦物油中，0.086g，2.2mmol)處理。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。加入飽和氯化銨(2mL)，真空除去揮發(fā)物。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(90％乙酸乙酯/己烷，接著二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨/94∶5∶1)，得到標(biāo)題化合物0.4g(45％)，為黃色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.86-8.82(m，1H)，8.70-8.60(m，1H)，8.30-8.05(m，3H)，7.80-7.30(m，4H)，7.30-7.20(m，5H)，6.85-6.80(m，1H)，5.20-4.85(m，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.30-2.15(m，3H)，2.00-1.90(m，2H)。
通過前述方法，基本相同地制備下列化合物






制備2864-(3-乙氧基-苯基)-1-(1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-亞乙基氨基)-吡咯烷-2-酮于室溫、氮?dú)庀?，?-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-乙酮(0.25g，1mmol)和吡啶(0.242mL，3mmol)的乙酸(2mL)溶液加入到1-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-吡咯烷-2-酮(0.2g，1mmol)。將該混合物攪拌18小時(shí)并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(2％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物0.25g(57％)，為黃色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝4.5Hz，1H)，8.65(d，J＝4.5Hz，1H)，7.70-8.20(m，3H)，7.20-7.60(m，3H)，6.70-6.85(m，3H)，6.40-6.55(m，3H)，5.25(d，J＝16.7Hz，1H)，4.70(d，J＝16.7Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.45-3.60(m，1H)，3.10(dd，J＝8，9.3Hz，1H)，2.25-2.80(m，3H)。
通過前述方法，制備下列化合物(除非另外指明)











制備358(R)-5-芐氧基甲基-1-[2-(4-氟-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)亞乙基氨基]-吡咯烷-2-酮在氮?dú)庀拢瑢⑷鹨颐押衔?0.25mL，1.98mmol)加入到2-(4-氟-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(0.45g，1.98mmol)的四氫呋喃(6.6mL)溶液中并攪拌30分鐘。加入(R)-1-氨基-5-芐氧基甲基-吡咯烷-2-酮(0.43g，1.98mmol)的四氫呋喃(1.0mL)溶液并攪拌得到的混合物1小時(shí)。真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)二氧化硅柱層析(30％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物380mg(45％)，為黃色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.32(m，8H)，6.81(td，J＝8.7，2.0Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.30-4.43(m，2H)，3.80(m，1H)，3.39-3.51(m，2H)，2.51-2.63(m，4H)，2.23-2.41(m，1H)，1.86-2.04(m，2H)。
制備3594-(4-氯-苯基)-1-[2-(4-氟-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-亞乙基氨基]-吡咯烷-2-酮采用類似于制備358的方法但是使用1-氨基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-2-酮(1.47g，7.0mmol)，得到標(biāo)題化合物1.56g(53％)，為黃色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.66(m，1H)，7.15-7.45(m，7H)，6.89-7.07(m，3H)，4.61(d，J＝15.4Hz，1H)，4.28(d，J＝15.4Hz，1H)，3.54-3.71(m，2H)，3.26-3.42(m，1H)，2.75-2.89(m，1H)，2.58(s，3H)，2.46-2.56(m，1H)。
制備360(S)-5-芐氧基甲基-1-[2-(4-氟-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-亞乙基氨基]-吡咯烷-2-酮將(S)-1-氨基-5-芐氧基甲基-吡咯烷-2-酮(0.5g，2.27mmol)和2-(4-氟-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(0.52g，2.27mmol)在甲苯(2.5mL)中的混合物在裝配有Dean-Stark裝置的圓底燒瓶中回流1小時(shí)。真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(40％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物500mg(52％)，為淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.32(m，8H)，6.81(td，J＝8.7，2.0Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.30-4.43(m，2H)，3.80(m，1H)，3.39-3.51(m，2H)，2.51-2.63(m，4H)，2.23-2.41(m，1H)，1.86-2.04(m，2H)。
制備3614-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-[3-(嘧啶-2-基硫基)-丙氧基]-喹啉將7-(3-氯-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(0.060g，0.148mmol)、2-巰基嘧啶(0.033g，0.296mmol，2.0當(dāng)量)和碘化鉀(0.010g，0.120mmol，0.80當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中混和，將該反應(yīng)物于60℃加熱72小時(shí)。將該混合物置于10g SCX樹脂柱上。依次用9∶1二氯甲烷∶甲醇(2×120mL)、4∶1二氯甲烷∶甲醇(2N氨)(2×125mL)和甲醇(2N氨)(125mL)洗滌樹脂。蒸發(fā)氨的洗液至干，殘留物經(jīng)硅膠層析(20g，99∶1二氯甲烷∶甲醇(2N氨))，得到0.054g(76％)所需產(chǎn)物，為褐色固體。
MS ES+m/e482(M+1)。
通過類似的方法制備下列化合物(除非另外指明)

制備3682-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙酯將(6-甲基-吡啶-2-基)-丙炔酸乙酯(3g，15.9mmol)和3a H-吡咯烷并[1，2-C]1，2，3-二唑啉-3-酮(2g，15.9mmol)的溶液在二甲苯(50mL)中于150℃加熱48小時(shí)。冷卻該混合物并真空濃縮。粗品殘留物經(jīng)二氧化硅層析(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物1.6g(37％)，為棕色固體。
MS ES+m/e272(M+1)。
制備3692-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸將2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙酯(1.6g，5.9mmol)和2 N氫氧化鈉(6mL，29mmol)的無水乙醇(50mL)溶液回流5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并真空濃縮。使殘留物懸浮于水中，用1N鹽酸酸化至pH5。用二氯甲烷提取水溶液3次。合并有機(jī)提取物，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物1.4g(97％)，為白色固體。
MS ES-m/e242(M-1)。
制備3703-溴-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑?qū)?-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸(1.4g，5.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液用N-溴代琥珀酰胺(1g，5.6mmol)處理并于室溫下攪拌16小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌3次、用鹽水洗滌1次，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物1.5g(94％)，為淡黃色固體。
MS ES+m/e278(M+1)。
制備3714-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-甲酸將氫氧化鋰一水合物(0.65g，15.6mmol)加入到4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-甲酸甲酯(1.44g，3.89mmol)的2∶1四氫呋喃/水(30mL)溶液中，于室溫下攪拌18小時(shí)并真空濃縮。殘留物經(jīng)SCX樹脂純化(2N氨的甲醇溶液)，得到標(biāo)題化合物1.22g(88％)，為褐色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(m，1H)，8.55(m，1H)，7.48-7.85(m，7H)，7.41(m，1H)，7.09(m，1H)，4.22(m，2H)，2.81(m，2H)，2.60(m，2H)。
通過類似的方法制備下列化合物(除非另外指明)

制備374(S)-6-芐氧基甲基-3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑采用類似于制備360的方法，但是使用(S)-5-芐氧基甲基-1-[2-(4-氟-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-亞乙基氨基]吡咯烷-2-酮(0.5g，1.16mmol)，得到標(biāo)題化合物325mg(68％)，為淺棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(t，J＝8.8Hz，1H)，7.17-7.47(m，8H)，6.96-7.06(m，3H)，4.61(m，1H)，4.50(s，2H)，3.98(dd，J＝9.8，3.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.8，5.6Hz，1H)，2.68-3.05(m，4H)，2.54(s，3H)。
MS APCI+m/e414(M+1)。
制備3755-氯甲基-2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯于室溫下，將(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基)-甲醇(1.0g，5.32mmol)的四氯化碳(10.6mL)溶液加入到聚合物-荷載的三苯膦(3.5g，3mmol/g，10.6mmol)中。將該反應(yīng)物于80℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，用二氯甲烷洗滌該固體。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物0.79g(72％)，為澄清的橙色油狀物.
MS CI+m/e207(M+1)。
通過前述方法，基本相同地制備下列化合物(除非另外指明)

制備378甲烷磺酸2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基甲酯將[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-甲醇(30mg，0.07mmol)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)的吡啶(0.2mL)溶液冷卻至0℃，用甲磺酰氯(8mL，0.105mmol)處理并攪拌30分鐘。于室溫下攪拌該混合物30分鐘，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物30mg(86％,)，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.90(d，J＝4.0Hz，1H)，8.45(d，J＝4.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55-7.70(m，2H)，7.36-7.48(m，2H)，7.05-7.30(m，3H)，4.80-4.90(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，2.65-3.05(m，7H)。
通過類似的方法制備下列化合物(除非另外指明)


制備3874-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇(0.27g，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的懸浮液中加入4-溴哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.29mL，2.28mmol)和碳酸銫(1.5g，4.57mmol)。將該混合物于80℃加熱48小時(shí)并真空濃縮。使殘留物溶于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥和真空濃縮。經(jīng)快速層析純化(二氧化硅，7％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物262mg(61％,)，為黃色油狀物。
MS ES+m/e512(M+1)。
通過前述方法，制備下列化合物(除非另外指明)


制備3944-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-2-甲酸乙酯和4-(3-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-喹啉-2-甲酸乙酯

將3a H-吡咯烷并[1，2-C]1，2，3-二唑啉-3-酮(28mg，0.22mmol)和4-吡啶-2-基乙炔基-喹啉-2-甲酸乙酯(0.11g，0.33mmol)在二甲苯(2.2mL)中的混合物在油浴中回流96小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(0-1％甲醇的氯仿溶液，每150mL溶劑含有3滴氫氧化銨)，得到9.1mg區(qū)域異構(gòu)體1和28.6mg區(qū)域異構(gòu)體2。
區(qū)域異構(gòu)體11H NMR(CDCl3)δ8.26(d，2h)，8.04(s，1H)，7.69(d，1H)，7.63(t，1H)，7.39(t，1H)，7.35(t，1H)，7.25(d，1H)，6.79(t，1H)，4.47(四重峰，2H)，4.31(t，2H)，2.82(m，2H)，2.65(五重峰，2H)，1.40(t，3H)；MS ES+m/e385(M+1)。
區(qū)域異構(gòu)體21H NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H)，8.27(d，1H)，8.20(s，1H)，7.90(d，1H)，7.65(t，1H)，7.37(t，1H)，7.18(t，1H)，6.57(d，1H)，4.26(t，2H)，3.26(t，2H)，2.70(五重峰，2H)，1.38(t，3H)；MS ES+m/e385(M+I)。
制備3952-(2-羥基乙基)-3-羥基甲基-5-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基-吡唑于室溫下，向2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[5，1-c]嗎啉-4-酮(0.50g，1.46mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入氫化鋰鋁(0.50g，13.1mmol)。將該混合物攪拌2h，用1N氫氧化鈉溶液猝滅，在二氯甲烷和水中分配。干燥(硫酸鈉)有機(jī)部分，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(10％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物0.35g(70％)，為灰白色固體。
對(duì)C20H19N4O2(p+1)的TOF MS ES+精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝347.1508。實(shí)測(cè)值347.1496。
通過前述方法，基本相同地制備下列化合物(除非另外指明)

制備3973-乙氧基羰基-5-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基-吡唑?qū)?-喹啉-4-基-1-吡啶-2-基乙酮(1.00g，4.0mmol)和肼一水合物(1.0mL)的乙醇(200mL)溶液回流加熱2小時(shí)。將該混合物真空濃縮至干，使殘留物溶于吡啶(50mL)中，冷卻至0℃，用20分鐘滴加乙基草酰氯(0.60mL，5.4mmol)進(jìn)行處理。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，回流加熱3小時(shí)。真空濃縮該混合物，使殘留物分配于二氯甲烷和水之間。干燥(硫酸鈉)有機(jī)部分，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物0.6g(44％，)，為白色固體，其從乙醚中結(jié)晶。
1H NMR(CDCl3)δ12.43(br s，1H)，9.02(d，J＝ 5Hz，1H)，8.56(br s，1H)，8.32(d，J＝7Hz，1H)，7.76(t，J＝7Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.33(br s，1H)，7.17(t，J＝7Hz，1H)，4.11(m，1H)，0.90(t，J＝7Hz，1H)。
MS ES+m/e345.0(M+1)。
制備3985-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-醇于0℃，向(1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-亞乙基)-肼(2.0g，7.6mmol)的吡啶(20mL)溶液中滴加入氯代甲酸乙酯(2mL)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將該溶液回流12小時(shí)并真空濃縮。殘留物用二氯甲烷/甲醇處理，真空過濾收集沉淀，用乙醇研磨沉淀，得到標(biāo)題化合物300mg(13％)，為白色固體。
MS ES+m/e288.9(M+1)。
制備399[2-甲基-2-({4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-羰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯向4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酸(0.16g，0.43mmol)、(2-氨基-2-甲基丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.09g，0.47mmol)、EDC(0.09g，0.47mmol)、1-羥基苯并三唑(0.06g，0.47mmol)的二氯甲烷(8.6mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(0.25mL，1.29mmol)。于室溫下攪拌該混合物18小時(shí)，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(甲醇/二氯甲烷/2∶98)，得到標(biāo)題化合物0.21g(91％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.93-8.86(m，1H)，8.51(s，1H)，7.79(s，2H)，7.39-7.23(m，2H)，7.08-7.00(m，1H)，6.93-6.85(m，1H)，532-5.20(m，1H)，4.42-4.31(m，2H)，3.41-3.32(m，2H)，2.89-2.78(m，2H)，2.75-2.61(m，2H)，2.26(s，3H)，1.54-1.41(m，15H)。
通過前述方法，制備下列化合物(除非另外指明)

制備4014-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇(0.27g，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的懸浮液中加入4-溴哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.29mL，2.28mmol)和碳酸銫(1.5g，4.57mmol)。將該混合物于80℃加熱48小時(shí)并真空濃縮。使殘留物溶于二氯甲烷中，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(7％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物262mg(61％)，，為黃色油狀物。
MS ES+m/e512(M+1)。
通過前述方法，制備下列化合物(除非另外指明)

制備403[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酸于室溫下，向[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酸乙酯(250mg，0.6mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入1N氫氧化鋰(1.2mL，1.2mmol)。將該混合物于60℃加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并真空濃縮。使殘留物溶于水中，用1N鹽酸酸化至pH＝6。用二氯甲烷提取水溶液5一次。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)提取物，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物150mg(65％)，為灰白色固體。
MS ES-m/e385(M-1)。
制備4044-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-喹啉將甲烷磺酸四氫-呋喃-2-基甲酯(0.70g，3.66mmol)、4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇(400mg，1.22mmol)和碳酸銫(2.38g，7.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物于60℃加熱42小時(shí)。真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)層析，得到標(biāo)題化合物79mg(15％)，為褐色固體。
MS APC+m/e413(M+1)。
通過前述方法，制備下列化合物，除非另外指明。

實(shí)施例16-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉

向用己烷-洗滌的氫化鈉(60％在礦物油中的懸浮液，347mg，50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的懸浮液中加入1-[2-(6-溴-喹啉-4-基)-1-吡啶-2-基-亞乙基氨基]-吡咯烷-2-酮(2.2g，5.37mmol)。在氮?dú)夥障聦⒌玫降幕旌衔镉?0-85℃加熱18小時(shí)。將該反應(yīng)物調(diào)節(jié)至pH2，用固體碳酸鈉中和。產(chǎn)物用乙酸乙酯提取，經(jīng)硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷)，得到無色固體，1.145g(54％)。
MS ES+m/e391.2 & 393.2(M+1)。
通過所述方法，制備下列化合物(除非另外指明)













實(shí)施例1093-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑

將3-溴-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2b]吡唑(99mg，0.36mmol)、3，4-亞甲二氧基苯基硼酸(65mg，0.39mmol)、(PPh3)4Pd(20mg，0.02mmol)、1N碳酸鈉水溶液(500μL，0.5mmol)在甲苯(5mL)和甲醇(1mL)中的混合物用氬氣吹洗10分鐘，在氮?dú)庀拢?0℃加熱30小時(shí)。冷卻該混合物，在水和乙酸乙酯中分配，用水和鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經(jīng)二氧化硅層析(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物10mg(9％)，為黃色固體。
MS ES+m/e320(M+1)。
通過所述方法制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例1164-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酸甲酯

向乙酸鈉(0.84g，10.2mmol)和[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷(42mg，0.05mmol)在甲醇(40mL)中的混合物中加入6-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(1.0g，2.56mmol)。將該混合物于90℃、68psi一氧化碳下加熱24小時(shí)。冷卻混合物，過濾并真空濃縮。使產(chǎn)物分配于乙酸乙酯和水之間。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷)，得到固體918mg(97％)。
MS ES+m/e371.2(M+1)。
通過所述方法，制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例1202-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[5，1-c]嗎啉

向2-(2-羥基乙基)-3-羥基甲基-5-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基-吡唑(0.10g，0.29mmol)的冷卻至0℃的四氫呋喃(10mL)溶液中加入NaH(0.04g，50％在礦物油中)。將該混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，用30分鐘滴加入甲磺酰氯(0.065g，0.57mmol)。用水猝滅該反應(yīng)，用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(10％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物31mg(33％)，為白色固體。
對(duì)C20H16N4O(p+1)的TOF MS ES+精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝329.1402。
實(shí)測(cè)值329.1409。
實(shí)施例1212-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[5，1-c]嗎啉-4-酮 將3-乙氧基羰基-5-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基-吡唑(0.35g，1.00mmol)、2-溴乙醇(0.15g，1.12mmol)和碳酸銫(0.50g，1.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物于60℃加熱2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并傾入到乙酸乙酯(60mL)中。用水洗滌有機(jī)部分，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物110mg(32％)。
對(duì)C20H15N4O2(p+1)的TOF MS ES+精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝343.1195。實(shí)測(cè)值343.1179。
實(shí)施例122二甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺 將7-(3-氯-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(54mg，0.13mmol)、碘化鈉(5mg，0.03mmol)和在四氫呋喃(3mL，6mmol)中的2N二甲基胺的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液于100℃加熱48小時(shí)。冷卻該混合物，真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(100％乙酸乙酯-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到標(biāo)題化合物41mg(74％)，為棕色固體。
C25H28N5O(p+1)的TOF MS ES+精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝414.2294實(shí)測(cè)值414.2313通過所述方法制備下列化合物(除非另外指明)








實(shí)施例1782-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-異吲哚-1，3-二酮

將4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇(0.100g，0.305mmol)、N-(3-溴丙基)-鄰苯二甲酰亞胺(0.163g，0.609mmol，2.0當(dāng)量)和碳酸銫(0.248g，0.761mmol，2.50當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中混和，將該反應(yīng)物于60℃加熱48小時(shí)。該反應(yīng)物用水(1mL)稀釋，使該反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯(6mL)和水(5mL)之間。除去有機(jī)層，將其置于10g SCX樹脂柱上。順序用二氯甲烷(20mL)和4∶1二氯甲烷/2N氨的甲醇溶液(125mL)洗滌樹脂。將較后的部分蒸發(fā)至于，殘留物經(jīng)硅膠層析(20g)(9∶1乙酸乙酯∶甲醇(2N氨))，得到所需產(chǎn)物，為褐色固體，0.117g(75％)。
MS ES+m/e516(M+1)。
通過所述方法制備下列化合物(除非另外指明)



實(shí)施例2015-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基甲基]-吡咯烷-2-酮

將(R)-(-)-5-(羥基甲基)-2-吡咯烷酮(315mg，2.74mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液用甲磺酰氯(320mg，2.74mmol)處理并于60℃加熱5小時(shí)。該反應(yīng)混合物用N，N-二甲基甲酰胺(1mL)稀釋，加入4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇(200mg，0.91mmol)。將該混合物于60℃再攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫，分配于乙酸乙酯和水之間。用水洗滌有機(jī)部分3次、用鹽水洗滌1次，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經(jīng)二氧化硅層析(89％二氯甲烷10％甲醇1％濃氫氧化銨)，得到標(biāo)題化合物32mg(8％)，淡紅色固體。
MS ES+m/e426(M+1)。
通過所述方法制備下列化合物(除非另外指明)


實(shí)施例2074-[2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉1-氧化物

向4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(133mg，0.41mmol)的二氯甲烷溶液中加入間-氯過苯甲酸(248mg，1.44mmol)，將得到的混合物攪拌3小時(shí)。將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，用鹽水洗滌1次，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物140mg(96％)，為白色泡沫物。
對(duì)C21H19N4O2(p+1)的TOF MS ES+精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝359.1508。實(shí)測(cè)值359.1516。
通過上述方法基本相同地制備下列化合物(除非另外指明)


實(shí)施例2233-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙烯酸甲酯

將氮?dú)夤呐萃ㄈ?-溴-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(0.050g，0.12mmol)、三丁胺(0.032mL，0.17mmol)、丙烯酸甲酯(0.02mL，0.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的甲苯(1.0mL)溶液中20分鐘。加入Pd(OAc)2(0.002g，0.006mmol)和三(鄰-甲苯基)膦(0.007g，0.021mmol)，向該反應(yīng)混合物中鼓泡通入氮?dú)?0分鐘。將該混合物加熱至80℃24小時(shí)。加入另一份Pd(OAc)2(0.002g，0.006mmol)和三(鄰-甲苯基)膦(0.007g，0.021mmol)，再繼續(xù)加熱24小時(shí)。冷卻該反應(yīng)物并真空濃縮，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物0.49g(97％)，為淡黃色固體。
MS APCI+m/e411(M+1)。
通過上述方法制備下列化合物(除非另外指明)


實(shí)施例2274-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-7-乙烯基-喹啉

將氮?dú)夤呐萃ㄈ?-溴-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(0.050g，0.14mmol)和三丁基乙烯基錫(0.079mL，0.22mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中20分鐘。加入Pd(PPh3)2Cl2，并向該反應(yīng)混合物中再鼓泡通入氮?dú)?0分鐘。將該混合物加熱至90℃24小時(shí)，真空濃縮和殘留物經(jīng)二氧化硅層析(用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物0.030g(61％)，為淡黃色固體。
MS APCI+m/e353(M+1)。
實(shí)施例2284-[2-(6-芐基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉

于室溫、攪拌下，將氯化鋅(II)(0.34mL，1.0M溶液，0.34mmol)加入到氯化芐基鎂(0.15mL，2.0M溶液，0.31mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中。15分鐘后，加入Pd(PPh3)2Cl2(5.4mg，0.0076mmol)，接著加入4-[2-(6-溴-吡啶-2-基)-5，6二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(60mg 0.153mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液。該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，用飽和氯化銨水溶液(1mL)猝滅。真空濃縮反應(yīng)混合物，過濾，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(20-50％丙酮/己烷)，得到標(biāo)題化合物33.4mg(54％)，為白色固體。
MS(CI，甲烷)m/e403(M+1)。
通過以上方法，基本相同地制備下列化合物.除非另外指明。

實(shí)施例2304-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酸

于室溫下，向4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酸乙酯(250mg，0.6mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入1N氫氧化鋰(1.2mL，1.2mmol)。將該混合物于60℃加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將該混合物用水稀釋并用1N鹽酸酸化至pH6。用二氯甲烷提取水溶液5次。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)提取物，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物150mg(65％)，為灰白色固體。
MS ES-m/e369(M-1)。
通過以上方法制備下列化合物(除非另外指明)


實(shí)施例2354-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-環(huán)戊基-甲酰胺

將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(53mg，0.30mmol)、HOBT(24mg，0.28mmol)、環(huán)戊基胺(0.03mL，0.30mmol)和4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-甲酸(90mg，0.25mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)二氧化硅層析，得到標(biāo)題化合物31mg(31％，)，為白色固體。
MS APC+m/e424(M+1)。
通過以上方法制備下列化合物(除非另外指明)



實(shí)施例2591-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酮

向[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酸(150mg，0.39mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入草酰氯(490mg，3.9mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺。于室溫下攪拌該混合物5小時(shí)，真空濃縮，通過與氯仿共蒸發(fā)3次除去殘留的溶劑，得到[4-(2-吡啶-2-基-5，6二氫-4H-吡咯并[1，2-b吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酰氯，為黃色固體。于室溫下，向[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酰氯(50mg，0.12mmol)的二氯甲烷溶液中加入1-甲基-哌嗪(62mg，62mmol)，將該混合物攪拌2.5小時(shí)。將該混合物分配于二氯甲烷和水之間，干燥(硫酸鈉)有機(jī)部分，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經(jīng)二氧化硅層析(89％二氯甲烷10％甲醇1％濃氫氧化銨)，得到標(biāo)題化合物28mg(48％)，為淺棕色固體。
MS ES+m/e469(M+1)。
通過以上方法基本相同地制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例2704-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲酰胺

將4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑3-基]-喹啉-6-甲酸甲酯(0.055g，0.14mmol)的2-N，N-二甲基氨基乙基胺(1.5mL)溶液于100℃加熱24小時(shí)。真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(100％乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物0.045g(74％)，為淡黃色固體。
MS APCI+m/e441(M+1)。
通過以上方法基本相同地制備下列化合物(除非另外指明)



實(shí)施例2954-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-磺酰胺

將分子氯鼓泡通入7-芐硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(190.2mg，0.44mmol)的水中(0.3mL)和冰醋酸(1.8mL)溶液中10分鐘。將得到的溶液分為6份，裝入4mL小瓶中并濃縮。一瓶用7M氨的甲醇溶液處理10分鐘。真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(二氯甲烷，2％和5％甲醇/二氯甲烷)，得到所需產(chǎn)物，(17mg)，為無色油狀物。
MS ES+m/e3923(M+1)。
通過以上方法基本相同地制備下列化合物.除非另外指明。


實(shí)施例3024-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基胺

將7-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(135.0mg，0.34mmol)、叔丁醇鈉(64.0mg，0.62mmol)和二苯酮亞胺(91.0mg，0.51mmol)的甲苯(3mL)溶液用氮?dú)饷摎?0分鐘。向該溶液中加入三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(1.0mg，0.0011mmol)和2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘(1.5mg，0.0024mmol)，將該混合物用氮?dú)饷摎饬硗?0分鐘。將該混合物于80℃加熱24小時(shí)，冷卻至室溫，用飽和氯化銨猝滅，用氯仿提取。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)部分，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。使殘留物溶于1M鹽酸(5mL)中，回流加熱2.5小時(shí)。真空濃縮該混合物，殘留物用飽和碳酸氫鈉中和。得到的混合物用氯仿提取氯，真空濃縮有機(jī)部分，得到所需產(chǎn)物為黃色固體，96.5mg(85％)。
MS ES+m/e327.9(M+1)。
實(shí)施例3032-二甲基氨基-N-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-基]-乙酰胺

將二甲基氨基-乙酰氯(620.0mg，13.33mmol)、4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基胺(75mg，0.23mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(10.2mg，0.09mmol)在無水吡啶(1mL)中的混合物回流72小時(shí)。將該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液處理，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮，殘留物經(jīng)二氧化硅層析((5％-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黃色油狀物62.3mg(67％)。
MS ES+m/e413.1(M+1)。
通過以上方法制備下列化合物(除非另外指明)


實(shí)施例3111-2-二甲基氨基-乙基)-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-脲

向4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基胺(38.1mg，0.11mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(4.2mg，0.034mmol)在無水吡啶(1mL)中混合物中加入20％光氣的甲苯(80μL，0.76mmol)溶液。于50℃攪拌得到的混合物18小時(shí)，用N，N-二甲基乙二胺(0.5mL)處理并攪拌4小時(shí)。真空濃縮該混合物，使殘留物分配于乙酸乙酯和鹽水之間。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層，過濾，真空濃縮，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(10％甲醇的二氯甲烷溶液-水/甲醇/二氯甲烷∶0.5∶3∶7)，得到所需產(chǎn)物，t14.2mg(29％)。
MS ES+m/e442.1(M+1)。
通過以上方法，基本相同地制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例3197-溴-2-異丙基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉

于室溫下，將2M的氯化異丙基鎂的四氫呋喃(65μL，0.13mmol)溶液加入到7-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2b]吡唑-3-基)-喹啉(50.0mg，0.13mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中，并攪拌2小時(shí)。
將該混合物冷卻至-78℃，加入三乙胺(21.4μL，0.154mmol)和甲磺酰氯(11μL，0.14mmol)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑹轨o置18小時(shí)。將該混合物用水處理、用乙酸乙酯提取，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(二氯甲烷-75％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物，為固體，4.5mg(9％)。
MS ES+m/e433.1 & 435.1(M+1)。
實(shí)施例3202-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉-6-基}-丙-2-醇 將4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-甲酸甲酯(0.06g，0.16mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液冷卻至-78℃，用氮?dú)饷摎?0分鐘。向該溶液中加入3M氯化甲基鎂的四氫呋喃(0.17mmol，0.06mL)溶液，將得到的混合物于0℃攪拌2小時(shí)。將該混合物用飽和氯化銨處理，用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(100％乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物17mg(28％)，為灰白色泡沫物。
MS APCI+m/e385(M+1)。
實(shí)施例3217-(3-氯-丙硫基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉 向制備號(hào)21，3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基硫基]-丙-1-醇(25.0mg，0.062mmol)的無水吡啶(0.1mL)溶液中加入甲苯磺酰氯(60.0g，0.31mmol)，將得到的混合物于室溫下攪拌72小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯提取得到的溶液。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅(5％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到所需產(chǎn)物11.2mg(43％)。MS ES+m/e421.1(M+1)。
實(shí)施例3227-溴-4-(4-氯-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉 將1M磺酰氯的二氯甲烷(20mL，20mmol)溶液加入到7-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(2.2g，5.62mmol)的無水吡啶(50mL)溶液中。將該混合物攪拌18小時(shí)并真空濃縮。使殘留物分配于氯仿和飽和氯化鈉中。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層，過濾，真空濃縮，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(二氯甲烷-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物，為紅色固體，1.8g(75％)。
MS ES+m/e424.7 & 426.7(M+1)。
通過以上方法基本相同地制備下列化合物.除非另外指明。

實(shí)施例3253-(7-溴-喹啉-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-4-醇

將7-溴-4-(4-氯-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(765.0mg，1.80mmol)在15％(v/v)N-甲基吡咯烷酮水溶液(15mL)中的溶液于120℃加熱18小時(shí)。真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(二氯甲烷-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黃色固體，408.0mg(60％)。
MS ES+m/e406.8和408.8(M+1)。
通過以上方法制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例3283-(7-溴-喹啉-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-吡咯并[1，2-b]吡唑-4-酮 向3-(7-溴-喹啉-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H吡咯并[1，2-b]吡唑-4-醇(89.0mg，0.22mmol)的無水二氯甲烷(2mL)溶液中加入Dess-Marin periodinane(301.0mg，0.71mmol)，將得到的混合物攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)二氧化硅層析(二氯甲烷-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黃色固體78mg(88％)。
MS ES+m/e404.7和406.7(M+1)。
實(shí)施例3293-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-苯甲腈 和3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-苯甲酰胺 將4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-醇(1.42g，4.30mmol)、3-氟代苯甲腈(550.0mg，4.5mmol)、18-冠-6醚(80.0mg，0.37mmol)和37％(w/w)載于氧化鋁上的氟化鉀(3.5g)在二甲亞砜(12mL)中的混合物于140℃加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，用氯仿洗滌該固體。用鹽水洗滌有機(jī)濾液，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(二氯甲烷-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黃色油狀物。
3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]苯甲腈；MS ES+m/e430.1(M+1)。
3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]苯甲酰胺；MS ES+m/e447.8(M+1)。
通過以上方法制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例334N，N-二甲基-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-基氧基]-硫代苯甲酰胺 將Lawasson′s試劑(1.01g，2.49mmol)加入到在甲苯(10mL)中的N，N-二甲基3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]苯甲酰胺(0.72g，1.51mmol)溶液中。將得到的混合物于120℃加熱45分鐘。真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(二氯甲烷-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到紅色固體556mg(75％)。
MS ES+m/e491.8(M+1)。
實(shí)施例335二甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-17-基氧基]-芐基}-胺 向阮內(nèi)鎳和肼-一水合物(0.5mL，10.17mmol)在甲醇(5mL)中的回流混合物中加入在甲醇(20mL)中的N，N-二甲基-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-硫代苯甲酰胺(311.0mg，0.63mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，冷卻至室溫，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)HPLC(C18柱)層析，得到標(biāo)題化合物60.2mg(20％)。
MS ES+m/e462.0(M+1)。
實(shí)施例3364-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-1H-喹啉-2-酮 向4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2b]吡唑-3-基]-喹啉-1-氧化物(103mg，0.30mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入三氟乙酸酐(425μL，3.0mmol)。將該混合物攪拌40小時(shí)，傾入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至8。將該混合物用乙酸乙酯提取3次，合并的有機(jī)提取物用水洗滌3次，用鹽水洗滌1次，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。殘留物用10％丙酮/90％二氯甲烷研磨并過濾。減壓干燥固體，得到標(biāo)題化合物11.6mg(10％)，為黃色固體。
對(duì)C23H22ClN4O2(p+1)的TOF MS ES+精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝343.1559。實(shí)測(cè)值343.1550。
實(shí)施例3374-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇 于室溫下，向7-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(53mg，0.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入乙硫醇鈉(133mg，1.6mmol)。將該溶液回流4小時(shí)，冷卻，真空濃縮。使殘留物溶于甲醇中，并裝入SCX柱中。用水、甲醇和7N氨的甲醇溶液洗柱。真空濃縮合適的部分，得到標(biāo)題化合物28mg(56％)，為黃色固體。
C20H17N4O(p+1)的TOF MS ES+精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝329.1402。實(shí)測(cè)值329.1413。
通過以上方法制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例3396-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇

向7-芐氧基-6-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(17mg，0.04mmol)和10％載于活性炭上的鈀(3mg)在無水乙醇(2mL)中的混合物中加入1，4-環(huán)己二烯(100mg，1.2mmol)。于室溫下攪拌該混合物3小時(shí)，用甲醇(500μL)處理，于60℃加熱3小時(shí)。冷卻混合物，過濾，裝填于SCX柱中。用水、甲醇和7N氨的甲醇溶液洗柱。真空濃縮合適的部分，得到標(biāo)題化合物10mg(77％)，為黃色固體。
C21H19N4O2(p+1)的TOF MS ES+精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝359.1508實(shí)測(cè)值359.1520。
實(shí)施例3403-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酸甲酯

向3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙烯酸甲酯(0.041g，0.1mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入10％Pd/C(0.1g)。將得到的混合物置于氫氣氛下并攪拌18小時(shí)。將該混合物過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到所需產(chǎn)物，為淡黃色固體0.035g(85％)。
MS APCI+m/e413(M+1)。
通過以上方法制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例3437-氨基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉

將7-溴-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(1.35g，3.34mmol)、叔丁醇鈉(0.64g，6.68mmol)、二苯酮亞胺(0.91g，5.01mmol)在甲苯(30mL)中的混合物用氮?dú)饷摎?0分鐘。向該混合物中加入Pd2(dba)3(0.008g，0.008mmol)和BINAP(0.012g，0.019mmol)，再用氮?dú)饷摎?0分鐘。將該混合物于80℃加熱24小時(shí)。加入飽和氯化銨(30mL)，用氯仿提取混合物。合并的有機(jī)部分用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和真空濃縮。使殘留物溶于1∶1甲醇/1N鹽酸(50mL)中，回流加熱2小時(shí)。真空濃縮該混合物，使殘留物分配于飽和碳酸氫鈉和氯仿之間。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。殘留物從含己烷的二氯甲烷(100mL)中沉淀，過濾收集，得到標(biāo)題化合物1.10g(96％)，為黃色固體。
MS APCI+m/e342(M+1)。
實(shí)施例344N，N-二甲基-3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酰胺 向3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酸甲酯(0.30g，0.73mmol)和2M二甲基胺的甲醇溶液(1.05mL，2.1mol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入2M在己烷(1.64mL，3.25mmol)中的三甲基鋁。將該溶液于40℃加熱48小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄?150mL)稀釋，用飽和酒石酸鉀(30mL)處理并攪拌18小時(shí)。分離有機(jī)部分，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物0.29g(89％)，為黃色泡沫物。
MS APCI+m/e426(M+1)。
實(shí)施例345N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-乙酰胺

于室溫下，向3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-基氧基]-丙胺(25mg，0.06mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入乙酸酐(50μL，5.3mmol)。將該混合物攪拌2小時(shí)，真空濃縮，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(89％二氯甲烷10％甲醇1％濃氫氧化銨)，得到標(biāo)題化合物12mg(47％)，為淺棕色固體C25H26N5O2(p+1)的TOF MS ES+精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝428.2086。實(shí)測(cè)值428.2095。
通過以上方法制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例3472-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶-7-醇

將純的1-(1-氮雜-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-丙-1-烯基)哌啶-2，6-二酮(0.64g，1.8mmol)于180℃加熱2小時(shí)。冷卻后，使殘留物冷卻，使溶于二氯甲烷(15mL)中，冷卻至-70℃，滴加1.0M的DIBAL-H的甲苯(1.9mL，1.9mmol)溶液進(jìn)行處理。將該混合物攪拌0.5小時(shí)，，移去冷浴，再攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)物用飽和氯化銨水溶液稀釋。將該混合物分配于乙酸乙酯和水之間。用水和鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。殘留物從含己烷的乙酸乙酯中沉淀，得到標(biāo)題化合物，0.58g(62％)，為白色固體。
對(duì)C21H18N4O(p+1)的TOF MS ES+精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝343.1559。實(shí)測(cè)值343.1570。
實(shí)施例3487-乙酰氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶 將2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶-7-醇(0.04g，0.12mmol)和乙酸酐(0.2mL)的吡啶(2mL)溶液于室溫下攪拌24小時(shí)。將該混合物分配于乙酸乙酯和水之間。用水和鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(5％甲醇/二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物0.41g(91％)，為白色固體。
對(duì)C23H21N4O2(p+1)的TOF MS ES+精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝385.1665。實(shí)測(cè)值385.1668。
實(shí)施例349甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺

將甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.2mmol)的三氟乙酸(3mL)溶液于室溫下攪拌6小時(shí)。真空濃縮該混合物，通過與氯仿反復(fù)蒸發(fā)除去痕量的三氟乙酸。將殘留物置于SCX柱上，用水、甲醇和7N氨的甲醇溶液洗滌。濃縮合適的部分，得到標(biāo)題化合物40mg(50％)，為黃色油狀物。
MS ES+m/e400(M+1)。
通過以上方法制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例352{6-[3-(4-氟-苯基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基]-吡啶-2-基}-甲醇

將3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑(82mg，0.27mmol)的氯仿(2mL)溶液用過量的三氟乙酸酐處理，回流加熱2小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物用過量的固體碳酸鉀在甲醇中回流處理30分鐘。濃縮混合物，然后分配于乙酸乙酯和水之間。濃縮乙酸乙酯部分，殘留物經(jīng)硅膠柱(10％吡啶乙酸乙酯)純化，得到24mg(29％)標(biāo)題化合物，為黃色泡沫物。
MS，EI+m/e310(M+1)。
實(shí)施例353[6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇 向6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.550g，1.48mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氫化鋰(35.5mg，1.63mmol)。將該混合物攪拌1小時(shí)，加入另外的硼氫化鋰(35.5mg，1.633mmol)，將得到的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。緩慢加入4N鹽酸(3mL)，將得到的混合物真空濃縮。使殘留物溶于甲醇(10mL)中并在乙酸乙酯(150mL)和飽和碳酸鉀(150mL)之間分配。用鹽水(150mL)洗滌有機(jī)部分，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。殘留物從含有己烷的乙酸乙酯中沉淀，得到296mg(58％)標(biāo)題化合物。
MS ES+m/e342(M+1)。
實(shí)施例3544-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-苯酚 向3-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑(72mg，0.24mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三溴化硼(0.3mL)。將該溶液于室溫下攪拌3小時(shí)，然用甲醇猝滅。將該混合物真空濃縮至紅色固體，使固體通過硅膠柱(二氯甲烷，乙酸乙酯，然后丙酮)。真空濃縮合適的二氯甲烷部分，得到4mg(5.8％)標(biāo)題化合物。較大極性的部分經(jīng)真空濃縮后，用氯化銨水溶液和甲醇處理。真空濃縮該混合物，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，如上洗脫。合并適當(dāng)?shù)牟糠?，真空濃縮，得到另外49mg(71％)標(biāo)題化合物。
MS ES+m/z292(M+1)。
實(shí)施例3557-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉 向1M的氫化鋰鋁的四氫呋喃(0.60mL，0.59mmol)溶液中加入3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸芐基酯(215mg，0.39mmol)的四氫呋喃溶液(2mL)。將該混合物于65℃加熱2小時(shí)，冷卻至0℃，用飽和酒石酸鈉水溶液稀釋。將該混合物用氯仿提取，有機(jī)部分經(jīng)二氧化硅層析，得到標(biāo)題化合物112mg(67％)，為黃色泡沫物。
MS APC+m/e426(M+1)。
通過以上方法制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例3574-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙基)-甲酰胺

將4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-甲酰胺(0.12g，0.27mmol)、氰基硼氫化鈉(0.038g，0.6mmol)和乙酸(0.077mL，1.3mmol)在甲醇(5mL)中的混合物冷卻至0℃并攪拌10分鐘。滴加入37％含水甲醛(0.086mL，3.1mmol)的甲醇(2mL)溶液。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。該反應(yīng)用飽和碳酸鉀水溶液猝滅，真空濃縮。使殘留物溶于氯仿中，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(8％甲醇/92％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物33mg(27％)，為白色泡沫物。
MS APC+m/e504(M+1)。
實(shí)施例358(S)-[3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-甲醇

向(S)-6-芐氧基甲基-3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑(0.3g，0.73mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基碘(0.173mL，1.21mmol)。將該混合物攪拌2小時(shí)，用甲醇(10mL)稀釋，攪拌10分鐘，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用飽和硫代硫酸鈉(2×50mL)，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。干燥(硫酸鎂)得到的溶液，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(3％甲醇/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物149mg(64％)，為淡黃色固體。
MS APCI+m/e324(M+1)；熔點(diǎn)范圍142-144℃。
通過以上方法基本相同地制備下列化合物.除非另外指明。

實(shí)施例360(S)-[3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-乙腈

將氰化鉀(44mg，0.67mmol)、碘化四丁基銨(催化量)和(S)-甲烷磺酸3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基甲酯(54mg，0.135mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.35mL)和水(0.13mL)中的混合物于70℃加熱4小時(shí)。冷卻混合物，使溶于乙酸乙酯(20mL)中，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(2％甲醇/氯仿)，得到標(biāo)題化合物25mg(56％)。
MS APCI+m/e333(M+1)。
通過以上方法制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例3624-(3-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-喹啉

向4-(2-(2-吡啶基)乙炔基)喹啉(0.230g，1mmol)的二甲苯(2mL)溶液中加3a H-吡咯-烷并[1，2-C]1，2，3-二唑啉-3-酮(0.252g，2mmol)，在氬氣下，將得到的溶液在油浴中回流加熱48小時(shí)，真空濃縮，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(0-1％甲醇的氯仿溶液，每150mL溶劑含3滴氫氧化銨)，得到18mg標(biāo)題化合物，為油狀物。
MS ES+m/e313(M+1)。
實(shí)施例3634-(6-吡啶-2-基-2，3-二氫-吡唑并[5，1-b]唑-7-基)-喹啉二草酸鹽(dioxylate salt) 向5-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基2H-吡唑-3-醇(50mg，0.17mmol)、乙二醇(15mg，0.24mmol)和三-正丁基膦(100mg，0.50mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(120mg，0.48mmol)。將該溶液回流加熱5小時(shí)，冷卻，通過SCX柱過濾。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(15∶1二氯甲烷∶甲醇)。將產(chǎn)物殘留物轉(zhuǎn)化為二草酸鹽，得到標(biāo)題化合物40mg(46％)。
1HN MR(CDCl3)δ8.81(d，J＝4Hz，1H)，8.42(m，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)， 7.65(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)7.24-7.29(m，2H)，7.06-7.10(m，1H)；MS ES+m/e315.0(M+1)。
對(duì)C19H15N4O(p+1)的TOF MS ES+精確質(zhì)譜計(jì)算值m/z＝315.1246。
實(shí)測(cè)值315.1248。
實(shí)施例3643-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-唑烷-2-酮

于室溫下，向[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-基]-氨基甲酸2-羥基-乙酯(40.2mg，0.097mmol)和三苯膦(35.0mg，0.14mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中加入40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯(50μL，0.11mmol)溶液。將該混合物攪拌18小時(shí)，過濾，真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)二氧化硅層析(2％-15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到所需產(chǎn)物，15.2mg(40％)。
MS ES+m/e398.0(M+1)。
通過所述方法制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例3664-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹啉

將4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇(0.100g，0.305mmol)，三苯膦(0.080g，0.305mmol)和4-吡啶基甲醇(0.033g，0.305mmol)在甲苯(1.0mL)中混和，用偶二羧酸二異丙基酯(0.062g，0.305mmol)處理。將得到的混合物于75℃加熱18小時(shí)。用四氫呋喃稀釋該混合物，于75℃加熱24小時(shí)。將該混合物置于10gSCX樹脂柱上，依次用二氯甲烷(120mL)、甲醇(60mL)和4∶1二氯甲烷/2N氨的甲醇(125mL)溶液洗滌。真空濃縮較后的部分，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(9∶1乙酸乙酯∶2N氨的甲醇溶液)，得到所需產(chǎn)物，為褐色固體，0.035g(27％)。
MS ES+m/e420(M+1)。
通過以上方法制備下列化合物(除非另外指明)

實(shí)施例3687-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉

于0℃，將乙二胺(45mL，0.67mmol)滴加到2.0M三甲基鋁的甲苯(0.5mL，1.0mmol)和4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酸甲酯(250.0mg，0.675mmol)的攪拌溶液中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓蠡亓?小時(shí)。冷卻該溶液，用水(0.5mL)和甲醇(1mL)稀釋。將該混合物回流10分鐘，冷卻，過濾，用氯仿提取，用鹽水洗滌有機(jī)部分。真空濃縮有機(jī)層，殘留物經(jīng)二氧化硅層析(10％-30％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標(biāo)題化合物46mg(18％)，為黃色油狀物。
MS ES+m/e381.0(M+1)。
實(shí)施例3694-[5-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉 (對(duì)映體A)通過用Chiralcel OD(50×500mm)柱(25∶75異丙醇/庚烷，于220nm處檢測(cè))進(jìn)行制備性HPLC，將外消旋的4-[5-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(110mg，0.26mmol)分離為純的旋光對(duì)映體。合并含有第一次洗脫的化合物的部分并濃縮，得到標(biāo)題化合物44mg(40％)，為灰白色泡沫物1H NMR(CDCl3)δ8.85(d，J＝4.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(td，J＝1.5，8Hz，1H)，7.35(td，J＝1.5，8Hz，1H)，7.20-7.30(m，4H)，6.85-7.10(m，4H)，4.80(dd，J＝8.4，11Hz，1H)，4.35(dd，J＝7，11Hz，1H)，4.15-4.25(m，1H)，3.30(dd，J＝8.4，16Hz，1H)，2.85(dd，J＝6，16Hz，1H)，2.30(s，3H)。
MS APCI+m/e421(M+1)。
實(shí)施例3704-[5-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉 (對(duì)映體B)通過用Chiralcel OD(50×500mm)柱(25∶75異丙醇/庚烷，于220nm處檢測(cè))進(jìn)行制備性HPLC，將外消旋的4-[5-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(110mg，0.26mmol)分離為純的旋光對(duì)映體。合并含有第二次洗脫的化合物的部分并濃縮，得到標(biāo)題化合物，59mg(54％)，為灰白色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.85(d，J＝4.5Hz，1H)，8.10(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(td，J＝1.5，8Hz，1H)，7.35(td，J＝1.5，8Hz，1H)，7.20-7.30(m，4H)，6.85-7.10(m，4H)，4.80(dd，J＝8.4，11Hz，1H)，4.35(dd，J＝7，11Hz，1H)，4.15-4.25(m，1H)，3.30(dd，J＝8.4，16Hz，1H)，2.85(dd，J ＝6，16Hz，1H)，2.30(s，3H)。
MS APCI+m/e421(M+1)。
實(shí)施例3714-[2-(6-乙烯基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉 于室溫下，將三丁基乙烯基錫(0.059mL，0.19mmol)加入到4-[2-(6-氯-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，實(shí)施例101，(59mg，0.17mmol)的甲苯(0.7mL)溶液中。將氮?dú)夤呐萃ㄈ朐摲磻?yīng)混合物中5分鐘，加入四-(三苯膦)鈀(0)(10mg，0.0085mmol)。再次向該溶液中鼓泡通入氮?dú)?分鐘，將該反應(yīng)物加熱至110℃18小時(shí)。
真空濃縮該反應(yīng)物，經(jīng)快速柱層析(二氧化硅，20-40％丙酮/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物(35mg，62％)，為白色固體。
MS計(jì)算值338；MS(APCI)(M+1)339。
實(shí)施例3723-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙烯酸 將3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙烯酸甲酯(0.040g，0.1mmol)溶于甲醇/水(3∶1，2mL)中。加入氫氧化鋰(0.010g，0.25mmol)并攪拌該混合物18小時(shí)。除去溶劑，然后將殘留物裝入含有甲醇的SCX樹脂柱中。用甲醇(50mL)洗柱，然后用2N氨/甲醇洗柱，得到所需產(chǎn)物，為淡黃色固體0.036g(92％)MS APCI+m/e397(M+1)。
如在以下說明書的方案部分中所述，通過以下方案測(cè)定在此公開的化合物對(duì)TGF-β的抑制。由此收集的數(shù)據(jù)顯示如下。
TGF-β受體I和II的純化和體外激酶反應(yīng)對(duì)于TGF-βI型(RIT204D)和II型(RII WT)受體如下所簡(jiǎn)述表達(dá)6X-HIS標(biāo)記的細(xì)胞質(zhì)激酶結(jié)構(gòu)域的每種受體并從Sf9昆蟲細(xì)胞溶解產(chǎn)物中純化。
將感染48-72小時(shí)的細(xì)胞沉淀溶于溶胞緩沖液(LB50mM Tris pH7.5，150mM NaCl、50mM NaF、新近加入20mM β-巰基乙醇的0.5％NP40、10mM咪唑、1mM PMSF、無1X EDTA的完全蛋白酶抑制劑(Boehringer Mannheim)中。
通過離心純化細(xì)胞溶解產(chǎn)物，經(jīng)0.45uM孔徑過濾，然后通過Ni/NTA親合力層析法(Qiagen)純化。
層析方案用10CV LB平衡，上樣，用10CV RIPA緩沖液(50mM Tris pH7.5，150mM NaCl，1％NP40，1mM EDTA，0.25％脫氧膽酸鈉，加入新配制的20mM β-巰基乙醇，1mM PMSF)洗滌，用10CV LB，用10CV 1XKB(50mM Tris pH7.5，150mM NaCl，4mM MgCl2，1mM NaF，2mMβ-巰基乙醇)洗滌，用含200mM咪唑的1X KB線性梯度洗脫。
兩種酶約為90％純度并具有自磷酸化活性。
反應(yīng)170-200nM酶在1X KB中，化合物在1X KB/16％DMSO(20uM-1nM終濃度，含4％DMSO終濃度)中系列稀釋，通過加入在1X KB中的ATP混合物(4uM ATP/1 uCi33P-□-ATP終濃度)開始反應(yīng)。
對(duì)于RIT204D，該反應(yīng)物于30℃孵育1小時(shí)或?qū)τ赗II WT孵育40分鐘。中止反應(yīng)并定量，用標(biāo)準(zhǔn)TCA/BSA沉淀到微孔FB玻璃纖維過濾板上，通過在MicroBeta JET上液體閃爍計(jì)數(shù)。
具有RIT204D IC50＜20.00(uM)的本發(fā)明化合物的代表性數(shù)據(jù)于表I中給出。
TGF-β受體I表1


具有RII WT IC50＜20.00(uM)的本發(fā)明化合物的代表性數(shù)據(jù)在表II中給出。
TGF-β受體II表II


MVILU p3TP-LUX測(cè)定通過標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)染技術(shù)和嘌呤霉素選擇方案建立含有p3TP-Lux報(bào)道基因的穩(wěn)定的Mv1Lu克隆(Cl)。如下所述，這種穩(wěn)定的克隆用于篩實(shí)施例化合物抑制TGF-β依賴的熒光素酶生產(chǎn)的能力1.將MvI Lu Cl細(xì)胞置于WallacTMBlack Isoplates中。
2.使細(xì)胞粘附過夜。
3.除去培養(yǎng)基并用0.5％FBS DMEM培養(yǎng)基替換。
4.加入在含1％DMSO的0.5％FBS/DMEM中的系列稀釋的化合物，以使最終的化合物濃度范圍在20uM-0.1nM和最終的DMSO濃度為0.2％。
5.于37℃/5％CO2下孵育2小時(shí)。
6.將作為對(duì)照品的0.5％FBS/DMEM或?qū)⒃?.5％FBS/DMEM(10pM的終濃度)中稀釋的TGF-β1分別加入到-/+TGF-β孔中。
7.于37℃/5％CO2下孵育16-20小時(shí)。
8.除去培養(yǎng)基并用PBS清洗1次。
9.除去PBS，于室溫下用1X Passive溶胞緩沖液(Promega)溶解細(xì)胞。
10.通過注射熒光素酶分析試劑11(PROMEGA)，在MicroBetaJET上計(jì)算相對(duì)熒光素酶活性。
上述分析在測(cè)定TGF-β的反應(yīng)活性中的用途描述于Wrana等，Cell711003-1014(1992)中。
具有p3TP-LUX IC50＜20.00(uM)的本發(fā)明化合物的代表性數(shù)據(jù)在表III中給出。
MVILUp3TP-LUX/分析表III


p38α體外激酶分析活性p38a/SAPK2α購自Upstate Biotechnology(cat#；14-251)。
在分析中使用得自EGFR的已知的p38α酶作用物(Young等，(1997)JBC27212116-12121)。
在含有5nM p38a，62.5uM酶作用物和在1X KB/16％DMSO(最終的4％DMSOC濃度)中的40uM-0.2nM系列稀釋的化合物的1X激酶緩沖液(25mM tris-HCl pH7.5，5mM β-甘油磷酸酯，2mM DTT，0.1mM Na3VO4，10mM MgCl2，1uM微囊藻素)中進(jìn)行反應(yīng)。通過加入含有在1XKB中的1uCi33p-γ-ATP的100uM ATP(終濃度)開始反應(yīng)，于30℃孵育40分鐘。用磷酸中止反應(yīng)，在Millipore PH磷酸纖維素濾板上經(jīng)用MicroBeta JET進(jìn)行液體閃爍計(jì)數(shù)。
具有p38a IC50＜20.00(uM)的本發(fā)明化合物的代表性數(shù)據(jù)在表IV中給出。
p3α/SAPK2α表IV


KDR(VEGFR2)純化和體外激酶分析如上所述用以下改進(jìn)方法表達(dá)6X-HIS標(biāo)記的細(xì)胞質(zhì)激酶結(jié)構(gòu)域的KDR并從Sf9昆蟲細(xì)胞溶解產(chǎn)物中純化將用于層析洗液和洗脫液的1X激酶緩沖液更換為100mMHEPES pH7.5，10mM MnCl2和5mM β-巰基乙醇。得到的物質(zhì)約為40％純度并具有酪氨酸自磷酸化活性。
反應(yīng)在1XKB中的1ug酶，在1X KB/16％DMSO(含有4％DMSO終濃度的20uM-1nM終濃度)中的系列稀釋的化合物，通過加入在1X KB中的ATP mix(1uM ATP/1uCi33P-□-ATP終濃度)開始反應(yīng)。
反應(yīng)于30℃孵育20分鐘。中止反應(yīng)，采用沉淀到Millipore FC玻璃纖維濾器中的標(biāo)準(zhǔn)TCA/BSA并在MicroBeta JET上經(jīng)液體閃爍計(jì)數(shù)。
具有KDR IC50＜20.00(uM)的本發(fā)明化合物的代表性數(shù)據(jù)在表V中給出。
KDR(VEGFR2)表V


“以增強(qiáng)的TGF-β活性為特征”的疾病包括那些其中TGF-β的合成受到刺激從而TGF-β表現(xiàn)為增高的水平，或其中TGF-β潛在蛋白(latent protein)不應(yīng)有地被活化或轉(zhuǎn)化為活性的TGF-β蛋白，或其中TGF-β受體上調(diào)，或其中TGF-β蛋白顯示出對(duì)疾病部位的細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)的增強(qiáng)結(jié)合。因此，在任何情況下“增強(qiáng)的活性”表示其中TGF-β的生物學(xué)活性不應(yīng)有地升高的任何疾病，而不論其原因?yàn)楹巍?br> 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多疾病與TGF-β1的過量產(chǎn)生相關(guān)。TGF-β細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通道的抑制劑是纖維增生性疾病的有用的治療藥物。特別是，纖維增生性疾病包括與TGF-β的活性失調(diào)以及過度的纖維化相關(guān)的腎臟疾病包括腎小球腎炎(GN)，如系膜增殖性腎小球腎炎、免疫的腎小球腎炎和新月體性腎小球腎炎。其他腎臟疾病包括糖尿病腎病、腎間質(zhì)纖維化、接受環(huán)孢菌素治療的移植術(shù)后患者的腎纖維化以及HIV相關(guān)性腎病。膠原血管疾病包括進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎、硬皮病、皮肌炎、嗜酸粒細(xì)胞性筋膜炎、硬斑病或那些與雷諾氏(Raynaud′s)綜合征的發(fā)生相關(guān)的疾病。過度的TGF-β活性導(dǎo)致的肺纖維化包括成人呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性肺纖維化和肺間質(zhì)纖維化常與自身免疫疾病相關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和硬皮病、化學(xué)制品接觸或變態(tài)反應(yīng)。另一個(gè)與纖維增生性特征相關(guān)的自身免疫疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
與纖維增生性狀態(tài)相關(guān)的眼科疾病包括視網(wǎng)膜再附著手術(shù)伴發(fā)的增生性玻璃體視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障摘除術(shù)聯(lián)合眼內(nèi)晶狀體植入術(shù)以及青光眼引流手術(shù)后均與TGF-β1的過量產(chǎn)生相關(guān)。
可將與TGF-β1的過量產(chǎn)生相關(guān)的纖維化疾病分為慢性的狀態(tài)如腎、肺和肝纖維化以及更急性的狀態(tài)如皮膚瘢疤形成和再狹窄(Chamberlain，J.Cardiovascular Drug Reviews，19(4)329-344)。腫瘤細(xì)胞合成和分泌的TGF-β1還可導(dǎo)致免疫抑制，如可見于有迅速蔓延的腦或乳腺腫瘤的患者(Arteaga，et al.(1993)J.Clin.Invest.922569-2576)。在小鼠上利什曼原蟲感染的進(jìn)程可被TGF-β1徹底地改變(Barral-Netto，et al.(1992)Science 257545-547)。TGF-β1加劇病情，而TGF-β1抗體在遺傳易感的小鼠上中止該病的進(jìn)展。對(duì)利什曼原蟲感染遺傳有抵抗力的小鼠經(jīng)過以TGF-β1給藥后就成為易感的。
TGF-β1對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)沉積的深遠(yuǎn)影響已有綜述(Rocco andZiyadeh(1991)in Contemporary Issues in Nephrology v.23，Hormones，autocoids and the kidney.ed.Jay Stein，Churchill Livingston，New Yorkpp.391-410；Roberts，et al.(1988)Rec.Prog.Hormone Res.44157-197而且包括對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)成分合成的刺激和降解的抑制。由于腎小球的結(jié)構(gòu)和濾過性大部分決定于腎小球系膜的細(xì)胞外基質(zhì)的組成和腎小球膜，則TGF-β1對(duì)腎臟具有深遠(yuǎn)影響也不足為奇了。在增殖性腎小球腎炎(Border，et al.(1990)Kidney Int.37689-695)和糖尿病腎病(Mauer，et al.(1984)J.Clin.Invest.741143-1155)中，系膜基質(zhì)的積聚是這些疾病的明確的和決定性的病理學(xué)特征。TGF-β1水平在人糖尿病腎小動(dòng)脈硬化時(shí)升高(advanced neuropathy)(Yamamoto，et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.901814-1818)。TGF-β1在許多動(dòng)物模型中是腎纖維化形成的一個(gè)重要的介質(zhì)(Phan，et al.(1990)Kidney Int.37426；Okuda，et al.(1990)J.Clin.Invest.86453)。已證實(shí)應(yīng)用抗TGF-β1抗血清(Border，et al.(1990)Nature 346371)和一種可與TGF-β1結(jié)合的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白decorin(Border，et al.(1992)Nature 360361-363)可在大鼠上抑制實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的腎小球腎炎。
TGF-β1過多導(dǎo)致皮膚疤痕組織形成。在大鼠愈合中的傷口邊緣注射TGF-β1中和抗體已證實(shí)可抑制疤痕形成而不干擾傷口愈合的速度或傷口的抗張強(qiáng)度(Shah，et al.(1992)Lancet 339213-214)。同時(shí)血管生成減少，傷口中巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)目減少，而且疤痕組織中紊亂的膠原纖維沉積量減少。
球囊血管成形術(shù)后平滑肌細(xì)胞的增生和細(xì)胞外基質(zhì)在動(dòng)脈上的沉積導(dǎo)致動(dòng)脈壁進(jìn)行性地增厚，TGF-β1可能是其中一個(gè)因素。因?yàn)檫@種增厚可使再狹窄的動(dòng)脈的直徑減少90％，而因?yàn)橹睆降臏p少大部分是由于細(xì)胞外基質(zhì)而非平滑肌細(xì)胞體，僅僅減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積就可能將這些血管打開50％。在未受損傷的豬動(dòng)脈上以TGF-β1基因進(jìn)行活體轉(zhuǎn)染，TGF-β1基因的表達(dá)與細(xì)胞外基質(zhì)的合成和增生均相關(guān)(Nabel，et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9010759-10763)。TGF-β1介導(dǎo)的增生不如PDGF-BB所介導(dǎo)的廣泛，但是TGF-β1轉(zhuǎn)染物使細(xì)胞外基質(zhì)更廣泛。在該基因轉(zhuǎn)染豬模型中細(xì)胞外基質(zhì)沉積與FGF-1(FGF的一種分泌形式)介導(dǎo)的增生沒有相關(guān)性(Nabel(1993)Nature 362844-846)。
有幾種類型的癌癥中腫瘤產(chǎn)生的TGF-β1可能是有害的。在以一個(gè)表達(dá)鼠TGF-β1的媒介進(jìn)行轉(zhuǎn)染后，MATLyLu大鼠前列腺癌細(xì)胞(Steiner and Barrack(1992)Mol.Endocrinol 615-25)和MCF-7人乳腺癌細(xì)胞(Arteaga，et al.(1993)Cell Growth and Differ.4193-201)變得更致瘤的和易轉(zhuǎn)移的。已發(fā)現(xiàn)在人前列腺癌和晚期胃癌中TGF-β1與血管形成、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)(Wikstrom，P.，et al.(1998)Prostate 3719-29；Saito，H.et al.(1999)Cancer 861455-1462)。在乳腺癌中，不良預(yù)后與TGF-β升高相關(guān)(Dickson，et al.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84837-841；Kasid，et al.(1987)Cancer Res.475733-5738；Daly，et al.(1990)J.Cell Biochem.43199-211；Barrett-Lee，et al.(1990)Br.JCancer 61612-617；King，et al.(1989)J.Steroid Biochem.34133-138；Welch，et al.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 877678-7682；Walker，etal.(1992)Eur.J.Cancer 238641-644)且已發(fā)現(xiàn)通過他莫西芬治療誘導(dǎo)的TGF-β1升高(Butta，et al.(1992)Cancer Res.524261-4264)與他莫西芬治療乳腺癌的失敗相關(guān)(Thompson，et al.(1991)Br.J.Cancer 63609-614)?？筎GF-β1抗體在無胸腺的小鼠上抑制MDA-231人乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)(Arteaga，et al.(1993)J.Clin.Invest.922569-2576)，該治療與脾內(nèi)自然殺傷細(xì)胞活性的增高相關(guān)。在裸鼠上以潛在的TGF-β1轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞也表現(xiàn)出降低的NK(自然殺傷)活性和加速的腫瘤生長(zhǎng)(Wallick，et al.(1990)J.Exp.Med.1721777-1784)。因此，乳腺腫瘤分泌的TGF-β可能導(dǎo)致一種內(nèi)分泌的免疫抑制。已證實(shí)在晚期乳腺癌患者中高血漿TGF-β1濃度預(yù)示其不良預(yù)后(Anscher，et al.(1993)N.Engl.J.Med.3281592-1598)。在大劑量化療和自體骨髓移植前有高循環(huán)TGF-β的患者有發(fā)生肝臟靜脈阻塞性疾病(占所有患者的15-50％，死亡率高達(dá)50％)和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(占所有患者的40-60％)的高度危險(xiǎn)。這些發(fā)現(xiàn)的含意是1)升高的血漿TGF-β1濃度可用來鑒別有危險(xiǎn)的病人以及2)TGF-β1的減少可降低應(yīng)用這些常規(guī)治療的乳腺癌病人的發(fā)病率和死亡率。
許多癌細(xì)胞分泌一種有效力的免疫抑制劑——變構(gòu)生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)，提示TGF-β的產(chǎn)生可能代表一種重要的腫瘤避開宿主免疫監(jiān)視的逃避機(jī)制。在荷瘤(tumor-bearing)宿主中以擾亂的TGF-β信號(hào)建立一個(gè)白細(xì)胞亞組提出了癌癥免疫治療的一種潛在的方法。在T細(xì)胞中有擾亂的TGF-β信號(hào)的一種轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型能夠根除一種通常致命的TGF-β過表達(dá)的淋巴瘤EL4(Gorelik and Flavell，(2001)Namre Medicine 7(10)1118-1122)。在腫瘤細(xì)胞中TGF-β分泌的下調(diào)導(dǎo)致宿主的免疫原性的恢復(fù)，同時(shí)T細(xì)胞對(duì)TGF-β的不敏感性導(dǎo)致加速的分化和自身免疫性，可能需要這些原理以在一個(gè)有耐受性的宿主上抗擊表達(dá)自身抗原的腫瘤。在HIV患者的一個(gè)亞組中，基于其CD4/CD8T細(xì)胞的計(jì)數(shù)而有低于預(yù)期的免疫反應(yīng)也已暗示了TGF-β的免疫抑制效果(Garba，et al.J.Immunology(2002)1682247-2254)。一種TGF-β的中和抗體可以在培養(yǎng)中逆轉(zhuǎn)此作用，提示TGF-β信號(hào)抑制劑可能有在該亞組HIV患者上逆轉(zhuǎn)免疫抑制的效力。
在癌發(fā)生的最早期，TGF-β1能夠作用為有效力的腫瘤抑制劑，而且可以介導(dǎo)一些化學(xué)預(yù)防劑的作用。然而，在惡性腫瘤增生和進(jìn)展的某些階段，在微環(huán)境中表現(xiàn)出TGF-β的生物活性的同時(shí)，腫瘤細(xì)胞看來逃避依賴于TGF-β的生長(zhǎng)抑制。已經(jīng)在角化細(xì)胞中的一個(gè)過表達(dá)TGF-β的轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)中最清楚地闡明了TGF-β的腫瘤抑制/腫瘤促進(jìn)雙重作用。當(dāng)轉(zhuǎn)基因?qū)α夹缘钠つw病變的形成更加抵抗時(shí)，轉(zhuǎn)基因的轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)移率顯著地升高(Cui，et al(1996)Cell 86(4)531-42)。在初始腫瘤中癌細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β1看來隨腫瘤進(jìn)展的進(jìn)程而增加。對(duì)許多主要的上皮癌的研究提示人類癌癥中增多產(chǎn)生的TGF-β在腫瘤進(jìn)程中作為一個(gè)相關(guān)的晚期事件出現(xiàn)。更進(jìn)一步，該腫瘤相關(guān)的TGF-β為腫瘤細(xì)胞提供一種選擇有利性和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。TGF-β對(duì)細(xì)胞/細(xì)胞和細(xì)胞/基質(zhì)互相作用的影響導(dǎo)致侵蝕和轉(zhuǎn)移的更強(qiáng)傾向。因?yàn)樗且环N有效力的活化淋巴細(xì)胞克隆擴(kuò)增的抑制劑，腫瘤相關(guān)的TGF-β使得腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。還證實(shí)TGF-β抑制血管抑素(angiostatin)的產(chǎn)生。癌癥的治療方法如放射療法和化學(xué)療法在腫瘤中介導(dǎo)活化的TGF-β的產(chǎn)生，因此選擇性地長(zhǎng)出對(duì)TGF-β生長(zhǎng)抑制效應(yīng)有抵抗的癌細(xì)胞。從而這些抗癌治療使得腫瘤的生長(zhǎng)和侵蝕加強(qiáng)而增加其危險(xiǎn)和加快其進(jìn)展。在這種情況，針對(duì)TGF-β介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥劑可能是一個(gè)非常有效的治療策略。已證實(shí)腫瘤細(xì)胞對(duì)TGF-β的抵抗使得放射療法和化學(xué)療法的細(xì)胞毒效應(yīng)大多無效，且治療導(dǎo)致的基質(zhì)中的TGF-β活化甚至可能有害，因?yàn)樗苁沟梦h(huán)境有助于腫瘤進(jìn)展和促成組織損害而導(dǎo)致纖維化。TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的發(fā)展很可能有益于進(jìn)展的癌癥的治療，無論是單獨(dú)應(yīng)用還是與其他治療聯(lián)合應(yīng)用。
通過將所述的化合物(或復(fù)方化合物)給藥與所述的患者，經(jīng)由在所需患者中抑制TGF-β，這些化合物對(duì)治療癌癥和其他受TGF-β影響的疾病狀態(tài)是有用的。TGF-β還將有益于治療動(dòng)脈粥樣硬化(T.A.McCaffreyTGF-β and TGF-β Receptors in AtherosclerosisCytokine andGrowth Factor Reviews 2000，11，103-114)和Alzeheimer′s disease(Masliah，E.；Ho，G.；Wyss-Coray，T.Functional Role of TGF-β inAlzheimer′s Disease Microvascular InjuryLessons from Trangenic MiceNeurochemistry International 2001，39，393-400)。
藥用組合物如上所述，本發(fā)明組合物是治療有效量的TGF-β拮抗劑。本組成物可與普通賦形劑、稀釋劑或載體配方，且可被壓制成片劑或配方成酏劑或溶劑以便于口服或通過肌肉注射和靜脈注射途徑給藥。所述化合物可通過皮下注射給藥，也可被制成緩釋劑型等等。
依照本發(fā)明來治療病人的方法包括給予TGF-β拮抗劑。TGF-β拮抗劑可被制成配方通過口服和經(jīng)直腸途徑給藥，局部地非腸道給藥如 通過注射和持續(xù)或間斷地動(dòng)脈內(nèi)輸注給藥，劑型為例如片劑、錠劑、舌下(含服)片劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、凝膠、懸浮液、氣溶膠、油膏，舉例來說，在一種適宜的基質(zhì)中含有1～10％重量的活性化合物，軟和硬的凝膠膠囊、栓劑、可注射的溶液和生理可接收的介質(zhì)的懸浮液，和吸附于支持材料上的無菌包裝的粉劑用來制成可注射的溶液。為了方便地達(dá)到這個(gè)目的，可將組成物以單位劑量的形式提供，優(yōu)選每劑量單位含有大約5至500mg(在非腸道或吸入給藥時(shí)為大約5至50mg，且在口服或經(jīng)直腸給藥時(shí)為大約25至500mg)所述化合物。用量每日大約以0.5至300mg/kg，優(yōu)選0.5至20mg/kg的活性成分給藥，然而當(dāng)然地易于理解所述化合物的實(shí)際給藥劑量將由內(nèi)科醫(yī)師決定，根據(jù)所有相關(guān)的情況包括要治療的疾病、所用化合物的選擇和給藥途徑的選擇，因此上述的優(yōu)選的劑量范圍并非欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
用于將TGF-β拮抗劑分開給藥的配方通常含有至少一種選自以下的詳列的化合物與一種載體混和組成，或以一種載體稀釋，或以一種可吸收的載體以膠囊、香囊劑、扁囊劑、紙或其他容器或一次性的容器如安瓿裝入或形成膠囊。一種載體或稀釋劑可以是一種固體、半固體或液體物質(zhì)作為活性治療物質(zhì)的媒介、賦形劑或介質(zhì)。在本發(fā)明藥用組合物中可能采用的一些稀釋液或載體的例子是乳糖、右旋糖(葡萄糖)、蔗糖、山梨(糖)醇、甘露醇、丙二醇、液體石蠟、白軟石蠟、高嶺土、熱解法二氧化硅、微晶纖維素、硅酸鈣、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、十六醇十八醇混合物、淀粉、改性淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、可可脂、乙氧基酯、可可油、花生油、藻酸鹽、黃芪膠、凝膠、糖漿、甲基纖維素、聚氧乙烯山梨糖醇酐單甘油一月桂酸酯、乳酸乙酯、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇倍油酸酯和油醇以及拋射劑如三氯-氟化甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷。就片劑來說，可合用一種潤(rùn)滑劑以防止粉狀的成分附著和粘合在模具里和壓片機(jī)的沖頭上。為此目的可采用例如鋁、鎂或鈣的硬脂酸鹽、滑石或礦物油。
本發(fā)明優(yōu)選的藥學(xué)形式為膠囊、片劑、栓劑、可注射的溶液、乳膏劑和油膏，特別優(yōu)選的是吸入應(yīng)用配方如一種氣溶膠，用于注射和經(jīng)口攝入。
權(quán)利要求
1.一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯 其中 是6元飽和環(huán)，X為C，前提是所述環(huán)為完全飽和的碳環(huán)，其中該環(huán)上的X可以是C的單取代；R1為取代的或未取代的苯基；取代的或未取代的吡啶；取代的或未取代的吡啶N-氧化物；取代的或未取代的喹啉；取代的或未取代的喹啉N-氧化物；取代的或未取代的萘啶；取代的或未取代的吡嗪；呋喃基；取代的或未取代的噻唑基；取代的或未取代的咪唑基；取代的或未取代的吡唑基；或取代的或未取代的噻吩基；其中所述取代可以是下面的一種或多種(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲?；?C2-C6)烷?；?C2-C6)烷?；趸?C2-C6)烷?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷?；被?、(C3-C6)鏈烯?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈烯?；被?C3-C6)鏈炔?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺?；?、(C1-C6)鏈烷磺酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)鏈烷磺?；被?、酰胺基、1，2-亞乙基、噻吩基、氨基苯基、三氟甲基、鹵基、三氟甲氧基、羥甲基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基、苯硫基、(C1-C4)二烷基氨基甲基、甲氧基苯基、氨基、羥基、羧基、苯基、芳基烷基；R2為取代的或未取代的喹啉；取代的或未取代的喹啉N-氧化物；取代的或未取代的苯基；取代的或未取代的萘；取代的或未取代的吡啶；取代的或未取代的吡啶N-氧化物；取代的或未取代的喹唑啉；取代的或未取代的噌啉；取代的或未取代的苯并間二氧雜環(huán)戊烯；取代的或未取代的苯并二氧六環(huán)；取代的或未取代的苯并噻吩；或取代的或未取代的鄰二氮雜菲；其中所述取代基可以獨(dú)立是下面的一個(gè)或多個(gè)氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基鹵、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷氨基甲?；?、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲?；被趸?、N-(C1-C6)烷基氨基氧基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基氧基、(C2-C6)烷?；?、(C2-C6)烷?；趸?、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷?；被?C3-C6)鏈烯?；被-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈烯?；被?C3-C6)鏈炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈炔?；被?、氨磺?；-(C1-C6)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺?；?C1-C6)鏈烷磺?；被-(C1-C6)烷基-(C1-C6)鏈烷磺?；被?、酰胺基、1，2-亞乙基、苯基、噻吩基、氨基苯基、苯硫基、鹵基、氰基、吡啶基、芳烷基、羥基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基、羧基、[5-苯基-1，2，4-二唑-3-基]甲氧基、6-甲基-噠嗪-3-基氧基、(5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基、2-(4，5-二氫-1H-咪唑基)、N，N-二烷基氨基甲酰基氧基、1-羥基-1-甲基乙基、4-氟代苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基，或下式的基團(tuán) 其中X1為O、N、S、SO2、NR13、C(O)或鍵；Q1為氫、苯基、5-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊基)、C(O)Q5或吡啶基，且m和n獨(dú)立是0-2，但當(dāng)一個(gè)為0時(shí)另一個(gè)不能為0；或Q1為OR11、NR11R12、鹵基、N-嗎啉基、N-哌嗪基-N′R13、N-咪唑基、N-吡唑基、N-三唑基、N-(4-哌啶基哌啶)、SO2R14、SOR14、NHSO2R15、乙酰氨基、N-苯二甲酰亞氨基、N-唑烷基、N-咪唑啉、N-苯并唑烷基、N-吡咯烷酮基、N(N′-甲基苯并咪唑啉基)、N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、N-苯并咪唑啉基，且m和n獨(dú)立為0-2，但m或n中的一個(gè)或另一個(gè)不能為0；Q5為羥基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、二甲基氨基；R10為氫、鹵基、(C1-C6)烷基；R11和R12獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基甲基、4-(N-甲基哌啶基)、吡啶基，或R11和R10可以一起形成4、5、6或7元環(huán)，或R11和R12可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)；R13為氫、(C1-C6)烷基、2-甲氧基苯基、2-嘧啶基；R14為2-嘧啶基、N-甲基-2-咪唑基、4-氯代苯基、2-吡啶基甲基；R15為(C1-C6)烷基、N-甲基-4-咪唑基；R16為氫、鹵基、芳烷基、芳基，或下式的基團(tuán) 其中Q2為氫、4-咪唑基或C(O)NR24R25，且o和p獨(dú)立為0-2；或Q2為OR23、NR24R25或N-嗎啉基，且o和p獨(dú)立為0-2，但o或p中的一個(gè)或另一個(gè)不為0；R20為氫或(C1-C6)烷基；R21為氫、(C1-C6)烷基，或R21和R20可以一起形成4、5、6或7元環(huán)；R22為氫、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基，或R21和R22可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)；R23為氫或(C1-C6)烷基；R24為氫、(C1-C6)烷基，或R24和R25可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)，或R24和R20可以一起形成6或7元環(huán)；R25為氫、(C1-C6)烷基或乙酰基，或下式的基團(tuán) 其中R30為氫或(C1-C6)烷基；R31為氫、(C1-C6)烷基，2-吡啶基，吡啶基甲基、氨基或羥基，或下式的基團(tuán)-NR32R33其中R32和R33各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、乙?；?、(C1-C4)烷基磺?；騌32和R33可以一起形成4、5、6或7元環(huán)，或下式的基團(tuán) 其中X2為CH2、O或N；q為2-3，但當(dāng)Q3為鍵時(shí)，q為0-3；Q3為NR36R37或OR38和R35為氫，或R35和Q3可以一起形成5元環(huán)；R36、R37和R38各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或下式的基團(tuán) 其中X3為氰基、酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、N，N-二甲硫基甲酰胺基、N，N-二甲基氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基或羧酸根，或下式的基團(tuán) 其中Q6為NR41R42；r為2-3；R40為氫或(C1-C6)烷基；R41和R42為氫、(C1-C6)烷基，或R41和R40可以一起形成6或7元環(huán)，或下式的基團(tuán) 其中Q7為羥基、甲氧基、二甲基氨基或N-哌啶基；前提是當(dāng)R1或R2之一為未取代的或取代的苯基時(shí)，則另一個(gè)不能是取代的或未取代的苯基或噻吩-2-基；并且前提是當(dāng)R2為喹啉-4-基時(shí)，在喹啉7-位上的取代不能包括芳基、雜芳基、稠合的芳基或稠合的雜芳基；k為1-8；R3為以下基團(tuán)的一種或多種氫；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基羥基；羥基；N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基；芐氧基甲基；苯氧基甲基；氧代基；羧基；(C1-C4)烷基芳基；芐氧基；乙酰氧基；氨基(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；鹵基；-O-(C1-C4)烷基；氯代苯乙基；乙腈；未取代的或取代的苯基；其中所述取代可以是下面的一種或多種(C1-C6)烷氧基、鹵基、羧基或(C1-C6)烷氧羰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu) 其中 為6元飽和環(huán)，前提是所述環(huán)為完全飽和的碳環(huán)；R1如權(quán)利要求1所定義；R2′為氫；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；(C1-C6)烷氧基；鹵基；噻吩基；氨基苯基；N-吡咯烷基；N-嗎啉基；R6′和R7′獨(dú)立為下面的一種或多種氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基鹵、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲?；?、氨基氧基、N-(C1-C6)烷基氨基氧基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基氧基、(C2-C6)烷酰基、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷?；被?、N-(C 1-C6)烷基-(C2-C6)烷酰基氨基、(C3-C6)鏈烯?；被?、N-(C 1-C6)烷基-(C3-C6)鏈烯?；被?、(C3-C6)鏈炔?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈炔?；被被酋；-(C1-C6)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺?；?、(C1-C6)鏈烷磺?；被-(C1-C6)烷基-(C1-C6)鏈烷磺?；被Ⅴ０坊?、1，2-亞乙基、苯基、噻吩基、氨基苯基、苯硫基、鹵基、氰基、吡啶基、芳烷基、羥基、N-.吡咯烷基、N-嗎啉基、羧基、[5-苯基-1，2，4-二唑-3-基]甲氧基、6-甲基-噠嗪-3-基氧基、(5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基、2-(4，5-二氫-1H咪唑基)、N，N-二烷基氨基甲酰基氧基、1-羥基-1-甲基乙基、4-氟代苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基，或下式的基團(tuán) 其中X1為O、N、S、SO2、NR13、C(O)或鍵；Q1為氫、苯基、5-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊基)、C(O)Q5或吡啶基，且m和n獨(dú)立是0-2，但當(dāng)一個(gè)為0時(shí)另一個(gè)不能為0；或Q1為OR11、NR11R12、鹵基、N-嗎啉基、N-哌嗪基-N′R13、N-咪唑基、N-吡唑基、N-三唑基、N-(4-哌啶基哌啶)、SO2R14、SOR14、NHSO2R15、乙酰氨基、N-苯二甲酰亞氨基、N-唑烷基、N-咪唑啉、N-苯并唑烷基、N-吡咯烷酮基、N(N′-甲基苯并咪唑啉基)、N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、N-苯并咪唑啉基，且m和n獨(dú)立為0-2，但m或n中的一個(gè)或另一個(gè)不能為0；Q5為羥基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、二甲基氨基；R10為氫、鹵基、(C1-C6)烷基；R11和R12獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基甲基、4-(N-甲基哌啶基)、吡啶基，或R11和R10可以一起形成4、5、6或7元環(huán)，或R11和R12可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)；R13為氫、(C1-C6)烷基、2-甲氧基苯基；R14為2-嘧啶基、N-甲基-2-咪唑基、4-氯代苯基、2-吡啶基甲基；R15為(C1-C6)烷基、N-甲基-4-咪唑基；R16為氫、鹵基、芳烷基、芳基，或下式的基團(tuán) 其中Q2為氫、4-咪唑基或C(O)NR24R25，且o和p獨(dú)立為0-2；或Q2為OR23、NR24R25或N-嗎啉基，且o和p獨(dú)立為0-2，但o或p中的一個(gè)或另一個(gè)不為0；R20為氫或(C1-C6)烷基；R21為氫、(C1-C6)烷基，或R21和R20可以一起形成4、5、6或7元環(huán)；R22為氫、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基，或R21和R22可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)；R23為氫或(C1-C6)烷基；R24為氫、(C1-C6)烷基，或R24和R25可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)，或R24和R20可以一起形成6或7元環(huán)；R25為氫、(C1-C6)烷基或乙?；?，或下式的基團(tuán) 其中R30為氫或(C1-C6)烷基；R31為氫、(C1-C6)烷基，2-吡啶基，吡啶基甲基、氨基或羥基，或下式的基團(tuán)-NR32R33其中R32和R33各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、乙酰基、(C1-C4)烷基磺酰基，或R32和R33可以一起形成4、5、6或7元環(huán)，或下式的基團(tuán) 其中X2為CH2、O或N；q為2-3，但當(dāng)Q3為鍵時(shí)，q為0-3；Q3為NR36R37、OR38或鍵；R35為氫，或當(dāng)Q3為鍵時(shí)，R35和Q3可以一起形成5元環(huán)；R36、R37和R38各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或下式的基團(tuán) 其中X3為氰基、酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、N，N-二甲硫基甲酰胺基、N，N-二甲基氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基或羧酸根，或下式的基團(tuán) 其中Q6為NR41R42；r為2-3；R40為氫或(C1-C6)烷基；R41和R42為氫、(C1-C6)烷基，或R41和R40可以一起形成6或7元環(huán)，或下式的基團(tuán) 其中Q7為羥基、甲氧基或N-哌啶基；k為1-8；R3為以下基團(tuán)的一種或多種氫；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基羥基；羥基；N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基；芐氧基甲基；苯氧基甲基；氧代基；羧基；(C1-C4)烷基芳基；芐氧基；乙酰氧基；氨基(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；鹵基；-O-(C1-C4)烷基；氯代苯乙基；乙腈；苯基；或任選取代的苯基；其中所述取代可以是下面的一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷氧基、鹵基、羧基或(C1-C6)烷氧羰基；前提是R7′不能是芳基；雜芳基；稠合的芳基或稠合的雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu) 其中 為6元飽和環(huán)，前提是所述環(huán)為完全飽和的碳環(huán)；R1如權(quán)利要求1所定義，前提是所述環(huán)為完全飽和的碳環(huán)；R3″為氫；鹵基；三氟甲基；R4″為氫；鹵基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；羥基；(C1-C6)烷基磺?；?；k和R3如權(quán)利要求1所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu) 其中 為6元飽和環(huán)，前提是所述環(huán)為完全飽和的碳環(huán)；R6可以是下面的一種或多種氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?、N，N-二[(C1-C6)烷基]氨基甲?；?、(C2-C6)烷酰基、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷?；被?、(C3-C6)鏈烯?；被-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈烯?；被?C3-C6)鏈炔?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈炔酰基氨基，N-(C1-C6)烷基氨磺?；，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、(C1-C6)鏈烷磺?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)鏈烷磺酰基氨基、酰胺基、1，2-亞乙基、噻吩基、氨基苯基、三氟甲基、鹵基、三氟甲氧基、羥甲基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基、苯硫基、二烷基氨基甲基、甲氧基苯基、氨基、羥基、羧基、苯基、芳基烷基；R2″為取代的或未取代的喹啉-8-基；取代的或未取代的喹啉-6-基；取代的或未取代的1-萘基；取代的或未取代的2-萘基；取代的或未取代的3，4-亞甲二氧基苯基；取代的或未取代的3，4-亞乙二氧基苯基；取代的或未取代的苯并噻吩-2-基；其中所述取代基可以獨(dú)立是下面的一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基鹵、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲?；?、氨基氧基、N-(C1-C6)烷基氨基氧基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基氧基、(C2-C6)烷?；?、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷?；被?、(C3-C6)鏈烯?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈烯酰基氨基、(C3-C6)鏈炔酰基氨基，N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)鏈炔酰基氨基、氨磺酰基、N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、(C1-C6)烷磺?；被?、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)鏈烷磺酰基氨基、酰胺基、1，2-亞乙基、苯基、噻吩基、氨基苯基、苯硫基、鹵基、氰基、吡啶基、芳烷基、羥基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基、羧基、[5-苯基-1，2，4-二唑-3-基]甲氧基、6-甲基-噠嗪-3-基氧基、(5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基、2-(4，5-二氫-1H-咪唑基)、N，N-二烷基氨基甲?；趸?、1-羥基-1-甲基乙基、4-氟代苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基，或下式的基團(tuán) 其中X1為O、N、S、SO2、NR13、C(O)或鍵；Q1為氫、苯基、5-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊基)、C(O)Q5或吡啶基，且m和n獨(dú)立是0-2，但當(dāng)一個(gè)為0時(shí)另一個(gè)不能為0；或Q1為OR11、NR11R12、鹵基、N-嗎啉基、N-哌嗪基-N′R13、N-咪唑基、N-吡唑基、N-三唑基、N-(4-哌啶基哌啶)、SO2R14、SOR14、NHSO2R15、乙酰氨基、N-苯二甲酰亞氨基、N-唑烷基、N-咪唑啉、N-苯并唑烷基、N-吡咯烷酮基、N(N′-甲基苯并咪唑啉基)、N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、N-苯并咪唑啉基，m和n獨(dú)立為0-2，但m或n中的一個(gè)或另一個(gè)不能為0；Q5為羥基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、二甲基氨基；R10為氫、鹵基、(C1-C6)烷基；R11和R12獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基甲基、4-(N-甲基哌啶基)、吡啶基，或R11和R10可以一起形成4、5、6或7元環(huán)，或R11和R12可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)；R13為氫、(C1-C6)烷基、2-甲氧基苯基；R14為2-嘧啶基、N-甲基-2-咪唑基、4-氯代苯基、2-吡啶基甲基；R15為(C1-C6)烷基、N-甲基-4-咪唑基；R16為氫、鹵基、芳烷基、芳基，或下式的基團(tuán) 其中Q2為氫、4-咪唑基或C(O)NR24R25，且o和p獨(dú)立為0-2；或Q2為OR23、NR24R25或N-嗎啉基，且o和p獨(dú)立為0-2，但o或p中的一個(gè)或另一個(gè)不為0；R20為氫或(C1-C6)烷基；R21為氫、(C1-C6)烷基，或R21和R20可以一起形成4、5、6或7元環(huán)；R22為氫、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基，或R21和R22可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)；R23為氫或(C1-C6)烷基；R24為氫、(C1-C6)烷基，或R24和R25可以一起形成3、4、5、6或7元環(huán)，或R24和R20可以一起形成6或7元環(huán)；R25為氫、(C1-C6)烷基或乙?；蛳率降幕鶊F(tuán) 其中R30為氫或(C1-C6)烷基；R31為氫、(C1-C6)烷基，2-吡啶基，吡啶基甲基、氨基或羥基，或下式的基團(tuán)-NR32R33其中R32和R33各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、乙?；?、(C1-C4)烷基磺?；騌32和R33可以一起形成4、5、6或7元環(huán)，或下式的基團(tuán) 其中X2為CH2、O或N；q為2-3，但當(dāng)Q3為鍵時(shí)，q為0-3；Q3為NR36R37、OR38或鍵；R35為氫，或當(dāng)Q3為鍵時(shí)，R35和Q3可以一起形成5元環(huán)；R36、R37和R38各自獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基，或下式的基團(tuán) 其中X3為氰基、酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、N，N-二甲硫基甲酰胺基、N，N-二甲基氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基或羧酸根，或下式的基團(tuán) 其中Q6為NR41R42；r為2-3；R40為氫或(C1-C6)烷基；R41和R42為氫、(C1-C6)烷基，或R41和R40可以一起形成6或7元環(huán)，或下式的基團(tuán) 其中Q7為羥基、甲氧基、二甲基氨基或N-哌啶基；k為1-8；R3為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述化合物選自以下化合物rr)4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]喹啉，ss)4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]喹啉，tt)4-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，uu)4-[2-(3-氯-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，ww)4-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，xx)4-(2-苯基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-喹啉，yy)4-(2-吡啶-2-基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-[1，10]菲咯啉，zz)4-[2-(4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，aaa)4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，bbb)4-[2-(2-氟-苯基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]喹啉，ccc)4-(2-喹啉-2-基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)喹啉，ddd)4-[2-(4-乙基-吡啶-2-基)-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，fff)2-(3-喹啉-4-基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1，8]萘啶，aaaaaaaa)7-芐氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶，lllllllllllll)2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶-7-醇，mmmmmmmmmmmmm)7-乙酰氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述化合物選自以下化合物iii)7-芐氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶，PPPPPPP)2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶-7-醇，qqqqqqq)7-乙酰氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
7.一種藥用制劑，它包含根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯在制備用于治療癌癥、纖維變性、再狹窄、傷口愈合、HIV感染、阿爾茨海默氏病和/或動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的用途。
全文摘要
新的吡唑衍生物化合物及它們作為藥物的用途，特別是它們作為TGF－β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的用途。本公開的發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中(I)是6元飽和環(huán)和X為C。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK1951939SQ20061009467
公開日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2002年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月24日
發(fā)明者J·S·索耶爾, D·W·貝特, P·西亞佩蒂, T·V·德科洛, A·G·戈德弗里, T·小古德森, D·K·赫倫, H·-Y·李, J·廖, W·T·麥克米倫, S·C·米勒, N·A·莫爾特, J·M·英林, E·C·R·史密斯 申請(qǐng)人:伊萊利利公司