專利名稱：：羧胺三唑類化合物及其鹽在制備治療疼痛性疾病和/或炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及羧胺三唑(carboxyamidotriazole，CAI)或其可藥用的鹽、類似物或衍生物的醫(yī)藥新甩途，特別是在制備治療疼痛性疾病和/或炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，晚期腫瘤患者往往伴有嚴(yán)重的疼痛，如果能找到一種藥物，其既具有抗腫瘤作用，同時(shí)又具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用，這就會(huì)使得該藥物的抗腫瘤的臨床使用范圍和療效大大增加，而且還可能闡明癌癥與炎癥這兩者病理變化之間的關(guān)系及其機(jī)理，就有可能發(fā)展以抗炎為突破口的抗癌藥物。羧胺三唑是一種新型的抗腫瘤藥物，化學(xué)名為5-胺基-1-[3,5-二氯-4(4-氯苯甲酰氯)芐基]-1H-1,2,3-三唑-4-苯甲酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為E.C.Kohn等在歐洲專利EP0644880(1995)中介紹了本化合物的抗腫瘤作用。然而，直到目前沒有關(guān)于該化合物在具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用方面的報(bào)道。本發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng)期和深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)迄今為止被認(rèn)為是抗癌藥物的羧胺三唑不僅具有抗癌作用，而且具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一組目的在于提供羧胺三唑類化合物的醫(yī)藥新用途。具體目的之一是羧胺三唑在制備鎮(zhèn)痛和/或抗炎藥物中的應(yīng)用。具體目的之二在于提供羧胺三唑可藥用的鹽在制備鎮(zhèn)痛和/或抗炎藥物中的應(yīng)用。具體目的之三在于提供羧胺三唑類似物或衍生物及其可藥用鹽在制備鎮(zhèn)痛和/或抗炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中，羧胺三唑類化合物包括(1)具有式一結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，Rl具有式二結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>這里，p為0到2的整數(shù)；m是0到4的整數(shù)；n為0到5的整數(shù)；X可以是0，S，SO，S02，CO，CHCN，CHs或C二NRe其中R6可以是氫，(C1一C6)鏈垸基，羥基，(CI—C6)鏈垸氧基，氨基，(C1一C6)鏈垸氨基，二烷氨基或氰基；R,i和R5可以分別是鹵素，氰基，三氟甲基，(C1一C6)鏈烷酰基，硝基，(Cl一C6)鏈烷基，(C1一C6)鏈垸氧基，羰基，垸酯基，三氟甲氧基，乙酰氨基，(C1一C6)鏈烷硫基，(C1一C6)鏈烷基磺酰基，三氯乙烯基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺酰基，三氟甲基磺?；?；R2是氨基，(C1一C6)鏈垸氨基，二烷氨基，乙酰氨基，乙酰亞胺，脲基?；?，甲酰氨基，甲酰亞胺或胍基；R3是胺甲?；杌?，氨基甲?；瑏啺坊騈-羥基氨甲?；?2).具體的化合物為式二中n和m分別為0，l或2;P等于l;X是O，S，C0或CH2;&是氟，氯，溴，甲基，三氟甲基，氰基，甲氧羰基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基或三氯乙烯基；R;是氯，溴，氟，甲基，三氟甲基，氰基，烷酯基，三氟乙烯基或硝基。(3).具體的，式一化合物結(jié)構(gòu)式如下X是CH2，S，0或C0;R4是C1，CF3，Br或CH3;Rs是Cl，Br或N。2。(4).更具體的，式一化合物為5-胺基-1-[3，5-二氯-4(4-氯苯甲酰氯)芐基]-1H-1，2，3-三唑-4-苯甲酰胺，即羧胺三唑(carboxyamidotriazole，簡(jiǎn)稱CAI);(5)也包括以上這些化合物可藥用的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽等。本發(fā)明首先提供上述化合物在制備治療哺乳動(dòng)物因任何原因引起的疼痛和/或炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用。其中所述炎癥為任何原因引起的急性炎癥或慢性炎癥；所述疾病包括但并不僅限于風(fēng)濕病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及相關(guān)綜合征、脊柱關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、腸性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、以及分類未定的關(guān)節(jié)炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病和重疊綜合征、未分化結(jié)締組織病、多發(fā)性肌炎和皮肌炎、血管炎綜合征、巨細(xì)胞動(dòng)脈和風(fēng)濕性多肌痛、韋格納肉芽腫、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎及相關(guān)綜合征、顯微鏡下血管炎、抗中性粒細(xì)胞漿抗體相關(guān)小血管炎、大動(dòng)脈炎、貝赫切特病、皮膚血管炎、晶體關(guān)節(jié)炎(其中包括痛風(fēng)、焦磷酸鈣沉淀病、堿性磷酸鈣晶體沉淀病及其他晶體關(guān)節(jié)炎)、淀粉樣變、自身免疫性肝病、結(jié)節(jié)病、纖維肌痛和慢性疲勞綜合征、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥、脂膜炎、萊姆病、腹膜后纖維化、骨性關(guān)節(jié)炎、彌漫性特發(fā)行骨肥厚、畸形型骨炎、ASPH0綜合征、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、骨壞死、遺傳性結(jié)構(gòu)蛋白病、大骨節(jié)病等。為關(guān)節(jié)炎或繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎；所述疾病為腫瘤、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕病或膠原病。本發(fā)明的第二組目的在于提供一種具有鎮(zhèn)痛和/或抗炎作用的聯(lián)用藥物組合物。具體的，該聯(lián)用藥物組合物可以試劑盒的形式存在，試劑盒中還包括使用說明書。該組合物或試劑盒中包括有效量的羧胺三唑或其可藥用的鹽、羧胺三唑類似物或衍生物、或羧胺三唑類似物或衍生物可藥用的鹽，和有效量的鎮(zhèn)痛藥或抗炎鎮(zhèn)痛藥或抗炎藥等。聯(lián)用藥物組合物或試劑盒中，所述鎮(zhèn)痛藥是指通過作用于中樞及/或外周神經(jīng)導(dǎo)致鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中包括但并不僅限于作用于阿片受體的鎮(zhèn)痛藥(阿片全堿、嗎啡、哌替啶、阿法羅定、美沙酮、芬太尼、丁丙諾菲、二氫埃托啡、噴他佐辛、地佐辛、布桂嗪、苯噻啶、美普他酚、曲馬朵、氟吡汀、匹米諾定等)和其他中樞鎮(zhèn)痛藥(四氫帕馬丁、奈福泮、眼鏡蛇毒、白曲菜堿、麥角堿、千金藤啶堿、3—乙烏頭堿、高烏甲素、西馬嗪等)；也包括但不僅限于解熱鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林、阿司匹林精氨酸鹽、阿司匹林賴氨酸鹽、三柳膽鎂、水楊酸鎂、雙水楊酸、二氟尼柳、貝諾酯、對(duì)乙酰氨基酚、安乃近、保泰松等)。聯(lián)用藥物組合物或試劑盒中，所述抗炎鎮(zhèn)痛藥是指通過影響中樞或外周于疼痛相關(guān)物質(zhì)合成及代謝，同時(shí)具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中包括但不僅限于吲哚美辛、阿西美辛、芐達(dá)明、吡羅昔康、甲氯芬那酸、雙氯芬酸、托美汀、酮咯酸、萘普生、布洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、丁苯羥酸、環(huán)氧茚酸、萘丁美酮、咪咪酯、金諾芬、衛(wèi)矛醇、豆腐果甙、異丙安替比林、乙水楊酸、羥布宗、氯芬那酸、甲芬那酸、舒林酸、依匹唑、美索巴莫、強(qiáng)筋松、氟比洛芬、卡洛芬、非諾洛芬、非諾洛芬鈣、氯索洛芬等。聯(lián)用藥物組合物或試劑盒中，所述抗炎藥是指通過各種機(jī)制產(chǎn)生抗炎作用的藥物，其中包括但不僅限于腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素及其類似藥物(氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松、曲按西龍、曲安奈德、地塞米松、倍他米松、氟氫可的松、氯倍他索、氟輕松、丁氯倍他松、倍氯米松、哈西奈德、可的松、氯潑尼醇、地夫可特、氟米龍、阿氯米松、鹵米松、甲羥松、去羥米松、氟氫縮松、二氟可龍、莫米松、去氧皮質(zhì)酮、促皮質(zhì)素、美替拉酮等)；還包括通過免疫抑制作用抑制炎癥的藥物環(huán)孢素、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、羥基脲、乙亞胺、乙雙嗎啉、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、青霉胺、抗淋巴細(xì)胞蛋白、抗淋巴細(xì)胞血清、莫羅莫那-CD、雷公藤總甙等。圖l:顯示了福爾馬林法測(cè)CAI和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。圖2:顯示了熱板法測(cè)CAI和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。圖3:顯示了輻射熱刺激法測(cè)CAI和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。圖4:顯示了小鼠扭體法測(cè)定CAI的鎮(zhèn)痛作用。圖5:顯示了巴豆油剌激小鼠耳廓腫脹法測(cè)CAI的抗炎作用。具體實(shí)施方式下面Mil實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明。下面的實(shí)施例僅僅是為了說明的目的，而并非欲于p艮制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例lCAI對(duì)嗎啡所致藥物依賴的影響實(shí)驗(yàn)方法體重為18—22g昆明種小鼠160只，雌雄各半，隨機(jī)分成4組，每組有動(dòng)物40只。分別為1.溶劑對(duì)照組，PEG400/N.S.(灌胃給予聚乙二醇400(PEG400)10nl/g/天，連續(xù)給藥4天)；2.CAI處理組，CAI/N.S.(CAI溶于PEG400,濃度為2mg/ml，按照20mgCAI/kg/天灌胃給藥，連續(xù)給藥4天，按照表1給予嗎啡的方案給予作為對(duì)照的N.S);3.嗎啡處理組，PEG400/嗎啡組(灌胃給予PEG400IOp1/g/天，連續(xù)給藥4天，并按照表l給予嗎啡)；4.嗎啡和CAI聯(lián)合處理組，CAI/嗎啡組(按照CAI處理組給予CAI，并按照嗎啡處理組給予嗎啡)。表1CAI對(duì)嗎啡所致藥物依賴的影響實(shí)驗(yàn)給藥方案<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>第五天給嗎啡后4小時(shí)，各組動(dòng)物均在內(nèi)腹腔注射納絡(luò)酮(NALOXONE)lmg/kg，然后立即將動(dòng)物放入5000ml大燒杯中，記錄30分鐘內(nèi)跳躍次數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果用SPSS進(jìn)行雙因素方差分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表2CAI對(duì)嗎啡所致藥物依賴的影響_<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果用SPSS進(jìn)行雙因素方差分析表明嗎啡處理(PEG400/嗎啡組和CAI/嗎啡組)與對(duì)照組(PEG400/N.S.)比較均有極顯著差異(P〈0.001)，CAI單獨(dú)處理組與對(duì)照組比較并無顯著差異(P=0.802);而CAI/嗎啡組與PEG400/嗎啡組比較亦無差異(P=0.938)。這表明嗎啡處理使動(dòng)物表現(xiàn)出明顯的戒斷癥狀，而且這種戒斷癥狀不受CAI的影響。本試驗(yàn)表明CAI長(zhǎng)期使用并不造成依賴作用，納絡(luò)酮Naloxone不能誘導(dǎo)長(zhǎng)期給予CAI的動(dòng)物出現(xiàn)戒斷癥狀，這也表明CAI與嗎啡可能并不通過相同的機(jī)理產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。實(shí)施例2小鼠足底注射福爾馬林法測(cè)CAI和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)方法體重為18—22g昆明種小鼠320只，雌雄各半，隨機(jī)分成4組，每組有動(dòng)物80只。分別為1.溶劑(PEG400/生理鹽水)對(duì)照組動(dòng)物第一次給PEG400灌胃10u1，24小時(shí)后再次灌胃給予等量PEG400，第二次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。測(cè)痛前5分鐘皮下注射生理鹽水200Pl。2.嗎啡/PEG400組動(dòng)物第一次給PEG400灌胃10u1，24小時(shí)后再次灌胃給予等量PEG400，第二次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。測(cè)痛前5分鐘皮下注射嗎啡(MORPHINE,2mg/kg體重)。3.CAI/生理鹽水鄉(xiāng)I:動(dòng)物第一次給CAI(20mg/kg,濃度為2mg/ml)后24小時(shí)再次灌胃給予等劑量藥物CAI，第二次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。測(cè)痛前5分鐘皮下注射生理鹽水(N.S.)200u1。4.CAI/嗎啡組動(dòng)物第一次給CAI(20mg/kg,濃度為2rag/ml)后24小時(shí)再次灌胃給予等劑量藥物CAI，第二次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。測(cè)痛前5分鐘皮下注射嗎啡(2mg/kg體重)。各組動(dòng)物在給予嗎啡或N.S.5分鐘后，向其足底皮下注射2%福爾馬林20u1，并將其立即置入一懸掛在鐵架臺(tái)上的平底大燒杯內(nèi)，燒杯下方置一傾斜30。左右的鏡子，從鏡面觀察動(dòng)物足部反應(yīng)。按下述方法記錄動(dòng)物被注射足的反應(yīng)并進(jìn)行疼痛分級(jí)舔、咬或抖足3分；提足2分；輕觸底面但不負(fù)重，行走時(shí)跛行1分;正常負(fù)重，走動(dòng)自如O分。并記錄上述行為每次持續(xù)的時(shí)間。共記錄15分鐘。以動(dòng)物行為級(jí)數(shù)秒數(shù)乘以其持續(xù)秒數(shù)，得到乘積之和為該動(dòng)物疼痛定量指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表3CAI和嗎啡對(duì)福爾馬林致痛的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>圖1示出了本例福爾馬林法測(cè)CAI和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，其中，MOR表示嗎啡。結(jié)果用SPSS進(jìn)行雙因素方差分析，在該模型上與對(duì)照組比較，CAI(P<0.001)和嗎啡(P〈0.001)處理的動(dòng)物疼痛評(píng)分?jǐn)?shù)值均大幅下降，顯示其均有顯著的鎮(zhèn)痛作用，而且兩者聯(lián)用組數(shù)值下降更為明顯，顯示二者有顯著協(xié)同作用(P=0.004)。實(shí)施例3熱板法測(cè)CAI和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)方法體重為18—22g的昆明種雌性小鼠隨機(jī)分成4組，每組有動(dòng)物20只。分別為1.溶劑(PEG400/N.S)對(duì)照組動(dòng)物第一次給PEG400灌胃10U1，24小時(shí)后再次灌胃給予等量PEG400，第二次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。測(cè)痛前5分鐘皮下注射N.S.200ul。2.嗎啡/PEG400組動(dòng)物第一次給PEG400灌胃10ti1，24小時(shí)后再次灌胃給予等量PEG400，第二次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。測(cè)痛前5分鐘皮下注射嗎啡(2mg/kg體重)。3.CAI/N.S.組:動(dòng)物第一次給CAI(20mg/kg，濃度為2mg/ml)后24小時(shí)再次灌胃給予等劑量藥物CAI，第二次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。測(cè)痛前5分鐘皮下注射N.S.200yl。4.CAI+嗎啡組動(dòng)物第一次給CAI(20mg/kg,濃度為2mg/ml)后24小時(shí)再次灌胃給予等劑量藥物CAI，第二次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。測(cè)痛前5分鐘皮下注射嗎啡(2mg/kg體重)。測(cè)痛開始將小鼠放于53土0.5"的熱板上，以跳躍反應(yīng)的潛伏期(秒)作為該鼠的痛閾指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表4熱板實(shí)驗(yàn)中CAI和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用_組別_痛閾(秒，均值土std)CAI/嗎啡組30.3±17.3PEG400/嗎啡組31.9±12.1CAI/N.S.組19.9±6.2PEG400/N.S.組16.7±10.2圖2顯示了熱板法測(cè)CAI和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果用SPSS進(jìn)行雙因素方差分析，可見在該模型上嗎啡極顯著的延長(zhǎng)痛反應(yīng)時(shí)間(P^.002)，而CAI在該模型上無明顯延長(zhǎng)痛反應(yīng)時(shí)間的作用(P=0.834)，而且CAI與嗎啡的交互作用不明顯(P=0.524)。表明CAI在這個(gè)動(dòng)物模型中并無明顯的鎮(zhèn)痛作用，而且也不能影響嗎啡的作用。實(shí)施例4輻射熱刺激法測(cè)CAI和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)方法使用輻射熱測(cè)痛儀(CollumbusInstruments公司生產(chǎn))，甩尾模式，照射強(qiáng)度20。以從照射開始到鬼尾反應(yīng)的潛伏期(TFL)作為痛閾，光照截止時(shí)間為16秒。體重為18—22g昆明種雄性小鼠試驗(yàn)給藥前先測(cè)定備選小鼠的基礎(chǔ)痛閾，痛閾超過16秒者不入選。^選小鼠60只隨機(jī)分成4組，每組有動(dòng)物15只。分別為1.溶劑(PEG400/N.S)對(duì)照組動(dòng)物第一次給PEG400灌胃10u1，24小時(shí)后再次灌胃給予等量PEG400,第二次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。測(cè)痛前5分鐘皮下注射N.S.200ul。2.嗎啡/PEG400組動(dòng)物第一次給PEG400灌胃10u1,24小時(shí)后再次灌胃給予等量PEG400，第二次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。測(cè)痛前5分鐘皮下注射嗎啡(2mg/kg體重)。3.CAI/N.S.組:動(dòng)物第一次給CAI(20mg/kg,濃度為2mg/ml)，24小時(shí)后再次灌胃給予等劑量藥物CAI，第二次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。測(cè)痛前5分鐘皮下注射N.S.200u1。4.CAI/嗎啡組動(dòng)物第一次給CAI(20mg/kg，濃度為2mg/ml)，24小時(shí)后再次灌胃給予等劑量藥物CAI，第二次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。測(cè)痛前5分鐘皮下注射嗎啡(2mg/kg體重)。注射嗎啡或N.S.前先測(cè)定每只小鼠的基礎(chǔ)痛閾。給予嗎啡或N.S.后再次測(cè)各組小鼠痛閾，以給藥后數(shù)值一給藥前數(shù)值為痛閾的變化指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表5CAI和嗎啡在熱輻射致痛模型中的鎮(zhèn)痛作用組別痛閾變化(秒，均值土std)CAI/嗎啡組7.66±4.63PEG400/嗎啡組6.95±5.69CAI/N.S.組2.56±2.62PEG400/N.S.組2.36±1.61圖3顯示了輻射熱刺激法測(cè)CAI和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果用SPSS進(jìn)行雙因素方差分析。發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，嗎啡有極顯著延長(zhǎng)小鼠痛閾的作用(P〈0.001)，而CAI在該動(dòng)物模型上并無明顯作用(P=0.690)。CAI在該模型上與嗎啡的交互作用不明顯(P二0.820)，表明CAI在這個(gè)動(dòng)物模型上，并不能產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用，并且不能影響嗎啡造成的鎮(zhèn)痛作用。實(shí)施例5小鼠扭體法測(cè)定CAI及其類似物的鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)方法體重為18—22g昆明種雄性小鼠若干只，隨機(jī)分成不同組，每組有動(dòng)物20只。分別為1.對(duì)照組連續(xù)4天灌胃給予PEG400，0.lml/10g。2.給藥組連續(xù)4天灌胃(20mg/kg，濃度為2mg/ml)，各組分別給予CAI和CAI類似物(結(jié)構(gòu)式為A的化合物，其中R為C1或H，R2為C1、H、Br、CH:i、或C&，Rj為Cl、Br、CF3、N02或CN,X為0、S、或〔=0),具體化合物參見表6中A1A10。動(dòng)物均在最后一次給藥8小時(shí)后進(jìn)行測(cè)痛實(shí)驗(yàn)。每只動(dòng)物腹腔注射0.6%醋酸溶液，0.lml/10g，立即放入燒杯中，觀察并記錄此后5—15min內(nèi)小鼠的扭體次數(shù)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(A)R2實(shí)驗(yàn)結(jié)果-表6CAI及其類似物在小鼠扭體實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械逆?zhèn)痛活性<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>圖4顯示了本實(shí)施例小鼠扭體法測(cè)定中CAI的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果用SPSS進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，可見CAI在這一動(dòng)物模型上能產(chǎn)生顯著鎮(zhèn)痛作用(P〈0.001);由表6數(shù)據(jù)可見，CAI的類似物(化合物A1A10)在該模型上也具有相似的鎮(zhèn)痛作用。實(shí)施例6巴豆油剌激小鼠耳廓腫脹法測(cè)定CAI及其類似物的抗炎作用實(shí)驗(yàn)方法體重為18—22g昆明種雄性小鼠若，隨機(jī)分成不同組，每組有動(dòng)物20只。分別為1.陰性對(duì)照組連續(xù)3天灌胃給予生理鹽水，0.lml/10g.2.溶劑對(duì)照組連續(xù)3天灌胃給予PEG400，0.lml/10g。3.陽性藥物組連續(xù)3天腹腔注射濃度為0.2mg/ml的地塞米松溶液，0.lml/10g。4.試驗(yàn)藥物組連續(xù)3天灌胃，各組分別給予濃度為2rng/ml的CAI或其類似物(CAI類似物與實(shí)施例5相同，0.lml/10g(20rag/kg)。動(dòng)物均在最后一次給藥8小時(shí)后進(jìn)行試驗(yàn)。在每只小鼠右側(cè)耳廓涂布2%巴豆油乙醇溶液0.02nil，左側(cè)不涂藥，作為對(duì)照。4小時(shí)后處死動(dòng)物，在雙側(cè)耳廓的相同部位用打孔器取下相同面積的耳廓組織，使用萬分之一天平測(cè)重，每鼠右耳片重量減去左耳片重為腫脹度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表7CAI及其類似物在巴豆油刺激小鼠耳廓腫脹模型中的抗炎作用<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>圖5顯示了巴豆油刺激小鼠耳廓腫脹法測(cè)CAI的抗炎作用。結(jié)果用SPSS進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，可見CAI在該模型有顯著抗炎作用(P=0.028),另外由表7數(shù)據(jù)可見，CAI的類似物(化合物A1A10)在該模型上也具有相似的抗炎活性。實(shí)施例7CAI對(duì)大鼠慢性炎癥肉芽腫形成的影響試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法體重為160g雄性大鼠33只，隨機(jī)分為4組，每組有動(dòng)物ll只。動(dòng)物乙醚淺麻醉，局部消毒后，雙側(cè)附股溝切口，每側(cè)皮下植入一個(gè)滅菌棉球(干重50mg)。術(shù)后當(dāng)天開始按照分組分別灌胃給予藥物對(duì)照組給予N.S.，陽性對(duì)照(地塞米松組)給予地塞米松0.067mg/kg/天，CAI組給予溶于PEG400的CAI20mg/天，CAI+地塞米松組給予溶于PEG400的CAI20mg/天和地塞米松0.067mg/kg/天。給藥7天后，處死動(dòng)物，取出棉球，在6(TC烤箱中放置12小時(shí)后稱重。分別減去原始棉球重量后，得到肉芽腫的重量。以此重量除以大鼠被處死時(shí)的體重，得到肉芽腫與體重的比值。求得各組均值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表8CAI對(duì)大鼠慢性炎癥肉芽腫形成的影響_<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(studentttest)表明，給予地塞米松"=0.049)和CAI(p=0.037)以及CAI+地塞米松的三組動(dòng)物與對(duì)照組均有顯著差異。說明CAI能抑制慢性炎癥造成的肉芽腫形成，并且其作用強(qiáng)度與地塞米松相似甚至更強(qiáng)，并且能增強(qiáng)地塞米松的作用。實(shí)施例8CAI對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎(M)的影響實(shí)驗(yàn)方法體重為160土10g雄性大鼠70只，隨機(jī)抽取14只大鼠用生理鹽水0.1ral/200g注射于右后足跖皮內(nèi)。另外56只用弗氏完全佐劑(FCA)0.lml/只注射于右后足跖皮內(nèi)致炎。造模成功后，將模型動(dòng)物隨機(jī)分為4組，每組有動(dòng)物14只。分別為1.陰性對(duì)照組(AA+NS):每天灌胃給予生理鹽水，0.lml/100g.2.陽性藥物組(AA+Dex):每天腹腔注射濃度為2mg/ml的地塞米松溶液，0.lml/100g。3.溶劑對(duì)照組(M+PEG400):每天灌胃給予PEG400，0.lml/100g。4.CAI組(AA+CAI):每天灌胃給予濃度為20mg/ml的CAI,0.lml/100g(20mg/kg)。大鼠注射弗氏佐劑前，測(cè)量左右后足正常容積，然后分別于第2、5、8、11、14、17、20、23、26、29日測(cè)左足容積，于第14、17、20、23、26、29日測(cè)右足容積。結(jié)果如下表所示實(shí)驗(yàn)結(jié)果-表9CAI對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)性足跖腫脹的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注與NS組比較*P<0.05,**P<0.01;與PEG400組比較#P<0.05,##P<0.01。表IOCAI對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性足跖腫脹的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注與NS組比較*P<0.05,**P<0.01;與PEG400組比較#P<0.05綜上，本發(fā)明使用了兩類證明CAI及其類似物鎮(zhèn)痛作用的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袠墟?zhèn)痛模型(熱板法、輻射熱刺激法)和與炎癥和組織損傷相關(guān)的外周鎮(zhèn)痛模型(小鼠足底注射福爾馬林法、小鼠扭體法)。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看到，CAI能在外周鎮(zhèn)痛模型試驗(yàn)中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而在中樞鎮(zhèn)痛試驗(yàn)中，CAI并不產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。而且，在外周鎮(zhèn)痛模型中(小鼠足底注射福爾馬林法)CAI還能增強(qiáng)中樞鎮(zhèn)痛藥嗎啡的作用。上述試驗(yàn)表明CAI是一種具有外周鎮(zhèn)痛作用的藥物。另外，本發(fā)明使用了兩種抗炎模型證明CAI及其類似物的抗炎作用。一種是急性炎癥模型(巴豆油刺激小鼠耳廓腫脹法)，另外一種是慢性炎癥模型(大鼠慢性炎癥肉芽腫形成，佐劑性關(guān)節(jié)炎)。在這兩種模型中，CAI及其類似物都有明顯的抗炎作用。CAI能夠抑制大鼠原發(fā)性、繼發(fā)性足跖腫脹，對(duì)大鼠關(guān)節(jié)炎有明顯的改善作用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)迄今為止被認(rèn)為是抗癌藥物的羧胺三唑不僅具有抗癌作用，而且具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用。這一發(fā)現(xiàn)具有非常重要的意義，諸如以下各方面1.本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉晚期腫瘤患者往往伴有嚴(yán)重的疼痛，而作為一種抗腫瘤藥物，同時(shí)有具有鎮(zhèn)痛作用，這還是第一次發(fā)現(xiàn)。這使其抗腫瘤的臨床使用范圍和療效大大增加。2.這一發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了發(fā)展CAI類似物或衍生物結(jié)構(gòu)的新型的抗炎鎮(zhèn)痛藥物的可能。使得CAI及其類似物或衍生物結(jié)構(gòu)的藥物的適應(yīng)癥不再僅僅局限于腫瘤的治療，可能用于所有與抗炎鎮(zhèn)痛相關(guān)的治療領(lǐng)域，包括(但不局限于)風(fēng)濕病、類風(fēng)濕病、其他膠原病等。'3.深入的機(jī)理研究，可能闡明癌癥與炎癥這兩種病理變化之間的關(guān)系，及其機(jī)理，有可能發(fā)展破口的抗癌藥物。4.實(shí)驗(yàn)中還確實(shí)了CAI類似物也有與CAI近似的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，為新的鎮(zhèn)痛和抗炎藥物選擇提供了廣大空間。5.實(shí)驗(yàn)中還證實(shí)了CAI與已有的鎮(zhèn)痛藥(如嗎啡)或抗炎藥(如地塞米松)聯(lián)合使用具有協(xié)同增效作用。可以理解的是，上面的描述僅是本發(fā)明的示例，因而本發(fā)明權(quán)利要求所保護(hù)的范圍并不僅僅以此處公開的特定實(shí)施方案來限定。例如，本領(lǐng)域人員均了解，CAI可藥用的鹽以及CAI類似物可藥用的鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽等均具有與其化合物同樣的效果，在此不一一贅述。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以了解，聯(lián)用藥物中，鎮(zhèn)痛藥是指通過作用于中樞及/或外周神經(jīng)導(dǎo)致鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中包括但并不僅限于作用于阿片受體的鎮(zhèn)痛藥(阿片全堿、嗎啡、哌替啶、阿法羅定、美沙酮、芬太尼、丁丙諾菲、二氫埃托啡、噴他佐辛、地佐辛、布桂嗪、苯噻錠、美普他酚、曲馬朵、氟吡汀、匹米諾定等)和其他中樞鎮(zhèn)痛藥(四氫帕馬丁、奈福泮、眼鏡蛇毒、白曲菜堿、麥角堿、千金藤啶堿、3—乙烏頭堿、高烏甲素、西馬嗪等)；也包括但不僅限于解熱鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林、阿司匹林精氨酸鹽、阿司匹林賴氨酸鹽、三柳膽鎂、水楊酸鎂、雙水楊酸、二氟尼柳、貝諾酯、對(duì)乙酰氨基酚、安乃近、保泰松等)；抗炎鎮(zhèn)痛藥是指通過影響中樞或外周于疼痛相關(guān)物質(zhì)合成及代謝，同時(shí)具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中包括但不僅限于剛哚美辛、阿西美辛、節(jié)達(dá)明、吡羅昔康、甲氯芬那酸、雙氯芬酸、托美汀、酮咯酸、萘普生、布洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、丁苯羥酸、環(huán)氧茚酸、萘丁美酮、咪咪酯、金諾芬、衛(wèi)矛醇、豆腐果甙、異丙安替比林、乙水楊酸、羥布宗、氯芬那酸、甲芬那酸、舒林酸、依匹唑、美索巴莫、強(qiáng)筋松、氟比洛芬、卡洛芬、非諾洛芬、非諾洛芬鈣、氯索洛芬等；抗炎藥是指通過各種機(jī)制產(chǎn)生抗炎作用的藥物，其中包括但不僅限于腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素及其類似藥物(氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松、曲按西龍、曲安奈德、地塞米松、倍他米松、氟氫可的松、氯倍他索、氟輕松、丁氯倍他松、倍氯米松、哈西奈德、可的松、氯潑尼醇、地夫可特、氟米龍、阿氯米松、鹵米松、甲羥松、去羥米松、氟氫縮松、二氟可龍、莫米松、去氧皮質(zhì)酮、促皮質(zhì)素、美替拉酮等；還包括通過免疫抑制作用抑制炎癥的藥物環(huán)孢素、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、羥基脲、乙亞胺、乙雙嗎啉、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、青霉胺、抗淋巴細(xì)胞蛋白、抗淋巴細(xì)胞血清、莫羅莫那-CD、雷公藤總甙等。本領(lǐng)域人員還應(yīng)了解，本發(fā)明可應(yīng)用于因任何原因引起的疼痛和/或炎癥性疾病的治療。其中所述炎癥為任何原因引起的急性炎癥或慢性炎癥；所述疾病包括但并不僅限于風(fēng)濕病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及相關(guān)綜合征、脊柱關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、腸性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、以及分類未定的關(guān)節(jié)炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病和重疊綜合征、未分化結(jié)締組織病、多發(fā)性肌炎和皮肌炎、血管炎綜合征、巨細(xì)胞動(dòng)脈和風(fēng)濕性多肌痛、韋格納肉芽腫、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎及相關(guān)綜合征、顯微鏡下血管炎、抗中性粒細(xì)胞漿抗體相關(guān)小血管炎、大動(dòng)脈炎、貝赫切特病、皮膚血管炎、晶體關(guān)節(jié)炎(其中包括痛風(fēng)、焦磷酸鈣沉淀病、堿性磷酸鈣晶體沉淀病及其他晶體關(guān)節(jié)炎)、淀粉樣變、自身免疫性肝病、結(jié)節(jié)病、纖維肌痛和慢性疲勞綜合征、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥、脂膜炎、萊姆病、腹膜后纖維化、骨性關(guān)節(jié)炎、彌漫性特發(fā)行骨肥厚、畸形型骨炎、ASPH0綜合征、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、骨壞死、遺傳性結(jié)構(gòu)蛋白病、大骨節(jié)病等。為關(guān)節(jié)炎或繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎;所述疾病為腫瘤、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕病或膠原病。任何等同的實(shí)施方案將被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。事實(shí)上，根據(jù)前面的描述，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行有關(guān)的修改和變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來講都將是可能的，因而，這種修改和變化也將落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種羧胺三唑類化合物在制備治療哺乳動(dòng)物治療疼痛性疾病和/或炎癥性疾病的藥物中的用途，所述羧胺三唑類化合物為具有以下結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用的鹽其中，R1是指這里，p為0到2的整數(shù)；m是0到4的整數(shù)；n為0到5的整數(shù)；X是O，S，SO，SO2，CO，CHCN，CH2或C＝NR6，其中R6可以是氫，(C1-C6)鏈烷基，羥基，(C1-C6)鏈烷氧基，氨基，(C1-C6)鏈烷氨基，二烷氨基或氰基；R4和R5分別是鹵素，氰基，三氟甲基，(C1-C6)鏈烷?；?，硝基，(C1-C6)鏈烷基，(C1-C6)鏈烷氧基，羰基，烷酯基，三氟甲氧基，乙酰氨基，(C1-C6)鏈烷硫基，(C1-C6)鏈烷基磺?；纫蚁┗?，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺?；?，或三氟甲基磺?；?；R2是氨基，(C1-C6)鏈烷氨基，二烷氨基，乙酰氨基，乙酰亞胺，脲基?；柞０被?，甲酰亞胺或胍基；R3是胺甲?；?，氰基，氨基甲酰基，亞胺基或N-羥基氨甲?；?.根據(jù)權(quán)利要求l中的用途，其中n和m分別為O，l或2;P等于l;X是0，S，C0或CH2;R4是氟，氯，溴，甲基，三氟甲基，氰基，甲氧羰基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基或三氯乙烯基；R5是氯，溴，氟，甲基，三氟甲基，氰基，烷酯基，三氟乙烯基或硝基。3.根據(jù)權(quán)利要求l中的用途，其中化合物結(jié)構(gòu)式如下<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>X是CH"S，0或C0;R4是C1，CF3，Br或CH3;R5是C1，Br或N。2。4.根據(jù)權(quán)利要求1中的用途，其中化合物為5-胺基-1-[3,5-二氯-4(4-氯苯甲酰氯)芐基]-1H-1，2，3-三唑-4-苯甲酰胺，即羧胺三唑或其可藥用的鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述用途，所述疼痛是任何原因引起的疼痛，其中包括但并不僅限于腫瘤，炎癥，化學(xué)刺激或損傷，物理刺激或損傷，細(xì)菌感染等導(dǎo)致的疼痛。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的用途，所述炎癥為任何原因引起的急性炎癥或慢性炎癥，其中包括但并不僅限于風(fēng)濕病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及相關(guān)綜合征、脊柱關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、腸性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、以及分類未定的關(guān)節(jié)炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病和重疊綜合征、未分化結(jié)締組織病、多發(fā)性肌炎和皮肌炎、血管炎綜合征、巨細(xì)胞動(dòng)脈和風(fēng)濕性多肌痛、韋格納肉芽腫、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎及相關(guān)綜合征、顯微鏡下血管炎、抗中性粒細(xì)胞漿抗體相關(guān)小血管炎、大動(dòng)脈炎、貝赫切特病、皮膚血管炎、晶體關(guān)節(jié)炎(其中包括痛風(fēng)、焦磷酸鈣沉淀病、堿件磷酸鈣晶體沉淀病及其他晶體關(guān)節(jié)炎)、淀粉樣變、自身免疫性肝病、結(jié)節(jié)病、纖維肌痛和慢性疲勞綜合征、多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥、脂膜炎、萊姆病、腹膜后纖維化、骨性關(guān)節(jié)炎、彌漫性特發(fā)行骨肥厚、畸形型骨炎、ASPH0綜合征、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、骨壞死、遺傳性結(jié)構(gòu)蛋白病、大骨節(jié)病等。7.—種聯(lián)用的用于鎮(zhèn)痛和/或抗炎的藥物組合物，其包括有效量的權(quán)利要求1至4任一所述的羧胺三唑類化合物，和有效量的鎮(zhèn)痛藥或抗炎鎮(zhèn)痛藥或抗炎藥。8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的藥物組合物，其特征在于，所述鎮(zhèn)痛藥是指通過作用于中樞及/或外周神經(jīng)導(dǎo)致鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中包括但并不僅限于作用于阿片受體的鎮(zhèn)痛藥(阿片全堿、嗎啡、哌替啶、阿法羅定、美沙酮、芬太尼、丁丙諾菲、二氫埃托啡、噴他佐辛、地佐辛、布桂嗪、苯噻啶、美普他酚、曲馬朵、氟吡汀、匹米諾定等)和其他中樞鎮(zhèn)痛藥(四氫帕馬丁、奈福泮、眼鏡蛇毒、白曲菜堿、麥角堿、千金藤啶堿、3—乙烏頭堿、高烏甲素、西馬嗪等)；也包括但不僅限于解熱鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林、阿司匹林精氨酸鹽、阿司匹林賴氨酸鹽、三柳膽鎂、水楊酸鎂、雙水楊酸、二氟尼柳、貝諾酯、對(duì)乙酰氨基酚、安乃近、保泰松等)；所述抗炎鎮(zhèn)痛藥是指通過影響中樞或外周于疼痛相關(guān)物質(zhì)合成及代謝，同時(shí)具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中包括但不僅限于吲哚美辛、阿西美辛、芐達(dá)明、吡羅昔康、甲氯芬那酸、雙氯芬酸、托美汀、酮咯酸、萘普生、布洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、丁苯羥酸、環(huán)氧茚酸、萘丁美酮、咪咪酯、金諾芬、衛(wèi)矛醇、豆腐果武、異丙安替比林、乙水楊酸、羥布宗、氯芬那酸、甲芬那酸、舒林酸、依匹唑、美索巴莫、強(qiáng)筋松、氟比洛芬、卡洛芬、非諾洛芬、非諾洛芬鈣、氯索洛芬等；所述抗炎藥是指通過各種機(jī)制產(chǎn)生抗炎作用的藥物，其中包括但不僅限于腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素及其類似藥物(氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松、曲按西龍、曲安奈德、地塞米松、倍他米松、氟氫可的松、氯倍他索、氟輕松、丁氯倍他松、倍氯米松、哈西奈德、可的松、氯潑尼醇、地夫可特、氟米龍、阿氯米松、鹵米松、甲羥松、去羥米松、氟氫縮松、二氟可龍、莫米松、去氧皮質(zhì)酮、促皮質(zhì)素、美替拉酮等；還包括通過免疫抑制作用抑制炎癥的藥物環(huán)孢素、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、羥基脲、乙亞胺、乙雙嗎啉、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、青霉胺、抗淋巴細(xì)胞蛋白、抗淋巴細(xì)胞血清、莫羅莫那-CD、雷公藤總忒等o9、根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物，其特征在于，為聯(lián)用的用于鎮(zhèn)痛和/或抗炎的藥物試劑盒，其中還包括有使用說明書。全文摘要本發(fā)明涉及羧胺三唑或其可藥用的鹽，類似物或衍生物及其可藥用的鹽的醫(yī)藥新用途，具體地，本發(fā)明涉及羧胺三唑或其可藥用的鹽，類似物或衍生物及其可藥用的鹽在制備治療疼痛性疾病和/或炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/4192GK101164538SQ200610113770公開日2008年4月23日申請(qǐng)日期2006年10月16日優(yōu)先權(quán)日2006年10月16日發(fā)明者葉菜英,張德昌,陳文穎申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所