專利名稱：治療冠心病的滴丸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以丹參為原料，用于冠心病引起的心絞痛，胸悶及心悸等癥的藥物制劑及其制法，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
冠心病由于其發(fā)病率高，死亡率高，嚴(yán)重危害著人類的身體健康，從而被稱作是“人類的第一殺手”。
冠心病的發(fā)病隨年齡的增長(zhǎng)而增高，程度也隨年齡的增長(zhǎng)而加重。有資料表明，自40歲開始，每增加10歲，冠心病的患病率增1倍。男性50歲，女性60歲以后，冠狀動(dòng)脈硬化發(fā)展比較迅速，同樣心肌梗塞的危險(xiǎn)也隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)。
世界衛(wèi)生組織對(duì)冠心病分類如下原發(fā)性心臟驟停、心絞痛、心肌梗塞、缺血性心臟病中的心力衰竭、心律失常。冠心病雖在中年以后發(fā)病，但冠狀動(dòng)脈的病變也可起源于童年時(shí)代，腦力勞動(dòng)者與體力勞動(dòng)者發(fā)病的比例約為2∶1。
基于上述原因，研究一種安全、有效、快速的藥物是行之有效的。目前用于治療此類疾病的藥物也是種類繁多。各種研究報(bào)道指出，中藥丹參中含有的丹參酮、丹參素、原兒茶醛等活性成分能有效治療冠心病引起的心絞痛、胸悶等癥。其單味藥材經(jīng)提取加工制成的制劑種類也非常多，如丹參沖劑、丹參膏、丹參片、丹參滴丸、丹參酮膠囊、丹參注射液、丹參舒心膠囊等，由于各制劑的提取方法不同，最終導(dǎo)致各劑型療效差異較大。
丹參舒心膠囊收載于部頒標(biāo)準(zhǔn)第17冊(cè)，其制劑工藝為取丹參提取物200g，加淀粉88g，滑石粉10g，硬脂酸鎂2g，混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得。其中丹參提取物的制備方法為取經(jīng)水煎后的丹參，干燥，粉碎，加90％乙醇回流三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1.5小時(shí)，分別濾過(guò)，合并濾液，減壓濃縮成浸膏，加入浸膏10倍量的常水，邊加邊攪拌，靜置，濾過(guò)，沉淀物低溫干燥，粉碎，過(guò)篩，即得。采用醇提水沉的提取精致方法可以將丹參中脂溶性有效成份充分分離，使得其療效高于其他提取方法所制成的制劑，但制成膠囊后并不利于有效成分在體內(nèi)的快速溶解和吸收。所以提供一種能夠充分發(fā)揮該藥物療效的合理劑型有著非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種安全、有效、快速的藥物及其制備方法，能夠有效治療冠心病引起的心絞痛，胸悶及心悸等癥。
目前滴丸劑已經(jīng)成為中藥治療心腦血管疾病藥物制劑發(fā)展的方向，因?yàn)榈瓮鑴┚哂锌焖侔l(fā)揮藥效的特點(diǎn)，然而中藥滴丸劑是很難制得的，在生產(chǎn)過(guò)程中易出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象，制得的滴丸圓整度、光滑性及成型性不理想，我們所發(fā)明的丹參舒心滴丸制劑，藥物在基質(zhì)中的分散呈分子狀態(tài)存在，使其溶解速度加快、生物利用度提高、療效更好，而且滴丸劑服用方便，更易為患者接受，再者其制備工藝簡(jiǎn)捷，自動(dòng)化程度高，使生產(chǎn)效率得到了提高。
本發(fā)明所制成的滴丸劑，主要由以下方法制備而成1)稱取原料藥材丹參適量；2)取步驟1)稱取的丹參藥材加水煎煮后，干燥，粉碎，加90％乙醇適量，采用微波輔助提取法提取，濾過(guò)，合并濾液，減壓濃縮成浸膏，加入浸膏10倍量的常水，邊加邊攪拌，靜置，濾過(guò)，沉淀物低溫干燥，粉碎，過(guò)篩，即得丹參提取物；3)取步驟2)所得的丹參提取物置足量熔融的基質(zhì)中，混勻，滴入冷卻劑中，制成滴丸，即得。
上述制備方法中步驟2)丹參原藥材在常壓下加4～12倍量水煎煮一次，煎煮時(shí)間30～90min，優(yōu)選為加8倍量水煎煮30min；步驟2)丹參提取物的粉碎細(xì)度優(yōu)選為100～200目，更優(yōu)選為120～150目。步驟3)中所述基質(zhì)可以是聚乙二醇4000或6000、硬脂酸納、甘油明膠中的任一種或兩種以上混合；所述冷凝劑選自液體石蠟、植物油、甲基硅油、煤油，優(yōu)選為基質(zhì)是聚乙二醇4000，冷凝液是液體石蠟。步驟3)中優(yōu)選將藥粉與加熱熔融后的基質(zhì)按1∶1～1∶10的重量配比范圍混合在一起，更優(yōu)選為按1∶2～2.5的重量配比范圍混合在一起。再有工藝步驟中密閉保溫的溫度為50～70℃，將冷凝液上部的溫度保持在30～35℃，冷凝液的溫度控制為5～10℃。
制備工藝條件的優(yōu)選1、丹參水煎煮工藝條件選擇丹參原藥材加水煎煮，是為了將其中的水溶性雜質(zhì)成份去除，減少醇提時(shí)的雜質(zhì)。為了減少水煎時(shí)對(duì)有效成份的損失，用8倍量水煎一次，我們通過(guò)對(duì)水煎后丹參藥材中丹參酮含量的考察，以確定水煎的時(shí)間。具體方法如下取丹參原藥材200g共9份，30、60、90分鐘各三份，分別加8倍量水煎煮一次，將丹參藥材干燥，測(cè)定水煎液濃縮后浸膏(相對(duì)密度1.35)得率及丹參中丹參酮含量，結(jié)果見下表表1水煎時(shí)間與水煎后浸膏得率及丹參酮含量關(guān)系考察

從上表可以看出，隨著煎煮時(shí)間的加長(zhǎng)，丹參中丹參酮的含量會(huì)逐漸降低，而水提液濃縮后浸膏得率在30min后已經(jīng)趨于平衡，到60min時(shí)已開始下降。由于對(duì)丹參進(jìn)行水煎煮只是為了除去丹參中水溶性雜質(zhì)成份，所以選擇煎煮30min不僅可以將藥材中大部分水溶性雜質(zhì)去除，而且可以較好的保留丹參中丹參酮IIA的含量。
2、水煎后丹參提取工藝的選擇將丹參按優(yōu)選工藝水煎后，干燥，粉碎，我們將丹參分別采用超臨界CO2提取、90％乙醇為溶劑用微波輔助提取、乙醇回流提取，將提取物加水沉淀，將沉淀物干燥，比較各提取方法對(duì)有效成份的影響，以丹參酮IIA的含量為考察指標(biāo)。結(jié)果見表2表2不同提取方法對(duì)丹參酮IIA的含量的考察 可以從上表看出，采用乙醇回流提取丹參酮IIA含量明顯低于使用微波輔助提取法和CO2超臨界提取法。微波輔助提取法和CO2超臨界提取法相比較，使用CO2超臨界提取法操作技術(shù)難度大，要求具有一定的壓力，才能使CO2液化達(dá)到提取的目的，設(shè)備精密度要求高，生產(chǎn)費(fèi)用高，而且提取時(shí)間是微波輔助提取的2～3倍；而微波輔助提取方法由于其提取時(shí)間短只需20～30min就能將有效成份充分提出，這樣不僅可以避免丹參酮IIA因?yàn)榧訜釙r(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸分解、含量降低的問題，而且節(jié)省能源，操作簡(jiǎn)單，且提取效率高，所以優(yōu)選的提取方法為微波輔助提取法。
3、對(duì)丹參提取物的粉碎細(xì)度及基質(zhì)的加入量進(jìn)行了考察，具體試驗(yàn)如下
取丹參提取物200g，共三份，粉碎至不同目數(shù)，加入等量基質(zhì)，考察其在基質(zhì)中的分散狀況，結(jié)果見表3表3提取物粉碎度與加入基質(zhì)量關(guān)系考察 試驗(yàn)結(jié)果表明，粉碎粒度越大，藥物在基質(zhì)中的沉降速度越快，這樣制劑中藥物含量的均勻性會(huì)受到很大影響，不利于制劑的穩(wěn)定性；而基質(zhì)的加入量越多，藥物與其混合的均勻度越好，但確會(huì)減少制劑的含藥量，增加服用劑量，還會(huì)增加成本；粉碎在粒度大于150目以上，會(huì)使藥物中部分分子遭到破壞，降低藥物的療效，所以我們選擇藥物粉碎粒度為120～150目，基質(zhì)加入量為藥粉的2倍。
4、滴制滴丸時(shí)藥液保溫的溫度、冷凝液上部的溫度、冷凝液的溫度選擇按照上述各優(yōu)選工藝步驟，將藥物與基質(zhì)混合后，保溫，制成滴丸，通過(guò)考察所制備滴丸的光滑性、圓整性、成形性，來(lái)確定制備此滴丸所需要的藥液保溫的溫度、冷凝液上部的溫度、冷凝液的溫度，結(jié)果見表4表4藥液保溫的溫度、冷凝液上部的溫度、冷凝液的溫度試驗(yàn)考察 從上表可以看出，藥液保溫的溫度為60℃、冷凝液上部的溫度為30～35℃、冷凝液的溫度為5～10℃時(shí)制得的滴丸圓整性、光滑性及成形性均良好。
5、通過(guò)該發(fā)明優(yōu)選工藝所制備的3批丹參舒心滴丸，根據(jù)滴丸劑檢查方法及相關(guān)含量測(cè)定方法，進(jìn)行了穩(wěn)定性加速試驗(yàn)考察，考察結(jié)果見表5。
表5藥物穩(wěn)定性加速試驗(yàn)考察 “+”表示符合規(guī)定?！?”表示不符合規(guī)定。
從上表可以充分看出，本發(fā)明所制備的丹參舒心滴丸，工藝合理、質(zhì)量穩(wěn)定。
具體實(shí)施例〔實(shí)施例1〕丹參原藥材加水煎煮后，干燥，粉碎，加90％乙醇用微波輔助回流25min，提取液回收乙醇，干燥，粉碎至150目，取丹參提取物200g，置2倍量的熔融的聚乙二醇4000中，混勻，保溫(60℃)，滴入(5～10℃)的液體石蠟中，制成滴丸，即得。
〔實(shí)施例2〕丹參原藥材加水煎煮后，干燥，粉碎，加90％乙醇用微波輔助回流25min，提取液回收乙醇，干燥，粉碎至150目，取丹參提取物200g，置3倍量的熔融的聚乙二醇4000中，混勻，保溫(60℃)，滴入(5～10℃)的液體石蠟中，制成滴丸，即得。
〔實(shí)施例3〕丹參原藥材加水煎煮后，干燥，粉碎，加90％乙醇回流提取三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1.5小時(shí)，提取液回收乙醇，干燥，粉碎至150目，取丹參提取物200g，置2倍量的熔融的聚乙二醇4000中，混勻，保溫(60℃)，滴入(5～10℃)的液體石蠟中，制成滴丸，即得。
〔實(shí)施例4〕丹參原藥材加水煎煮后，干燥，粉碎，用CO2超臨界提取法提取1.5h，減壓回收CO2，干燥，粉碎至150目，取丹參提取物200g，置2倍量的熔融的聚乙二醇4000中，混勻，保溫(60℃)，滴入(5～10℃)的液體石蠟中，制成滴丸，即得。
〔實(shí)施例5〕丹參原藥材加水煎煮后，干燥，粉碎，加90％乙醇用微波輔助回流25min，提取液回收乙醇，干燥，粉碎至150目，取丹參提取物200g，置2倍量的熔融的聚乙二醇6000中，混勻，保溫(60℃)，滴入(5～10℃)的液體石蠟中，制成滴丸，即得。
有益效果一、本發(fā)明藥物的藥效學(xué)試驗(yàn)研究供試藥物按照本發(fā)明優(yōu)選工藝所制備的滴丸劑。
陽(yáng)性對(duì)照藥物丹參舒心膠囊，吉林省長(zhǎng)源藥業(yè)有限公司，批號(hào)200511011、常壓耐缺氧試驗(yàn)小鼠36只，雌雄各半，隨機(jī)分為水對(duì)照組、丹參舒心膠囊對(duì)照組、本發(fā)明藥物組，每組12只。陽(yáng)性對(duì)照組及本發(fā)明藥物組給相同劑量的藥物16.5g/kg，水對(duì)照組給等容量水，均灌胃給藥，每日3次，共2天。測(cè)定日給藥后1小時(shí)，除水對(duì)照組外，各組腹腔注射異丙腎上腺素10mg/kg，15分鐘后將動(dòng)物放入裝有5g生石灰的250ml敞口瓶?jī)?nèi)，記錄每一動(dòng)物放入至死亡的時(shí)間。結(jié)果見表6，提示本發(fā)明藥物能延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間。
表6各組小鼠常壓耐缺氧實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較

與水對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01與陽(yáng)性對(duì)照藥物組比較，△P＜0.01結(jié)果表明本發(fā)明藥物可對(duì)抗大劑量異丙腎上腺素造成的心肌缺血，可使小鼠耐缺氧時(shí)間延長(zhǎng)，與陽(yáng)性對(duì)照藥丹參舒心膠囊相比具有顯著性差異，本發(fā)明藥物對(duì)延長(zhǎng)小鼠耐氧時(shí)間明顯優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照組。
2、異丙腎上腺素致心肌缺血保護(hù)作用大鼠24只，雌雄各半，隨機(jī)分為水對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組及本發(fā)明藥物組，給相同劑量的藥物16.5g/kg，水對(duì)照組給等容量水，每日灌胃3次，連續(xù)10天。測(cè)定日給藥后1小時(shí)，動(dòng)物固定測(cè)II導(dǎo)聯(lián)心電圖，電壓2mv，走紙速度50mm/s，心電圖異常者不納入實(shí)驗(yàn)。測(cè)正常心電圖后，立即腹腔注射異丙腎上腺素6mg/kg。記錄注射后30s及1、2、5、10、20分鐘心電圖變化。結(jié)果見表7，表8。提示本發(fā)明藥物對(duì)異丙腎上腺素致心肌缺血有改善作用。
表7各組大鼠異丙腎上腺素致心肌缺血結(jié)果比較(n)

表8各組大鼠不同時(shí)間心電圖ST段偏離電壓變化比較

注表內(nèi)()數(shù)為相應(yīng)時(shí)間內(nèi)ST段偏離總毫伏數(shù)與水對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，與陽(yáng)性對(duì)照藥相比△P＜0.01結(jié)果表明本發(fā)明藥物能使大鼠心電圖ST段偏離顯著減少、恢復(fù)時(shí)間縮短。表明其具有顯著的保護(hù)心肌和抗缺氧作用，且與陽(yáng)性對(duì)照藥物相比具有顯著性差異，表明本發(fā)明藥物對(duì)異丙腎上腺素致心肌缺血保護(hù)作用明顯優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥。
二、本發(fā)明滴丸劑治療冠心病的臨床療效觀察試驗(yàn)(一)一般資料共選擇冠心病心絞痛患者397例，均為驗(yàn)證組。
1、性別本組患者中男性179例，女性200例，男∶女＝1∶1.12
2、年齡年齡最小42歲，最大65歲，平均年齡56.61±6.07歲。其中≤45歲31例，46～59歲210例，≥60歲156例。
3、病情分級(jí)本組病情輕度140例，中度257例。
4、病程病程最短1月，最長(zhǎng)60個(gè)月，平均病程14.79±14.61月，其中1～3月109例，3-6月39例，≥6月249例。
(二)受試對(duì)象選擇1、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)胸部悶痛，甚則胸痛徹背。
(2)輕者僅感胸悶憋氣，呼吸不暢。
(3)心電圖檢查有缺血性改變或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性。
(三)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(依據(jù)國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報(bào)告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》)1、勞累性心絞痛增加心肌需氧量的情況所誘發(fā)的短暫胸痛發(fā)作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛?？裳杆傧?。勞累性心絞痛可分為三類a.初步勞累性心絞痛；勞累性心絞痛病程在1個(gè)月以內(nèi)。B.穩(wěn)定型勞累性心絞痛；勞累性心絞痛病程穩(wěn)定在1個(gè)月以上。C.惡化型勞累性心絞痛同等程度勞累所誘發(fā)的次數(shù)，嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間突然加重。
2、自發(fā)性心絞痛自發(fā)性心絞痛的特征是胸痛發(fā)作與心肌需氧量的增加無(wú)明顯關(guān)系。與勞累性心絞痛相比，這種疼痛一般持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，程度較重，且不易為硝酸甘油緩解。本型未見酶變化，心電圖常出現(xiàn)某些暫時(shí)性S-T段壓低或T波改變。自發(fā)性心絞痛可單獨(dú)發(fā)生或與勞累性心絞痛合并存在。
自發(fā)性心絞痛患者的疼痛發(fā)作頻率，持續(xù)時(shí)間及疼痛程度可有不同的臨床表現(xiàn)，有時(shí)患者可有持續(xù)較大的胸痛發(fā)作，類似心肌梗塞，但沒有心電圖及酶的特征性變化。
某些自發(fā)性心絞痛的患者在發(fā)作時(shí)出現(xiàn)暫時(shí)性的S-T段抬高，常稱為變異型心絞痛。但在心肌梗塞早期記錄到這一心電型時(shí)，不能就用這一名稱。初發(fā)勞累性心絞痛、惡化型心絞痛及自發(fā)性心絞痛常稱為“不穩(wěn)定型心絞痛”。
(四)病例選擇標(biāo)準(zhǔn)1、納入病例標(biāo)準(zhǔn)(1)符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)胸痹分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)屬輕度、中度、穩(wěn)定型勞累性心絞痛患者；(3)冠心病心絞痛患者病程持續(xù)1個(gè)月以上，日常生活中或運(yùn)動(dòng)后誘發(fā)的心絞痛發(fā)作每周兩次以上，每次發(fā)作持續(xù)3分鐘以上。
(4)靜息心電圖正常，心絞痛發(fā)作時(shí)或負(fù)荷試驗(yàn)后出現(xiàn)缺血性ST改變或靜息呈缺血性心電圖異常者。
以上四條必須同時(shí)具備。
2、排除病例標(biāo)準(zhǔn)(包括不適應(yīng)癥或剔除標(biāo)準(zhǔn))(1)經(jīng)檢查證實(shí)為冠心病心肌梗塞，及不穩(wěn)定型心絞痛患者；(2)胸痹分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)屬較重、重度的穩(wěn)定型、勞累性心絞痛患者；(3)神經(jīng)官能癥，更年期癥候群、頸椎病心臟瓣膜病變及心肌梗所致痛；(4)合并中度以上高血壓，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者；(5)18歲以下，65歲以上，妊娠或哺乳期婦女，對(duì)本藥過(guò)敏者；(6)6個(gè)月內(nèi)有心肌梗塞或即將有發(fā)作心肌梗塞的可能性者；
(7)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
(五)胸痹輕重分極標(biāo)準(zhǔn)(依據(jù)1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會(huì)《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》)1、輕度有較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘，每周疼痛至少發(fā)作2～3次，或每日發(fā)作1～3次，但疼痛不重，有時(shí)需口含硝酸甘油。
2、中度每天有數(shù)次較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘到10分鐘，絞痛較重，一般都需口含硝酸甘油。
3、較重度每天有多次典型的心絞痛發(fā)作，影響日常生活活動(dòng)(如大便、穿衣等)。每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，需多次口含硝酸甘油。
4、重度疼痛發(fā)作次數(shù)及程度，均比較重度為重。
(六)臨床癥狀分度標(biāo)準(zhǔn)(依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的規(guī)定)1、胸悶氣短輕度偶爾發(fā)生，僅在勞累時(shí)，感胸悶氣短，休息后即可緩解。
中度時(shí)有發(fā)生，輕微活動(dòng)時(shí)即感胸悶氣短，長(zhǎng)時(shí)間休息才可緩解，有時(shí)需服藥物。
重度經(jīng)常發(fā)生，靜息時(shí)也有發(fā)生胸悶氣短，需服藥物才可緩解。
2、心悸不寧輕度偶爾發(fā)生，在登樓或體力活動(dòng)后出現(xiàn)；中度時(shí)有發(fā)生，行路或輕微體力活動(dòng)后即出現(xiàn)；重度經(jīng)常發(fā)生，靜息時(shí)即出現(xiàn)。
(七)驗(yàn)證方法1、治療方法將397例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，其中試驗(yàn)組205例，對(duì)照組192例。
試驗(yàn)組服用本發(fā)明實(shí)施例1所制備的滴丸劑對(duì)照組服用丹參舒心膠囊(購(gòu)自吉林省長(zhǎng)源藥業(yè)有限公司，批號(hào)20051101)兩組均記錄疼痛持續(xù)及消失的時(shí)間，并于用藥后30分鐘描記心電圖一次。
兩組病例至少觀察五次心絞痛發(fā)作用藥前后情況。用藥同時(shí)不準(zhǔn)使用其它速效止痛藥物。
2、觀察指標(biāo)2.1安全性觀測(cè)2.1.1一般體檢項(xiàng)目血壓、心率、心律、體重。
2.1.2血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)。
2.1.3肝、腎功能檢查。
2.2療效性觀測(cè)2.2.1中醫(yī)癥狀，舌、脈的變化觀察。
2.2.2心絞痛發(fā)作時(shí)間、次數(shù)、程度、持續(xù)時(shí)間、減輕或消失時(shí)間、誘發(fā)原因。
2.2.3心電圖檢查。
2.2.4根據(jù)需要選做動(dòng)態(tài)心電圖檢查或運(yùn)動(dòng)心電圖。
(八)記錄要求1、按設(shè)計(jì)要求填寫統(tǒng)一表格，作出詳細(xì)記錄，注意觀察不良反應(yīng)或未預(yù)料到的不良反應(yīng)，并追蹤觀察。
2、各觀察醫(yī)院于觀察結(jié)束后，分析結(jié)論、總結(jié)后寫出觀察小結(jié)，連同原始觀察表送交臨床觀察負(fù)責(zé)單位。
3、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理要求計(jì)數(shù)資料用x2檢驗(yàn)；數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示；計(jì)量資料用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料用Ridit檢驗(yàn)。
(九)驗(yàn)證結(jié)果1、療效判定標(biāo)準(zhǔn)1.1胸痛癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)(依據(jù)《中藥治療胸痹的臨床研究指導(dǎo)原則》)顯效用藥后3分鐘以內(nèi)(含3分鐘)疼痛消失。
有效用藥后3～5分鐘(含5分鐘)疼痛消失。
無(wú)效用藥后5分鐘以上疼痛才消失。
加重用藥后疼痛未消失或疼痛加重者。
1.2心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(依據(jù)《中藥治療胸痹的臨床研究指導(dǎo)原則》)顯效休息時(shí)心電圖恢復(fù)至正常(或大致正常)。
有效S-T段降低者，治療后回升0.05mv以上，但未恢復(fù)到正常；在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺(達(dá)25％以上者)；或T波由平坦變直立；房室或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者。
無(wú)效心電圖基本與治療前相同。
加重S-T段較治療前降低0.05mv以上，在主要導(dǎo)聯(lián)T波加深(達(dá)25％以上)，或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現(xiàn)異位心律，房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。
1.3心脈瘀熱證療效判定標(biāo)準(zhǔn)按《臨床癥狀分度標(biāo)準(zhǔn)》將癥狀分為輕度、中度、重度，其胸痛、胸悶氣短、心悸不寧、舌診等四癥相應(yīng)按2分、4分、6分及煩熱躁動(dòng)、口干咽燥等癥相應(yīng)按1分、2分、3分計(jì)入，統(tǒng)計(jì)其總積分，根據(jù)“中醫(yī)證候計(jì)分法”。
顯效治療后證候積分值下降≥2/3。
有效治療后證候積分值下降1/3～2/3之間。
無(wú)效治療后證候積分值下降≤1/3。
2、療效分析2.1心絞痛(胸痹)療效1)試驗(yàn)組共觀察205例次，其中顯效76例次，有效110例次，無(wú)效19例次，總有效率90.7％。2)對(duì)照組共觀察192例次，其中顯效47例次，有效102例次，無(wú)效43例次，總有效率為77.6％?？梢钥闯?，試驗(yàn)組療效明顯高于對(duì)照組，具有顯著性差異。
2.2心絞痛持續(xù)時(shí)間及消失時(shí)間1)試驗(yàn)組共觀察205例次，心絞痛平均持續(xù)時(shí)間6.55±2.4min，用藥后平均消失時(shí)間4.04±1.6min。2)對(duì)照組共觀察192例次，心絞痛平均持續(xù)時(shí)間6.72±1.8min，用藥后平均消失時(shí)間5.43±6.6min。試驗(yàn)組療效明顯高于對(duì)照組，具有顯著性差異。
2.3治療5次后療效觀察，見表9、表10。
表9試驗(yàn)組療效觀察結(jié)果

表10對(duì)照組療效觀察結(jié)果

2.4治療5次后積分1)試驗(yàn)組治療前后的證候積分值分別為18.88±4.44和10.49±5.38，治療后顯著下降，P＜0.01。2)對(duì)照組治療前后的證候積分值分別為18.47±3.44和13.41±1.12，治療后有所下降，P＜0.01。經(jīng)比較。試驗(yàn)組療效明顯高于對(duì)照組，具有顯著性差異。
2.5心電圖療效1)試驗(yàn)組共觀察43例次心電圖變化，顯效10例，改善27例，無(wú)效6例，總有效率86.05％。1)對(duì)照組共觀察38例次心電圖變化，顯效6例，改善21例，無(wú)效11例，總有效率71.05％。試驗(yàn)組療效明顯高于對(duì)照組，具有顯著性差異。
2.6對(duì)心率(HR)、收縮壓(SBP)及心肌耗氧指數(shù)(RPP，即HR×SBP)的影響試驗(yàn)組結(jié)果見表11，對(duì)照組結(jié)果見表12。
表11試驗(yàn)組觀查結(jié)果

注與治療前比較，※P＜0.01。
表12對(duì)照組觀查結(jié)果

注與治療前比較，※P＜0.05經(jīng)比較試驗(yàn)組與對(duì)照組試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，具有顯著性差異。
三、本發(fā)明藥物的安全性分析1、本發(fā)明藥物對(duì)血、尿、糞常規(guī)及肝、腎功能的影響，見表13。
表13本發(fā)明藥物安全性觀察結(jié)果


經(jīng)以上安全性檢驗(yàn)測(cè)指標(biāo)的觀察表明，本發(fā)明藥物膠囊對(duì)肝、腎、血液系統(tǒng)方面未見任何毒副作用，說(shuō)明臨床服用安全可靠.
2.不良反應(yīng)(發(fā)生率，處理對(duì)策)無(wú)。
四、典型病例徐××，男性，59歲，教師。
就診日期98年8月4日?；颊吖谛牟⌒慕g痛病史二年，近一月來(lái)發(fā)作頻繁，每周3～5次，每次持續(xù)約5～6分鐘，動(dòng)則心悸，胸悶憋氣，煩熱躁動(dòng)，自服“復(fù)方丹參滴丸”可緩解，痛甚時(shí)則需含服“硝酸甘油片”。臨床診斷為冠心病心絞痛，屬心脈瘀熱證，給予本發(fā)明實(shí)施例1所制備的滴丸，囑其痛時(shí)舌下含服，8月2日～8日11日先后服用五次，每次含服2粒，均能在2-4分鐘之間使胸痛消失，治療后復(fù)查心電圖V4-6ST段恢復(fù)，T波較為直立一平坦，治療過(guò)程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。
五、觀察結(jié)論本發(fā)明滴丸具有活血化瘀，鎮(zhèn)靜安神，用于冠心病引起的心絞痛，胸悶及心悸等癥。通過(guò)臨床觀察205例次，總有效率達(dá)86.34％，其臨床療效整體上要高于陽(yáng)性對(duì)照藥物-丹參舒心膠囊，對(duì)冠心病心絞痛患者有明顯的緩解疼痛作用，對(duì)缺血性心電圖亦有顯著的改善作用，對(duì)心脈瘀熱證所致的胸悶氣短、心悸不寧癥狀也有一定的改善，臨床觀察205例未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，治療前后檢測(cè)肝腎功能，血、尿、便常規(guī)等安全性指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病的中藥滴丸劑，按照下述方法制備而成1)稱取原料藥材丹參適量；2)取步驟1)稱取的丹參藥材加水煎煮后，干燥，粉碎，加90％乙醇回流提取，采用微波輔助提取法提取，濾過(guò)，濾液減壓濃縮成浸膏，加入浸膏一定量的常水，邊加邊攪拌，靜置，濾過(guò)，沉淀物低溫干燥，粉碎，過(guò)篩，即得丹參提取物；3)取步驟2)所得的丹參提取物置足量熔融的基質(zhì)中，混勻，滴入冷卻劑中，制成滴丸，即得；
2.按照權(quán)利1要求所述丹參回流提取采用的微波提取設(shè)備；
3.按照權(quán)利要求1所述，丹參原藥材用4～12倍量水煎煮；
4.按照權(quán)利要求1所述，丹參原藥材加水煎煮為30～90分鐘；
5.按照權(quán)利要求1所述，丹參提取物的粉碎細(xì)度為100～200目；
6.按照權(quán)利要求1所述，丹參提取物的粉碎細(xì)度優(yōu)選為150目；
7.按照權(quán)利要求1所述，基質(zhì)可以是聚乙二醇4000(或6000)、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油或蟲蠟中的任一種或兩種以上混合物的任一種基質(zhì)；
8.按照權(quán)利要求1所述，藥粉與基質(zhì)的重量比為1∶1～6；
9.按照權(quán)利要求1所述制備方法，所制得的滴丸劑活血化瘀，鎮(zhèn)靜安神。在治療冠心病引起的心絞痛，胸悶及心悸等癥方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥滴丸劑及其制法，該滴丸劑具有活血化瘀，鎮(zhèn)靜安神的作用，主要用于冠心病引起的心絞痛，胸悶及心悸等癥。該中藥滴丸劑是以丹參為原料藥制備而成的。臨床試驗(yàn)證明，該中藥組合物的新制劑比原來(lái)制劑的療效和生物利用度都有顯著性提高。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1939405SQ20061011354
公開日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2006年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月30日
發(fā)明者付立家 申請(qǐng)人:北京亞東生物制藥有限公司