專利名稱：一種卡巴拉汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備，具體涉及一種治療阿爾茨海默癥藥物卡巴拉汀的制備方法。
背景技術(shù)：
隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人類社會老齡化的趨勢，老年人口疾病的用藥人群及用藥金額與 日俱增。早老性癡呆癥，又稱阿爾茲海默病(Alzheimer Disease，簡稱AD)，是一種導(dǎo)致癡 呆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。神經(jīng)病理學(xué)表明，AD的顯著特征是皮層和皮層下大片區(qū)域 神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)和胞外的神經(jīng)炎斑，或呈老年性淀粉樣蛋白沉積斑塊。一些典型 的AD表現(xiàn)出遺傳的傾向，但大部分病例是散發(fā)性的，沒有已知的確切病因。AD疾病已為常 見老年人疾病，65歲以上老人中AD的患病率約為5% -15%?？ò屠∈抢^他克林、安理申之后又一新的乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯 酶雙重抑制劑，屬氨基甲酸酯類化合物，原研廠家是瑞士諾華公司。該藥無論口服或注射都 很易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ，可特異性地抑制腦乙酰膽堿及丁酰膽堿的降解，增加大腦皮 質(zhì)膽堿水平，從而改善阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知功能障礙。由于卡巴拉汀對外周AChE的抑 制作用輕微，減少了副作用，如肌肉痙攣和心血管反應(yīng)的發(fā)生?？ò屠∥湛焖俣耆?，代謝迅速而徹底，主要通過膽堿酯酶介導(dǎo)水解為去氨 甲酰化降解產(chǎn)物，通過腎臟排泄。所給藥物在M小時內(nèi)排出超過90%，因此，長期應(yīng)用不會 在體內(nèi)蓄積。卡巴拉汀不受肝微粒體P450酶系影響，它的代謝或清除幾乎與肝組織無關(guān)， 從而減少了在老年和身體衰弱的人群中發(fā)生藥物相互作用的危險，在臨床試驗中，至今沒 有觀察到肝毒性發(fā)生?？ò屠≈鼐剖猁}的化學(xué)名稱為(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸3-[1_ 二甲基 氨基]乙基苯基酯.(R，R)酒石酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種制備卡巴拉汀的方法，其特征在于該方法包括下列步驟 O
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備卡巴拉汀的方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為 500C -150°C;堿催化試劑B為鈉氫、鉀氫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰；或為碳酸鉀、碳酸 鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉的一種或幾種的混合物，或為三乙胺、二甲基異丙基胺、吡 啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、哌啶、嗎啉或N-甲基嗎啉、或為氨基鈉、二異丙基氨 基鋰或六甲基二硅氨基鋰的一種或幾種的組合物；反應(yīng)為無溶劑或溶劑為1，4_ 二氧六環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備卡巴拉汀的方法，其特征在于所述式II化合物由下列 方法制備
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述無機堿或有機堿為鈉氫、鉀氫，氫氧化 鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二甲基異丙 基胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、氨基鈉、二異丙基 氨基鋰或六甲基二硅氨基鋰的一種或多種的組合物；反應(yīng)溶劑為甲醇或乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備卡巴拉汀的方法，其特征在于所述式III化合物由下 列方法制備
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述堿為鈉氫或碳酸鉀；反應(yīng)溶劑為四氫 呋喃、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療阿爾茨海默癥藥物卡巴拉汀的制備方法，卡巴拉汀為治療阿爾茨海默癥藥物。本發(fā)明由式II氨基甲酸酯化合物通過甲基化或乙基化得到式III化合物，然后與(S)-3-(N，N-二甲基氨基乙基)酚(IV)縮合制得。，其中，R為脂肪烴烷基，芳環(huán)、取代的芳環(huán)、芳雜環(huán)或取代的芳雜環(huán)；R1為甲基或乙基，R2為乙基或甲基。本發(fā)明方法，具有合成路線短，無需使用有毒有害物質(zhì)，易于操作的優(yōu)點，降低了生產(chǎn)成本，有很大的工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用價值。
文檔編號C07C269/00GK102134206SQ201010101798
公開日2011年7月27日 申請日期2010年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月27日
發(fā)明者林麗婭, 欒國金, 洪赟飛, 王光強, 許維嘉, 趙銀芬, 黃建勛, 黃悅 申請人:上海京新生物醫(yī)藥有限公司