專利名稱：一種含有鹽酸二甲雙胍羅格列酮的緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種由兩種降糖藥羅格列酮和鹽酸二甲雙胍組合而成的復方制劑，用于治療依靠飲食控制和鍛煉不能有效控制血糖的II型糖尿病的復方緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
本復方系由兩種降糖藥物組成，但是其作用機理不同。兩者相輔相成。
鹽酸二甲雙胍并不促進胰島素分泌，其降糖作用主要為促進脂肪組織攝取葡萄糖，使肌肉組織無氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，還能減少葡萄糖經(jīng)消化道的吸收。
羅格列酮系通過增加組織對胰島素敏感性，提高細胞對葡萄糖的利用而發(fā)揮降低血糖的療效，可明顯降低空腹血糖及胰島素和C-肽水平，對餐后血糖和胰島素亦有明顯的降低作用。使糖化血紅蛋白(HbAlc)水平明顯降低。其作用機制與特異性激活一種核受體過氧化物酶體增殖因子激活的γ-型受體(PPARγ)有關。在人類，PPARγ受體分布在一些胰島素作用的關鍵靶組織如脂肪組織、骨骼肌和肝臟等。PPARγ核受體的作用是調(diào)節(jié)胰島素反應基因轉(zhuǎn)錄，而胰島素反應基因參與控制葡萄糖產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運和利用。另外，PPARγ反應基因也調(diào)節(jié)脂肪酸代謝。
目前，已經(jīng)有該復方制劑上市，但是僅為普通釋放制劑。而且該復方制劑服用頻繁、服用劑量大，容易出現(xiàn)一系列的不良反應，如低血糖、嚴重的胃腸道反應等。本發(fā)明提供了一種由鹽酸二甲雙胍及羅格列酮為活性成分的復方緩釋制劑，所組成的復方制劑每日只需要服用一次即可。
通過檢索，未見有關復方鹽酸二甲雙胍羅格列酮緩釋制劑的相關文獻和專利報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所描述的技術(shù)涉及醫(yī)藥領域，具體是指以鹽酸二甲雙胍、羅格列酮為活性成分的緩釋制劑及其制備方法。該復方制劑能溫和而長效降糖，既可以避免低血糖、胃腸不適等不良反應，又能減少服用次數(shù)(每日一次即可)，提高患者順應性。
本發(fā)明所描述的緩釋制劑，每個制劑單位含活性成分羅格列酮的量為1-16mg，優(yōu)選為2-8mg，含活性成分鹽酸二甲雙胍的量為125-750mg。優(yōu)選為250-500mg。兩者優(yōu)選的復方劑量為羅格列酮2mg，鹽酸二甲雙胍250mg、羅格列酮4mg，鹽酸二甲雙胍500mg、羅格列酮8mg，鹽酸二甲雙胍500mg。
本發(fā)明所描述的緩釋制劑由鹽酸二甲雙胍緩釋部分和羅格列酮速釋部分成。其中鹽酸二甲雙胍緩釋部分，在體外溶出度試驗中鹽酸二甲雙胍第1小時釋放15-40％，第4小時釋放50-70％，第8小時釋放75％以上。
羅格列酮速釋部分，在體外溶出度試驗中30min后其累積釋放量在75％以上。
本發(fā)明所述的鹽酸二甲雙胍羅格列酮緩釋制劑，其藥物的體外釋放特性可以通過緩釋基質(zhì)或緩釋的包衣配方組成的進行包衣而獲得。也可以通過以上兩種技術(shù)手段聯(lián)合應用而得。
本發(fā)明所述的緩釋基質(zhì)，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選兩個或兩個以上。
本發(fā)明所述的緩釋包衣配方中，常用的緩釋材料包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一個或幾個的混合物。在緩釋包衣配方中，必要時還可以加入一些致孔劑、抗粘劑、增塑劑等。增塑劑可為丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔劑可為聚乙二醇、聚維酮、蔗糖、鹽類、HPMC等；抗粘劑可為滑石粉、高嶺土等。
本發(fā)明所描述的迅速溶出的羅格列酮釋放系統(tǒng)，其特征在于系將羅格列酮單獨制備成速釋顆粒、小丸等，或?qū)⑵浠鞈矣诎孪到y(tǒng)中進行包衣，生成立即釋放層。
具體實施例方式
通過以下實例來對本發(fā)明的復方鹽酸二甲雙胍羅格列酮緩釋制劑及其制備方法做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。
實施例1 鹽酸二甲雙胍羅格列酮雙層緩釋片處方

制備方法將鹽酸二甲雙胍過100目篩，HPMC-15M、HPMC-4M、80g微晶纖維素過60目篩，原輔料混合均勻后用80％乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，40℃干燥，18目篩整粒，加入滑石粉混合均勻，備用；另將羅格列酮與乳糖、微晶纖維素(20g)過篩混合三次，同法整粒。分別按比例稱取以上兩種顆粒，先后壓片制成雙層緩釋片。
實施例2 復方鹽酸二甲雙胍羅格列酮薄膜衣緩釋片處方

制備方法將鹽酸二甲雙胍、羅格列酮過100目篩，備用；取鹽酸二甲雙胍，與微晶纖維素混合均勻，用純化水制軟材，20目篩制粒，干燥，18目篩整粒；加入滑石粉，混合均勻，壓片。另羅格列酮，溶解于EC水分散體水溶液中，攪拌均勻，備用；打開包衣造粒機，將片劑置入其中。調(diào)節(jié)入風壓力、溫度、調(diào)整轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速、啟動蠕動泵，噴入含有羅格列酮的乙基纖維素水分散體包衣液，包衣結(jié)束后(增重約8-16％)，40℃保溫熱孵薄膜衣約2h，出料即可。
實施例3 復方鹽酸二甲雙胍羅格列酮緩釋微丸膠囊處方


制備方法將鹽酸二甲雙胍、HPMC-K4M、HPMC-K10過60目篩，加60％乙醇溶液制濕軟材，12-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為600-1200rpm，滾圓約5分鐘，即可；羅格列酮過100目篩，與微晶纖維素混合均勻，采用適量純化水作為粘合劑制備軟材，同法制備成速釋微丸；將上述兩種微丸按照一定的比例混合均勻后，裝填于膠囊殼中，即得。
實施例4 復方鹽酸二甲雙胍羅格列酮緩釋包衣微丸膠囊處方

制備方法將鹽酸二甲雙胍、羅格列酮過100目篩，備用；取鹽酸二甲雙胍，與HPMC-K100、微晶纖維素、乙基纖維素(輔料過60目篩)，原輔料混合均勻后，加50％乙醇溶液制濕軟材，12-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為600-1200rpm，滾圓約5分鐘，即可，干燥，備用；取羅格列酮，與微晶纖維素混合均勻，加入純化水制備成軟材，同上法制備成速釋微丸，兩種微丸混合均勻后，裝填于膠囊中即可。
實施例5 復方鹽酸二甲雙胍羅格列酮緩釋顆粒膠囊處方

制備方法將鹽酸二甲雙胍過100目篩，加入乳糖混合均勻，將巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯加入熔融，取上述混合好的鹽酸二甲雙胍原輔料加入到其中，繼續(xù)攪拌讓其緩慢冷卻，刮下凝結(jié)物，過16目篩制粒，備用；另取羅格列酮，與微晶纖維素混合均勻后，加入適量純化水制軟材，18目篩制粒，干燥，16目篩整粒；將以上兩種顆粒按照比例混合均勻，加入硬脂酸鎂，填充于適當?shù)钠胀z囊殼中，即得。
實施例6 本發(fā)明所述的復方緩釋制劑的體外溶出試驗本發(fā)明如實施例4制備的制劑按照《中華人民共和國藥典》2005版的有關要求的方法進行測定。
試驗條件如下溶出度測定儀ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津大學無限電廠)轉(zhuǎn)速60rpm溶出介質(zhì)氯化鈉鹽酸溶液(人工胃液)1小時、2小時后轉(zhuǎn)入磷酸鹽緩沖液(人工腸液)溶出體積1000ml測定結(jié)果如下表一鹽酸二甲雙胍溶出度測定結(jié)果

表二羅格列酮溶出度測定結(jié)果

結(jié)果表明制劑中鹽酸二甲雙胍、羅格列酮的體外溶出效果效果與本發(fā)明者設計的相符和，與期望值保持一致。
權(quán)利要求
1.一種含有鹽酸二甲雙胍和羅格列酮的緩釋制劑，其特征在于，該制劑由速釋及緩釋為兩部分組成。
2.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的每個制劑單位含活性成分羅格列酮的量為1-16mg，優(yōu)選為2-8mg，含活性成分鹽酸二甲雙胍的量為125-750mg。優(yōu)選為250-500mg。兩者優(yōu)選的復方劑量為羅格列酮2mg，鹽酸二甲雙胍250mg、羅格列酮4mg，鹽酸二甲雙胍500mg、羅格列酮8mg，鹽酸二甲雙胍500mg。
3.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的鹽酸二甲雙胍緩釋部分，其特征在于在體外溶出度試驗中鹽酸二甲雙胍第1小時釋放15-40％，第4小時釋放50-70％，第8小時釋放75％以上。
4.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的羅格列酮緩釋部分，其特征在于羅格列酮在體外溶出度試驗中30min藥物釋放就可達到75％以上。
5.權(quán)利要求1-4所述的緩釋制劑，其特征在于，可以是片劑、顆粒劑、緩釋小丸、緩釋膠囊等。
6.權(quán)利要求1-4所述的緩釋制劑，其特征在于包括由一個緩釋基質(zhì)或一個可以使藥物緩釋的包衣配方組成的釋放系統(tǒng)。也可以是兩者的聯(lián)合應用。
7.權(quán)利要求6所述的緩釋基質(zhì)，其特征在于，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選兩個或兩個以上。
8.權(quán)利要求6所述的包衣配方中的主要緩釋劑，其特征在于，包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一個或幾個的混合物。
9.權(quán)利要求6所述的迅速溶出的釋放系統(tǒng)，其特征在于系將羅格列酮單獨制備成速釋顆粒、小丸等，或?qū)⑵浠鞈矣诎孪到y(tǒng)中進行包衣，生成立即釋放層。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有鹽酸二甲雙胍和羅格列酮的緩釋制劑及制備方法。該制劑由速釋及緩釋部分組成。其中羅格列酮在體外溶出試驗中呈迅速釋放特性，在30min后，藥物釋放就可以達到75％以上；其中鹽酸二甲雙胍在體外溶出試驗中呈緩慢釋放特性，第1小時釋放15－40％，第4小時釋放50－70％，第8小時釋放75％以上。該組方溫和而長效降糖，既可以避免低血糖、胃腸不適等不良反應，又能減少服用次數(shù)(每日一次即可)，提高患者順應性。本發(fā)明公開了該緩釋制劑的體外釋藥特性及制備方法。
文檔編號A61K9/16GK1985823SQ20061016766
公開日2007年6月27日 申請日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月21日
發(fā)明者李勝飛 申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司