專利名稱：齊墩果酸脂質(zhì)體制劑、其凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種齊墩果酸脂質(zhì)體及其凍干粉針劑與制備方法。
背景技術(shù)：
齊墩果酸(oleanolic acid，OA)為五環(huán)三萜類化合物，是從天然植物中提取出的有效活性單體，以游離形式或甙的形式存在，廣泛分布于自然界中，如青葉膽、山茱萸、女貞子、人參等160種植物中均存在齊墩果酸。齊墩果酸可改善肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，抑制肝細(xì)胞線粒體過氧化脂質(zhì)形成，保護(hù)肝細(xì)胞膜，可使升高的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶下降，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速壞死組織的修復(fù)。臨床上主要用于治療急性黃疽型肝炎和慢性中毒型肝炎，能有效地改善臨床癥狀和體征，且毒性低、副作用少。
齊墩果酸為白色針狀結(jié)晶，不溶于水，可溶于丙酮、氯仿、甲醇與乙醇等有機(jī)溶劑。目前臨床上常用的齊墩果酸制劑有片劑、膠囊劑以及分散片三種劑型。由于藥物的強(qiáng)疏水性，影響了藥物在胃腸道的溶出和吸收，藥物生物利用度低，這大大影響了其療效的充分發(fā)揮。為了增加齊墩果酸的生物利用度，藥學(xué)工作者進(jìn)行了不懈的努力，包括研制能提高齊墩果酸水溶性的衍生物(如齊丁酯)、齊墩果酸劑型的改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種臨床適用的齊墩果酸脂質(zhì)體制劑、其凍干粉針劑及其制備方法。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案齊墩果酸脂質(zhì)體制劑，由下述重量比的成分組成齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶10-80∶0-20∶0-50。
齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶15-50∶0-10∶10-40；所述的磷脂為大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂；表面活性劑為吐溫80、司盤、油酸、泊洛沙姆F188、膽酸鹽或去氧膽酸鹽中的一種或一種以上的組合。
齊墩果酸脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于，按重量比取齊墩果酸1份、磷脂10-80份與膽固醇0-20份溶于有機(jī)溶劑中，取表面活性劑0-50份溶于pH6-8的磷酸鹽緩沖液或pH6-8的拘櫞酸鹽緩沖液或生理鹽水或葡萄糖注射液中，混合兩液，乳化，除去有機(jī)溶劑，勻化得齊墩果酸脂質(zhì)體制劑；或者按重量比取齊墩果酸1份、磷脂10-80份與膽固醇0-20份，溶于氯仿和/或甲醇溶劑中，除去溶劑；再加入溶有0-50份表面活性劑的pH6-8的磷酸鹽緩沖液或pH6-8的拘櫞酸鹽緩沖液或生理鹽水或葡萄糖注射液；形成混懸液，勻化得齊墩果酸脂質(zhì)體制劑；或者按重量比取齊墩果酸1份、磷脂10-80份、膽固醇0-20份與表面活性劑0-50份溶于有機(jī)溶劑中，加入pH6-8的磷酸鹽緩沖液或pH6-8的拘櫞酸鹽緩沖液或生理鹽水或葡萄糖注射液，混合乳化，除去有機(jī)溶煤，勻化得齊墩果酸脂質(zhì)體制劑；或者按重量比取齊墩果酸1份、磷脂10-80份、膽固醇0-20份與表面活性劑0-50份溶于氯仿和/或甲醇溶劑中，除去溶劑；再加入pH6-8的磷酸鹽緩沖液或pH6-8的拘櫞酸鹽緩沖液或生理鹽水或葡萄糖注射液；形成混懸液，勻化。
各成分重量份數(shù)為齊墩果酸1份、磷脂15-50份、膽固醇0-10份、表面活性劑10-40份；有機(jī)溶劑為乙醚或乙醇。
齊墩果酸脂質(zhì)體的凍干粉針劑，主要由齊墩果酸脂質(zhì)體制劑與右旋糖酐、單糖、雙糖和/或多糖組成，齊墩果酸脂質(zhì)體制劑由重量比齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶10-80∶0-20∶0-50的成分組成；右旋糖酐、單糖、雙糖和/或多糖的量按磷脂重量計(jì)算，1份磷脂加入0.2-5.0重量份的右旋糖酐、單糖、雙糖或多糖中的一種或一種以上的組合。
齊墩果酸脂質(zhì)體制劑由重量比齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶15-50∶0-10∶10-40的成分組成；所述單糖為甘露醇、葡萄糖，雙糖為乳糖、蔗糖，多糖為海藻糖，按磷脂重量計(jì)算，1份磷脂加入1.0-4.0重量份的右旋糖酐、單糖、雙糖或多糖中的一種或一種以上的組合。
齊墩果酸脂質(zhì)體凍干粉針劑的制備方法，將齊墩果酸脂質(zhì)體制劑冷卻到室溫，加入右旋糖酐、單糖、雙糖和/或多糖，過濾，冷凍干燥得齊墩果酸脂質(zhì)體凍干粉針劑；齊墩果酸脂質(zhì)體制劑由重量比齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶10-80∶0-20∶0-50的成分組成，右旋糖酐、單糖、雙糖和/或多糖的量按磷脂重量計(jì)算，1份磷脂加入0.2-5.0重量份的右旋糖酐、單糖、雙糖或多糖中的一種或一種以上的組合。
齊墩果酸脂質(zhì)體制劑由重量比齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶15-50∶0-10∶10-40的成分組成；所述單糖為甘露醇、葡萄糖，雙糖為乳糖、蔗糖，多糖為海藻糖，其量按磷脂重量比計(jì)算，1份磷脂加入1.0-4.0重量份的右旋糖酐、單糖、雙糖或多糖中的一種或一種以上的組合。
利用本發(fā)明制得的齊墩果酸脂質(zhì)體凍干粉針劑，以任意比例與輸液稀釋后，包封率大于75％，粒徑為100-800nm。
本發(fā)明的脂質(zhì)體可用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法、乙醚滴入法、乙醇注入法等方法制備。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)制備方法簡便易行，制備過程中藥物損失量少。原材料磷脂具有良好的生物相容性，可生物降解，材料來源廣，成本低，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
(2)齊墩果酸包埋于磷脂雙分子間，解決了齊墩果酸水難溶性問題。
(3)將齊墩果酸脂質(zhì)體制成凍干粉針劑，解決了其長期貯存時(shí)不穩(wěn)定性問題；(4)齊墩果酸制成脂質(zhì)體后，可以被動(dòng)靶向至肝臟，使藥物局部濃度提高、療效高、見效快、總體毒副作用降低；藥物在體內(nèi)緩慢釋放，使藥物的作用時(shí)間延長。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、稱取10mg齊墩果酸、300mg大豆磷脂(純度＞90％磷脂酰膽堿)、10mg膽固醇、100mg吐溫80，置于梨形玻璃瓶中，用20ml氯仿/甲醇(1∶2)混合溶劑中，于37℃恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去有機(jī)溶劑，使其在玻璃瓶壁上形成一均勻類脂膜，置于真空干燥器中，室溫條件下放置過夜備用。取10mlpH6.8的磷酸鹽緩沖液，將其加入到上述玻璃瓶中，在冰浴的條件下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀轉(zhuǎn)動(dòng)洗膜，直至類脂薄膜水合變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，高壓勻化較小粒徑(5000psi，10次)即得。將300mg甘露醇溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.22μm)，將最終分散物分裝西林瓶中，然后冷凍干燥。結(jié)果測(cè)得包封率為88.6％，平均粒徑為210nm。
實(shí)施例2、稱取10mg齊墩果酸、500mg大豆磷脂(純度＞80％磷脂酰膽堿)、5mg膽固醇，置于梨形玻璃瓶中，用20ml氯仿/甲醇(1∶1)混合溶劑中，于37℃恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓除去有機(jī)溶劑，使其在玻璃瓶壁上形成一均勻類脂膜，置于真空干燥器中，室溫條件下放置過夜備用。取溶有150mg泊洛沙姆188的10ml葡萄糖注射液，將其加入到上述玻璃瓶中，在冰浴的條件下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀轉(zhuǎn)動(dòng)洗膜，直至類脂薄膜水合變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，高壓勻化較小粒徑(5000psi，5次)即得。將300mg乳糖溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.22μm)，將最終分散物分裝西林瓶中，然后冷凍干燥。結(jié)果測(cè)得包封率為77.4％，平均粒徑為346nm。
實(shí)施例3、稱取10mg齊墩果酸、300mg卵磷脂溶于5ml乙醚中，再將200mg聚氧乙烯蓖麻油溶于10ml0.9％氯化鈉注射液中，再將磷脂乙醚溶液加至含有EL的氯化鈉注射液中，二者混合進(jìn)行乳化，然后減壓除去有機(jī)溶劑，探針式超聲1min即可。將1000mg海藻糖溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.22μm)，將最終分散物分裝入西林瓶中，然后冷凍干燥。測(cè)得包封率為72.8％，平均粒徑為265nm。
實(shí)施例4、稱取10mg齊墩果酸、400mg卵磷脂溶于6ml乙醇中，再將400mg吐溫80溶于20mlpH6.8枸櫞酸鹽緩沖液中，再將磷脂乙醇溶液加至含有吐溫80的pH7.4枸櫞酸鹽緩沖液中，二者混合進(jìn)行乳化，探針式超聲1min即可。將500mg葡萄糖溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.22μm)，將最終分散物分裝入西林瓶中，然后冷凍干燥。測(cè)得包封率為85.6％，平均粒徑為465nm。
權(quán)利要求
1.齊墩果酸脂質(zhì)體制劑，其特征在于，由下述重量比的成分組成齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶10-80∶0-20∶0-50。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的齊墩果酸脂質(zhì)體制劑，其特征在于，由下述重量比的成分組成齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶15-50∶0-10∶10-40；所述的磷脂為大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂；表面活性劑為吐溫80、司盤、油酸、泊洛沙姆188、膽酸鹽或去氧膽酸鹽中的一種或一種以上的組合。
3.齊墩果酸脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于，按重量比取齊墩果酸1份、磷脂10-80份與膽固醇0-20份溶于有機(jī)溶劑中，取表面活性劑0-50份溶于pH6-8的磷酸鹽緩沖液或pH6-8的拘櫞酸鹽緩沖液或生理鹽水或葡萄糖注射液中，混合兩液，乳化，除去有機(jī)溶劑，勻化得齊墩果酸脂質(zhì)體制劑；或者按重量比取齊墩果酸1份、磷脂10-80份與膽固醇0-20份，溶于氯仿和/或甲醇溶劑中，除去溶劑；再加入溶有0-50份表面活性劑的pH6-8的磷酸鹽緩沖液或pH6-8的拘櫞酸鹽緩沖液或生理鹽水或葡萄糖注射液；形成混懸液，勻化得齊墩果酸脂質(zhì)體制劑；或者按重量比取齊墩果酸1份、磷脂10-80份、膽固醇0-20份與表面活性劑0-50份溶于有機(jī)溶劑中，加入pH6-8的磷酸鹽緩沖液或pH6-8的拘櫞酸鹽緩沖液或生理鹽水或葡萄糖注射液，混合乳化，除去有機(jī)溶煤，勻化得齊墩果酸脂質(zhì)體制劑；或者按重量比取齊墩果酸1份、磷脂10-80份、膽固醇0-20份與表面活性劑0-50份溶于氯仿和/或甲醇溶劑中，除去溶劑；再加入pH6-8的磷酸鹽緩沖液或pH6-8的拘櫞酸鹽緩沖液或生理鹽水或葡萄糖注射液；形成混懸液，勻化得齊墩果酸脂質(zhì)體制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的齊墩果酸脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于，各成分重量份數(shù)為齊墩果酸1份、磷脂15-50份、膽固醇0-10份、表面活性劑10-40份；有機(jī)溶劑為乙醚或乙醇。
5.齊墩果酸脂質(zhì)體的凍干粉針劑，其特征在于，主要由齊墩果酸脂質(zhì)體制劑與右旋糖酐、單糖、雙糖和/或多糖組成，齊墩果酸脂質(zhì)體制劑由重量比齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶10-80∶0-20∶0-50的成分組成；右旋糖酐、單糖、雙糖和/或多糖的量按磷脂重量計(jì)算，1份磷脂加入0.2-5.0重量份的右旋糖酐、單糖、雙糖或多糖中的一種或一種以上的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的齊墩果酸脂質(zhì)體的凍干粉針劑，其特征在于，齊墩果酸脂質(zhì)體制劑由重量比齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶15-50∶0-10∶10-40的成分組成；所述單糖為甘露醇、葡萄糖，雙糖為乳糖、蔗糖，多糖為海藻糖，按磷脂重量計(jì)算，1份磷脂加入1.0-4.0重量份的右旋糖酐、單糖、雙糖或多糖中的一種或一種以上的組合。
7.齊墩果酸脂質(zhì)體凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，將齊墩果酸脂質(zhì)體制劑冷卻到室溫，加入右旋糖酐、單糖、雙糖和/或多糖，過濾，冷凍干燥得齊墩果酸脂質(zhì)體凍干粉針劑；齊墩果酸脂質(zhì)體制劑由重量比齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶10-80∶0-20∶0-50的成分組成，右旋糖酐、單糖、雙糖和/或多糖的量按磷脂重量計(jì)算，1份磷脂加入0.2-5.0重量份的右旋糖酐、單糖、雙糖或多糖中的一種或一種以上的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的齊墩果酸脂質(zhì)體凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，齊墩果酸脂質(zhì)體制劑由重量比齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶15-50∶0-10∶10-40的成分組成；所述單糖為甘露醇、葡萄糖，雙糖為乳糖、蔗糖，多糖為海藻糖，其量按磷脂重量比計(jì)算，1份磷脂加入1.0-4.0重量份的右旋糖酐、單糖、雙糖或多糖中的一種或一種以上的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含齊墩果酸的脂質(zhì)體、其脂質(zhì)體凍干粉針劑及可工業(yè)化應(yīng)用的制備方法。齊墩果酸的脂質(zhì)體制劑由重量比齊墩果酸∶磷脂∶膽固醇∶表面活性劑＝1∶10－80∶0－20∶0－50的成分組成；齊墩果酸脂質(zhì)體的凍干粉針劑主要由齊墩果酸脂質(zhì)體制劑與右旋糖酐、單糖、雙糖和/或多糖組成，右旋糖酐、單糖、雙糖和/或多糖的量按磷脂重量計(jì)算，1份磷脂加入0.2－5.0重量份右旋糖酐、單糖、雙糖或多糖中的一種或一種以上的組合。齊墩果酸制成脂質(zhì)體后，可以被動(dòng)靶向至肝臟，使藥物局部濃度提高、療效高、見效快、總體毒副作用降低；藥物在體內(nèi)緩慢釋放，使藥物的作用時(shí)間延長。包封率大于75％，粒徑100－800nm。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1923178SQ200610106918
公開日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2006年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月22日
發(fā)明者陳洪軒, 陳志鵬, 肖衍宇, 牛江秀, 王艷麗, 邢磊 申請(qǐng)人:河南大學(xué)