專利名稱：(+)－美普他酚雙配基衍生物或/和其鹽類及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及(+)-美普他酚雙配基衍生物和鹽類，具體涉及衍生自(+)-美普他酚的雙配基衍生物或/和其鹽類及其制備方法。
其中n＝2-7。
背景技術(shù)：
美普他酚(Meptazinol)，化學(xué)名3-(3-乙基-六氫-1-甲基-1H-氮雜卓-3-基)苯酚，為阿片類受體的部分激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效果顯著，常用于不同原因引起的中度或重度疼痛，如臨床上用于手術(shù)后或產(chǎn)后鎮(zhèn)痛。其鎮(zhèn)痛活性與噴他佐辛，度冷丁，右丙氧酚和撲熱息痛復(fù)方相當(dāng)，但比嗎啡稍弱。美普他酚與其他阿片類鎮(zhèn)痛劑相比，呼吸抑制和戒斷成癮性等副作用較小。鹽酸美普他酚在1986年上市，商品名Meptid(Wyeth.UK)以及Meptid(Ger)和Meptidol(Aust)，98年英國(guó)藥典收載。
國(guó)外上市的美普他酚是外消旋體藥物，尚無(wú)光學(xué)活性體上市報(bào)道。為獲得療效更好、毒副作用更小的單一對(duì)映體藥物，現(xiàn)有技術(shù)對(duì)美普他酚進(jìn)行拆分，獲得(+)-美普他酚和(-)-美普他酚構(gòu)型的光學(xué)活性單體。經(jīng)灌胃給藥，測(cè)試美普他酚、(+)-美普他酚和(-)-美普他酚鹽酸鹽抗小鼠乙酰膽堿扭體法活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示(+)-美普他酚的鎮(zhèn)痛活性大于美普他酚和(-)-美普他酚，(+)-美普他酚的活性是(-)-美普他酚的3倍，值得進(jìn)行衍生物的研究開(kāi)發(fā)。
還有研究證實(shí)阿片受體可以形成同源二聚體或雜聚體。近幾十年，針對(duì)阿片受體的同源二聚體或雜聚體，開(kāi)發(fā)了許多雙配基化合物，其中某些類型的雙配基對(duì)阿片受體具有更好的活性和選擇性。迄今，國(guó)內(nèi)外目前尚未有(+)-美普他酚的雙配基衍生物的研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種(+)-美普他酚雙配基衍生物和鹽類，具體涉及衍生自(+)-美普他酚的雙配基衍生物或/和其鹽類。
本發(fā)明的另一目的是提供(+)-美普他酚雙配基衍生物或/和其鹽類的制備方法。
本發(fā)明對(duì)美普他酚進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以活性更優(yōu)的(+)-美普他酚為母體化合物，合成一系列(+)-美普他酚的雙配基藥物。
本發(fā)明對(duì)(+)-美普他酚原藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，特征是除去(+)-美普他酚的N-甲基，用不同長(zhǎng)度(間隔的碳原子數(shù)n＝2-7)的烴鏈連接兩個(gè)(+)-N-去甲基美普他酚的七元環(huán)上N得到(+)-美普他酚雙配基衍生物，其結(jié)構(gòu)通式為 其中n＝2-7。
本發(fā)明的(+)-美普他酚雙配基衍生物均有不同程度的鎮(zhèn)痛活性。
本發(fā)明采用下述合成路線制備上述前藥1、(+)-美普他酚與氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到的(+)-N-乙氧羰基-N-去甲基美普他酚在50％硫酸中水解，得到(+)-N-去甲基美普他酚。反應(yīng)式如下 2、(+)-N-去甲基美普他酚和二溴烷烴反應(yīng)生成(+)-美普他酚雙配基衍生物，反應(yīng)式為如下 式中n＝2，3，6，7。
3、(+)-N-去甲基美普他酚和二酰氯反應(yīng)生成二酰胺衍生物，二酰胺衍生物還原得到(+)-美普他酚雙配基衍生物，反應(yīng)式如下 式中m＝2，3；n＝4，5。
4、上述(+)-美普他酚雙配基衍生物與鹽酸或氫溴酸或氫碘酸或硫酸或酒石酸或馬來(lái)酸成鹽，用醇溶液或乙醚重結(jié)晶。
對(duì)上述(+)-美普他酚雙配基衍生物鹽酸鹽的藥理活性進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果顯示，(+)-美普他酚雙配基衍生物鹽酸鹽通過(guò)小鼠皮下注射給藥，采用抗乙酰膽堿扭體法測(cè)試，均有不同程度的鎮(zhèn)痛活性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備(+)-N-去甲基美普他酚(+)-美普他酚(11.15g，47.85mmol)加入氯仿700ml，KHCO3(83.6g，836mmol)和氯甲酸乙酯(35ml，347.9mmol)?；亓鞣磻?yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，加入500ml水使KHCO3溶解，分出氯仿層，干燥，濃縮，得到的黃色油狀物用甲醇830ml溶解，加入K2CO3(76.6g，555mmol)溶于水830ml的溶液。室溫反應(yīng)1小時(shí)。蒸除甲醇，用鹽酸調(diào)節(jié)pH≈5，乙醚250ml×3提取。乙醚層合并，濃縮得到的油狀物(+)-N-乙氧羰基-N-去甲基美普他酚加入50％硫酸120ml，回流反應(yīng)4小時(shí)。停止反應(yīng)，冰鹽浴冷卻，加入氯仿150ml，用氨水調(diào)節(jié)pH≈9，分液。水層再用氯仿100ml×2提取。有機(jī)層合并，適量無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。過(guò)濾，蒸除溶劑得到棕色油狀物，硅膠柱層析得到棕色油狀物(+)-N-去甲基美普他酚5.17g，收率49％。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H，Ar-OH，重水交換消失)，8.5(brs，≈1H，NH，重水交換消失)，7.18-7.14(t，1H，Ar-H，J＝8)，6.74-6.72(d，1H，Ar-H，J＝8)，6.68-6.64(m，2H，Ar-H)，3.54-3.50(d，1H，N-CH，J＝14)，3.20-3.21(d，1H，N-CH，J＝14)，3.12-2.98(m，2H，N-CH)，1.78-1.57(m，8H，CH2)，0.52-0.48(t，3H，CH2CH3，J＝7.4)MS219(M+，70.57％)，204(M+-CH3，6.34％)，188(17.42％)，159(35.16％)，107(29.24％)，84(31.60％)，70(100％)實(shí)施例2制備N(xiāo)，N’-(1，2-乙基)-雙-(+)-去甲美普他酚鹽酸鹽(+)-N-去甲基美普他酚(0.75g，3.42mmol)加入乙腈6ml，三乙胺(950μL，6.84mmol)，和1，2-二溴乙烷(148μL，1.71mmol)，回流反應(yīng)3小時(shí)。冷卻后反應(yīng)液濃縮得到1.16g淺黃泡沫，硅膠柱層析得到N，N’-(1，2-乙基)-雙-(+)-去甲美普他酚0.55g，收率69％。
N，N’-(1，2-乙基)-雙-(+)-去甲美普他酚(0.55g，1.19mmol)加入無(wú)水乙醚10ml溶解。滴加無(wú)水HCl-乙醚溶液，調(diào)節(jié)pH≈3，析出大量淺黃固體。過(guò)濾，紅外烘干得到N，N’-(1，2-乙基)-雙-(+)-去甲美普他酚鹽酸鹽0.58g，mp.156-160℃，[α]D＝+23.29°(c＝0.108，MeOH)。
1HNMR(CDCl3)δ7.19-7.15(t，1H，Ar-H，J＝8)，6.89-6.82(m，2H，Ar-H)，6.72-6.69(m，1H，Ar-H)，6.4(brs，≈1/2H，Ar-OH)，5.9(brs，≈1/2H，Ar-OH，)，4.17-4.06(m，2H，-OCH2CH3)，3.96-3.32(m，3H，N-CH)，3.05-2.98(m，1H，N-CH)，1.76-1.60(m，8H，CH2)，1.27-1.21(m，3H，OCH2CH3)，0.57-0.54(m，3H，CH2CH3)LC-MS(ESI)[M+H]+292.2實(shí)施例3制備N(xiāo)，N’-(1，4-丁基)-雙-(+)-去甲美普他酚鹽酸鹽(+)-N-去甲基美普他酚(1.57g，7.17mmol)加入無(wú)水二氯甲烷15ml，冰水浴冷卻，加入三乙胺(2ml，14.38mmol)。將丁二酰氯(410μL，3.55mmol)用無(wú)水二氯甲烷3ml稀釋，滴加入反應(yīng)液。10分鐘后停止反應(yīng)。反應(yīng)液用2ml水和1N HCl3ml洗。有機(jī)層干燥。過(guò)濾，蒸除溶劑得到棕色泡沫。硅膠柱層析得到N，N’-(1，4-丁二?；?-雙-(+)-N-去甲基美普他酚1.35g，收率73％。
LiAlH4(0.52g，13.68mmol)和無(wú)水四氫呋喃20ml，室溫?cái)嚢?。將N，N’-(1，4-丁二?；?-雙-(+)-N-去甲基美普他酚(1.35g，2.55mmol)溶于無(wú)水THF 35ml，滴加至反應(yīng)液。滴加完畢，回流反應(yīng)30分鐘。停止反應(yīng)，冰水浴冷卻，滴加入水0.52ml溶于THF 4ml的溶液，再加入15％NaOH溶液0.52ml，最后加入水1.56ml。過(guò)濾，濾液蒸除溶劑得到淺黃固體，硅膠柱層析得到N，N’-(1，4-丁基)-雙-(+)-去甲美普他酚0.52g，收率42％。
N，N’-(1，4-丁基)-雙-(+)-去甲美普他酚(0.52g，1.06mmol)用無(wú)水乙醚20ml溶解。滴加無(wú)水HCl-乙醚溶液，pH≈3，析出大量淺黃粉末。過(guò)濾，紅外烘干得到N，N’-(1，4-丁基)-雙-(+)-去甲美普他酚鹽酸鹽，0.53g，mp.120-125℃，[α]D＝+49.24°(c＝0.125，MeOH)。
1HNMR(DMSO-d6δ10.14(brs，≈1/2H，NH+)，9.93(brs，≈1/2H，NH+)，9.58(brs，≈1/2H，Ar-OH)，9.55(brs，≈1/2H，Ar-OH)，8.49(brs，1H，NH+)，7.21-7.12(m，2H，Ar-H)，6.85-6.65(m，6H，Ar-H)，3.55-3.17(m，12H，N-CH2)，2.11-1.40(m，20H，CH2)，0.51-0.47(t，6H，CH2CH3，J＝7)LC-MS(ESI)[M+H]+493.6實(shí)施例4 藥理活性進(jìn)行測(cè)試對(duì)上述(+)-美普他酚雙配基衍生物鹽酸鹽進(jìn)行藥理活性測(cè)試，(+)-美普他酚雙配基衍生物鹽酸鹽通過(guò)小鼠皮下注射給藥，采用抗乙酰膽堿扭體法測(cè)試，結(jié)果顯示，本發(fā)明的(+)-美普他酚雙配基衍生物鹽酸鹽均有不同程度的鎮(zhèn)痛活性，其中，n＝7的衍生物鎮(zhèn)痛活性不明顯。
權(quán)利要求
1.(+)-美普他酚雙配基衍生物或/和其鹽類，其特征在于采用下述方法制備除去(+)-美普他酚的N-甲基，用不同長(zhǎng)度的烴鏈連接兩個(gè)(+)-N-去甲基美普他酚的七元環(huán)上N得到(+)-美普他酚雙配基衍生物，其結(jié)構(gòu)通式為 其中n＝2-7。
2.按權(quán)利要求1所述的(+)-美普他酚雙配基衍生物或/和其鹽類，其特征在于所述的(+)-美普他酚雙配基衍生物，其中n＝2，3，6，7。
3.按權(quán)利要求1所述的所述的(+)-美普他酚雙配基衍生物或/和其鹽類，其特征在于所述的(+)-美普他酚雙配基衍生物，其中n＝4，5。
4.按權(quán)利要求1或2所述的(+)-美普他酚雙配基衍生物或/和其鹽類的制備方法，其特征在于，由(+)-N-去甲基美普他酚和二溴烷烴反應(yīng)生成(+)-美普他酚雙配基衍生物，反應(yīng)式為 式中n＝2，3，6，7。
5.按權(quán)利要求1或2所述的(+)-美普他酚雙配基衍生物或/和其鹽類的制備方法，其特征在于，由(+)-N-去甲基美普他酚和二酰氯反應(yīng)生成二酰胺衍生物，二酰胺衍生物還原得到(+)-美普他酚雙配基衍生物，反應(yīng)式為 式中m＝2，3；n＝4，5。
6.按權(quán)利要求1所述的(+)-美普他酚雙配基衍生物或/和其鹽類，其特征在于，所述的(+)-N-去甲基美普他酚是由(+)-美普他酚與氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到的(+)-N-乙氧羰基-N-去甲基美普他酚在50％硫酸中水解，得到(+)-N-去甲基美普他酚，反應(yīng)式為
7.按權(quán)利要求1所述的(+)-美普他酚雙配基衍生物或/和其鹽類，其中所述的制備方法中，(+)-美普他酚雙配基衍生物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸成鹽，用醇溶液或乙醚重結(jié)晶。
8.按權(quán)利要求7所述的(+)-美普他酚雙配基衍生物或/和其鹽類，其特征是其中所述的無(wú)機(jī)酸是鹽酸或氫溴酸或氫碘酸或硫酸；有機(jī)酸是酒石酸或馬來(lái)酸或富馬酸。
9.權(quán)利要求1所述的(+)-美普他酚雙配基衍生物或/和其鹽類在制備鎮(zhèn)痛藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及下述結(jié)構(gòu)通式的(+)－美普他酚雙配基衍生物或/和其鹽類及其制備方法，本發(fā)明對(duì)(+)－美普他酚原藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，除去(+)－美普他酚的N－甲基，用不同長(zhǎng)度的烴鏈連接兩個(gè)(+)－N－去甲基美普他酚的七元環(huán)上N得到(+)－美普他酚雙配基衍生物，經(jīng)藥理活性測(cè)試，結(jié)果表明(+)－美普他酚雙配基衍生物鹽酸鹽通過(guò)小鼠皮下注射給藥，采用抗乙酰膽堿扭體法測(cè)試，均有不同程度的鎮(zhèn)痛活性。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1974558SQ20061014758
公開(kāi)日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2006年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日
發(fā)明者仇綴百, 盧美艷, 謝瓊, 盛韋, 鄭優(yōu)麗 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)