專利名稱：金屬基底原位生成微坑/亞微坑/納米坑載藥支架的制作方法
技術領域：
本實用新型涉及介入治療心臟病的一種醫(yī)療器械，具體為治療冠狀動脈狹窄或阻塞的冠脈金屬基底原位生成微坑/亞微坑/納米坑載藥支架。
背景技術：
冠狀動脈支架植入術是近10年來快速發(fā)展的介入治療心臟病和心肌梗死等變革性技術微小的管狀支架可以即刻撐開那些因為脂肪堆積所造成的栓塞血管部位，降低了因為開胸外科搭橋手術的損傷和風險，心肌缺血和冠心病等臨床病癥在手術后可立刻得到緩解，拯救了生命，病人24h后即可步行出院，療效顯著。其目前全球的市場規(guī)模大約為每年約為180萬只，并且正在以每年約35％的速度增長。但是由于裸金屬支架植入術后的約6個月內(nèi)會產(chǎn)生約25-30％的血管再狹窄，人們又制造了藥物涂層或藥物洗脫支架努力阻止疤痕組織的生長。它通過被包覆于金屬支架表面的載體(多為聚合物)攜帶藥物，當植入病變部位后，藥物自載體通過洗脫方式釋放至心血管壁組織而發(fā)揮生物學效應，力圖實現(xiàn)藥物釋放的可控性。該類藥物洗脫支架自2003年投放市場以來至2005年底，在全球已經(jīng)植入了350萬只。作為第一代藥物涂層或藥物洗脫支架，臨床跟蹤統(tǒng)計表明支架植入術后的6個月的血管再狹窄率下降到了6±4％，取得了非常大的進展。但是藥物涂層支架也具有形成血栓的危險性。不過直到最近人們一直將這種危險性看作是短時期內(nèi)的，用抗血栓藥物在6個月內(nèi)是可以控制的。然而事實上，據(jù)The Wall Street Journal報道，在2005年10月華盛頓召開的心血管介入峰會上，一些醫(yī)生發(fā)現(xiàn)在支架患者中具有長期(或稱為晚期)血栓的危險。臨床發(fā)現(xiàn)并報道說在血管中植入藥物涂層支架的患者中具有增長的致命血栓，據(jù)報道該比率為0.7％。在那些晚期血栓爆發(fā)病例中，有45％的患者死亡。這種血栓癥狀降低了心血管專家和病人的熱情。對兩家公司占據(jù)主導地位的藥物涂層支架的臨床核心調(diào)查人員提供了新的證據(jù)表明有如下三個負面因素(1)支架被植入一年半至三年中有長期(或稱為晚期)血栓；(2)此外病人必須在手術后原來所認定的更長時間段內(nèi)服用抗血栓藥物，但是因為有些病人抵抗藥物，又有些人對藥物敏感。因為通常象阿司匹林或叫做Plavix的新藥會導致嚴重的副作用，例如胃出血或皮疹。對于看牙科的病人、微小外科手術病人或事故病人以及心絞痛病人、或者防備鼻出血，他們通常不得不停止服用抗血栓藥物，這也是涂層藥物支架另一種可能的副作用。因此血栓的危險再次復發(fā)，然而“停止用藥是導致嚴重副作用的相關頭號因素”；(3)晚期血栓危險性的導致原因是植入后血管組織沒有適宜地愈合。對比實驗證明在那些晚期血栓的死亡者中，所有的血栓均發(fā)現(xiàn)在藥物涂層支架當中，而無一例發(fā)生在裸支架中。在發(fā)生血栓的藥物涂層支架中，Virmani醫(yī)生發(fā)現(xiàn)只有大約38％的表面被組織治愈所覆蓋，相反在沒有發(fā)生血栓的藥物涂層支架中75％的表面被治愈組織所覆蓋。由此人們提出這樣的問題如何發(fā)揮載藥支架中藥物抑制再狹窄的作用，同時減小藥物載體材料所占有支架的表面積？看來需要設法盡快提高支架表面的組織治愈覆蓋率有可能成為減小或避免晚期突發(fā)血栓的措施之一。
為了增加藥物釋放周期，同時也為了盡快提高支架的組織治愈覆蓋率，有人考慮局部貯藥和釋放效果等，關心局部藥物輸送系統(tǒng)的設計和載藥支架。一些公司和研究機構做了新的嘗試。2001年荷蘭學者發(fā)表文章論述了藥物局部釋放到血管的藥理學模型，指出活性藥物對于在血管受損時和準確位置的釋放治療。局部藥物輸送可能取得藥物在組織中的更高濃度，不需要額外的材料和過程，系統(tǒng)的釋放為最小，可以減小遠程釋放的危險和系統(tǒng)毒性。2003年比利時魯汶大學的Van Humbeeck團隊設計并用激光制造了麻坑型載藥支架；并對彎曲疲勞性能進行了研究。另據(jù)美國TheBusiness Week2005年10月21日報道，Conor公司新近開發(fā)一種小井坑型藥物支架，是利用計算機指導激光制造技術在支架陣列上形成數(shù)百個小井坑存放藥物。但是上述兩種方案所涉及的小井坑存在如下幾個方面的問題(1)小井坑的開口尺寸過大并且縱斷面為深井型，其尺寸范圍為開口直徑8～25μm，井深度也達到與之相當?shù)乃?，這對于撐柱寬度和橋筋寬度為70-100μm的支架來說，已經(jīng)大大超出了將這些尺度為十微米級的小井坑作為可允許的缺陷范圍的界限，該范圍被普遍認為不得大于撐柱寬度和橋筋寬度以及他們的深度的5％，其機械性能和功能性明顯地受到了削弱，使得不得不增加撐柱和橋筋的寬度，支架的剖面率增加，被預裝到球囊的直徑增加，帶來了支架植入的負面效應；
(2)小井坑的排布為陣列式的，并且小井坑的大小是均勻統(tǒng)一的，這對于藥物釋放來說極為容易形成在支架被植入體內(nèi)后同一時間藥物釋放完畢，藥效同時失去，從抑制再狹窄和預防急性晚期血栓角度可能是不利的；(3)小井坑的局部貯藥和釋放環(huán)境是圍繞著支架的外表面的，對于支架撐柱和橋筋的側(cè)面、甚至是內(nèi)表面所需要的載藥環(huán)境的需要來說，是一個不足。
總之目前應用的藥物洗脫支架仍不完美，需要更新?lián)Q代，安全性和有效性更加備受關注。

發(fā)明內(nèi)容
本實用新型的目的在于尋找現(xiàn)有藥物洗脫支架的更新?lián)Q代產(chǎn)品，用金屬基底原位生成的各類尺度局部貯藥和釋放替代在整個支架上建立的兩層或多層載藥和藥物釋放環(huán)境；同時彌補現(xiàn)有十微米級小井坑型局部載藥支架的不足，提供一種機械性能和功能性不受削弱、藥物釋放合理、表面載藥環(huán)境能滿足不同需要的金屬基底原位生成微坑/亞微坑/納米坑載藥支架。
本實用新型的目的是這樣實現(xiàn)的一種金屬基底原位生成微坑/亞微坑/納米坑載藥支架，其特征在于a)金屬基底原位生成載藥坑的幾何形狀為當坑直徑在微米和亞微米級時采用球冠型；當坑直徑在納米級時為深井型或者在可控制范圍內(nèi)的較小尺寸的不規(guī)則形狀，這樣可以使得載藥支架的機械性能和功能性不會受到削弱，因此不必增加撐柱和橋筋的寬度和支架的剖面率以及被預裝到球囊的直徑，消除了支架植入的負面效應。
b)金屬基底原位生成載藥坑(1)的排布有陣列式的、或大小在一個數(shù)量級范圍內(nèi)隨機分布式的、或大小統(tǒng)一和均勻分布的，這對于藥物釋放來說在支架被植入體內(nèi)后可以在不同的時間內(nèi)藥物逐步釋放完畢，從抑制再狹窄和預防急性晚期血栓角度可能是有利的。
c)載藥坑原位生成的位置為僅在外表面的、或外表面和側(cè)面的、或內(nèi)外表面和側(cè)面的，這樣可以滿足支架撐柱和橋筋的外表面、側(cè)面和內(nèi)表面載藥環(huán)境的不同需要。
本實用新型以抑制支架植入后血管再狹窄特別是載藥支架植入后突發(fā)晚期血栓為主要目標，根據(jù)長期局部藥物可控釋放要求，建立新型的釋放藥物及與可降解吸收的藥物載體相適配的局部儲藥環(huán)境和基底。針對不同的材料如不銹鋼316L、Co-Cr合金L605、NiTi合金Nitinol508支架植入體內(nèi)后實施藥物的可控釋放，設計新型的金屬基底原位生成載藥坑。上述不同設計為采用與局部載藥坑相匹配的藥囊制備、確保藥囊牢固坐落在載藥位置并設計載藥支架被植入體內(nèi)的藥物有效可控釋放和載藥材料的降解吸收提供條件。


圖1為本實用新型采用的載藥支架展開圖部分和金屬基底原位生成載藥位置示意圖。
圖2(a)為圖1的I放大圖。
圖2(b)為圖2(a)的尺寸為3～5μm陣列微坑II放大示意圖。
圖3(a)為尺寸為0.8～0.1μm非均勻隨機分布亞微坑示意圖。
圖3(b)為3(a)的III放大圖。
圖4(a)、(b)、(c)尺寸為100nm以下的非均勻隨機分布納米坑及其局部放大示意圖。
圖5(a)、(b)為適用于微米級或亞微米級的球冠型載藥坑解剖圖。
圖6(a)、(b)為適用于亞微米級或納米級的深井型載藥坑解剖圖。
具體實施方式
下述各種尺寸載藥坑方案的選取為各類金屬支架原位生成載藥坑隨機選取位置，見圖1。
1)、金屬基底原位生成尺度為3-5微米級的微坑載藥層布置方案在各種合金的支架產(chǎn)品表面形成分布規(guī)律和結構參數(shù)可控的表面微米坑布置方法，見圖2所示。微坑1布置參數(shù)主要有坑直徑和深度，坑密度或坑距離，坑形狀等幾何參數(shù)，因為它決定儲藥和載藥的能力?？娱_口直徑范圍3-5微米，深度為開口直徑的1/3～1/2即1～2.5微米。開口坑對于支架外表面的占有率為5-30％，并且可以調(diào)節(jié)和控制。由此可以考慮的最大載藥能力范圍為與微坑厚度相當?shù)乃幬飳雍穸?表面積*藥物密度*表面占有率。據(jù)此可以估算出單位表面積的載藥量。
2)、金屬基底原位生成尺度為0.2-0.8μm亞微米級坑載藥層布置方案在各種合金的支架產(chǎn)品表面形成分布規(guī)律和結構參數(shù)可控的表面亞微米坑布置方法，見圖3所示。亞微坑1布置參數(shù)主要有坑直徑和深度，坑密度或坑距離，坑形狀等幾何參數(shù)，因為它決定儲藥和載藥的能力。亞微坑開口直徑范圍0.2-0.8微米，深度為開口直徑的1/3～1/2即0.07～0.4微米。開口坑對于支架外表面的占有率為10-40％，并且可以控制。由此可以考慮的最大載藥能力范圍為與亞微坑厚度相當?shù)乃幬飳雍穸?表面積*藥物密度*表面占有率。據(jù)此可以估算出單位表面積的載藥量。主要技術參數(shù)有孔洞直徑0.2～0.8μm，孔隙率15～40％。
3)、金屬基底原位生成尺度為40～80nm的納米級坑載藥層布置方案在支架產(chǎn)品表面形成納米坑載藥層布置方案，見圖4所示。納米坑1布置參數(shù)主要有坑直徑和深度，坑密度或坑距離，坑形狀等幾何參數(shù)，因為它決定儲藥和載藥的能力；同時與納米藥物的特殊物理性能如穿透細胞壁進行藥物傳遞和輸送特性密切相關。納米坑開口直徑范圍40～80納米，深度為開口直徑的0.5～1.5倍即20～120納米。開口坑對于支架外表面的占有率為25-60％，并且可以控制。由此可以考慮的最大載藥能力范圍為與亞微坑厚度相當?shù)乃幬飳雍穸?表面積*藥物密度*表面占有率。據(jù)此可以估算出單位表面積的載藥量。主要技術參數(shù)有孔洞直徑40～80nm，孔隙率25～60％。
上述三種尺度級別載藥坑的幾何形狀則根據(jù)載藥坑的大小有三種情況微米級或亞微米級載藥坑適宜采用球冠形狀，其解剖圖見圖5所示；納米級或接近納米尺度的亞微米級載藥坑可以采用深井形狀，其解剖圖見圖6所示；納米級或亞微米級載藥坑還可以采用大小在同一數(shù)量級范圍內(nèi)的不均勻隨機分布，其示意圖見圖3和圖4。
上述三種尺度級別載藥坑的排布狀況則根據(jù)載藥坑的尺寸分為陣列排布型和隨機排布型，原則上當尺寸較大時適宜陣列分布；當尺寸較小時適宜隨機排布型。
上述三種尺度級別載藥坑的大小同一性和分布均勻性則根據(jù)載藥的實際需要分為大小統(tǒng)一和均勻分布型，以及大小在一個數(shù)量級范圍內(nèi)隨機分布型，其示意圖見圖3和圖4。
本實用新型的載藥坑的原位生成位置可以分為僅在外表面的、外表面和側(cè)面的、內(nèi)外表面和側(cè)面的三種情況。對于載藥坑尺寸為納米或接近納米的亞微米坑，后者更為適宜。
上述各種尺度載藥坑的密度、坑表面率、載藥能力等在一定的范圍內(nèi)是可調(diào)節(jié)和可控的。
本實用新型設計適用于醫(yī)用不銹鋼如316L、醫(yī)用Co-Cr合金如L605、醫(yī)用NiTi合金如ASTM F2063-00 Nitinol508等金屬材料為基底的微坑-亞微坑-納米坑載藥支架。
權利要求1.一種金屬基底原位生成微坑/亞微坑/納米坑載藥支架，其特征在于a)金屬基底原位生成載藥坑(1)的幾何形狀為當坑直徑在微米和亞微米級時采用球冠型；當坑直徑在納米級時為深井型或者在可控制范圍內(nèi)的不規(guī)則形狀，b)金屬基底原位生成載藥坑(1)的排布有陣列式的、或大小在一個數(shù)量級范圍內(nèi)隨機分布式的、或大小統(tǒng)一和均勻分布的，c)載藥坑(1)原位生成的位置為僅在外表面的、或外表面和側(cè)面的、或內(nèi)外表面和側(cè)面的。
專利摘要本實用新型涉及一種金屬基底原位生成微坑/亞微坑/納米坑載藥支架，其特征在于a)金屬基底原位生成載藥坑(1)的幾何形狀為當坑直徑在微米和亞微米級時采用球冠型；當坑直徑在納米級時為深井型或者在可控制范圍內(nèi)的較小尺寸的不規(guī)則形狀，b)金屬基底原位生成載藥坑(1)的排布有陣列式或隨機分布式，c)金屬基底原位生成載藥坑(1)為大小統(tǒng)一和均勻分布的，或為大小在一個數(shù)量級范圍內(nèi)隨機分布的，d)載藥坑(1)原位生成的位置為僅在外表面的、或外表面和側(cè)面的、或內(nèi)外表面和側(cè)面的。上述不同設計為采用與局部載藥坑相匹配的藥囊制備、確保藥囊牢固坐落在載藥位置并設計載藥支架被植入體內(nèi)的藥物有效可控釋放和載藥材料的降解吸收提供條件。
文檔編號A61F2/82GK2889211SQ200620069218
公開日2007年4月18日 申請日期2006年2月10日 優(yōu)先權日2006年2月10日
發(fā)明者陳慶福, 馬新欣, 鄭玉峰, 孫克慶, 王利明, 劉禮華 申請人:江陰法爾勝佩爾新材料科技有限公司