專利名稱：高溶出度尼莫地平分散片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高溶出度尼莫地平分散片的制備方法，屬于尼莫地平口服制劑劑型的改進(jìn)。
背景技術(shù)：
尼莫地平是第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，用于治療高血壓和偏頭痛具有較好的活性。尼莫地平是由德國(guó)拜爾首先開(kāi)發(fā)并推向市場(chǎng)的，商品名為尼莫通，國(guó)內(nèi)已有多加企業(yè)生產(chǎn)尼莫地平口服固體制劑，但市場(chǎng)價(jià)位不及尼莫通的一半，原因是口服生物利用度較低。
尼莫地平是一種疏水性藥物，水中飽和溶解度僅有4μg/ml，由于不溶于水，進(jìn)入體內(nèi)后很大一部分藥物始終以聚集體的形式分散在胃腸液中，達(dá)不到分子態(tài)，因此不能實(shí)現(xiàn)跨膜吸收，嚴(yán)重影響了其療效的發(fā)揮。按照國(guó)際上慣用的藥物生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，尼莫地平屬于溶解度小，跨膜率正常的第二類藥物，溶出度是其生物利用度的限速步驟，對(duì)于這類藥物，提高溶出速度和程度，是提高其生物利用度的有效途徑。
另一方面，尼莫地平在吸收過(guò)程中存在著首過(guò)效應(yīng)，如果藥物緩慢溶出，則代謝酶始終處于未飽和狀態(tài)，這樣，藥物不僅溶出量少，而且溶出的藥物也大多被代謝失活?；谶@一原因，也需要提高藥物的溶出速度和程度，以使藥物代謝酶很快處于飽和狀態(tài)，減小代謝量。
提高難溶性藥物溶出度的常用方法有微粉化技術(shù)、包合物技術(shù)和固體分散體技術(shù)等。研究表明，藥物微粉化后，表面積增加，自由能急劇上升，在放置過(guò)程中及進(jìn)入體內(nèi)后有較強(qiáng)的自發(fā)聚結(jié)趨勢(shì)，因而對(duì)溶出的提高作用不大。包合物技術(shù)中包合率低，載藥量小，一直是長(zhǎng)期以來(lái)未能解決的問(wèn)題，近年來(lái)，有很多學(xué)者研究后發(fā)現(xiàn)，藥物包裹于環(huán)糊精中后，盡管溶解性能得到提高，但藥物很難從環(huán)糊精空穴中釋出，而環(huán)糊精與藥物的復(fù)合體是不能跨膜吸收的，因此生物利用度反而下降。
固體分散體技術(shù)在提高難溶性藥物溶出度方面有著非常顯著的作用，但其制備方法存在著工藝復(fù)雜，需要的設(shè)備多，難于放大，重現(xiàn)性低，有機(jī)溶劑殘留等問(wèn)題，而且制品穩(wěn)定性差，在放置一段時(shí)間后易老化，這些都限制了其工業(yè)化推廣。
熔融擠出技術(shù)是歐美日等國(guó)家從90年代開(kāi)始大量研究的一種新的制劑技術(shù)，其目的是為了克服固體分散體制備過(guò)程中的種種困難，實(shí)現(xiàn)固體分散體的工業(yè)化大生產(chǎn)。該技術(shù)從工業(yè)生產(chǎn)的實(shí)際出發(fā)，將多種單元操作合并在一臺(tái)設(shè)備中完成，并用PLC編程計(jì)算機(jī)以工作站方程自動(dòng)、精確控制工藝參數(shù)，實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化和產(chǎn)業(yè)化，可以形成分子分散型固體分散體。
固體分散體中藥物可以分子、膠態(tài)、無(wú)定型和微晶態(tài)分散在載體中，若藥物以分子態(tài)或無(wú)定型狀態(tài)存在，則溶出速率最快，這種固體分散體可成為固溶體。本發(fā)明通過(guò)熔融擠出工藝的剪切分散和熔融擠壓作用，制備出水溶性較高的尼莫地平固溶體。再將其制成分散片，從而實(shí)現(xiàn)快速崩解，快速溶出。也可以制成膠囊劑，省去崩解時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化生產(chǎn)且最大限度地提高尼莫地平的口服生物利用度的高溶出度尼莫地平分散片的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種高溶出度尼莫地平分散片的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)尼莫地平固溶體的制備取尼莫地平和親水性載體，按尼莫地平與親水性載體的重量比為1∶0.5～10進(jìn)行預(yù)混合，設(shè)定單螺桿或雙螺桿熔融擠出機(jī)各區(qū)段的溫度，區(qū)段溫度在260℃以下，往熔融擠出機(jī)料筒中加入尼莫地平和親水性載體的預(yù)混物，在低于1000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下，熔融擠出機(jī)將預(yù)混物剪切分散，熔融擠出，室溫冷卻或驟冷后得到金黃色透明固溶體；(2)尼莫地平分散片的制備將尼莫地平固溶體粉碎成粒徑為40-120目的顆粒，將填充劑濕法制粒，粒徑為40-120目，干燥后，將尼莫地平固溶體顆粒與填充劑顆粒均勻混合，加入崩解劑、潤(rùn)滑劑和表面活性劑后，直接壓片制得片劑，其中崩解劑加入量為片劑重量的3～15％，潤(rùn)滑劑加入量為片劑重量的2～5％，表面活性劑加入量為片劑重量的1～6％，每個(gè)制劑單元中尼莫地平含量為20或30毫克，填充劑加入量為片劑重量的20～90％，具體用量根據(jù)制劑規(guī)格設(shè)定。
所述親水性載體為聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆、丙烯酸樹(shù)脂4號(hào)和尤特奇E100或尤特奇EPO中的一種或其混合物，EPO是載體尤特奇系列的一個(gè)型號(hào)，表示粉末狀的尤特奇E100；所述填充劑為微晶纖維素、淀粉、糖粉、糊精、乳糖或鈣鹽；所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或淀粉；所述潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇或微粉硅膠；所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫或泊洛沙姆。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，制備的尼莫地平分散片溶出速度快，在片劑速崩后，藥物隨即以分子態(tài)釋出，既提高了可吸收藥量，又避免了緩慢吸收引起的藥物代謝失活，總的結(jié)果是最大限度地提高了尼莫地平的口服生物利用度。


圖1為尼莫地平、固體分散體和物理混合物在含有0.05％(w/v)SDSpH4.5的醋酸鹽緩沖液中的溶出速率，圖中△表示載藥量為50％的固體分散體；■表示載藥量為30％的固體分散體；□表示載藥量為10％的固體分散體；●表示尼莫地平含量為50％的物理混合物；○表示尼莫地平含量為30％的物理混合物；表示尼莫地平含量為10％的物理混合物；◆表示尼莫地平原料藥。
圖2為尼莫地平市售片、尼莫地平固溶體膠囊和尼莫地平固溶體分散片在含有0.05％(w/v)SDS pH4.5的醋酸鹽緩沖液中的溶出速率，圖中◆表示尼莫地平市售片；▲表示尼莫地平固溶體膠囊；■表示尼莫地平固溶體分散片。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(1)尼莫地平固溶體的制備以共聚維酮S630為載體，按照9∶1的比例與尼莫地平預(yù)混和5分種，將熔融擠出機(jī)從第一區(qū)段到機(jī)頭的溫度分別設(shè)定為90℃-130℃-130℃-130℃-130℃(具體指第一區(qū)段溫度設(shè)為90℃，第二區(qū)段設(shè)為130℃，第三區(qū)段設(shè)為130℃，第四區(qū)段設(shè)為130℃，機(jī)頭溫度設(shè)定為130℃)，加入藥物和載體的預(yù)混物，在36轉(zhuǎn)/分的速度下，熔融擠出機(jī)將其剪切分散，熔融擠出，室溫冷卻或驟冷后得到金黃色透明固溶體。
(2)尼莫地平固溶體分散片的制備取尼莫地平固溶體200克、微晶纖維素73克、交聯(lián)聚維酮15克、十二烷基硫酸鈉3克和滑石粉9克，將尼莫地平固溶體粉碎，收集60～80目的粒子，微晶纖維素用8％淀粉漿制軟材，60目篩制粒，干燥后60目篩整粒，與尼莫地平固溶體粉末混合后，加入交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉和滑石粉，粉末直接壓片(1000片)，每片含尼莫地平20毫克。
尼莫地平固溶體分散片崩解測(cè)定表明，藥物在30秒內(nèi)崩解，溶出測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖6，尼莫地平固溶體分散片中藥物在30分鐘時(shí)溶出90％以上，而市售片60分鐘時(shí)的溶出量也僅為12％，尼莫地平固溶體分散片的溶出速度遠(yuǎn)大于市售片劑。
實(shí)施例2(1)尼莫地平固溶體的制備以聚乙二醇為載體，按照9∶1的比例與尼莫地平預(yù)混和5分種，將熔融擠出機(jī)從第一區(qū)段到機(jī)頭的溫度分別設(shè)定為90℃-130℃-130℃-130℃-130℃，加入藥物和載體的預(yù)混物，在36轉(zhuǎn)/分的速度下，熔融擠出機(jī)將其剪切分散，熔融擠出，室溫冷卻或驟冷后得到金黃色透明固溶體。
(2)尼莫地平固溶體分散片的制備取尼莫地平固溶體300克、淀粉108克、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉27克、泊洛沙姆4.5克和硬脂酸鎂10.5克，將尼莫地平固溶體粉碎，收集60～80目的粒子，淀粉用8％淀粉漿制軟材，60目篩制粒，干燥后60目篩整粒，與尼莫地平固溶體粉末混合后，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆和硬脂酸鎂，粉末直接壓片(1000片)，每片含尼莫地平30毫克。
尼莫地平固溶體分散片崩解測(cè)定表明，藥物在30秒內(nèi)崩解，溶出測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖6，尼莫地平固溶體分散片中藥物在30分鐘時(shí)溶出90％以上，而市售片60分鐘時(shí)的溶出量也僅為12％，尼莫地平固溶體分散片的溶出速度遠(yuǎn)大于市售片劑。
實(shí)施例3(1)尼莫地平固溶體的制備以丙烯酸樹(shù)脂4號(hào)為載體，按照5∶1、的比例與尼莫地平預(yù)混和5分種，將熔融擠出機(jī)從第一區(qū)段到機(jī)頭的溫度分別設(shè)定為90℃-130℃-130℃-130℃-130℃，加入藥物和載體的預(yù)混物，在36轉(zhuǎn)/分的速度下，熔融擠出機(jī)將其剪切分散，熔融擠出，室溫冷卻或驟冷后得到金黃色透明固溶體。
(2)尼莫地平固溶體分散片的制備取尼莫地平固溶體180克、糊精65克、低取代羥丙基纖維素30克、十二烷基硫酸鈉15克和微粉硅膠10克，將尼莫地平固溶體粉碎，收集60～80目的粒子，糊精用8％淀粉漿制軟材，60目篩制粒，干燥后60目篩整粒，與尼莫地平固溶體粉末混合后，加入取代羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠，粉末直接壓片(1000片)，每片含尼莫地平30毫克。
尼莫地平固溶體分散片崩解測(cè)定表明，藥物在30秒內(nèi)崩解，溶出測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖6，尼莫地平固溶體分散片中藥物在30分鐘時(shí)溶出90％以上，而市售片60分鐘時(shí)的溶出量也僅為12％，尼莫地平固溶體分散片的溶出速度遠(yuǎn)大于市售片劑。
權(quán)利要求
1.一種高溶出度尼莫地平分散片的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)尼莫地平固溶體的制備取尼莫地平和親水性載體，按尼莫地平與親水性載體的重量比為1∶0.5～10進(jìn)行預(yù)混合，設(shè)定單螺桿或雙螺桿熔融擠出機(jī)各區(qū)段的溫度，區(qū)段溫度在260℃以下，往熔融擠出機(jī)料筒中加入尼莫地平和親水性載體的預(yù)混物，在低于1000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下，熔融擠出機(jī)將預(yù)混物剪切分散，熔融擠出，室溫冷卻或驟冷后得到金黃色透明固溶體；(2)尼莫地平分散片的制備將尼莫地平固溶體粉碎成粒徑為40-120目的顆粒，將填充劑濕法制粒，粒徑為40-120目，干燥后，將尼莫地平固溶體顆粒與填充劑顆粒均勻混合，加入崩解劑、潤(rùn)滑劑和表面活性劑后，直接壓片制得片劑，其中崩解劑加入量為片劑重量的3～15％，潤(rùn)滑劑加入量為片劑重量的2～5％，表面活性劑加入量為片劑重量的1～6％，每個(gè)制劑單元中尼莫地平含量為20或30毫克，填充劑加入量為片劑重量的20～90％，具體用量根據(jù)制劑規(guī)格設(shè)定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高溶出度尼莫地平分散片的制備方法，其特征在于所述親水性載體為聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆、丙烯酸樹(shù)脂4號(hào)、尤特奇E100和尤特奇EPO中的一種或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高溶出度尼莫地平分散片的制備方法，其特征在于所述填充劑為微晶纖維素、淀粉、糖粉、糊精、乳糖或鈣鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高溶出度尼莫地平分散片的制備方法，其特征在于所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或淀粉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高溶出度尼莫地平分散片的制備方法，其特征在于所述潤(rùn)滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇或微粉硅膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高溶出度尼莫地平分散片的制備方法，其特征在于所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫或泊洛沙姆。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種高溶出度尼莫地平分散片的制備方法，該方法是取尼莫地平原料和親水性載體，通過(guò)熔融擠出技術(shù)，制備其固溶體，將固溶體粉碎后和適量填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和表面活性劑混合直接壓制成片劑。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，制備的尼莫地平分散片溶出速度快，在片劑速崩后，藥物隨即以分子態(tài)釋出，既提高了可吸收藥量，又避免了緩慢吸收引起的藥物代謝失活，總的結(jié)果是最大限度地提高了尼莫地平的口服生物利用度。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1951373SQ20061010480
公開(kāi)日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2006年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日
發(fā)明者唐星, 楊睿, 孫蘊(yùn)哲, 徐竹青 申請(qǐng)人:徐竹青