專利名稱：：含草烏甲素的透皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的草烏甲素的透皮貼刑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：大多數(shù)疾病和身體損傷都伴有疼痛和炎癥。在各種類型的疼痛中，由于惡性疾病和炎癥疾病引起的慢性疼痛因其持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)而令人難以忍受。很多疾病如癌癥、關(guān)節(jié)炎都可能引起慢性疼痛和炎癥，使患者因此而逐漸衰弱。由于烏頭堿生物堿普遍具有改善疼痛和抗炎的作用，藥學(xué)工作者根據(jù)具體的烏頭堿藥物的活性強(qiáng)弱和副反應(yīng)大小，開(kāi)發(fā)出了相對(duì)作用活性強(qiáng)，副反應(yīng)小的化合物作為藥物，草烏曱素就是一個(gè)典型的例子。公開(kāi)號(hào)為CN1450883A的中國(guó)專利公布了"烏頭屬生物堿經(jīng)皮給藥系統(tǒng)"，披露了有關(guān)目前已開(kāi)發(fā)出的烏頭堿生物堿的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，但沒(méi)有經(jīng)皮給藥時(shí)針對(duì)皮膚刺激性的技術(shù)方案。公開(kāi)號(hào)為CN1507866A的中國(guó)專利披露了一種"草烏甲素透皮貼劑"，它主要由草烏曱素和儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)共同構(gòu)成，每一貼藥物儲(chǔ)庫(kù)中含有草烏甲素0.lmg100mg，其余為儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)。釋藥面積為lcm2~100cm2，透皮速率為0.05jjg/h.cm2~10pg/h.cm2，持續(xù)釋藥時(shí)間1~12天。該專利中制劑的不足之處表現(xiàn)在用藥時(shí)對(duì)皮膚的刺激性仍較大；貼劑含有促滲透劑，草烏曱素會(huì)與背襯發(fā)生吸附等作用導(dǎo)致穩(wěn)定性較差。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在提供一種皮膚刺激性小、使用安全舒適、藥效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、制備工藝簡(jiǎn)便的草烏甲素透皮貼刑及其制備方法。本發(fā)明第一方面涉及草烏甲素透皮貼劑包括藥物儲(chǔ)庫(kù)、背襯層和保護(hù)層，其中藥物儲(chǔ)庫(kù)由草烏甲素和儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)組成，且單位貼刑或每一帖中含0.5mg-Wmg蘋烏甲素，且不含促滲透刑。根據(jù)本發(fā)明，所述儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)舉例講有丙烯酸酯壓敏膠和硅酮壓敏膠，優(yōu)選硅酮壓敏膠。根據(jù)本發(fā)明，背村層所用背襯材料舉例講有聚氨酯薄膜和無(wú)紡布，優(yōu)選聚氨酯薄膜。本發(fā)明中保護(hù)層舉例講如經(jīng)石蠟或有機(jī)硅隔離刑處理過(guò)的聚乙烯或含氟材料，如聚四氟乙烯等。本發(fā)明所述的草烏甲素透皮貼劑在上述基本組成的基礎(chǔ)上，還可加入粘貼層以改善貼劑對(duì)皮膚的粘貼力。本發(fā)明還涉及含草烏曱素貼劑的制備方法，其包括配制藥物儲(chǔ)庫(kù)、涂布、干燥，貼劑成形。具體講，本發(fā)明制備含草烏曱素貼劑的過(guò)程如下藥物儲(chǔ)庫(kù)(含藥粘貼層)的配制稱取配方量的草烏甲素粉末和壓敏膠，加入適量醋酸乙酯攪拌溶解，慢速攪拌20~60分鐘，隨時(shí)補(bǔ)充攪拌過(guò)程中損失的醋酸乙酯，并攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至密閉容器中靜置脫氣泡；膠料涂布與貼劑成型將配好的藥物儲(chǔ)庫(kù)(膠料)用刮刀式涂布機(jī)涂布于保護(hù)層上，控制膠層厚度為100~400jam，膠料涂布后依次進(jìn)入40t:烘箱鼓風(fēng)干燥3分鐘，801C烘箱鼓風(fēng)千燥10分鐘。涂于保護(hù)層上的藥物儲(chǔ)庫(kù)(膠料)干燥后即可與背襯層滾壓疊合，使藥物儲(chǔ)存庫(kù)(含藥粘貼層)轉(zhuǎn)移至背襯層上，然后沖切至規(guī)定的形狀和大小，裝入鋁箔袋中封口，即得。本發(fā)明所述的草烏甲素透皮貼劑每一貼含草烏曱素0.5mg~20mg，釋藥面積為1cm2~50cm2，透皮速率為0.05ng/h.cm2~50jug/h.cm2。持續(xù)釋藥時(shí)間1天~7天。本發(fā)明所述的草烏甲素透皮貼劑使用非常方便，撕去保護(hù)層，將貼劑貼于患處或身體指定部位的皮膚上，用藥結(jié)束時(shí)，撕下貼劑即可。在用藥過(guò)程中，需要臨時(shí)終止給藥時(shí)，可立即撕下貼劑，確保了使用的安全性。另外，在用藥過(guò)程中水洗、出汗貼刑不會(huì)脫落，圖1:本發(fā)明所述草烏甲素透皮貼劑基本結(jié)構(gòu)示意困。圖2:本發(fā)明實(shí)施例1~6的體外釋放曲線。圖3:為本發(fā)明實(shí)施例1貼劑的犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)曲線。具體實(shí)施方式下面以本發(fā)明的實(shí)施例為基礎(chǔ)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。實(shí)施例實(shí)施例1:本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為藥物儲(chǔ)庫(kù)(膠粘骨架型)貼刑，由背襯層、保護(hù)層和含藥膠粘骨架三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層聚氨酯薄膜保護(hù)層聚四氟乙烯薄膜藥物儲(chǔ)庫(kù)(含藥膠粘骨架)藥物儲(chǔ)庫(kù)處方(100貼)硅酮壓敏膠16g草烏曱素0.4g制備工藝取處方量的草烏甲素、硅酮壓敏膠，加適量醋酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在保護(hù)層上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背襯層，剪切成適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮〖纯伞？刂瀑N劑面積為10cm2，每貼含藥4mg。該實(shí)施例所描述的草烏曱素貼劑的時(shí)滯為9.79h，透皮速率為9.40ng/cm2h。至少可在72小時(shí)內(nèi)維持恒定的透皮速率，本品在用藥的72h內(nèi)皮膚幾乎沒(méi)有不適感。實(shí)施例2:本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為膠粘骨架型貼刑，由背襯層、保護(hù)層和含藥膠粘骨架三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背村層無(wú)紡布保護(hù)層聚四氟乙烯薄膜含藥膠粘骨架膠粘骨架處方(IOO貼)硅酮壓敏膠10g草烏甲素0.6g制備工藝取處方量的草烏甲素和硅酮壓敏膠，加入適量乙酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在保護(hù)層上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背襯層，剪切成適當(dāng)?shù)男螤??？刂瀑N劑面積為10cm2，每貼含藥6mg。該實(shí)施例所描述的草烏甲素貼劑的時(shí)滯為10.5h，透皮速率為8.50ng/hcm2。至少可在72小時(shí)內(nèi)維持恒定的透皮速率。本品在用藥的72h內(nèi)皮膚幾乎沒(méi)有不適感。實(shí)施例3:本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為膠粘骨架型貼刑，由背襯層、保護(hù)層和含藥膠粘骨架三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層無(wú)紡布保護(hù)層防粘紙含藥膠粘骨架膠粘骨架處方(1QQ貼)聚丙烯酸酯壓敏膠20g草烏曱素1.5g制備工藝取處方量的草烏甲素、聚丙烯酸酯壓敏膠，加入適量乙酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在保護(hù)層上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背襯層，剪切成適當(dāng)?shù)男螤??？刂瀑N刑面積為10cm2，每貼含藥15mg。該實(shí)施例所描述的草烏甲素貼劑的時(shí)滯為7.55h，透皮速率為5.65Mg/hcm2.可在72小時(shí)內(nèi)維持恒定的透皮速率。本品在用藥后的24h起皮膚有"麻、癢"的感覺(jué)，72h內(nèi)可以耐受。實(shí)施例4:本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為膠粘骨架型貼刑，由背襯層、保護(hù)層和含藥膠粘骨架三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層無(wú)紡布保護(hù)層聚丙烯薄膜含藥膠粘骨架膠粘骨架處方(100貼)聚丙烯酸酯壓敏膠20g草烏甲素lg制備工藝取處方量的草烏曱素、聚丙烯酸酯壓敏膠，加入適量乙酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在保護(hù)層上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背襯層，剪切成適當(dāng)?shù)男螤??？刂瀑N劑面積為10cm2,每貼含藥10mg。該實(shí)施例所描述的草烏甲素貼劑的時(shí)滯為8.71h，透皮速率為6.89pg/hcm2?？稍?2小時(shí)內(nèi)維持恒定的透皮速率。本品在用藥后的24h起皮膚有"麻、癢，，的感覺(jué)，72h內(nèi)可以耐受。實(shí)施例5:本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為膠粘骨架型貼刑，由背襯層、保護(hù)層和含藥膠粘骨架三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層無(wú)紡布保護(hù)層聚四氟乙烯薄膜含藥膠粘骨架膠粘分散層處方(IOO貼)硅酮壓敏肢16g草烏甲素0.4g制備工藝取處方量的蘋烏甲素、硅酮壓敏膠，加入適量乙酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在保護(hù)層上，控制涂布的厚度，烘千，覆上背襯層，剪切成適當(dāng)?shù)男螤?。控制貼劑面積為lOcm2，每貼含藥4mg。該實(shí)施例所描述的革烏甲素貼劑的時(shí)滯為5.74h，透皮速率為12.73jag/hcm2。可在72小時(shí)內(nèi)維持恒定的透皮速率。本品在用藥后的12h起皮膚有"麻、癢"的感覺(jué)，72h內(nèi)可以耐受。實(shí)施例6:本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為膠粘層限速型貼劑，由背村層、保護(hù)層、含藥膠粘骨架和粘貼層四層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層聚氨酯膜保護(hù)層聚四氟乙烯薄膜粘貼層含藥粘膠骨架粘貼層處方(IOO貼)硅酮壓敏膠40g含藥膠粘骨架處方(IOO貼)硅酮壓敏膠10g草烏曱素0.6g制備工藝1、含藥骨架層的制備將硅酮壓敏膠和草烏甲素，加適量乙酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在背村層上，控制涂布的厚度，烘干。2、粘貼層的制備將硅酮壓敏膠用適量乙酸乙酯調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在保護(hù)層上，烘干。3、將含藥骨架層和粘貼層復(fù)合，剪切成適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮　？刂瀑N劑面積為lOcm2，每貼含藥6mg。該實(shí)施例所描述的草烏甲素貼劑的時(shí)滯為13.46h，透皮速率為3.03|ag/hcm2。至少可在72小時(shí)內(nèi)維持恒定的透皮速率。本品在用藥的72h內(nèi)皮膚幾乎沒(méi)有不適感。實(shí)施例7:本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為膠粘骨架型貼劑，由背襯層、保護(hù)層和含藥膠粘骨架三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層聚氨酯薄膜保護(hù)層聚四氟乙烯薄膜含藥膠粘骨架膠粘骨架處方(100貼)珪酮壓敏膠10g草烏甲素0.05g制備工藝取處方量的草烏甲素、硅酮壓敏膠，加適量醋酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在保護(hù)層上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背襯層，剪切成適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮〖纯?。控制貼刑面積為10cm2，每貼含藥1mg。實(shí)施例8:本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為膠粘骨架型貼劑，由背襯層、保護(hù)層和含藥膠粘骨架三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層無(wú)紡布保護(hù)層聚四氟乙烯薄膜含藥膠粘骨架膠粘骨架處方(IOO貼)硅酮壓敏膠80g草烏曱素2g制備工藝取處方量的草烏甲素和硅酮壓敏膠，加入適量乙酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在保護(hù)層上，控制涂布的厚度，烘千，覆上背襯層，剪切成適當(dāng)?shù)男螤??？刂瀑N劑面積為lOcm2，每貼含藥20mg。實(shí)施例9:本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為膠粘骨架型貼劑，由背村層、保護(hù)層和含藥膠粘骨架三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層無(wú)紡布保護(hù)層聚四氟乙烯薄膜含藥膠粘骨架膠粘骨架處方(1QQ貼)珪酮壓敏膠4g草烏甲素0.4g制備工藝取處方量的草烏甲素、硅酮壓敏膠，加適量醋酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在保護(hù)層上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背襯層，剪切成適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮〖纯??？刂瀑N刑面積為10cm2，每貼含藥4mg。對(duì)比實(shí)施例1:本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為膠粘骨架型貼刑，由背襯層、保護(hù)層和含藥膠粘骨架三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層無(wú)紡布保護(hù)層聚四氟乙烯薄膜含藥膠粘骨架膠粘骨架處方(IOO貼)硅酮壓敏膠16gAzone1.5g草烏甲素0.4g制備工藝取處方量的草烏甲素、硅酮壓敏膠和Azone，加適量醋酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在保護(hù)層上，控制涂布的厚度，烘干，覆上背村層，剪切成適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮〖纯??？刂瀑N刑面積為10cm2，每貼含藥4mg,實(shí)施例10:對(duì)貼劑進(jìn)行了體外釋放度試驗(yàn)或離體皮膚的經(jīng)皮滲透試驗(yàn)。具體操作如下體外釋放度試驗(yàn)取本品，照釋放度測(cè)定法笫三法(《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XD),采用溶出度測(cè)定法笫三法的裝置，以pH5.8磷酸鹽緩沖液(《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XVD)200ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。在1小時(shí)、3小時(shí)、9小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和30小時(shí)分別取溶液5ml，濾過(guò)，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充pH5.8磷酸鹽緩沖液5ml。精密量取續(xù)濾液20p1，用HPLC法測(cè)定其中藥物的濃度，計(jì)算出每貼在不同時(shí)間的釋放量。經(jīng)皮滲透試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)裝置采用Valia-Chien水平擴(kuò)散池。將貼劑除去保護(hù)層，緊密貼在大鼠皮膚的角質(zhì)層側(cè)，皮膚真皮層面向接受池。接受池內(nèi)裝入蒸餾水5.Oml。兩池水浴外套與超級(jí)恒溫水浴相接，以維持整個(gè)系統(tǒng)37X:。在設(shè)定時(shí)間從接受池內(nèi)取樣0.5ml，同時(shí)補(bǔ)入蒸餾水0.5ml。將樣品高速離心后取上清液注入液相色謙儀，測(cè)定藥物濃度，進(jìn)而計(jì)算貼劑的透皮速率和時(shí)滯。釋放度和透皮試驗(yàn)HPLC測(cè)定的色譜條件為流動(dòng)相乙腈-0.1%三乙胺水溶液(鱗酸調(diào)節(jié)pH值3.1±0.5X50:50);固定相十八烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑，可以釆用lunaC185jam25x4.6mm;檢測(cè)波長(zhǎng)260nm;流速1.Oml/mim;進(jìn)樣量20|i1。對(duì)實(shí)施例1中的貼劑進(jìn)行了犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究，每只犬貼敷貼刑10cm2(4mg)，以肌肉注射草烏甲素注射液作為對(duì)照(0.2mg/只)。結(jié)果表明，本發(fā)明所述的草烏甲素透皮貼劑可以在120小時(shí)內(nèi)維持穩(wěn)定的血藥濃度，其血藥濃度約相當(dāng)于注射劑給藥后6~9小時(shí)的濃度水平(見(jiàn)附圖3)。另外，對(duì)本發(fā)明產(chǎn)品實(shí)施例1中的貼刑與劑量一致的公開(kāi)號(hào)為CN1507866A的中國(guó)專利所保護(hù)的實(shí)施例，在此稱為對(duì)比實(shí)施例1中的貼劑進(jìn)行了30例自愿受試者開(kāi)展了皮膚剌激性試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)本試驗(yàn)為隨機(jī)、開(kāi)放、雙交叉給藥設(shè)計(jì)。30個(gè)受試者，隨機(jī)分成兩組，進(jìn)行試驗(yàn)制劑一一實(shí)施例1中的貼劑和對(duì)照制劑一一對(duì)比實(shí)施例1中的貼劑的單劑量給藥試驗(yàn)，按表l分二期進(jìn)行自身交叉對(duì)照，每期給藥時(shí)間3天，試驗(yàn)間的清洗期為7天。觀察不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生的程度。表l:試驗(yàn)安排表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表3:對(duì)比實(shí)施例1中的貼劑與實(shí)施例1中的貼禍不^JL^不良反對(duì)比實(shí)施例i的貼刑__i^例i中的貼刑應(yīng)等級(jí)不M^停藥不良反不M^不M^停藥不良反發(fā)生時(shí)間M例數(shù)應(yīng)#^時(shí)間M時(shí)間n嫩應(yīng)M時(shí)間101300260201200250361046344126612165242122411263034830048748172280728721120720120注不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與停藥不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間按小時(shí)計(jì)算。表3中數(shù)據(jù)顯示，實(shí)施例1中的貼劑與對(duì)比實(shí)施例1中的貼劑在藥效上差別不大，使用過(guò)程中實(shí)施例1中的貼劑對(duì)人體皮膚的粘著力好，而對(duì)比實(shí)施例1中的貼劑對(duì)人體皮膚的粘著力相對(duì)差一點(diǎn)；最大的差別在于不良反應(yīng)的發(fā)生率上，實(shí)施例1中的貼劑的不良反應(yīng)比對(duì)比實(shí)施例1中的貼劑不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低?？疾炝吮景l(fā)明產(chǎn)品與對(duì)比實(shí)施例1中的貼劑的穩(wěn)定性，結(jié)果見(jiàn)表4。表4:對(duì)比實(shí)施例1中的貼劑與實(shí)施例1中的貼刑穗定性比較批號(hào)體外24小時(shí)釋放度(％)含量(％)__0月3月6月9月0月3月6月9月對(duì)比實(shí)施例79.450.241.235.2102.5102.3101.6100.0實(shí)施例174.874.574.373.8102.7102.8102.5102.3中的貼劑_其中體外釋放度和含量測(cè)定采用前文所述的方法進(jìn)行測(cè)定。上表4顯示，對(duì)比實(shí)施例1中的貼劑因草烏甲素與背襯存在相互吸附，導(dǎo)致在24小時(shí)體外釋放度試驗(yàn)時(shí)3月與0月存在重大差別。而實(shí)施例1中的貼劑在9月時(shí)考察24小時(shí)體外釋放度，與原0月幾無(wú)差別。本發(fā)明產(chǎn)品在技術(shù)的先進(jìn)性和實(shí)用性上，明顯優(yōu)于草烏甲素現(xiàn)有的其他劑型、一般常用的普通貼骨劑和原來(lái)開(kāi)發(fā)的貼劑。新的草烏甲素貼劑具有皮膚刺激性小、使用安全舒適、藥效確切、維持時(shí)間長(zhǎng)、血濃平穩(wěn)、質(zhì)量穩(wěn)定、制備工藝簡(jiǎn)便等特點(diǎn)。權(quán)利要求1、一種蘋烏甲素透皮貼刑，其包括藥物儲(chǔ)庫(kù)、背村層和保護(hù)層，其中藥物儲(chǔ)庫(kù)由草烏甲素和儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)共同構(gòu)成，每一貼藥物儲(chǔ)庫(kù)中含有草烏甲素0.5mg~20mg，其余為儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)，條件是，所述貼劑不含促滲透性。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏曱素透皮貼刑，其特征在于每單位貼劑中含有草烏甲素lmg5mg。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏甲素透皮貼劑，其中藥物儲(chǔ)庫(kù)或稱含藥粘貼層中用的壓敏膠材料選自丙烯酸酯壓敏膠或硅酮壓敏膠，優(yōu)選珪酮壓敏膠。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的草烏曱素透皮貼劑，其特征在于背襯層材料用聚氨酯薄膜或無(wú)紡布，優(yōu)選聚氨酯薄膜。全文摘要本發(fā)明提供了一種改善疼痛和炎癥的外用貼劑，尤其涉及一種含有草烏甲素的透皮貼劑，以及生產(chǎn)該貼劑的方法。文檔編號(hào)A61M37/00GK101120933SQ20061010940公開(kāi)日2008年2月13日申請(qǐng)日期2006年8月11日優(yōu)先權(quán)日2006年8月11日發(fā)明者偉張,張建芳,徐惠南,楊兆祥,翁偉宇,黃照昌申請(qǐng)人:昆明制藥集團(tuán)股份有限公司